Akut koroner sendromda klopidogrel kullan m

Transkript

1 110 Türk Kardiyol Dern Arfl - Arch Turk Soc Cardiol 2007;35(2): Akut koroner sendromda klopidogrel kullan m The use of clopidogrel in acute coronary syndrome Dr. Hatice Selçuk, Dr. Mehmet Timur Selçuk, Dr. Erdo an lkay Türkiye Yüksek htisas E itim ve Araflt rma Hastanesi Kardiyoloji Klini i, Ankara Akut koroner sendrom tedavisinde kaydedilen yeni geliflmelere ra men, ciddi mortalite ve morbidite riski halen devam etmektedir. Akut koroner sendrom patofizyolojisinde trombosit adezyon ve agregasyonu önemli rol oynamaktad r. Aspirinin kardiyovasküler olay ve mortaliteyi azalt c yönde yararl etkisi kan tlanm flt r. Klopidogrel ise trombosit aktivasyon ve agregasyonunu azaltan de iflik bir mekanizmaya sahiptir ve akut koroner sendrom tedavi rejiminin önemli bir parças haline gelmifltir. Birçok klinik çal flmada, aspirin ve klopidogrel ile uygulanan antitrombosit tedavinin perkütan koroner giriflim sonras nda majör kardiyovasküler olaylar önlemede yaln zca aspirin kullan m na üstün oldu u gösterilmifltir. Karars z angina ve ST yükselmesiz miyokard infarktüsü tedavi k lavuzunda aspirin ile birlikte klopidogrel kullan m önerilmektedir. ST yükselmeli miyokard infarktüsü tedavisinde de klopidogrel etkisini araflt rmaya yönelik çal flmalar bafllam flt r ve yak n zamanl iki randomize çal flmada klopidogrelin yararl etkisi ortaya konmufltur. Birçok kardiyovasküler hastal kta, klopidogrel kullan m n n yarar na iliflkin kan tlar olsa da, klinik kullan m ile ilgili tart flmal konular vard r ve klopidogrel kullan m için ileri çal flmalar gerekmektedir. Bu derlemede klopidogrelin akut koroner sendrom tedavisindeki yeri incelendi. Anahtar sözcükler: Akut hastal k; koroner hastal k/ilaç tedavisi; tiklopidin. Despite major improvements in the management of acute coronary syndromes, appreciable risks for mortality and morbidity remain. Platelet adhesion and aggregation play the key role in the pathophysiology of acute coronary syndromes. Antiplatelet therapy with aspirin has proved to be of great benefit to reduce cardiovascular events and mortality. Having a distinct mechanism to decrease platelet adhesion and aggregation, clopidogrel has also become a common component of therapeutic regimens for acute coronary syndrome. Consistent findings from numerous trials show that dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel is superior to aspirin alone for the prevention of major cardiac events after percutaneous coronary intervention. The guidelines for the management of unstable angina pectoris and non-st elevation myocardial infarction recommend to add clopidogrel to aspirin. These have led to further studies to determine the effect of clopidogrel in the therapy of ST elevation myocardial infarction and two recent randomized trials have shown the beneficial effect of clopidogrel in this setting. In spite of the accumulated evidence favoring clopidogrel in various cardiac diseases, conflicting issues exist regarding its clinical use, requiring further studies for the appropriate use of clopidogrel. In this review, the role of clopidogrel was examined in the management of acute coronary syndrome. Key words: Acute disease; coronary disease/drug therapy; ticlopidine. Akut koroner sendrom (AKS) terimi, koroner kan ak m n n ani olarak azalmas yla ortaya ç kan akut miyokardiyal iskemi semptomlar n n oluflturdu u klinik durumlar adland rmak için kullan lmaktad r. [1] Karars z angina, ST yükselmesiz ve ST yükselmeli miyokard infarktüsü (M ) AKS tan mlamas içinde yer alan üç ayr klinik durumdur. [2] Son y llarda AKS patogenezi hakk ndaki bilgilerin artmas, tedavide yeni stratejilerin gelifltirilmesine yol açm flt r. Bir tienopiridin türevi olan klopidogrelin semptomatik aterosklerotik hastal kta, perkütan koroner giriflim (PKG) uygulanan hastalarda, karars z angina ve ST yükselmesiz M li hastalarda ölüm ve iskemik komplikasyonlar önledi i gösterilmifltir. [3-5] Günde Gelifl tarihi: Kabul tarihi: Yaz flma adresi: Dr. Hatice Selçuk. Ayval Mah., 5. Cad., 92. Sok., No: 2/8, Etlik, Ankara. Tel: Faks: e-posta: haticsel@hotmail.com

2 Akut koroner sendromda klopidogrel kullan m mg tek doz klopidogrel kullan m n n aspirine göre olumsuz kardiyovasküler olaylarda daha fazla azalma sa lad n gösteren CAPRIE çal flmas ndan (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events) sonra FDA (Food and Drug Administration) taraf ndan günlük tek doz 75 mg klopidogrel kullan m onaylanm flt r. [3] Takip eden CURE çal flmas (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events) sonras nda ise AKS de 300 mg yükleme dozunun kullan m onaylanm flt r. [5] Klopidogrelin ST yükselmesiz M de kullan m yayg n olarak kabul gören bir tedavi flekli olsa da, ST yükselmeli M de kullan m na iliflkin çok fazla bilgi bulunmamaktad r. Son zamanlarda, ST yükselmeli M de klopidogrelin yararl etkilerini gösteren çal flmalar yay nlanm flt r. [6,7] Bu derlemede, klopidogrelin AKS tedavisinde kullan m eski ve yeni çal flmalar fl nda incelendi. Akut koroner sendrom patogenezi Akut koroner sendromun patogenezinden temel olarak, aterosklerotik pla n y rt lmas n n ard ndan trombüs oluflumuna ba l olarak koroner arterin k smi veya tam t kan kl sorumludur. Kompleks ve çokfaktörlü bir olay olan t kan kl n oluflumunda trombositler önemli role sahiptir. [8] Öncelikle vasküler pla n y rt lmas lipid içeri i zengin trombojenik çekirde i aç a ç karmakta ve hasarlanm fl damar bölgesine do ru olan trombosit adezyonunu kolaylaflt rmaktad r. Daha sonra, mekanik ve kimyasal yollarla trombosit aktivasyonu bafllamaktad r. [9] Tromboksan veya adenozin difosfat (ADP) ile oluflan trombosit aktivasyon ve agregasyonu koroner trombozun bafllamas ve ilerlemesinde önemli rol oynamaktad r. Akut M den hemen sonra bafllanan ve devam edilen aspirinin mortaliteyi, ölümle sonuçlanmayan reinfarktüs ve inmeyi azaltt bilinmektedir. [10] Aspirin, siklooksijenaz-1 enzimini geri dönüflümsüz asetilasyon ile inaktive ederek tromboksan A2 sentezini bloke etmekte ve trombosit inhibisyonuna neden olmaktad r. Fakat, aspirin, ADP, trombin ve serotonin gibi AKS patogenezinde görevli di er mediyatörlere ba l trombosit agregasyonu üzerine etki etmemektedir. Ayr ca, koroner arter hastal olan kiflilerin %30 una yak n n n aspirine görece dirençli veya yan ts z oldu u bilinmektedir. Klopidogrel ise aspirinden daha güçlü bir trombosit inhibitörüdür ve aspirin ile birlikte kullan ld nda sinerjik antitrombosit etki göstermektedir. [11] Klopidogrelin etki mekanizmas Bir tienopiridin türevi olan klopidogrel ADP ile indüklenmifl trombosit agregasyonunu inhibe eden inaktif bir ön ilaçt r. Karaci erde sitokrom P450 3A4 enzim sistemi ile aktif metabolitine dönüflmekte ve antitrombosit etkisini trombosit ADP reseptör alt tipi P2Y12 yi yar flmas z olarak inhibe ederek göstermektedir. [12] Adenozin difosfat, aktive trombositlerin glikoprotein IIb/IIIa reseptörlerine ba lanmas için fibrinojeni indükledi i için [13] ADP nin klopidogrel ile blokaj trombosit aktivasyonunda anlaml bir azalmaya yol açmaktad r. [14] ST yükselmesiz akut miyokard infarktüsünde klopidogrel kullan m Günümüzde ST yükselmesiz AKS tedavisi, aspirin, klopidogrel ve heparini içeren erken antitrombosit ve antitrombin tedaviye dayanmaktad r. Özellikle iskemisi devam eden ve kardiyak enzim yüksekli i olan yüksek riskli hastalarda glikoprotein IIb/IIIa reseptör blokerleri kullan lmaktad r. Bu grup hastalarda erken rutin giriflimsel tedavi stratejisinin klinik sonlan mlar iyilefltirdi i kan tlanm flt r. [15] CURE ve PCI-CURE çal flmalar, ST yükselmesiz AKS de klopidogrel kullan m konusunda yap lan ilk klinik çal flmalard r. [5,16] CURE çal flmas nda, karars z angina veya ST yükselmesiz M nin ilk 24 saati içinde hastaneye baflvuran hasta 300 mg klopidogrel veya plaseboya randomize edilmifltir. Klopidogrel grubu günde 75 mg klopidogrel ve aspirine, plasebo grubu ise aspirine 3-12 ay (ortalama 9 ay) boyunca devam etmifltir. Kombinasyon tedavisi alan grupta, kardiyovasküler nedenlerden ölüm, ölümle sonuçlanmayan M ve inmeden oluflan primer sonlan m noktalar nda %20 lik görece (p<0.001), %2.1 lik mutlak risk azalmas saptanm flt r. CURE çal flmas nda majör kanama klopidogrel grubunda daha fazla izlenmifl (p=001), fakat yaflam tehdit edici kanama oran nda art fl olmam flt r. Klopidogrelin olumlu etkisi, kardiyovasküler olaylar aç s ndan yüksek, orta veya düflük risk grubuna dahil hastalar yan s ra aspirin, lipid düflürücü tedavi, anjiyotensin dönüfltürücü enzim inhibitörleri gibi olumlu etkileri kan tlanm fl ilaçlar kullanan hastalarda da izlenmifltir. [5] CURE çal flmas, rutin olarak erken giriflimsel prosedür uygulanmayan hastanelerde yap lm fl bir çal flmad r ve hastalar n sadece %23 üne revaskülarizasyon uygulanm flt r. Bu çal flma, karars z angina ve ST yükselmesiz M ile baflvuran ve giriflimsel tedavi planlanmayan hastalarda aspirin ile birlikte klopidogrel kullan m n kuvvetli olarak desteklemektedir. [17] CURE çal flmas n n bir altgrubu olan ve PKG uygulanan 2658 hastay kapsayan PCI-CURE çal flmas, PKG öncesi yükleme dozunu takip eden uzun süreli klopidogrel tedavi stratejisinin, yükleme dozu ol-

3 112 Türk Kardiyol Dern Arfl madan yap lan klopidogrel tedavisi ve PKG sonras sadece dört haftal k klopidogrel uygulamas flekline göre daha yararl oldu u hipotezine dayanarak planlanm flt r. Hastalar, PKG den önce ortalama alt gün boyunca 300 mg klopidogrel yükleme dozu ile birlikte aspirin veya sadece aspirine randomize edilmifller ve bütün hastalar PKG den sonra aç k etiketli olarak 2-4 hafta boyunca klopidogrel veya tiklopidin kullanm fllard r. Hastalar, bu sürenin sonunda çal flmay takip eden sekiz ayl k süre için tekrar klopidogrel veya plaseboya randomize edilmifltir. Perkütan koroner giriflim sonras 30 gün içindeki kardiyovasküler ölüm, M ve acil hedef damar revaskülarizasyonu birleflik sonlan m noktas nda klopidogrel ile %30 luk görece risk (p=0.003), %1.9 luk mutlak risk azalmas ve çal flman n sonunda kardiyovasküler ölüm ve ölümle sonuçlanmayan M de %31 lik görece risk azalmas saptanm flt r (p=0.002). Klopidogrel, PKG öncesinde, 30 günlük takip süresince ve sekizinci ay n sonunda plaseboya göre daha yararl bulunmufltur. [16] PCI-CURE sonuçlar, ST yükselmesiz AKS ile baflvuran ve giriflimsel tedavi planlanan hastalarda PKG öncesi bafllanan ve ifllem sonras devam edilen uzun süreli klopidogrel tedavisinin, erken ve geç dönemdeki majör kardiyovasküler olaylar azaltt n göstermektedir. [17] Perkütan koroner giriflim öncesi klopidogrel uygulamas ile sa lanan antitrombosit tedavinin klinik yarar n belirlemek amac yla ISAR (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen) grubu taraf ndan seri çal flmalar yap lm flt r. Daha önce yay nlanan ISAR REACT ve ISAR SWEET çal flmalar nda, elektif PKG den en az iki saat önce verilen 600 mg klopidogrel yükleme dozuna eklenen absiksimab n ek bir yarar sa lamad sonucuna ulafl lm flt r. [18,19] ISAR REACT 2 çal flmas na ise, daha önceki ISAR çal flmalar na dahil edilmeyen, troponin T seviyesi yüksek olan AKS hastalar al nm flt r. Hastalar PKG den en az iki saat önce 600 mg klopidogrelle birlikte aspirin alm fllar ve kateter laboratuvar nda absiksimaba randomize edilmifllerdir. Daha önceki ISAR çal flmalar ndan farkl olarak, absiksimab verilen grupta 30 günlük ölüm, M, acil hedef damar revaskülarizasyonundan oluflan primer sonlan m noktas nda %25 lik görece risk azalmas saptanm flt r (p<0.05). Altgrup analizlerinde, yarar gören grubun sadece troponin seviyesi yüksek olan hastalar oldu u izlenmifltir. Troponin seviyesi normal olan ve diyabetik hastalar ise absiksimab tedavisinden yarar görmemifllerdir. [20] ISAR REACT 2 sonuçlar, yüksek riskli hastalara PKG öncesi verilen 600 mg klopidogrel yükleme dozunun klinik sonuçlar iyilefltirmek için yeterli olmad n, tedaviye eklenen absiksimab n bu grup hastalarda ek yarar sa lad n göstermifltir. Bugüne kadar yap lm fl çal flmalarda, ST yükselmesiz M de klopidogrel kullan m n n yararl etkileri gösterilmifltir. ACC/AHA ST yükselmesiz M tedavisi k lavuzu, ST yükselmesiz M ile baflvuran, konservatif tedavi veya PKG uygulanacak hastalara baflvuru an nda aspirin ile birlikte klopidogrel bafllanmas n, bir aydan dokuz aya kadar kullan lmas n önermektedir. [3] ST yükselmeli akut miyokard infarktüsünde klopidogrel kullan m Akut M tedavisinde sa lanan geliflmelere ra men, erken mortalite ve morbidite halen yüksek seyretmektedir. ST yükselmeli M tedavisindeki temel amaç infarkt ile iliflkili arterin reperfüzyonudur. Fibrinoliz ve PKG etkin tedavi yöntemleri olarak uygulanmakla birlikte, PKG daha çok tercih edilen bir seçenektir. ST yükselmeli M de bir trombosit aktivatörü olan tromboksan A2 yi inhibe etmek amac yla, fibrinolitik veya PKG ile birlikte aspirin mutlaka verilmelidir. [10] Adenozin difosfat antagonizmi ile trombosit inhibisyonu sa layan klopidogrelin fibrinolitiklerle kullan m n n yarar konusunda çok az bilgi bulunmaktad r. ACC/AHA k lavuzunda fibrinolitik uygulanan ST yükselmeli M de klopidogrel kullan m - n n önerildi i tek durum aspirin alerjisi varl d r (s - n f 2A, kan t düzeyi B). Perkütan koroner giriflim ve stent uygulanan hastalarda ise t kay c stent trombozu da dahil olumsuz kardiyovasküler olaylar n azalt lmas nda aspirin ve klopidogrel kullan m standart bir tedavi halini alm flt r. ST yükselmeli M nedeniyle PKG uygulanan ve düz metal stent tak lan hastalarda en az bir ay, sirolimus kapl stent tak lanlarda üç ay, paklitaksel kapl stent tak lanlarda ise alt ay boyunca klopidogrel kullan lmas önerilmektedir. [21] Ancak, bu öneriler genel olarak elektif PKG veya ST yükselmesiz AKS nedeniyle PKG uygulanan hastalara ait bilgilere dayanmaktad r. [4,16] CLARITY-TIMI 28 çal flmas nda (Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 28) ST yükselmeli M ile baflvuran ve fibrinolitik tedavi uygulanan 3491 hastada aspirin, heparin ve trombolitik tedaviye eklenen klopidogrelin birleflik sonlan m noktalar olan infarktla iliflkili arterin t kan kl, bütün nedenlere ba l ölüm ve tekrarlayan M ye olan etkisi araflt r lm flt r. [6] ST yükselmeli M nin ilk 12 saati içinde olan hastalar 300 mg yükleme dozu ard ndan günde 75 mg klopidogrel veya plaseboya randomize edilmifl ve tedavi bafllang c ndan sonraki saatler içerisinde bü-

4 Akut koroner sendromda klopidogrel kullan m 113 tün hastalara koroner anjiyografi uygulanm flt r. Primer sonlan m noktas plasebo grubunda %21.7, klopidogrel grubunda %15 bulunmufl (p<0.001) ve %6.7 lik mutlak risk azalmas sa lanm flt r. Klopidogel bütün anjiyografik sonuçlar iyilefltirmifltir. Klopidogrel ile daha iyi epikardiyal ak m ve miyokard perfüzyonu sa lanm flt r. Plasebo ile karfl laflt r ld - nda, klopidogrel ile daha az oranda ciddi darl k ve infarktla iliflkili arterde daha genifl minimal lumen çap na ulafl lm fl ve intrakoroner trombüse daha az rastlanm flt r. Klopidogrel tedavisi ile majör kanama ve intrakraniyal kanama oranlar nda art fl olmam flt r. [6] CLARITY-TIMI 28 çal flmas na kat lan ve PKG uygulanan hastalara ait bir altgrup analizi olan PCI- CLARITY çal flmas nda, stent uygulanan hastalara tan sal anjiyogramdan sonra en az 300 mg klopidogrel yükleme dozu verilmifl ve aç k etiketli olarak günde 75 mg dozda devam edilmifltir. Perkütan koroner giriflim öncesinde klopidogrel alanlarda, PKG sonras 30 gün içindeki kardiovasküler ölüm, tekrarlayan M ve inme için odds oran %46 azalm flt r. Bu çal flman n sonuçlar, ST yükselmeli M de klopidogrelin erken kullan m n ve PKG uygulananlarda ifllem öncesi klopidogrel kullan m n desteklemektedir. [22] CLARITY-TIMI 28 çal flmas baz aç lardan de- erlendirildi inde, çal flmaya görece olarak düflük risk grubuna giren hastalar n al nd izlenmektedir. Her iki gruba ait 30 günlük mortalite oran %5 ten az olup, bu oran ST yükselmeli M geçiren hastalarla yap lm fl çal flmalarda bildirilmifl en düflük mortalite oran d r. ST yükselmeli M geçiren seçilmemifl hastalar n kanama riskinde art fl olmadan klopidogrelden ne ölçüde yararlanacaklar bilinmemektedir. Ayr ca, kanama riski yükselmifl olan yafll ve zay f hastalar ve daha önceden koroner arter baypas ameliyat uygulanm fl hastalar çal flmaya al nmam flt r. Bu nedenle, Bu grup hastalar fibrinolitik tedavi ve aspirin ile birlikte klopidogrel almal m? sorusu yan ts z kalm flt r. [23] CLARITY çal flmas nda, klopidogrel ile sonlan m noktalar n n daha az oranda gerçekleflmesi, daha fazla TIMI (Trombolysis In Myocardial Infaction) ak m derecesinin elde edilmifl olmas ile aç klanmaktad r. Fakat, daha iyi TIMI ak m derecesi elde edilmifl olsa da, gruplar aras nda ölüm ve tekrarlayan M aç s ndan fark bulunmam flt r. Bu durum, yüksek TIMI ak m derecesi varl n n klinik ve mortalite aç s ndan daha iyi sonuçlar n sa lanmas için yeterli olmad düflüncesini do urmaktad r. Trombolizle birlikte rutin klopidogrel kullan m n n desteklenmesi için anjiyografik sonuçlardan ziyade daha iyi klinik sonuçlar n elde edilmesi gerekti i düflünülmektedir. [24] COMMIT çal flmas nda (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction) ST yükselmeli M de klopidogrel kullan m araflt r lm flt r. Akut M nin ilk 24 saati içinde baflvuran hasta günde 162 mg aspirine ek olarak yükleme dozu olmaks z n 75 mg klopidogrel veya plaseboya randomize edilmifl, bu tedaviye taburcu olana kadar veya hastanede yat fl süresince dört hafta kadar devam edilmifltir. Primer birleflik sonlan m noktas olan ölüm, tekrarlayan infarktüs ve inmede klopidogrel ile %9 oran nda görece risk azalmas sa lanm flt r (p<0.02). Bu tedavi rejiminin yaflam tehdit eden kanamalar art rmad ve güvenilir oldu u sonucuna ulafl lm flt r. Bu genifl, randomize çal flmada aspirine eklenen klopidogrelin akut M geçiren hastalarda fibrinolitik ve antikoagulan gibi di er standart tedavilerden ba ms z olarak mortalite ve majör morbiditeyi azaltt gösterilmifltir. [7] COMMIT çal flmas n n sonuçlar CLARITY-TIMI 28 çal flmas n n sonuçlar ile uyumlu bulunmufltur. Klopidogrelin akut M de, fibrinolizisi iyilefltirmekten çokdamar n tekrar t kanmas n önleyerek veya trombosit aktivasyonunun mikrovasküler etkilerini s n rlayarak olumlu etki gösterdi i düflünülmektedir. COMMIT araflt rmac lar, akut M flüphesiyle hastaneye baflvuran bütün hastalarda, yafl, cinsiyet ve di- er tedaviler göz önünde bulundurulmaks z n, kontrendikasyonu yoksa, tercihen yükleme dozuyla klopidogrele bafllanmas n önermektedirler. COMMIT ve CLARITY çal flmalar n n sonuçlar na dayanarak, hastaneye baflvuran bir milyon M li hastaya bafllanan klopidogrel tedavisiyle, 5000 ölüm ve 5000 ölümle sonuçlanmayan infarktüs ve inmenin önlenebilece i düflünülmektedir. [6,7] Akut koroner sendromda klopidogrel, ne zaman, ne miktarda ve ne kadar süreyle kullan lmal? Perkütan koroner giriflim uygulanan hastalarda giriflimle ilgili trombotik komplikasyonlar n önlenmesinde klopidogrelin erken verilmesinin klinik yarar plasebo kontrollü çal flmalarla kan tlanm fl olsa da, [4,6] tedavinin PKG den ne kadar önce bafllamas gerekti- i tam olarak netleflmemifltir. Tedavinin bafllang c ile trombosit agregasyonunun en yüksek derecede inhibisyonu aras ndaki süre, en fazla klinik etkinlik elde edilmesi için gerekli olan süreyi yans tmaktad r. [25,26] Yükleme dozu verilmeksizin uygulanan, günde 75 mg klopidogrel tedavisiyle antitrombosit etkinin kararl bir seviyeye ulaflmas yaklafl k üç-befl günde gerçekleflmektedir. [27,28] Perkütan koroner giriflim s ras nda, trombosit aktivasyonu hemen olufltu u için [29]

5 114 Türk Kardiyol Dern Arfl sadece PKG s ras nda verilen klopidogrel trombosit aktivasyonunu tam olarak bask layamamaktad r. CREDO çal flmas (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation), ço unlu u AKS li ve PKG planlanan hastalara ifllem öncesi uygulanan klopidogrel tedavisinin önemi hakk nda de erli bilgiler sa lam flt r. [4] Klopidogrel 300 mg veya plaseboya randomize edilen hastalarda 28 gün içerisinde birleflik sonlan m noktas olarak kabul edilen ölüm, M, acil hedef damar revaskülarizasyonunda farkl l k izlenmemifltir (p=0.23). Takip eden analizlerde, sonuçlar klopidogrelin PKG den 3-6 saat, 6-12 saat ve 24 saat önce verilmesine göre de erlendirildi inde, sadece PKG den en az alt saat önce klopidogrel verilen hastalarda 28 gün sonunda plaseboya göre %37 lik görece risk azalmas saptanm fl, fakat bu sonuç istatistiksel anlaml l a ulaflmam flt r (p=0.051). Birinci y l n sonunda, PKG sonras nda sadece dört hafta boyunca klopidogrel kullanan ve klopidogrele bir y l boyunca devam eden hastalar karfl laflt r ld - nda, klopidogrele devam eden grupta primer sonlan m noktalar aç s ndan %44.4 lük görece (p=0.02) ve %3 lük mutlak risk azalmas saptanm flt r. CURE çal flmas nda, ST yükselmesiz AKS li hastalarda klopidogrelin klinik yarar en fazla erken (ilk 48 saat içinde) PKG uygulanan hastalarda izlenmifltir. Ayr ca, PKG uygulanan hastalarda klopidogrelin yararl etkisi giriflimin zamanlamas ndan ba ms z olarak takip süresi boyunca devam etmifltir. Sadece aspirine randomize edilen grupta ise PKG zamanlamas na göre istenmeyen olay oran nda de ifliklik olmam flt r. Bu sonuç, erken giriflimsel strateji ile elde edilen klinik yarar n beraberindeki klopidogrel kullan m ile sa land n düflündürmektedir. [30] CURE araflt rmac lar, bu sonucun önceki çal flmalarda ayn hasta grubunda erken giriflimsel yaklafl mla elde edilen olumsuz sonuçlar aç klayabilece ini düflünmektedirler. [31] CLARITY-TIMI 28 çal flmas nda, klopidogrel grubuna yükleme dozu fibrinolitik tedaviye baflland ktan sonraki ilk 45 dakika içinde (en uygun olarak 10 dakika içinde) verilmifltir. Perkütan koroner giriflim öncesinde klopidogrel verilen hastalarla, klopidogrelin PKG s ras nda verildi i hastalar karfl laflt r ld nda, önceden klopidogrel alanlarda birleflik sonlan m noktalar daha düflük oranda gerçekleflmifltir. [6] Bu sonuç, fibrinolitik tedavi ard ndan giriflimsel tedavi planlanan hastalarda da, PKG öncesi erken bafllanan klopidogrel tedavisinin yarar n vurgulamaktad r. Elektif PKG ve AKS tedavisi konusunda yap lm fl çal flmalara göre, klopidogrelden beklenen en yüksek klinik yarar PKG öncesi erken klopidogrel tedavisi ile sa lanmaktad r. [4,7] Elektif PKG den en az alt saat önce 300 mg yükleme dozunda verilen klopidogrel, konvansiyonel antitrombosit tedavi yöntemi olarak bilinmektedir. CREDO ve PCI-CURE çal flmalar nda 300 mg klopidogrel yükleme dozunun etkinlik ve güvenilirli i kan tlanm flt r. [4,16] ARMYDA 2 çal flmas nda (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty), koroner stent uygulanan hastalarda 600 mg yükleme dozunun ADP ile indüklenen trombosit aktivasyonunu, önemli bir yan etki veya kanama olmadan 300 mg doza göre daha erken ve daha güçlü olarak inhibe etti i gösterilmifltir. [32] ISAR-CHOICE çal flmas nda (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Choose Between 3 High Oral Doses for Immediate Clopidogrel Effect), 300, 600 ve 900 mg den oluflan üç farkl klopidogrel dozunun antitrombosit ve farmakokinetik etkileri karfl laflt r lm fl; 600 mg klopidogrel ile 300 mg ye göre daha yüksek plazma konsantrasyonu ve daha fazla trombosit inhibisyonu sa lan rken, dozun 600 mg den 900 mg ye ç kar lmas n n bir fark yaratmad izlenmifltir. [33] ESC 2005 PKG k lavuzunda, karars z angina ve ST yükselmesiz M ile baflvuran ve erken PKG uygulanan hastalarda 600 mg yükleme dozu önerilmifltir. [34] ACC/AHA 2005 PKG k lavuzunda ise PKG den en az alt saat önce verilen 300 mg lik yükleme dozunun etkinli i en fazla kan tlanm fl uygulama flekli oldu u belirtilmektedir (S n f 1, kan t düzeyi B). [35] Bu konuda genifl kapsaml ve randomize çal flma verileri bulunmasa da, AKS gibi zaman faktörünün önemli oldu u bir durumda 600 mg yükleme dozunun tercih edilmesi mant kl bir seçenektir. [36] Klopidogrel kullan m nda netlik bulunmayan di- er bir nokta da, klopidogrel tedavisinin ne kadar sürmesi gerekti idir. CURE çal flmas protokolüne dayanarak, AKS sonras dokuz ay boyunca klopidogrel kullan lmas önerilmifltir. [5] Perkütan koroner giriflimden sonraki bir aydan sonra kardiyovasküler ölüm ve ölümle sonuçlanmayan M de plaseboya karfl klopidogrelin avantaj n n gösterilememifl olmas, PKG den sonraki bir aydan sonra klopidogrel tedavisinin etkinli inin azald sonucunu do urmufltur. Akut vasküler hasar durumunda aspirin ile birlikte kullan lan klopidogrel ile elde edilen klinik yarar görece olarak k sa süreli kullan mla sa lanmaktad r. [37] Klopidogrelin uzun süreli kullan m n n kardiyovasküler sonuçlara etkisi tam olarak bilinmemek-

6 Akut koroner sendromda klopidogrel kullan m 115 tedir. Yak n zamanda aç klanan CHARISMA çal flmas (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance) klopidogrelin uzun süreli birincil ve ikincil korumadaki etkisi üzerine yeni bilgiler sunmaktad r. Bu çal flma, yüksek riskli genifl bir hasta grubunda klopidogrel ve aspirin kombinasyonunun, sadece aspirine göre, kardiyovasküler hastal klara karfl daha fazla koruma sa layaca hipotezine dayanarak planlanm flt r. [38] Bilinen koroner, serebral veya periferik arter hastal bulunan veya çoklu risk faktörü tafl - yan hastalar, günde 75 mg klopidogrel ile birlikte mg aspirin veya plasebo ile birlikte aspirin gruplar na randomize edilmifl ve 28 ay boyunca takip edilmifltir. Miyokard infarktüsü, inme veya kardiyovasküler nedenlere ba l ölüm primer sonlan m noktalar olarak belirlenmifltir. Primer sonlan m noktalar aç s ndan iki grup aras nda anlaml farkl l k izlenmemifltir. Altgrup analizinde, semptomatik aterosklerozu olan grupta klopidogrel ile sonlan m noktalar daha az oranda görülmüfltür. Ancak, bu grupta orta ve a r fliddetteki kanama oranlar nda art fl olmufltur. CHARISMA araflt rmac lar, bilinen vasküler hastal bulunmayan kiflilerde birincil koruma amac yla klopidogrel kullan m n önermemektedirler. [38] Yak n zamanda güncellenen ikincil koruma k lavuzunda ise AKS ile baflvuran veya PKG ile birlikte stent uygulanan hastalarda 12 aya kadar klopidogrel kullan m önerilmektedir. [39] BASKET-LATE çal flmas n n (Basel Stent Kosten Effektivitats Trial) çarp c sonuçlar, Klopidogrel tedavisine ne kadar süre devam edilmesi gerekir? sorusunu tekrar gündeme getirmifltir. Paklitaksel, sirolimus kapl ve düz metal stent tak lan hastalar alt ay boyunca klopidogrel kullanm fl ve bu sürenin sonunda klopidogrel kesilmifltir. Alt ay boyunca kardiyovasküler olay yaflamam fl olan hastalar, klopidogrel kesildikten sonra geç trombotik olaylar aç s ndan bir y l boyunca takip edilmifltir. Hasta grubunun yaklafl k %60 AKS hastalar ndan oluflmufltur. laç kapl stent tak lan hastalarla düz metal stent tak lan hastalar karfl laflt r lm fl ve klopidogrel kesildikten sonraki bir y l içinde kardiyak ölüm veya M den oluflan primer sonlan m noktalar ilaç kapl stent grubunda %4.9, düz metal stent grubunda %1.3 oran nda görülmüfltür (p=0.01). Ölümle sonuçlanmayan M ve kardiyak ölüm oranlar ilaç kapl stent grubunda daha fazla izlenmifltir. Yeniden darl k oranlar ise her iki stent grubunda benzer bulunmufltur. Geç stent trombozu (anjiyografik olarak gösterilen tromboz ve trombotik klinik olaylar) ilaç kapl stent grubunda %2.6, düz metal stent grubunda ise %1.3 oran nda görülmüfl, fakat aradaki fark istatistiksel anlaml l a ulaflmam flt r (p=0.23). Geç trombotik olaylar, klopidogrel kesildikten ortalama 116 gün sonra görülmüfl, fakat trombotik olay geliflimi bir y l boyunca devam etmifltir. Bu çal flman n sonuçlar n n daha önceki klopidogrel çal flmalar sonuçlar ile ciddi farkl l k göstermesi çal flmaya al nan hastalar n ço unlu unun karars z angina veya ST yükselmeli M hastalar ndan oluflmufl olmas ile aç klanm flt r. BASKET LATE araflt rmac lar, geç stent trombozunun önlenmesi için yeni stratejilerin gelifltirilmesi gerekti ini ve klopidogrelaspirin kombinasyonundan oluflan ikili antitrombosit tedaviye daha uzun süre devam edilmesinin flu an için en iyi geçici çözüm oldu unu söylemektedirler. [40] Bu çal flman n sonuçlar, elektif veya AKS nedeniyle ilaç kapl stent tak lan hastalarda geç trombozu önlemek amac yla klopidogrel tedavisine daha uzun süre devam edilmesi gerekti ini düflündürmektedir. Sonuç Aspirin ve klopidogrelden oluflan ikili antitrombosit tedavi, ST yükselmesiz M ve PKG uygulanan hastalarda etkinlik ve güvenilirli i kan tlanm fl bir tedavi stratejisidir. Klopidogrelin ST yükselmeli M de kullan m yla ilgili son zamanlarda yay nlanan iki büyük çal flman n sonuçlar, bu hasta grubunda da ikili antitrombosit tedavinin klinik yararlar n ortaya koymufltur. Klopidogrel günlük klinik uygulamada s kl kla kullan lan bir ilaç olmas na ra men, uygun yükleme dozu, PKG uygulanacak hastalarda uygun zamanlama, kullan m süresi gibi konularda belirsizlikler devam etmektedir. Bu konularda daha ileri çal flmalara ihtiyaç duyulmaktad r. KAYNAKLAR 1. Ayala TH, Schulman SP. Pathogenesis and early management of non-st-segment elevation acute coronary syndromes. Cardiol Clin 2006;24: White HD. Unmet therapeutic needs in the management of acute ischemia. Am J Cardiol 1997;80:2B-10B. 3. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348: Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd, Fry ET, DeLago A, Wilmer C, et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. CREDO Investigators. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation. JAMA 2002;288: Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes with-

7 116 Türk Kardiyol Dern Arfl out ST-segment elevation. Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. N Engl J Med 2001;345: Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, Lopez-Sendon JL, Montalescot G, Theroux P, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. CLARITY-TIMI 28 Investigators. N Engl J Med 2005;352: Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, Xie JX, Pan HC, Peto R, et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Lancet 2005;366: Kroll M, Sullivan R. Mechanisms of platelet activation. In: Loscalzo JA, Schaefer AI, editors. Thrombosis and hemorrhage. 2nd ed. Philadelphia: Williams & Wilkins; p Kullo IJ, Edwards WD, Schwartz RS. Vulnerable plaque: pathobiology and clinical implications. Ann Intern Med 1998;129: Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet 1988;2: Herbert JM, Dol F, Bernat A, Falotico R, Lale A, Savi P. The antiaggregating and antithrombotic activity of clopidogrel is potentiated by aspirin in several experimental models in the rabbit. Thromb Haemost 1998;80: Lau WC, Waskell LA, Watkins PB, Neer CJ, Horowitz K, Hopp AS, et al. Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation: a new drugdrug interaction. Circulation 2003;107: Schror K. The basic pharmacology of ticlopidine and clopidogrel. Platelets 1993;4: Pollack CV Jr. Utility of platelet ADP receptor antagonism in the emergency department: a review. J Emerg Med 2003;24: Fox KA, Poole-Wilson PA, Henderson RA, Clayton TC, Chamberlain DA, Shaw TR, et al. Interventional versus conservative treatment for patients with unstable angina or non-st-elevation myocardial infarction: the British Heart Foundation RITA 3 randomised trial. Randomized Intervention Trial of unstable Angina. Lancet 2002;360: Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, Bertrand ME, Lewis BS, Natarajan MK, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators. Lancet 2001;358: Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, Califf RM, Cheitlin MD, Hochman JS, et al. American College of Cardiology; American Heart Association. Committee on the Management of Patients With Unstable Angina. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with unstable angina and non-st-segment elevation myocardial infarction-summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina). J Am Coll Cardiol 2002;40: Kastrati A, Mehilli J, Schuhlen H, Dirschinger J, Dotzer F, ten Berg JM, et al. A clinical trial of abciximab in elective percutaneous coronary intervention after pretreatment with clopidogrel. Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen-Rapid Early Action for Coronary Treatment Study Investigators. N Engl J Med 2004;350: Mehilli J, Kastrati A, Schuhlen H, Dibra A, Dotzer F, von Beckerath N, et al. Randomized clinical trial of abciximab in diabetic patients undergoing elective percutaneous coronary interventions after treatment with a high loading dose of clopidogrel. Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Is Abciximab a Superior Way to Eliminate Elevated Thrombotic Risk in Diabetics (ISAR-SWEET) Study Investigators. Circulation 2004; 110: Kastrati A, Mehilli J, Neumann FJ, Dotzer F, ten Berg J, Bollwein H, et al. Abciximab in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention after clopidogrel pretreatment: the ISAR-REACT 2 randomized trial. Intracoronary Stenting and Antithrombotic: Regimen Rapid Early Action for Coronary Treatment 2 (ISAR-REACT 2) Trial Investigators. JAMA 2006;295: Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, Bates ER, Green LA, Hand M, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction-executive summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to revise the 1999 guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction). J Am Coll Cardiol 2004;44: Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, Lopez-Sendon JL, Montalescot G, Theroux P, et al. Effect of clopidogrel pretreatment before percutaneous coronary intervention in patients with ST-elevation myocardial infarction treated with fibrinolytics: the PCI-CLARITY study. Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy (CLAR- ITY)-Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 28 Investigators. JAMA 2005;294: Lange RA, Hillis LD. Concurrent antiplatelet and fibrinolytic therapy. N Engl J Med 2005;352: Chua D, Lo C, Babor EM. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction. N Engl J Med 2005;352: Gurbel PA, Cummings CC, Bell CR, Alford AB,

8 Akut koroner sendromda klopidogrel kullan m 117 Meister AF, Serebruany VL, et al. Onset and extent of platelet inhibition by clopidogrel loading in patients undergoing elective coronary stenting: the Plavix Reduction Of New Thrombus Occurrence (PRONTO) trial. Am Heart J 2003;145: Savcic M, Hauert J, Bachmann F, Wyld PJ, Geudelin B, Cariou R. Clopidogrel loading dose regimens: kinetic profile of pharmacodynamic response in healthy subjects. Semin Thromb Hemost 1999;25 Suppl 2: Helft G, Osende JI, Worthley SG, Zaman AG, Rodriguez OJ, Lev EI, et al. Acute antithrombotic effect of a front-loaded regimen of clopidogrel in patients with atherosclerosis on aspirin. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20: Kastrati A, von Beckerath N, Joost A, Pogatsa-Murray G, Gorchakova O, Schomig A. Loading with 600 mg clopidogrel in patients with coronary artery disease with and without chronic clopidogrel therapy. Circulation 2004;110: Scharf RE, Tomer A, Marzec UM, Teirstein PS, Ruggeri ZM, Harker LA. Activation of platelets in blood perfusing angioplasty-damaged coronary arteries. Flow cytometric detection. Arterioscler Thromb 1992;12: Lewis BS, Mehta SR, Fox KA, Halon DA, Zhao F, Peters RJ, et al. Benefit of clopidogrel according to timing of percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndromes: further results from the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) study. Am Heart J 2005;150: Anderson HV, Cannon CP, Stone PH, Williams DO, McCabe CH, Knatterud GL, et al. One-year results of the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) IIIB clinical trial. A randomized comparison of tissue-type plasminogen activator versus placebo and early invasive versus early conservative strategies in unstable angina and non-q wave myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1995;26: Patti G, Colonna G, Pasceri V, Pepe LL, Montinaro A, Di Sciascio G. Randomized trial of high loading dose of clopidogrel for reduction of periprocedural myocardial infarction in patients undergoing coronary intervention: results from the ARMYDA-2 (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) study. Circulation 2005; 111: von Beckerath N, Taubert D, Pogatsa-Murray G, Schomig E, Kastrati A, Schomig A. Absorption, metabolization, and antiplatelet effects of 300-, 600-, and 900- mg loading doses of clopidogrel: results of the ISAR- CHOICE (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Choose Between 3 High Oral Doses for Immediate Clopidogrel Effect) Trial. Circulation 2005; 112: Silber S, Albertsson P, Aviles FF, Camici PG, Colombo A, Hamm C, et al. Guidelines for percutaneous coronary interventions. The Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005;26: Smith SC Jr, Feldman TE, Hirshfeld JW Jr, Jacobs AK, Kern MJ, King SB 3rd, et al. American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention. ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention). Circulation ;113:e Elsasser A, Nef H, Mollmann H, Hamm CW. Clopidogrel in acute coronary syndrome: when, how much, how long? Z Kardiol 2005;94: Pfeffer MA, Jarcho JA. The charisma of subgroups and the subgroups of CHARISMA. N Engl J Med 2006; 354: Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. CHARISMA Investigators. N Engl J Med 2006;354: Smith SC Jr, Allen J, Blair SN, Bonow RO, Brass LM, Fonarow GC, et al. AHA/ACC guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update endorsed by the National Heart, Lung, and Blood Institute. J Am Coll Cardiol 2006;47: Pfisterer ME, Kaiser CA, Bader F, Brunner-La Rocca HP, Bonetti PO, Buser PT. Late clinical events related to late stent thrombosis after stopping clopidogrel: prospective randomized comparison between drugeluting versus bare-metal stenting. In: Program and abstracts from the American College of Cardiology 55th Annual Scientific Session; March 11-14, 2006; Atlanta, Georgia. Abstract