MEDİSİNAL KİMYADA BİLGİSAYAR UYGULAMALARI

Transkript

1 MEDİSİNAL KİMYADA BİLGİSAYAR UYGULAMALARI -YALÇIN Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Kimya Anabilim Dalı

2 5000 in üzerinde ilaç etken maddesi var in üzerinde farmasötik ürün var.

3 Yaşam Süresinin Uzaması Yeni İlaçlar, 52 ülkede yapılan çalışmalar sonucunda yaşam süresinin uzamasında 40% etkili oldukları bulunmuştur. U.S.A da AIDS den ölüm oranı 70% düşmüştür. Yeni kanser ilaçları 50-60% 6 yıllık yaşam süresini 1975 den bu yana arttırmıştır. İlk kez bu oran öncesi 70 yıl gözönüne alındığında en büyük düşüş 2003 de görülmüştür. Kalp hastalıklarından ölüm de azalmaktadır.

4 Yeni İlaçlar Yaşam Süresini Uzatır Yaşam süresinin uzaması %40 yeni ilaçlara bağlı

5 ABD de Yaşam süresinin uzaması

6 Türkiye de yaşam beklentisi

7 Yeni ilaçların kullanılması vaka başına $111 kazandırır

8 İdeal İlaç Seçici Radikal etkinlik gösteren Toksik etkisi bulunmayan

9 Bir İlacın Piyasaya Sürülmesi: bileşikten birisi yıl bileşik yıl Günümüzde: bileşik 8-10 yıl Maliyet 500 bilyon $

10 Yılda ilaç markete girmektedir.

11 Yeni Bir İlaç Piyasaya Verilmesi

12 İLAÇLARIN PAZARA ULAŞMA ORANI (KLASİK TANIM) Aşamalara Göre Molekül Başarı Oranları Ön Elemeler 250 Pre-Klinik Faz 5 Klinik Faz 1 Pazara Sunulabilen

13 ÖZGÜN BİR İLACIN PİYASADA YER ALMASI İÇİN YÜRÜTÜLEN ÇALIŞMALAR İLAÇ TASARIMI & PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR KLİNİK ÇALIŞMALAR RUHSATLANDIRMA

14 ŞANSESERİ BİYOLOJİK ETKİ TARAMA KİMYASAL ÇEŞİTLEME MEKANİSTİK TASARIM Hastalık Etmenin Moleküler Düzeyde Saptanması Tanımı *** Efektör Hedef Tanımı Tanımı BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ TASARIMI PRE-KLİNİK ÇALIŞMAL Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı Sentezi YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ Biyolojik Etkinin Gözlenmesi Esin AKI

15 Bilgisayar ve İnformasyon Teknolojileri BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ TASARIMI (CADD) RASYONEL İLAÇ ETKEN MADDESİ TASARIMI KAZANÇ ZAMAN EMEK PARA

16 MEKANİZMAYA DAYALI İLAÇ TASARIMI Biyolojik yolak bilinmeli Tüm çalışmalar moleküler düzeyde gerçekleştirilir Günümüzde ideal ilaç tasarım yöntemidir

17 CADD in YER ALDIĞI ÇALIŞMALAR İLAÇ TASARIMI & PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR KLİNİK ÇALIŞMALAR RUHSATLANDIRMA

18 İLAÇ TASARIMI & PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR CADDs Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı Sentez In Vitro, In Vivo Aktivite ADME/Tox. ÖNDER MOLEKÜL

19 PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR 1. Farmakokinetik Faz (ADME/Tox) 2. Farmakodinamik Faz (Efektör-Hedef İlişkileri)

20 BİLGİSAYAR DESTEKLİ TASARIM 1. Farmakokinetik Faz 2. Farmakodinamik Faz 3. Farmasötik Faz

21 Farmakokinetik Faz Absorbsiyon Dağılım (Hedefe Ulaşma) Biyotransformasyon (Metabolizma) Atılım (İtrah)

22 Farmakodinamik Faz HEDEF-EFEKTÖR ETKİLEŞMELERİ Farmakolojik Etkiler Terapötik Etkiler Toksik Etkiler

23 Efektör: Organizmadaki doğal endojen maddeler. Ör: Ligantlar. İlaç Etken Maddeleri Hedef: Organizmada ligantların etki yaparak yanıt oluşturulan biyopolimerler, makromoleküller. Yapı-etki ilişkilerinin (SAR) rasyonel tanımlanması, efektör-hedef veya ligantreseptör etkileşmelerinin incelenmeğe başlanması ile başlamıştır.

24 Anahtar-Kilit Örneği Anahtar- Kilit Örneği

25 RESEPTÖR ***Hücre membran yüzeyinde, sitoplazma ve/veya çekirdeğinde yer alan ve bir seri olay sonucu belirli bir biyolojik yanıtı oluşturabilen proteinler olarak tanımlanmaktadır. Bir çok kaynakta reseptör terimi, organizmada efektörlere afinite gösteren ve efektörlerle etkileşerek biyolojik yanıt oluşturabilen yapılar olarak da kullanılmaktadır. Ligant + Reseptör R L R + Etki

26 Hedeflerin yapılarının aydınlatılması: X-ışınları kristalografi çalışmaları ile reseptörlerin, NMR verileri ile enzim-substrat etkileşmelerinin, Rekombinant DNA teknolojisi ve klonlama çalışmaları, reseptör ve enzimlerin primer yapıları aydınlatılır.

27 Efektör-Hedef Etkileşmeleri Efektör hedefin aktif yüzeyi ile anahtar-kilit örneği şeklinde etkileşecek Efektör ile hedef arasında yük taşıyan gruplar karşılıklı uyum içinde olacak Efektör ile hedef arasında uygun kimyasal bağlar oluşacak

28 KOMPUTASYONEL KİMYA MOLEKÜLER MODELLEME TÜM KİMYASAL PROBLEMLERİN ÇÖZÜMÜ

29 1998 de Pople ve Kohn`a komputasyonel yöntemlerin ve moleküler modellemenin geliştirilmesi konusunda (DFT) yaptıkları katkılardan dolayı Nobel Ödülü kazanmıştır.

30 2013 Bilgisayarda proteinin yapısını oluşturmak ve sonra neyi nasıl gerçekleştirdiğini anlayabilmek.

31 KOMPUTASYONEL KİMYA (MOLEKÜLER MODELLEME) KONULARI 1. Moleküler geometri Moleküllerin biçimleri (bağ uzunlukları, açılar, dihedral açılar) 2. Kimyasal Reaktivite Elektronların nerede yoğunlaştığı (nükleofilik bölgeler), elektronların nereye gitmek istedikleri (elektrofilik bölgeler). 3. IR, UV, NMR Spektrumları Kimyasal yapı biliniyorsa, spektrumu bulunabilir. 4. Bir enzimin bir substrat ile etkileşmesi Bir molekülün enzimin aktif bölgesine uyumunun incelenmesi ve daha etkin moleküllerin tasarlanması 6. Moleküllerin fizikokimyasal özelliklerinin belirlenmesi Hidrofobik, elektronik, sterik özelliklerin belirlenmesinde 5. Moleküllerin fiziksel özelliklerinin saptanması Bu özellikler daha çok malzeme bilimi ile ilgilidir. Polimerlere bir maddenin bağlanmasının erime derecesi ve polimer gücünde yaptığı değişiklikler incelenir.

32 Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımının Tarihçesi ve Gelişmesi ler QSAR 80 ler Moleküler Modelleme 90 ların başı 3D (3 Boyutlu) Tarama, Hedef Tabanlı İlaç Tasarımı (de Novo tasarımı) 90 ların sonu Kombinatoryal Kimya, HTS (High Througput Screening) 00 ler Tüm Yöntemlerin birarada kullanımı

33 QSAR +Moleküler Modelleme COZAAR for Antihipertansif - DuPont, Merck Losartan: Angiotensin II reseptör antagonisti Çalışmaları Ürünü Duncia, J. V. et al. J. Med. Chem. 1990, 33, ; Duncia, J. V. et al. Med. Res. Rev. 1992, 12,

34 Moleküler Modelleme ürünü TEVETEN Hipertansiyon Tedavisinde kullanılır - Smithkline Beecham Eprosartan: Angiotensin II receptör antagonisti Weinstock, J. et al. J. Med. Chem. 1991, 34, ; Keenan, R. M. J. Med. Chem. 1993, 36,

35 Hedef Tabanlı Tasarım (SBD) CRIXIVAN for AIDS Merck Indinavir: HIV-1 Protease Inhibitor developed via X- ray crystallography, molecular mechanics calculations, and structure-based design Merck researchers involved with this study have received ACS award for Creative Invention Chem. Eng. News, 1999, Jan. 11 Dorsey, B. D. et al. J. Med. Chem. 1994, 37, ; Holloway, M. K. et al. In Computer-Aided Molecular Design, Reynolds, C. H. et al., Eds. ACS Symp. Series 589, 1995,

36 Hedef Tabanlı Tasarım ve ab initio TRUSOPT for Glokom Tedavisinde - Merck Dorzolamide: Karbonik Anhidraz İnhibitörü hesaplamaları Ürünü Greer, J. et al. J. Med. Chem. 1994, 37, ; J. Med. Chem. 1989, 32, 2510

37 Farmakofor Analizleri (Moleküler ZOMIG Migren tedavisinde - Wellcome, Zeneca Zolmitriptan: 5HT1- agonisti Modelleme) Ürünü Glen, R. C. et al. J. Med. Chem. 1995, 38,

38 TGF- Inhibitörü 200,000 compounds HTS Yöntemi Eli Lilly Drug Target (eg. T RI) 87 compounds Farmakofor Analizleri N N NH IC 50 27nM Biogen-Idec N

39 Sildenafil Farmakofor Modeline uygulanarak bulunmuştur. Ekins, S. et al. Pharmacophore Perception, Development and Use in Drug Design, Güner, O. F., Ed., 2000, La Jolla, pp

40 İLAÇ ETKEN MADDESİ TASARIM EFEKTÖRE DAYALI İLAÇ TASARIMI Efektörden hareket edilir Efektörün yapısı bilinir Ligantlar İlaç Etken Maddeleri HEDEFE DAYALI İLAÇ TASARIMI Hedeften hareket edilir Hedefin yapısı bilinir Reseptör, Enzim ve Nükleik Asit YÖNTEMLERİ

41 EFEKTÖRE DAYALI İLAÇ TASARIMI 1. Geleneksel (2D) QSAR, QSPR 2. 3-D QSAR (CoMFA, CoMSIA) 3. Farmakofor Analizi Kemoinformatik çalışmalar

42 HEDEFE DAYALI İLAÇ TASARIMI 1. Doking Yöntemi 2. Fragmana Dayalı İlaç Tasarımı Biyoinformatik çalışmalar

43 > İLK KEZ 1970 TE BİLGİSAYARDA MOLEKÜLÜN ROTASYONU GÖRÜNTÜLENMİŞTİR > MOLEKÜLER MODELLEMENİN GELİŞMESİ NÜKLEER FİZİKTEKİ GELİŞMELER İLE PARALEL OLMUŞTUR ör: KRİSTALOGRAFİ, NMR vb. > 3-BOYUTLU ÇALIŞMA BİLEŞİKLERİN UZAYDAKİ TÜM ÖZELLİKLERİNİN TANIMLANMASIDIR

44 BİLGİSAYAR ORTAMINDA 3D YAPININ OLUŞTURULMASI 1) X-IŞINLARI KRİSTALOGRAFİSİ ARACILIĞI İLE OLUŞTURULAN VERİ BANKALARI (DATABASE) 2) FRAGMAN VERİLERİ 3) TASLAK ÇİZMEK

45

46 Anahtar-Kilit Örneği

47

48 MOLEKÜLER MODELLEME YÖNTEMLERİ 1. Moleküler mekanik yöntemi (MM) Bir kimyasal sistemde atomlar arasındaki etkileşmeleri klasik mekanik kuralları ile tanımlar. Hızlı bir hesaplama şekli. Büyük moleküller bile (steroidler, enzimler gibi) saniyeler içinde hızla optimize edilir. Docking çalışmaları bu yöntem ile yürütülür. Enzimler gibi büyük yapılı sistemler için bile tepkime ısısı ve konformasyon kararlılıkları gibi nicelikler hesaplanabilir. Ancak, bu yöntemle elektronik yapıya bağlı olan özellikler elde edilemez. AMBER, CHARM ve HYPERCHEM moleküler mekanik programlarından bazılarıdır.

49 2. Ab initio yöntemi: 2 Farklı matematiksel yaklaşım kullanılır; a. Hartree-Fock Self Consistent Field (HF-SCF) HF modelinde, elektron-elektron etkileşimleri için ortalama bir potansiyel temel alınır. Bu yaklaşım, molekül frekanslarının hesaplanması ve molekül geometrisinin tayini için uygundur. b. Density Functional Theory (DFT). Molekül dalga fonksiyonları yerine, elektron ihtimaliyet yoğunluğu (ρ) hesaplanır, molekül özelliklerinin tayininde çok daha doğru sonuçlar verir. Schrödinger denklemine dayanır. Schrödinger denklemi, bir kuantum sistemi hakkında bize her bilgiyi veren araç dalga fonksiyonu adında bir fonksiyondur. Dalga fonksiyonunun uzaya ve zamana bağlı değişimini gösteren denklemi ilk bulan Avusturyalı fizikçi Erwin Schrödinger dir. Burada birden fazla elektron söz konusudur. Yavaş bir hesaplama türüdür. Kuantum mekanik hesabına dayanır. Küçük moleküllere uygulanır, steroid gibi büyük moleküller çok zaman alır. GAUSSIAN, GAMESS HYPERCHEM, CACHE v.s. ab initio yöntemlerinin kullanıldığı bazı paket programlardır.

50 3. Yarı-denel (semiampirik) yöntem: Schrödinger denklemine dayanır. Kuantum mekaniğinden yararlanır. Deneysel değerler de hesaplamaların içinde parametreler olarak yer alır. Ab initio hesaplamaları kadar yavaş değil, ama MM kadar da hızlı değildir. İkisinin arasında yer alır. Paket programlarından bazıları MOPAC, AMPAC, HYPERCHEM vs. dir.

51 MOLEKÜLLERİN DAYANIKLI OLDUĞU EN DÜŞÜK ENERJİLİ KONFORMASYONU BULUNUR MOLEKÜLER MEKANİK YÖNTEMİ KULLANILIR Moleküler geometri ve enerjiler hesaplanır

52 Bu yöntemde potensiyel enerji Hooke Kanunu na göre hesaplanır. E tot = E str + E bend + E tors + E vdw + E elec + E tot = Molekülün total enerjisi, E str = Bağ gerilim enerjisi, E bend = Bağ eğilimi enerjisi, E tors = Torsiyon enerjisi, E vdw = Van der Waals enerjisi, E elec = Elektrostatik enerji AKTİF KONFORMASYON GENELLİKLE EN DÜŞÜK ENERJİLİ KONFORMASYONLARDAN BİRİSİDİR > NMR TEKNİKLERİ İLE SADECE BİR KAÇ KONFORMERİN YAPISI SAPTANABİLİR. > TEORİK HESAPLAMALARLA TÜM KONFORMER HESAPLARI YAPILABİLMEKTEDİR. PRATİK > X-ışınları kristalografisi ile konformasyon analizleri gerçekleştirilir

53 Etot-energy = Estr + Ebend + Edihedral + Eoop + Evdw + Ecoulomb

54 Geometrik Optimizasyon sırasında molekül yapısında meydana gelen değişiklikler (molekülün konformasyonu) ve mevcut geometriye karşılık gelen molekülün toplam enerjisi, o molekülün toplam enerjisi, o molekülün «Potansiyel Enerji Yüzeyi (PEY)» (Potential energy surface, PES) ni oluşturur.

55 ve Grup Çalışmalarından Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Esin AKI

56 Sentezlediğimiz Bileşiklere ait Kristalografik Analiz Sonuçları ORTEP drawing for molecules 1-4.

57 EFEKTÖR (LİGANT)KAYNAKLI İLAÇ TASARIMI Etki gösteren moleküllerin yapısından reseptör yapısının yorumlanması HEDEF KAYNAKLI İLAÇ TASARIMI Bilinen hedef yapısından hareketle etki gösterebilecek moleküllerin tasarlanması HEDEF VE EFEKTÖR KAYNAKLI İLAÇ TASARIMI

58

59 Moleküler uyum (Molecular alignment) Bilgisayar Programları: SYBYL, DISCOVERY STUDIO vs. Moleküldeki Belirli Noktalar, gruplar ya da alanların uyumu araştırılır. Moleküllerin üstüste çakıştırılması yolu ile çalışılır.

60 1) Aynı ana yapıya sahip bir dizi bileşik için uyum yönteminde moleküllerin ortak sahip oldukları aynı ana yapılar çakıştırılır.

61 2) Değişik (diverse compounds) ya da aynı yapıya sahip bir dizi bileşik için uyum yönteminde sabit (rigid) ve aktif olan yapı seçilir. Etkili olan lider bileşiğin önce en düşük enerjili yapısı oluşturulur, sonra diğer bileşiklerin lider bileşik ile çakışabilen konformasyonları bulunarak çakıştırma yapılır.

62 ve Grup Çalışmalarından Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Esin AKI

63 The Most Active Topo II Inhibitors Set Input in The HIPHOP Study ETOPOSIDE : IC 50 = 21.8 µm H N O 2 N H 3 CO O N H 1a H 3 C CH 2 S N H N IC 50 = 27.4 µm H 3b IC 50 = 17 µm CH 2 S H 3c H 3 C O O 2 N H 1c H 3 COOC N H N IC 50 = 17 µm N IC 50 = 18.8 µm O 2 N N CH 2 O H 3e IC 50 = 28.4 µm F O C N H O N H 4a H S N CH 2 O H 3f IC 50 = 24.1 µm IC 50 = 11.4 µm

64 1a ve 3f Bileşiklerin Farmakofor Modeline Uyumu (HipHop Hipotezi) 1a : IC 50 = 17 µm 3f : IC 50 = 11.4 µm

65 FARMAKOFOR ANALİZLERİNDEN ELDE EDİLEN ORTAK ÖZELLİKLER *HBA : Hidrojen Bağı Akseptörü

66 3f Bileşiklerin Farmakofor Modeline Uyumu (HipHop Hipotezi) Comp. 3f : IC 50 = 11.4 µm ETOPOSIDE : IC 50 = 21.8 µm 2-(Fenoksimetil) Benzotiyazol

67 Etopozit in Farmakofor Modeline Uyumu (HipHop Hipotezi)

68 Moleküler Modelleme Ürünü TEVETEN Eprosartan Antihipertansif (Angiotensin II reseptör antagonisti) Smithkline Beecham Weinstock, J. et al. J. Med. Chem. 1991, 34, ; Keenan, R. M. J. Med. Chem. 1993, 36,

69 Farmakofor Analizleri Ürünü ZOMIG Zolmitriptan Migrain tedavisi (5HT1 agonisti) Wellcome, Zeneca Moleküler Modelleme Farmakofor Analizleri Glen, R. C. et al. J. Med. Chem. 1995, 38,

70 Farmakofor Çalışması Sildenafil VIAGRA Ekins, S. et al. Pharmacophore Perception, Development and Use in Drug Design, Güner, O. F., Ed., 2000, La Jolla, pp

71 3D-QSAR 3D KANTİTATİF YAPI-ETKİ İLİŞKİLERİ CoMFA ANALİZLERİ Comparative Molecular Field Analysis Karşılaştırmalı Moleküler Alan Analizleri

72 COMPARATIVE MOLECULAR FIELD ANALYSIS KARŞILAŞTIRMALI MOLEKÜLER ALAN ANALİZLERİ Bilgisayar Programı SYBYL CoMFA Analizleri 3D (3 Boyutlu) Kantitatif Yapı-Etki İlişkileri Analizlerini gerçekleştirmek için geliştirilmiştir. CoMFA Analizleri sonucu bilinmeyen hedefin 3-boyutlu haritası çıkarılır Moleküle ait fizikokimyasal ve konformasyonel özellikleri içeren parametreler ile biyolojik etki ilişkiye sokulmaktadır. 3 Boyutlu özellikler XYZ koordinatları ile ilişkili olarak binlerce parametreyi içermektedir. İstatistiksel Yöntem olarak 3-D QSAR Analizlerinde PLS (Partial Least Squares) yöntemi kullanılır. Benzer özellikteki parametreler tek bir vektör haline getirilir, böylece şans korelasyonlarının önüne geçilir. R 2 yerine kros-valide edilmiş Q 2 kullanılır

73 Bu analiz sonucunda araştırılan moleküllerin biyolojik etkiden sorumlu olan yöreleri belirlenerek, bu yöreler bilgisayar ekranında 3- boyutlu alan gösterimleri şeklinde (contour map) ortaya çıkartılır. Örnek: Sterik alanlar, Elektrostatik alanlar Hidrofobik alanlar H-bağı akseptörü H-bağı donörü

74 CoMFA ANALİZLERİ > ÖRNEK Glukoprotein II-b III-a Reseptör Antagonistlerinin Tasarımı > Glukoprotein IIb-IIIa Reseptörleri > Aktive olmuş plateletlerin yüzeyinde yer alan fibrinojenlerin bağlandığı reseptörlerdir. > Fibrinojenin bağlanmasının inhibe edilmesi ile > platelet aggregasyonu inhibe edilir. > miyokardiyal enfarktüs, iskemi atakları, periferik arteriyel hastalıklarla mücadele > Reseptörün yapısı bilinmiyor > Antagonist etkisi bilinen bileşiklerden yola çıkılır. > Antagonist etkisi bilinen 5 bileşik:

75 CoMFA ANALİZLERİ > ÖRNEK 5 Antagonistin Uyum (Alignment) Çalışması Farmakofor Analizi Uyum çalışması yapılan 5 bileşik > Beyaz, Mor, Turuncu, Mavi, Sarı Daha sonra sentezlenen bileşik > Yeşil

76 CoMFA ANALİZLERİ > ÖRNEK Farmakofor Analizi Parametrizasyonu

77 CoMFA ANALİZLERİ > ÖRNEK Farmakofor Analizi Sonucu Yeni Sentezlenen ve Etkisi Saptanan Bileşikler

78 CoMFA ANALİZLERİ > ÖRNEK Yeni Sentezlenen Bileşiklerin CoMFA Analizleri (PLS Analiz Sonucunda cross-validated q 2 =0.637 r 2 =0.993) CoMFA Analizleri ile elde edilen sterik ve elektrostatik alanlar. Sarı (Negatif) > Hacimli Grup (Daha az hacimli grup isteniyor. Mavi > Elektron yoğunluğunun pozitif katkısı. Kırmızı > Reseptör ile amit grubu arasında Elektrostatik Etkileşmenin negatif katkısı. CADD 3D QSAR > 3 Boyutlu İlaç Tasarımı > Ligant Yapısına Dayalı Tasarım > CoMFA Analizleri

79 CoMFA ANALİZLERİ > ÖRNEK SONUÇ: CoMFA ANALİZLERİ SONUCUNDA ELDE EDİLEN VERİLERE GÖRE YANDAKİ BİLEŞİKLER SENTEZLENİR: BU BİLEŞİKLER BİR ÖNCEKİ GRUBA GÖRE OLDUKÇA ETKİLİ BULUNURLAR EN ÜMİT VERİCİ OLAN EN SON BİLEŞİK 2 ENANTİOMERİ OLAN SON BİLEŞİĞİN (S) ŞEKLİNİN ETKİLİ OLDUĞU SAPTANIR. KLİNİK ARAŞTIRMALARA SEVKEDİLİR.

80 STERIC and ELECTROSTATIC CONTOURED FIELDS GREEN: STERIC FAVORED YELLOW :STERIC DISFAVORED BLUE : H + CHARGE FAVORED RED : H + CHARGE DISFAVORED

81 Hedeften hareketle 3-boyutlu ilaç tasarımı

82 MOLEKÜLÜN RESEPTÖR CEPLERİNE YERLEŞTİRİLMESİ YÖNTEMİ

83 DOCKING Etkili olabilecek bileşik, Sterik ya da Elektrostatik yönden reseptördeki ceplere uygunluğu değerlendirilerek tasarlanır. Protein (Reseptör) yüzeyi Elektrostatik Potansiyeline göre renklendirilmiştir. Kırmızı Negatif; Mavi Pozitif PY cebi Elektropozitif; py+3 hidrofobik; hidrofobik kanal AKI

84 DOCKING

85 DOCKING CADD 3D QSAR > 3 Boyutlu İlaç Tasarımı > Molekül Yapısı Hedefli İlaç Tasarımı

86 ve Grup Çalışmalarından Farmasötik Kimya Anabilim Dalı

87 Prooceedings of the National Acedemy of Sciences

88 ve Grup Çalışmalarından Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Esin AKI

89 Comp.1a O 2 N O N H 3 CO IC 50 : 17 µm H-Bağları: LYS965 & THR907

90 H-Bağları: LYS965 & THR907 Bileşik.3c IC 50 : 17 µm

91 R 1 : -NO 2 X: -NH= R X N CH 2 2c R 1 ETKİSİZ THR911 & THR907 ile bağ yaptığından dolayı

92

93 Reseptöre karşıtı olabilecek uygun küçük fragmanlar ya da atomlar yerleştirilerek etkili olabilecek ilacın yapısı tasarlanır.

94 MOLEKÜLÜN KADEMELİ OLUŞTURULMASI YÖNTEMİ Etkili olabilecek ilacın yapısının çeşitli parçalarının sırası ile birbirine eklenmesi ile oluşturulması. MAGUM Kurs 2013

95 MAGUM Kurs 2013

96 Molekül Ağırlığı ~300 Da H-bağ donörü (HBD) <3 H-bağ akseptörü (HBA) <3 Hangi Moleküller? HN HN O NH O HN O NH O H 2 N N O N H O O HN O HO O Congreve, M. et al. Drug Discov.Today 2003,8,

97 Fragnomiks: Fragmana Dayalı İlaç Tasarımı Bu yöntem kısman basit ve küçük moleküller için uygulanır. Etki gösterebilecek moleküller Afinite araştırması Fragmanlar Hedef Enzimler, Reseptörler nükleik asitler gibi Fragmanların birleştirilmesi Önder Molekül

98 Konvensiyonel (HTS) & Fragmana Dayalı İlaç Tasarımı Erlanson, D.A, Hansen, K.S. Curr Opin Chem Biol. 2004, 8,

99 Haiduk, P.J. et al. JACS. 1997,119, Puerta, D.T, Lewis J.A. JACS. 2004, 126, 8389 Fragmana Dayalı İlaç Tasarım Uygulamaları Metalloproteinaz İnhibitorleri H N HO O K d =17 mm HO K d =0.2 mm N HO HN O O IC 50 =57 nm N

100 Hedef Tabanlı Tasarım Ürünü Indinavir CRIXIVAN AIDS de kullanılır (HIV-1 Proteaz İnhibitörü) Merck çalışanları ACS den Yaratıcı Tasarım ödülünü almışlardır. Chem. Eng. News, 1999, Jan. 11 Merck İlaç Firması X-ışınları kristalografisi Moleküler Mekanik Hesaplamaları Hedef Tabanlı Tasarım Dorsey, B. D. et al. J. Med. Chem. 1994, 37, ; Holloway, M. K. et al. In Computer-Aided Molecular Design, Reynolds, C. H. et al., Eds. ACS Symp. Series 589, 1995,

101 Hedef Tabanlı Tasarım Ürünü Dorzolamide TRUSOPT Glaucoma tedavisi (Karbonik anhidraz inhibitorü) Merck İlaç Firması Ab initio hesaplamaları Hedef Tabanlı Tasarım Greer, J. et al. J. Med. Chem. 1994, 37, ; J. Med. Chem. 1989, 32, 2510

102 İlaç piyasasına verildikten sonra geri çekilen ilaçlar Mibefradil (Posicor) Kalsiyum kanal blokörü Hoffmann LaRoche tarafından Piyasaya giriş:mayıs 1997 Piyasadan çekiliş: Haziran 1998 Nedeni: İlaç-ilaç etkileşmeleri (p450 3A4 nın inhibisyonu) Markette kalış süresi: 11 ay

103 CADD 3D QSAR > 3 Boyutlu İlaç Tasarımı > Molekül Yapısı Hedefli İlaç Tasarımı Prof. Dr. Esin 54 AKI / 57

104 MAGUM Kurs 2013

105 Reseptöre karşıtı olabilecek uygun küçük fragmanlar ya da atomlar yerleştirilerek etkili olabilecek ilacın yapısı tasarlanır.

106 1) ATOM YA DA FRAGMANLARIN RESEPTÖRE YERLEŞTİRİLMESİ YÖNTEMİ Reseptöre karşıtı olabilecek uygun küçük fragmanlar ya da atomlar yerleştirilerek etkili olabilecek ilacın yapısı tasarlanır.

107 2) FRAGMANLARIN BİRLEŞTİRİLMESİ YÖNTEMİ Etkili olabilecek ilacın yapısı çeşitli fragmanların birleştirilmesi ile tasarlanır.

108 3) MOLEKÜLÜN KADEMELİ OLUŞTURULMASI YÖNTEMİ Etkili olabilecek ilacın yapısının çeşitli parçalarının sırası ile birbirine eklenmesi ile oluşturulması.

109

110 Molekül Ağırlığı ~300 Da H-bağ donörü (HBD) <3 H-bağ akseptörü (HBA) <3 Hangi Moleküller? HN HN O NH O HN O NH O H 2 N N O N H O O HN O HO O Congreve, M. et al. Drug Discov.Today 2003,8,

111 Fragnomiks: Fragmana Dayalı İlaç Tasarımı Bu yöntem kısman basit ve küçük moleküller için uygulanır. Etki gösterebilecek moleküller Afinite araştırması Fragmanlar Hedef Enzimler, Reseptörler nükleik asitler gibi Fragmanların birleştirilmesi Önder Molekül

112 Konvensiyonel (HTS) & Fragmana Dayalı İlaç Tasarımı Erlanson, D.A, Hansen, K.S. Curr Opin Chem Biol. 2004, 8,

113 Haiduk, P.J. et al. JACS. 1997,119, Puerta, D.T, Lewis J.A. JACS. 2004, 126, 8389 Fragmana Dayalı İlaç Tasarım Uygulamaları Metalloproteinaz İnhibitorleri H N HO O K d =17 mm HO K d =0.2 mm N HO HN O O IC 50 =57 nm N