Mel peron ye Haloperidolun Yan Etki Profilinin Karşılaştırılm ası: 3 ir Çift Kör Çalışma

Transkript

1 Klinik Psikofarm akoloji B ülteni / Cilt 8: Sayı 3, 1998 Mel peron ye Haloperidolun Yan Etki Profilinin Karşılaştırılm ası: 3 ir Çift Kör Çalışma Uz m. Pr. İlhan 5AYGILARLI1, Doç. Dr. Aytekin ÖZŞAHİN2, Doç. Dr. Zeki GÖKÇİL, Yard. Doç. Dr. K.Nahit ÖZMENLER, Pr. Tunay KARLIPERE2 Ö ZET Klasik antipsikotik ilaçlarların %90'lara varan yan etkileri nedeniyle yeni nesil antipsikotik ilaçlarda yüksek nöroleptik etkinlik yanısıra düşük oranda ekstrapiramidal yan etki üzerinde de durulmaktadır. Melperonun atipik bir nöroleptik olduğunu ileri süren çalışm alar vardır. Bu çalışm ada melperon ile haloperidolun yan etki profilinin karşılaştırılması am açlanm ıştır. Çalışmada akut ve alevli epizot şizofreni tanısı alan 18 olguya haloperidol (15 m g/g ü n ) ve 20 olguya melperon (375 m g /g ü n ) 42 gün süresince çift kör verilerek ilaçların yan etkileri karşılaşhrılmıştır. Veri toplama araçları olarak UKU yan etki ölçeği ve Mini Mental Test kullanılmıştır. Olguların tam kan sayımı, rutin biyokimyasal tetkikleri ve prolaktin, kortizol düzeyleri, EKG ve EEG takipleri yapılmıştır. UKU yan etki ölçeğinde psişik yan etkiler iki grupta benzer sıklıkta görülmüş ancak güçsüzlük/yorgunluk, uyuk lam a/sedasyon, uyku süresinin artması ve emosyonel indıferans, haloperidol alanlarda daha şiddetli olm uştur. Nörolojik yan etkilerden hipokinezi haloperidol grubunda anlamlı düzeyde artmışken (p<0.05), diğer nörolojik yan etkiler her iki grupta da benzer oranlarda bulunmuştur. Salivasyonda artma dışındaki otonomik yan etkilerin melperon grubunda daha yüksek oran ve şiddette ortaya çıktığı tespit edilmiştir. M elperon alan olgularda serum PRL ve kortizol seviyesinde anlamlı olarak yükselme saptanırken (p<0.05), haloperidol alan olgularda sadece PRL düzeyi anlamlı olarak yükselmiştir (p<0.05). EKG ve EEG takiplerinde anlamlı fark saptanmamıştır. A n a h ta r K elim ele r : melperon, yan etki, nöroleptik Bull.Clin.Psychopharm acol. 8:3 ( ), 1998 SU M M A R Y C O M PA R ISO N OF SIDE EFFECT PRO FILE OF M ELPERO N E AND H ALO PERİD O L: A D OUBLE BLIN D STU D Y Because of nearly 90 percent of adverse effect rate of classical neuroleptic drugs, in new group antipsychotic drugs, low rate extrapyram idal side effects are indicated besides high rate neuroleptic efficiency. There are som e studies suggesting that m elperone is an atypical neuroleptic drug. In this study, it was aimed to com pare the side effects of melperone and haloperidol. A m ong the patients received acute and exacarbated schizophrenia diagnosis, 18 patients were given haloperidol (15 m g /gün) and 20 patients given melperone (375 m g /g ü n ) within 42 days. Two groups com pared the side effects profile in double-blind fashion. The side effect profiles were evaluated with the UKU side effect rating scale, MMSE, complete blood count, routine biochem istry tests, PRL, cortisol, ECG and EEG-mapping. In the LJKU side effects rating scale; psychic side effects were similar in two groups, but asthenia, sleepiness/sedation, increased duration of sleep and emotional indifference were m ore severe in patients w7ho given haloperidol (p<0.05). Neurological side effects were similar in two groups, but only hypokinesia/akinesia subscale wras occured more in patients who given haloperidol (p<0.05). Except the increase of salivation, autonomic side effects were more com mon and severe in melperone group (p<0.05). Statistically significant increase in PRL and cortisol has been determined in melperone group, but in the haloperidol group, only PRL has increased significantly (p<0.05). There is no significant difference on ECG and EEG monitoring. * K ey W ord s: melperone, side effect, neuroleptic Bull.Ciin.Psychopharm acol. 8:3 ( ), 1998 Psikotik bozuklukların tedavisinde yaygın olarak kullanılan antipsikotiklerin, başta ekstrapiramidal olmak üzere çeşitli yan etkilerinin bulunduğu ve bunların hastalarda tedavi uyum unu önemli ölçüde etkilediği bildirilm iştir (1, 6, 8, 12). Son yıllarda etkinliğinin yanı sıra, daha az yan etki profiline sahip moleküllerin sentezine yönelik çalışmaların yaygınlaştığı dikkati çekmektedir. Bu am a ca uygun olarak başta klozapin olmak üzere, yeni grup antipsikotik ilaçların psikiyatri uygulama alanına girdiğini görmekteyiz. 1 Merzifon Hava Hastanesi (Çalışma sırasında GATA Psikiyatri Anabilim Dalı'nda görevli) 2 GATA Nöroloji ABD-ANKARA 168

2 Melperon ve Haloperido:un Yan Etki Profilinin K arşılaştırılm ası / İlhan Saygılarh ve ark. Tablo 1. Grupların Sosyodemografik Özellikleri ve Tanı Dağılımı Grup (n) * Yaş Eğitim Tanı İlkokul Ortaokul Lise Yüksek Alevlenme Akut ± ( 2 0 j (% 1 5 ) (% 5) ± (1 8 ) (nc28) (co28) T o p la m (3 8 ) (% 2 1) (% 15.3) 1 I C u 13 7 (%55) (%25) (%65 (%35) (%33) ;%ı i) (%444) (%55.6! /o44.7j (%1 8.5) (%55) (%45) * 1 grup rne'percn, 2.grup hal'jperıdol aînn c'g'j erdir. Bu grup ilaçlar, yaygın kabul gördüğü haliyle atipik antipsikotikler olarak adlandırılmaktadır. Melperonun kataleptik özelliklerinin olmaması, D2 reseptörlerine olan afinitesinin zayıf olması, aşırı duyarlılığa neden olmaması, dolayısıyla düşük yan etkilere sahip olduğu ve reseptör çalışmaları sonucu klozapin gibi atipik antipsikotik grupta yer aldığını ileri süren çalışmaların (11, 18, 19) yanı sıra aksini iddia eden görüşler de mevcuttur (5, 7). Çalışmalar ışığında, tartışmalı olmakla birlikte atipik grup içinde değerlendirilen melperonun yan etkilerinin, tipik ve yüksek potensli haloperidol ile çift kör olmak üzere karşılaştırılması amaçlanmıştır. GEREÇ VE YÖNTEM Çalışma, Aralık 1995-M ayıs 1997 tarihleri arasında GATA Ruh Sağlığı ve Hastalıkları AD'a yatırılan, en az iki hafta süre ile antipsikotik ilaç kullanmayan genç erişkin, bekar 38 erkek hasta ile yapılmıştır. Birbirinden bağımsız iki psikiyatrist tarafından değerlendirilerek, şizofrenik bozukluk akut veya alevlenme tanısı konulan hastalar arasında, DSM-III R için yapılandırılmış SCID I kullanılarak aynı tanıyı alanlar çalışma grubunu oluşturmuştur (Şizofren olgularda belirgin pozitif sem ptom ların olması, alevlenme dönemi olarak kabul edilmiştir). GATA Eczacılık Bilimleri M erkezi'nde aynı renk ve büyüklükte hazırlanan ilaçlar, 15 mg/gün haloperidol ve 375 mg/gün melperon şeklinde, randomize usulle seçilen olgulara araştırıcı dışındaki bir psikiyatrist tarafından çift kör olarak, saat 08:00, 14:00 ve 20:00'de oral yolla verilmiştir. Başlangıçta ilave tedavi uygulanmamıştır. Ekstrapiramidal yan etki ortaya çıkan olgulara öncelikle biperiden amp. intramusküler uygulanmış ancak yan etkileri ısrarlı olan 27 olguya (13 olgu melperon, 14 olgu haloperidol) düzenli olarak 6 mg/gün biperiden verilmiştir. Yoğun akatizi ve/veya anksiyetenin eşlik ettiği 2 olgunun (1 olgu melperon, 1 olgu haloperidol) tedavisine, benzodiazepin 5 mg/gün eklenmiştir. İki grup arasında ilaçların yan etkilerinin karşılaştırılması amacıyla M ann-w hitney U, Ki-kare ve YVilcoxon eşleştirilmiş iki örnek testi kullanılmıştır. Veri toplama araçları olarak UKU yan etki ölçeği, mini mental test, rutin laboratuvar tetkikler, prolaktin-kortizol, EKG ve EEG-M apping kullanılmıştır. UKU yan etki ölçeği, ilki ilaçsız dönemde olmak üzere 1, 3, 7,14, 21, 28, 35 ve 42. günlerde sabah saat 09:00'da aynı araştırıcı tarafından 9 kez, MMT (Mini Mental Test) tedavi öncesi, 7, 14, 28 ve 42. günler olmak üzere 5 kez uygulanmıştır. Rutin laboratuvar tetkikleri ile prolaktin ve kortizol düzeyleri, çalışma öncesi ve sonunda 08:00'de alman kan örnekleri ile saptanmıştır. Çalışma başlangıcı, 21, ve 42. günlerde, olgular 10 dakika dinlendikten sonra 25 mm/sn hızında EKG çekimleri yapılarak, kayıtlar olguların aldığı ilaçlan bilmeyen bir kardiyoloji uzmanı tarafından değerlendirilmiştir. EEG-M apping tedavi öncesi ve sonrasında, uluslararası sistemine uygun olarak platin disk elektrotları kullanılarak uygun empedanslar altında 32 kanallı EEG Mapping cihazı(dantec Concerto T.M) ile yapılmıştır. Değerlendirme, ilaçları bilmeyen bir nöroloji uzmanmca yapılmıştır. BULGULAR ve TARTIŞM A Çalışma, 20'si melperon (Grup 1), 18'i haloperidol (Grup 2) grubundan olmak üzere, toplam 38 olgu ile tamamlanmıştır. Uzun süre melperon kullanan (10-300mg/gün) 50 hastada yapılan bir çalışmada, 5 hastada aşırı sedasyon görülmüş ve 1 hastada tedavinin kesildiği bildirilmiştir (23). Çalışmada, melperon verilen olgularda psişik yan etkilerin görülme sıklığı V<80 iken, hiçbir olguda tedaviyi kesmeyi gerektirmemiş ve tedavi süresince diğer yan etkiler gibi tolere edildiği izlenmiştir. Bu farklılığın melperonun yüksek ve sabit dozda uygulanmasına bağlı olabileceği sonucuna varılmıştır. Atipik antipsikotik olan klozapinle 26 olgu ile yapılan bir çalışmada, yan etkiler UKU yan etki ölçeği ile değerlendirilmiş ve yorgunluk ' t 34.6, sedas- 169

3 Klinik Psikofarm akoloji B ülteni / Cilt 8: Sayı 3, 1998 yon (:'c42.3 ve uyku süresinde artma %30.8 oranında saptanmıştır (27). Aynı zamanda bu yan etkilerin şiddetleri de melperon verilen olgulardan daha düşük olarak değerlendirilmiştir. Bu farklılık, önceki çalışmada klozapinin düşük dozda başlayarak zamanla artırılmasından kaynaklanmış olabilir. Ayrıca melperonun haloperidolden düşük de olsa, klozapinclen daha şiddetli yan etkilerinin olmasını, atipik antipsikotik olmadığını iddia eden çalışmalarla m umlu olarak da değerlendirmek mümkündür. 21 olguda 15mg/giin dozunda haloperidol verilerek yapılan bir başka çalışmada ise huzursuzluk '7(71, emosyonel indiferans (7 66.6, sedasyon %57 ve yorgunluk (7A7 oranında saptanmıştır(12). Çalışmada elde ettiğimiz veriler bu bulgular ve antipsikotiklerle ilgili klasik bilgilerle uyumlu olarak değerlendirilmiştir(12, 16). Olguların hiçbirisinde epileptik bayılma ve para s t ez i s a p ta n ma mı ş tır. Hastalarda ekstrapiramidal yan etkilerin şiddeti, ısrarlı olmaları durumunda antikolinerjik ilaç verilmesi nedeniyle değerlendirilmemiştir. Ancak, 1. grupta ekstrapiramidal van etki nedeniyle çalışmayı bırakan olgu yokken, 2. grupta bir olgu ağır ekstrapiramidal yan etki nedeniyle çalışmadan çıkarılmıştır. Çalışmalarda distoninin, antipsikotik kullanan vakaların yaklaşık GlO'unda ortaya çıktığı bildirilmekle (2, 16) birlikte, bu oranın farklı çalışmalarda ( arasında değiştiği belirtilmektedir (1, 6, 8, 12, 17). Ayrıca gençlerde, erkeklerde ve yüksek potensli antipsikotik ilaç kullananlarda daha sık görüldüğü bildirilmiştir. (2, 9, 16). Çalışmada 1. grupta olguların 14'ünde (%70), 2.grupta 13' ünde (%72.2) distoni saptanmıştır. Oranlar haloperidolle yapılan çalışmalarla uyumlu olarak değerlendirilmiştir (1, 6, 8, 12, 17). Olguların genç ve erkek olmasının, haloperidolün yüksek potensli ilaç olmasının, ayrıca kullanılan dozun, distoni görülme oranının yükselmesinde rol oynadığı düşünülmüştür. Melperon grubunda ise, önceki çalışmalardan bir kısmı ekstrapiramidal yan etkilerin gerek oran gerekse şiddet olarak düşük olduğunu belirtirken (10, 14), bir kısmı ise haloperidol gibi klasik antipsikotiklerle aynı doz ve oranlarda ekstrapiramidal yan etkilere yol açtıklarını ve bu nedenle klasik antipsikotik grubunda sınıflandırılması gerektiğini ileri sürmüştür (5, 7). Çalışmada melperon ile 7c70 gibi yüksek oranda ve haloperidolle benzer sıklıkta distoni görülmesi, melperonun klasik antipsikotiklere benzer oranda distonik reaksiyonlara neden olduğunu bildiren çalışmaların bulgularıyla paralellik göstermektedir. Tremor, rijidite ve hipokinezi/akinezi bulguları genel olarak parkinsoniznı adı altında İncelenmektedir. Parkinsonizm klasik bilgilere göre, tedavinin başlamasından haftalar yada aylar sonra gelişebilir ve tüm tedavi boyunca devam edebilir(16). Ortalama 7o hastada ortaya çıkar (5, 8, 16). Kadınlarda ve yaşlılarda, yüksek potensli antipsikotik ilaçları yüksek dozda alanlarda daha sık görüldüğü belirtilmesine rağmen (2, 22), gençlerde de sık görüldüğü bildirilmiştir(17). Tablo IH' de parkinsonizm bulgularından sadece hipokinezi/akinezi 2.grupta anlamlı olarak daha sık görülmüştür. Ayrıca tedaviye rağmen 7, 14, 35 ve 42. günlerde anlamlı olarak 2.grupta daha fazla olguda hipokinezi saptanmıştır. Parkinsonizm bulguları, antikolinerjik tedaviye rağmen iki grupta da çalışma boyunca devam etmiş ve önceki çalışm alarla uyumlu olarak değerlendirilmiştir (5, 8,1 2,1 6,1 7, 22). Melperon alan olgularda %60 sıklığında görülen parkinsonizm bulguları, melperon ile yapılan çalışmalarla uyumsuzken (10,14), klasik antipsikotiklerle yapılan çalışmalarla uyumlu olarak değerlendirilmiştir (8,1 6,1 7,2 2 ). Bu farklılığın çalışm aların deseninden, yüksek ve sabit doz melperon uygulam a sından kaynaklanmış olabileceği söylenebilir. Ayrıca, melperonu klasik antipsikotik olarak kabul eden çalışmaların verilerine paralel bir bulgu olarak da değerlendirilebilir. H aloperidol alan olgularda %83.3 oranında parkinsonizm bulguları saptanm ıştır. Bu oran önceki çalışmalarda bildirilenlerden Tablo 2. Psişik Yan Etkilerin Görüldüğü Olgu Sayısı, Oranı ve Şiddet Ortalamaları Grup 1 n*(%) Şiddet Grup 2 Şiddet BczukLgj 7 (35) G jç5:z':k/yo!-3 'jr.!j< " 16(30) U/uklcma/sedos/cn 13 (65) G -q nî:k/h'jzui5uz!ük 15(75) U. J s ü '. 16(80) U.k j s'j ı ^z ^:-ı 6(30) Er-:..: 1 j 3, 6(30) 0.27± (33.3) 0.30± ± (94.4) 1.19±1.08* (66.7) 0.66±0.86* (77.8) ' 0.60± ± 1,04 15 (83.3) 0.98± 1.31* 0.21 (± (33.3) 0.26± (55.6) * ', ':n g.;rj lüğü c j j say:ı 170

4 Melperon ve Haloperidolun Yan Etki Profilinin K arşılaştırılm ası / İlhan Saygılarh vc ark. Tablo 3. Nörolojik Yan Etkilerin Görülme Oranları Grup 1 Grup 2 n % N o/ /o DiSÎcni R ijid ife Hıpokınezi/akinezi * Tremor Akatizi *p-0.05 yüksek olup (5, 8,1 6, 17, 22), farklılığın haloperidolün dozuyla, çalışma grubunun genç, erkek olmalarıyla bağlantılı olabileceği düşünülmüştür. Akatizinin genellikle tedavinin 5-60.günler arasında görüldüğü; sıklığının ise %12-75 arsında değiştiği bildirilm iştir (1, 2, 6, 8, 9, 16). Çalışmada 1.grupta olguların 8'inde (7c40), 2.grupta 9'unda (0 50) akatizi saptanmıştır. Her iki grupta da tedavinin 1.gününden itibaren ortaya çıkmaya başlamış ve görülme sıklığı önceki çalışmalarla uyumlu olarak bulunmuştur (1, 6, 8, 9) Melperon alan olgularda akatizinin de, distoni ve diğer ekstrapiramidal yan etkiler gibi klasik antipsikotiklere benzer oranlarda görüldüğü saptanmıştır. Bu bulgu da melperonun klasik antipsikotikler kadar akatiziye sebep olduğunu gösteren çalışmalarla paralellik göstermektedir (6, 7). Çalışma süresince hiçbir olguda epileptik bayılma, parastezi görülmemiş ve nöroleptik malign sendrom bulgularına rastlanmamıştır. Antipsikotik ilaçların epilepsi eşiğini etkilediği ve özellikle atipik antipsikotik ilaçlardan klozapinin, doza bağlı olarak epilepsi eşiğini düşürdüğü kabul edilmektedir (2, 16). Çalışmada olguların hiçbirinde epileptik bayılma görülmemiş ve tedavi sonrası çekilen EEG kayıtlarında patolojik bulgu saptanmamıştır. Nöroleptik malign sendromun görülmemesi ise sıklığın düşük olmasına bağlı olabilir (13,16). Çalışma süresince tardiv diskinezi bulgularının varlığına rastlanmamıştır. Ancak sürenin oldukça sınırlı olduğu, bu sebeple ileri ve iddialı yorumlara gitmenin sağlıksız sonuçlara yol açacağı gerçeği gözardı edilmemelidir. Tablo IV incelendiğinde, akomodasyon bozukluğu, palpitasyon/taşikardi ve bulantı/kusma açısından gruplar arasında anlamlı bir farklılığın bulunmadığı görülmüştür. Salivasyonda artma, 1.grupta olguların 2'sinde (%10), 2.grupta 8'inde (%44.4) görülmüş olup ortalama şiddeti ise 1.grupta 0.03±0.21, 2.grupta 0.28±0.65 olarak bulunmuştur. Salivasvonda artmanın hem sıklığı hemde ortalama şiddeti 2.grupta fazladır (p<0.05). Salivasyonda azalma 1.grupta olguların 17'sinde (33.85), 2.grupta ll'in d e (0 61.1) görülmüş olup, ortalama şiddeti ise 1.grupta 0.95±0.94, 2.grupta 0.52±0.76 olarak bulunmuştur. 1.grupta olguların 14'üıuie (0.70), 2.grupta 9'unda (O' 50) ortostatik baş dönmesi saptanm ış olup, ortalam a şiddeti ise 1.grupta 0.41±0.70, 2.grupta 0.24±0.61 olarak bulunmuştur. Salivasyonda azalma ve ortostatik baş dönmesinin hem sıklığı hemde ortalama şiddeti 1.grupta fazladır (p<0.05). 20 şizofren hastada melperon ve plasebo kullanılarak yapılan bir çalışmada melperon alan hastaların ikisinde ağız kuruluğu ve ikisinde de baş dönmesi saptanmıştır (melperon alan hastalardan sadece biri ağır ekstrapiramidal yan etki nedeniyle biperiden almıştır) (14). 50 hasta ile yapılan bir başka çalışmada ise 1 hastada hipersalivasyon ve 3 hastada da baş dönmesi saptanmıştır (10). Yaşlı hastalarla yapılan bir çalışmada ise 2S hasta zuklopeııtiksol ve 25 hasta melperon ile tedavi edilmiş, melperon alan hastaların l'i palpitasyon ve baş ağrısı, l'i somnolans, l'i yutma güçlüğü, l'i hipersalivasyon ve l'i de femıır boyun kırığı nedeni ile çalışmadan çıkarılmıştır (24). Çalışmada akomodasyon bozukluğu 1. grupta olguların 3'ünde (3015), 2. grupta 2'siııde (% 11.1) saptanmış ve her iki grupta da tolerans gelişm iştir. Salivasyonda azalma (ağız kuruluğu) 1,grupta daha belirgin iken (1. grupta 0 85, 2. grupta 9,' 61.1), salivasyonda artma 2. grupta daha çok olguda saptanmıştır (1.grupta 3010, 2.grupta 44.4). Salivasyonda artmaya her iki grupta da tolerans ge- Tablo 4. Otonomik Yan Etkilerin Görülme Yüzdeleri ve Ortalama Şiddetleri Grup 1 Grup 2 n*(%) ort.şiddet n*(%) orî.şiddet Akomodasyon Bozukluğu 3(15) 0.03± (11. 1) O.C Salivasyonda artnna 2(10) 0.C3± , 44.4)** OO ^O' Salivasyonda azalm a 17(35! 0.95± (61. 1) ' tdarvı/kusma 2( 10) 0.03± (5.6) Ortostatik baş dönmesi 14(70) (50.0)) r 3'0 Pa'pitosyon/taşikardi 3(15) 0.11 ± (00.0) 0.0;-.3 3 ** p-:

5 Klinik Psikofarm akoloji Bülteni / Cilt 8: Sayı 3, 1998 Tablo 5. Mini Mental Test Skorlarının Karşılaştırılması Günler Grup 1 Değişim(%) Grup 2 Değişim(%) P* ± ± ** ± ** ± ± ± * iki grubun ölçüm y a p ılan günlerde karşılaştırılması ile elde edilen p değeıleri ** p < (grup içinde bir önceki ölçümle elan kaışılaştırmayı vermektedir) lişirken, azalmaya tolerans gelişmemiştir. Ortostatik baş dönmesi 1.grupta olguların 14'iinde (%70)/2. grupta 9'unda (%50) saptanmıştır. Melperon alan olgularda önceki çalışmalara kıyasla daha yüksek oranda antikolinerjik yan etkinin ortaya çıkması, diğer çalışmalara göre daha fazla olguya antikolinerjik ilaç verilmesi, dozun sabit ve yüksek tutulmasıyla ilişkili bulunmuştur. Antikolinerjik yan etkiler açısından, antipsikotik tedaviye ilave olarak antikolinerjik ilaç almayan olgular değerlendirildiğinde; 1.grupta (toplam 4 olgu) ortostatik baş dönmesi bir olguda 1. günden itibaren hafif şiddette ortaya çıkmış, 2. grupta ise (toplam 2 olgu) 2 olguda da 1. günden itibaren orta şiddette görülmüştür (Tablo-IV). Salivasyonun artması 1.grupta 1 olguda hafif derecede saptanırken, 2.grupta da tek olguda kaydedilmiş, şiddetinin de orta derecede olduğu gözlenmiştir. Salivasyonda azalma ise, 1.grupta 2 olguda 3. günden itibaren çalışma süresince ve 2.grupta 1 olguda sadece 7. günde orta derecede saptanmıştır. Olgu sayısının yeterli olmamasına rağmen elde edilen veriler antipsikotik tedaviye ilave olarak verilen antiparkinsoniyen ajanların antikolinerjik yan etkilerin oran ve şiddetini artırdığını göstermesi bakımından önemli bulunmuştur. Çalışma grubundaki olguların hiçbirinde diyare, konstipasyon, miksiyon bozukluğu, poliüri/polidipsi ve terleme eğiliminin artması yönünde bulgular saptanmamıştır. İlaçların antikolinerjik özellikleri dikkate alındığında konstipasyon ve miksiyon bozukluğu gibi yan etkilerin ortaya çıkması beklenirken bu yönde bulgulara rastlanmaması, bildirim yetersizliğinden kaynaklanabileceği gibi olguların bu yakınmaları kayda değer bulmamalarına da bağlamak mümkündür. 0.14, 28 ve 42. günlerde uygulanan MM T verilerine göre, gruplar arası farklılık saptanmamıştır. 1.grupta 0 ile 7. gün arasındaki değişim anlamlı iken, 2.grupta 7 ile 14. günler arasında anlamlı artış bulunmuştur. Genel olarak değerlendirildiğinde ise, her iki grupta da 0 ile 42. günler arasındaki değişimler olumlu yönde anlamlıdır (p<0.05). Elde edilen veri, çalışmada kullanılan ilaçların kognitif fonksiyonlarda bozulmaya neden olm adığı, hatta hastalık bulgularındaki iyileşmeyle birlikte kognitif fonksiyonlarda da düzelm eye yol açtığını düşündürmektedir. Bu sonuç benzer desende yapılan bir araştırmanın sonuçlarıyla paralellik göstermektedir (12). Olgularda tam kan ve rutin biyokimyasal incelemeler yapılmış ve grupların kendi içlerinde ve iki grup arasında biyokimyasal değişkenlerde istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmamıştır. Tam kan ve rutin biyokimyasal incelemeler sonucunda grupların kendi içlerinde ve iki grup arasında, tedavi öncesi ve sonrası, biyokimyasal değişkenlerde istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmamış ve önceki çalışmalarla uyumlu olarak değerlendirilmiştir(10, 16,18). 1.grupta PRL ve kortizol düzeyleri, 2. grupta ise PRL düzeyleri anlamlı olarak artmışken (p (0.05), kortizol düzeylerindeki artış istatistiksel olarak anlamlı olmamıştır. İki grup arasında 0 ve 42. günlerde, PRL ve kortizol düzeyleri arasında anlamlı bir farklılık saptanmamıştır. Atipik antipsikotik ilaçlar, tipik antipsikotik ilaçlardan nöroendokrin sistem üzerine olan etkileriyle de ayrılmaktadır. Hem in- Tablo 6. Grupların Serum Prolaktin ve Kortizol Düzeyleri PRL Kortizol Gün Grup ± ±18.5* ±7.2** Gruo 2 11,42± ±24.7* 18.89± ±6.3 * p (0.001 ** p (

6 Melperon ve Haloperidolun Yan Etki Profilinin K arşılaştırılm ası / İlhan Saygılarh ve ark. sanlarda hem de rodentlerde bu farklılık özellikle PRL sekresyonu ile ilgili olmaktadır. Çalışmalarda tipik antipsikotiklerle tedavi edilen psikotik hastalarda süregiden bir hiperprolaktinemi görülürken, melperon ve klozapinle tedavi sırasında serum PRL konsantrasyonlarında ya kayda değer bulunmayan yükselmelerden söz edilmekte ya da hiç bir değişiklik olmadığı belirtilmektedir (20,28). Bir araştırmada, atipik nöroleptiklerin rodentlerin nöroendokrin eksenleri üzerindeki etkilerinin, tipik nöroleptiklerden şu yönleriyle ayrıldıkları gösterilmiştir; Serum PRL konsantrasyonlarında kısa süreli artışlar, tuberoinfundibular dopam inerjik nöronların aktivitesinde akut bir artma ve serum kortikosteron konsantrasyonlarında belirgin artma (21). Bulgular önceki çalışmada belirtildiği gibi atipik antipsikotik ilaçların serum kortikosteroid düzeyinin artmasına yol açması ile uyumlu iken PRL düzeyinin iki grupta da anlamlı olarak yüksek olması sonucu ile çelişkili görünmektedir (20,21,28). Bu durum çalışmada ortaya çıkan ekstrapiramidal yan etki oranları ile birlikte değerlendirildiğinde, melperonun atipik antipsikotik olarak kabul edilmemesi gerektiğini savunan görüşlere paralellik gösterdiği yönündedir (5,7). Bu verilere rağmen konunun farklı çalışmalarla irdelenmesi gerekmektedir. 0, 21 ve 42. günlerde alman EKG kayıtları kardiyoloji uzmanı tarafından değerlendirilmiş ve her iki grupta da P, QRS ve T dalgalarında ve ST segmentinde patolojik bulgu ve kalp atım hızlarında farklılık saptanm amıştır (p(0.05). PR süresinin her iki grupta da uzamasına karşın, bu bulgu 1.grupta anlamlıdır (p<0.05). QRS süresinde, her iki grupta da anlamlı farklılık bulunmazken, QT süresi her iki grupta da anlamlı olmak üzere uzamıştır. Ancak düzeltilmiş QT(QTC) süresi iki grupta da normal sınırlarda değerlendirilmiştir. Melperon ile yapılan uzun süreli bir çalışmada, EKG kayıtları alman 45 hastanın 12'sinde hafif anormallikler saptanmış, bunların 8'inde daha önce de benzer değişiklerin olduğu, geriye kalan 4 hastanın l'inde düşük voltaj, l'in d e sağ dal bloğu, l'in d e T dalgasında düzleşme ve l'in d e de PQ intervalinde uzama saptanm ıştır (10). Ventriküler taşikardili 23 hastada yapılan bir çalışmada melperonun elektrofizyolojik ve antiaritmik etkileri araştırılmıştır. Bu çalışmada PR ve QRS intervallerinde belirgin bir değişiklik saptanmazken, QT intervalinin anlamlı olarak uzadığı bulunmuştur (15). Bulgular özellikle son çalışmanın verileriyle benzerlik göstermektedir. EKG sonuçları global olarak değerlendirildiğinde veriler; çalışmada kullanılan ilaçların, kalp üzerindeki güvenilirliğini desteklemektir. Çalışmaya alman hastaların EEG-Mapping incelemeleri, frekans ve absolute band power analizleri yönünden değerlendirilmiştir. Haloperidol alan olguların 3'ünde tedavi sonrası alfa band frekansında artış, 2'sinde ise tedavi öncesine göre azalma saptanmıştır. Diğer olgularda tedavi öncesi ile sonrası arasında farklılık bulunmamıştır. Absolute alfa power cinsinden spectral analizinde ise 15 (%83) olguda artış gözlenirken, diğer olgularda tedavi öncesi ile sonrası arasında değişiklik saptanmamıştır. Melperon alan olguların frekans analizleri değerlendirildiğinde ise; 9 olguda oksipital alfa frekansında artma, 3 olguda azalma izlenmiş, 7 hastada ise frekans analizi yönünden tedavi öncesi ile sonrası arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır. Absolute alfa power cinsinden spectral analizinde; 14 (%74) hastada tedavi öncesine göre anlamlı artma gözlenmiş, 5 hastada ise tedavi öncesi ile sonrası arasında anlamlı fark bulunmamıştır. Her iki grupta da alfa frekansındaki değişiklikler istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Absolute alfa power artışı ile tedavi etkinliği arasında korelasyon bulunmasa da, her iki gruptaki artış dikkati çekmektedir. Tedavi etkinliği ile korelasyon bulunmaması olgu sayısındaki azlığa bağlı olabileceğinden daha fazla sayıdaki olgu ile çalışmaların yapılması gerektiğini düşündürmektedir. Daha önce şizofrenlerle normal olcuların EEG * O (komputerize EEG ve EEG-Mapping) ile değerlendirildiği çalışmalarda, şizofren ve normaller arasında en belirgin farkın alfa bandında olduğunu bildiren çalışmalar olduğu (25, 26) gibi, artmış delta aktivitesi olduğunu bildiren araştırmalar da mevcuttur (4, 23). Antipsikotik ilaçlarının etkilerinin saptandığı çalışmalarda ise genellikle antipsikotiklerin alfa power'da artışa yol açtığı ve tedavi etkinliği ile bağlantılı olduğu bulunmuştur (25, 26). Çalışm adaki sonuçlar, tedavi etkinliği ile istatistiksel olarak korelasyon bulunmasa da, antipsikotik ilaçların olgularda anlamlı olarak alfa power artışına yol açtığı bulgusu ile uyumlu olarak değerlendirilmiştir. Hastaların kayıtları normallerle karşılaştırılm adığm - dan, psikotik hastalarda daha önceki çalışmalarda bildirilen alfa ve teta bandındaki değişiklikler değerlendirilmemiştir. UKU ölçeğinin, döküntü, kaşıntı, fotosensitivite, pigmentasyonda artma, kilo alımı, kilo kaybı, menoraji, amenore, galaktore, jinekomasti, cinsel istek artışı, cinsel istek azalması, ereksiyon bozukluğu, ejekulasyon bozukluğu, orgazm bozukluğu, kuru vajina, fiziksel bağımlılık ve psikolojik bağımlılığı içeren diğer yan etkiler bölümünde; olguların erkek olması, hastanede yatırılarak izlenmesi ve ayrıca ölçeğin değerlendirilmesinde kullanılan yönergeler nedeniyle, menoraji, amenore, galaktore, cinsel istek artması veya azalması, ereksiyon, ejekulasyon ve orgazm bozukluğu ile fiziksel ve psikolojik bağımlılık maddeleri değerlendirmeye tabi tutulmamıştır. Bunların dışında kalan yan etkilerden döküntü, kaşıntı, fotosensitivite, pigmentasyonda artma, baş ağrısı, kilo artışı ve kaybı olguların hiçbirinde görülmemiştir. 173

7 Klinik Psikofarm akoloji B ülteni / Cilt 8: Sayı 3, 1998 SONUÇLAR 1. UKU yan etki ölçeğinde; a) Psişik yan etkilerin iki grupta benzer sıklıkta görülmesine karşın yan etki şiddetinin haloperidol verilen olgularda daha yoğun olduğ a b) Nörolojik yan etkilerin her iki grupta da benzer oranda görüldüğü, ancak hipokinezi alt ölçeğinin haloperidol grubunda anlamlı olarak yüksek olduğu, c) Otonomik yan etkilerin salivasyonda artma dışında, m elperon grubunda hem sıklık hemde yoğunluk açısından daha fazla olduğu bulunmuştur. 2. M M T verilerinde, gruplar arası farklılık saptanmamakla birlikte tedavi öncesi ile sonrası arasındaki skorlar anlamlı düzeyde yükselmiştir. Bu veri her iki ilacın da kognitif fonksiyonlarda bozulmaya neden olmadığına, hatta süreç içinde düzelmelere yol açtığına işaret etmektedir. 3. Tam kan sayımı ve rutin biyokimya incelemeleri iki grupta da normal sınırlar içinde bulunmuştur. 4. Serum PRL düzeyleri her iki grupta, kortizol düzeyi ise sadece melperon grubunda anlamlı düzeyde yükselmiştir. 5. M elperon verilen olgularda EKG'de PR ve QT intervalleri anlamlı olarak uzamış bulunurken, haloperidol verilen olgularda ise QT intervalinde anlamlı bir uzama saptanmış, ancak QTC intervalinde farklılık bulunmamıştır. Bu bulgular klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir. 6. EEG -M apping'de olguların hiçbirinde patolojik bulgu saptanmamıştır. Melperon verilen olguların % 74'ünde, haloperidol verilen olguların ise % 83'ünde tedavi öncesine göre anlamlı absolute alfa power artışı gözlenmiştir. Bu bulgu antipsikotik ilaçların etkinliği ile absolute alfa power artışı arasında ki korelasyon ile uyumlu olarak bulunmuştur. Reseptör ve hayvan çalışmaları yapılmamasına karşın, bu çalışm anın sonuçları ışığında, melperonun özellikle ekstrapiramidal olmak üzere yan etkilerinin haloperidol ile birbirlerine yakın oranlarda bulunması ve bu yan etkilerin atipik olduğunu ifade eden araştırmalara kıyasla yüksek oranda saptanması, ayrıca serum PRL seviyesinde artışa yol açması nedeniyle tipik antipsikotikler içinde sınıflandırılm asının uygun olacağı söylenebilir. KAYNAKLAR 1. Ananth,L., Edelmuth,E., Dargan,B.: Meige Syndrome association with nueroleptic treatm ent, Am. J. Psychiatry 145: , Birsöz, S., Turgay,A.: Psikiyatride İlaç Tedavisi, , M edikomat, Ankara, Bjerkenstedt,L.: Melperone in the treatment of schizophrenia, Acta Psychiatr. Scand. (suppl) 352:35-39, Buchsbaum,m.S., Ingvar,D.h., Kessler,R.: cerebral gluc-ography with positron tom ography: Use in norm al subjects and patients with schizophrenia, Arch. Gen. Psychiatry, 39: , Casey,D.E : Extrapyramidal syndrome and new antipsychotic drugs: Findings in patients and nonhum an prim ate models. Br.J.Psychiatry. 168 (suppl.29), 32-39, Casey,D.E.: Extrapyramidal syndromes in nonhuman primates: Typical and atypical neuroleptics, Psychopharmacology bull. 27:47-50, Casey,D.E.: Extrapyram idal syndrom es:epidem iology, pathophysiology and diagnostic dilem m a, CNS Drugs 5 (suppl 1): 1-12, Casey,D.E.: Motor and mental aspects of acute extrapyramidal syndrome, Acta Psychiatr Scand 89 (Suppl. 380): 14-20, Ceylan,M.E.: Biyolojik Psikiyatri, l.cilt: Şizofreni, Istanbul, Chriestensen,I., G eism ar,l., K irkegaard,a a., Kirgegaard,G.:Additional studies on side effects of melperone in long-term therapy for 1-20 years in psychiatric patients, Drug Res. 36(1), Nr.5 (1986) 11. Christensson,E.G.: Pharm acological data of the atypical neuroleptic compound melperone (Buronil). Acta Psychiatr. Scand. (suppl) 352:7-15, Ebrinç,S.: Akut psikozlarda haloperidol yan etki spektrumunun incelenmesi, Uzmanlık tezi GATA FriedmenJ.H., Davis,R., W agner,r.l.: Neuroleptic malignant syndrom e. Clin. N europharm acol. 11.4: , H am ryd,c., Bjerkenstedt,L., Gullberg,B.: A clinical com p- ration of m elperone and placebo in schizophrenic wom en on a milieu therapeutic wrard, Acta Psychiatr. Scand. (Suppl. 352): 40-47, Hui,W.K.K., Mitchell,L.B., Kavanagh,K.M., Gi!lis,A.M.: Melperone: Electrophysiologic and antiarrhythm ic activity in humans, Journal of Cardiovascular Pharm acology, 15: , Kaplan,H.I., Sadock,B.J.: Com prehensive Textbook of Psychiatry/VI, Volume 1: , Keepers,G.A., Clappion,V.J., Casey,D.E.: Initial anticholinergic prophylaxis for neuroleptic-induced EPS, Arch. Gen. Psych. 40: , Köroğlu,E., Yüksel,N., Çiftler,İ.: Bir ilaç değerlenderilmesi: Melperon. İlaç ve Tedavi Dergisi, Cilt 6, sayı 5, Leonard,B.E.: A review of the pharm acological properties of the novel neuroleptic melperone, International Association of Biomedical Gerontology, vol. 1: , Meltzer,H.Y., Goode,D.J., Schyve,P.M.: Effects of clozapine on human serum prolactin, Am.J. Psychiatry, 136: , Meltzer,H.Y.,Koenig,J.I., N ashj.f.: Melperone and clozapine: neuroendocrine effects of atypical neuroleptic drugs; Acta Psychiatr. Scand. (Suppl.) 352:24-29, M oleman,p., Jansen,G., Von Bargen,B.A.: Relationship between age and incidence of parkinsonism in psychotic patient treated with haloperidol, Am. J. Psych. 143: , M orihisaj.m., McAnulty,G.B.: Structure and function: Brain electircal activity mapping and coputed tom ography in schizophrenia, Biol. Psychiatry, 20:3-19, Nygaard,H., Bakke,K., Brudvik,E.: Double blind, controlled multicentre trial of zuclopenthixol and melperone in the elderly. 8. Nordic Congres of Gerontology, May Schellenberg,R., Schwarz,A., Knorr,W.: EEG-Brain m ap 174

8 Melperon ve Haloperi dolun Yan Etki Profilinin K arşılaştırılm ası / İlhan Saygılarh ve ark. ping, A method to optimize therapy in schizophrenics using absolute power and center frequency values, Schizophrenia Research, 8:21-29, Schellenberg,R., Schwarz,A.: EEG and EP-m apping-possible indicators for disturbed information processing in schizophrenia, Prog Neuro-Psychopharm acol.and Biol. Psychiatry, 17: , Uzun,Ö.: Tedaviye dirençli şizofrenide klozapinin etkinlik ve yan etki spektrumunun incelenmesi, Uzmanlık tezi GATA, Young,M.A., Meltzer,H.Y.: RMI-81582, a novel antipsychotic drug, Psychopharmacology, 67: ,