Bu makalenin amac pulmoner hipertansiyon (PH) olgular nda endotelin (ET) reseptör (ETR)

Transkript

1 Eur Respir J 2008; 31: DOI: / Copyright ERS Journals Ltd 2008 SER LER: PULMONER H PERTANS YON: Pratik Yönetim çin Basit Konseptler M.M. Hoeper ve A. T. Dinh-Xuan Taraf ndan Edit Edilmifltir Serinin 1 Nolu Yaz s Pulmoner Arterial Hipertansiyonda Endotelin Reseptör Antagonistleri J. Dupuis*, ve M. M. Hoeper ÖZET: Endotelin (ET) sistemi, özellikle ET-1 ve ETA ve ETB reseptörleri, pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) patogenezinde yer edinmiştir. Prostanoidler ve fosfodiesteraz 5 inhibitörleri ile birlikte, ET reseptör antagonistleri PAH nun güncel tedavisinde başlıca ilaçlar arasına girmişlerdir. PAH tedavisinde halen 3 bileşik (ilaç) kullanılmaktadır. Bu ilaçlardan biri hem ETA hem de ETB reseptörlerini bloke eden bosentan, diğer iki bileşik ise ETA reseptörünü daha seçici olarak bloke eden sitaxsentan ve ambrisentan dır. Reseptöre özgüllüğün bu ilaçların klinik etkinliği ile ilgili olduğuna dair açık kanıtlar olmamasına rağmen, selektif mi yoksa non-selektif ET reseptör blokajının mı PAH olgularında avantajlı olduğu konusundaki tartışmalar devam etmektedir. Bugün için, güvenlilik profili ve PAH tedavisinde kullanılan diğer ajanlarla farmakokinetik etkileşim olasılığı gibi bazı özellikler, her bir hasta için kullanılacak tedavinin seçiminde selektif - selektif olmayan ayrımından daha önemli görünmektedir. ANAHTAR SÖZCÜKLER: Endotelin, endotelin reseptör antagonistleri, hipertansiyon, pulmoner Bu makalenin amac pulmoner hipertansiyon (PH) olgular nda endotelin (ET) reseptör (ETR) antagonistlerinin pratikte kullan m n n alt nda yatan biyolojik temeli ve klinik verileri özetlemektir. Gelecekte beklenen geliflmeler yan s ra prostanoidler ve fosfodiesteraz 5 inhibitörleri gibi di er tedaviler bu seride ayr makalelerde ele al nacakt r [1]. ENDOTEL N S STEM N N B YOLOJ S Endotelin Üretimi ET 1988 de keflfedilen 21 aminoasitlik bir peptiddir [2]. A rl kl ve yayg n bir flekilde vasküler endotel taraf ndan, daha az miktarda da pulmoner arter düz kas hücreleri [3] ve akci er fibroblastlar [4] gibi di er hücreler taraf ndan üretilir. Hipoksi, büyüme faktörleri, sitokinler, stres, trombin ve anjiotensin II gibi çok say da etken ET biyosentezini stimüle edebilir. lginç olarak ET biyosentezi, down-regülasyonu pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) patofizyolojisine katk sa layan nitrik oksit [5] ve prostasiklin gibi iki faktör taraf ndan inhibe edilir. Editör yorumlar için sayfa 236 ya bak n z. S kl kla büyük ET olarak bilinen inaktif 39-aminoasitlik öncül pro-et, ayn zamanda akci erlerde bol miktarda eksprese edilen çok say da ET dönüfltürücü enzimlerin etkisiyle matür ET e hidrolize edilir [6]. Üretilen ET in büyük ço unlu unun interstisyel bofllu a do ru sal nmas, çok az miktar n n ise dolafl ma geçmesi nedeniyle ET in parakrin bir mediatör oldu u düflünülmektedir. Bu bak fl aç s yla da, dolafl mdaki yüksek ET seviyelerinin genellikle doku ET sistem aktivasyonunun sonucu oldu u kabul edilmektedir. Klinik öncesi çal flmalar akci erlerin ET üretiminin gerçekleflti i temel organ oldu unu göstermektedir, çünkü rat akci erleri en yüksek immünreaktif ET seviyesine sahip dokulard r [7] ve di er organlarda gözlenenden [8] 5 kat daha fazla mrna ekspresyon seviyesi göstermektedirler. Akci erler sadece ET üretmemekte, insanda akci erlerden geçen kandaki ET nin %47 si tek geçiflte ekstrakte edilmektedir [9,10]. Normal bireylerde ise plazmaya sal n m ve klirens dengelendi i için pulmoner dolafl m öncesi ve sonras nda anlaml arteriyovenöz ET gradienti yoktur [10]. Üç farkl gen taraf ndan kodlanan ve ET-1, ET-2 ve ET-3 olarak adland r lan 3 ET izoformu vard r [8]. ET-1 hakim ve en önemli patofizyolojik izoformdur. LG L KURUMLAR Dept of Respiratory Medicine, Hanover Medical School, Hanover, Germany. * Research Center of the Montreal Heart Institute. # Dept of Medicine, University of Montreal, Montreal, QC, Canada. LET fi M ADRES M.M. Hoeper Dept of Respiratory Medicine Hannover Medical School Hannover Germany Fax: hoeper.marius@mh- hannover.de Gelifl Tarihi: 26 Haziran 2007 Kabul Tarihi: 29 A ustos 2007 STATEMENT OF INTEREST Statements of interest for all authors of this manuscript can be found at statements.shtml European Respiratory Journal Print ISSN Ormire IZZR C LT 3 SAYI 1

2 Endotelin reseptörleri ETAR ve ETBR olarak tan mlanan 2 farkl ETR vard r. Her ikisi yayg n bir flekilde çeflitli hücre tiplerinde bulunurlarsa da ilk olarak akci erlerde tan mlanm fllard r [11]. Yedi transmembran domaini içeren G-proteinine eflleflmifl reseptör (G-protein coupled receptor-gpcr) ailesine aittirler. ETAR ve ETBR n n her ikisi tek bir istisna d fl nda çal fl lan tüm hücre tiplerinde simültane bir flekilde eksprese edilir, ancak ETBR yaln zca endotel hücrelerinde eksprese edilir [12]. Afla da daha detayl bir flekilde tart fl ld gibi ETBR nin bu özel ve eflsiz da l m farkl preklinik etkiler ile iliflkilidir ve ET sistemini bloke etmeye yönelik optimal farmakolojik yaklafl m konusunda baz tart flmalara neden olmaktad r. ETAR tüm ET izoformlar na benzer bir afinite göstermesine ra men ETBR ET-3 ün etkilerine daha duyarl d r [13]. ETR lerinin biyoloji ve farmakolojisi oldukça karmafl kt r ve tam olarak anlafl lamam flt r. ET in etkilerinin büyük bir bölümü ETR stimülasyonu sonucunda çok say da hücre içi yola n aktivasyonu arac l yla sa lanmaktad r. Üstelik baz fonksiyonel çal flmalar çeflitli hücre tiplerinde ETR leri aras ndaki çapraz iletiflim veya çapraz regülasyon varl n desteklemektedir [14-16]. Baz di er GPCR lerde oldu u gibi ETAR ve ETBR nin fonksiyonel heterodimerler oluflturabildi i ve bu durumun baz farmakolojik sonuçlar n n olabilece ine ait bulgular vard r [15, 17-19]. Sonuç olarak, ET-1 ile stimülasyon sonras ETAR ve ETBR nin çok say da post-translasyonal modifikasyonu gösterilmifltir ve bu ayn zamanda reseptör aktivitesini modüle edebilir [20]. Yukar da aç klanan belirsizliklerin giderilmesi ve bunlar n ET sisteminin insan hastal klar ndaki rolü ve bu sistemi farmakolojik olarak bloke etmeye yönelik optimal yaklafl m aç s ndan öneminin belirlenebilmesi için önemli say da preklinik araflt rma yap lmas gerekmektedir. ETAR ve ETBR için farkl özgüllükte farmakolojik profilleri olmas nedeniyle yeni s n f ilaçlar n klinik de erlendirilmesi esnas nda özel özen gösterilmesine ihtiyaç vard r ve farmakolojik olarak farkl ajanlar klinik olarak de erlendirmek için er ya da geç ETR antagonistlerini do rudan karfl laflt ran çal flmalar n yap lmas gerekti i aç kt r. Periferal insan akci erinde ETAR/ETBR oran ~ 30/70 tir [21]. Bu oran türler aras nda oldukça de iflkendir ve reseptörler ço unlukla düz kas hücreleri üzerinde ve alveolar duvarda bulunur [22]. nsan pulmoner arterlerinde ETAR belirgin olarak büyük damarlarda bask nd r, daha distal pulmoner arterlerde ETBR artan bir oran ile ~%40 lara ulaflmaktad r [23]. Akci erlerde endotelinin etkileri ET olas bir pulmoner vasokonstriktördür. ET nin vasokonstriktif etkisi hem ETAR hem de ETBR arac l ile olur [16]. zole insan küçük pulmoner arterlerinde ve rat akci er ve rezistan pulmoner arterlerinde optimal vasokonstriksiyon inhibisyonuna ulaflmak için ETAR ve ETBR nin her ikisinin de birlikte bloke edilmesi gereklidir [15, 16, 24-27]. Ayr ca, her iki reseptörün birlikte bloke edilmesinin tek bir reseptörün bloke edilmesinden daha büyük miktarda pulmoner vasokonstriksiyon inhibisyonu ile sonuçlanmas, reseptörler aras ndaki ba lant veya iflbirli inin kan t d r [15,16]. ET l ml bir pulmoner vasodilatördür. Endotelyal ETBR nin stimülasyonu ile nitrik oksit (NO) ve prostasiklin (prostoglandin I2) gibi vasodilatörler sal nabilir (28,29). Normal flartlarda endotelyal ETBR nin pulmoner vasküler tonüs üzerine önemli bir katk s olmad görülmektedir [16, 30] ve endotelin ç kar lmas ET-1 in indükledi i pulmoner arteriyel vasoreaktiviteyi etkilemez [16]. PH da ise bazal pulmoner vasküler tonüs artt r ld nda ETBR nin vasodilatör rolü, selektif ETBR blokaj veya ETBR nin düflük konsantrasyonda ET-1 ile seçici olarak stimüle edilmesiyle gösterilebilir [16, 30,31]. Yüksek agonist konsantrasyonu ile ETBR nin l ml vasodilatör rolü kaybolur ve potent sürekli vasokonstriksiyon ön plana ç kar [16]. ET akci er vasküler ve interstisyel yeniden yap lanmada da (remodelling) rol al r (fiekil 1). ET, ETAR ve ETBR yoluyla insan pulmoner arter düz kas hücrelerinin proliferasyonunu uyar r [23]. ET, ETBR nin aktivasyonu arac l yla da insan endotelyal hücre proliferasyonunu stimüle eder [32]. ET, ayn zamanda ekstrasellüler matriks birikimi ve kontraksiyonu ile akci er fibroblast aktivasyon ve proliferasyonuna neden olur [4, 14]. lginç olarak, akci erlerde fazla miktarda ET-1 eksprese eden transgenik farelerde PH geliflmez, ancak çeflitli derecelerde fibrozis ile akci er inflamasyonu gösterilebilir [33]. Endotelin reseptör antagonistleri Çok say da ETR antagonisti gelifltirilmifltir [34]. Farmakolojik olarak, ETAR ve ETBR ye karfl hücre kültür çal flmalar nda gözlenen afinitelerine göre s n fland r l rlar. Günümüzde çeflitli ülkelerde PAH tedavisi için onay alm fl 3 ETR antagonisti vard r de onay alm fl ilk ETR antagonisti olan bosentan (TracleerTM; Actelion Pharmaceuticals, Allschwill, Switzerland) her iki reseptör için hemen hemen eflit bir afinite gösterir ve ETA/ETB afinite oran ~40/1 dir. Bu nedenle bosentan dual veya kombine ETR blokörü olarak adland r l r. Sitaksentan (ThelinTM; Encysive Pharmaceuticals, Houston, TX USA) 2006 da Avrupa ülkelerinde onay alm flt r ve ETA/ETB afinite oran 6000/1 dir. Bu nedenle selektif ETAR antagonisti olarak bilinir. ABD de son zamanlarda onay alm fl olan (Haziran 2007) bir di er ajan ambrisentan d r (LetairisTM; Gliead Sciences, Foster City USA, in the USA; VolibrisTM: GlaxoSmithKline, London, UK, dünyan n di er yerlerinde). Ambrisentan n Pulmoner arterial hipertansiyon tetikleyicileri ETA/ETB Endotelyal disfonksiyon fiekil 1. Pulmoner arterial hipertansiyonda endotelin (ET)-1. NO: nitrik oksit; PGI2: prostasiklin; TXA2: tromboksan A2; +: stimulasyon;?: bilinmeyen etki. ET-1 Düz Kas Fibroblastlar Endotel Vazokonstriksiyon Proliferasyon + ETA/ETB Kas lma Proliferasyon Fibrozis Akci erin vasküler ve yap sal olarak yeniden yap land r lmas (remodeling) ETB + +? Proliferasyon Vazodilatasyon (NO, PG12) Vazokonstriksiyon (TXA2) C LT 3 SAYI 1 77

3 yay nlanm fl ETA/ETB afinite oranlar n n ço u bir log düzeyinde seçicilik göstermektedir ve bosentan n afinitesinden hafifçe yüksektir, yine de bu ilaç selektif bir ETAR blokeri kabul edilmektedir [35]. ETR lerinin anlafl ld kadar yla karmafl k farmakolojisi ve elde edilen preklinik verilere dayan larak, yukar da bahsedilen ajanlar n etkinlik ve güvenilirli inde önemli farkl l klar beklenebilir ve bu ajanlar n randomize çal flmalarla özenli bir klinik gelifltirme döneminden geçmelerine gerek vard r. Endotelin-1 in PH na katk da bulundu unun kan tlar ve preklinik çal flmalar nsan PH unun tüm kategorileri yan s ra PH un hemen hemen tüm preklinik modellerinde ET sisteminin aktivasyonunun aç k kan tlar görülebilir [36]. Plazma ve akci er ET-1 ekspresyonu PH da artar ve intravasküler ultrason ile ölçülen pulmoner yeniden yap lanma derecesi gibi, hastal n ciddiyeti ile korelasyon gösterir [37-39]. ET-1 in PH ile iliflkili olumsuz endotelyal hasara katk da bulundu u klinik çal flmalarda kan tlanmas na ra men, ET-1 muhtemelen ikincil olarak aktive olmaktad r ve PH geliflmesinde birincil bir rol oynamamaktad r. Kronik ET-1 infüzyonu, ratlarda NO ile pulmoner vasküler reaktivitede bir azalmaya neden olur, ancak bu durum PH ile sonuçlanmaz [12]. Ayr ca, ET-1 in tek bafl na fazla miktarda ekspresyonu transgenik hayvanlarda da PH ile sonuçlanmaz, bu da di er mekanizmalar n eflzamanl olarak ifllemesi gerekti ini gösteren bir bulgu olarak kabul edilebilir [33]. PH lu bireylerin akci er dokusu ve pulmoner arterlerinde ET-1 ba lama kapasitesinde artma görülür [23]. Hayvan modelleri ve insan akci erinin in vivo olarak ET-1 i dolafl mdan uzaklaflt rma kapasitesi ise çeflitli PAH tiplerinde azalm flt r, bu bulgu da PAH da endotelyal ETBR aktivitesinde bir azalma oldu unu düflündürmektedir [30, 40-42]. ETAR ve ETBR nin çeflitli patolojik durumlardan ne oranda etkilendi i ve reseptörler aras ndaki iflbirli inin ne kadar de iflebildi inin aç k bir flekilde belirlenmesine ihtiyaç vard r. Bütün bu sorunlara ra men ETR antagonistlerinin PH nun tüm preklinik modellerinde etkinli i aç k bir flekilde gösterilmifltir [36, 43-45]. ETR antagonistleri hemodinami i, sa ventriküler hipertrofiyi ve sa kal m düzeltebilir. Pulmoner damarlar n endotelyal fonksiyonlar n düzeltme, pulmoner fibrozisi azaltma ve pulmoner arterlerin olumlu yönde yeniden yap lanmas na olan katk lar da gösterilmifltir. Bu etkiler hem yüksek derecede selektif ETAR antagonisti, hem de az miktarda farkl selektivite gösteren ve dual ETAR/ETBR blokeri olarak düflünülen ajanlar ile elde edilebilir. Farkl ETR selektif ajanlar aras nda hangisinin üstün oldu unu belirlemeye izin verecek flekilde do rudan karfl laflt rma içeren yeterli preklinik çal flma ise henüz yoktur. KL N K VER Günümüzde PAH tedavisi için 3 farkl ETR antagonisti kullan lmaktad r. Bunlar bosentan, sitaksentan ve ambrisentan d r. Bu 3 bileflik farmakokinetikleri, reseptör afiniteleri ve kimyasal yap lar aç s ndan farkl d r. Ambrisentan bir propionik asit ürünü iken, bosentan ve sitaksentan sulfonamid analo udur. Bosentan 2001 de FDA taraf ndan onaylanmas sonras günümüzde bosentan dünyan n birçok yerinde kullan lmaktad r. laç yaln zca fonksiyonel s n f III (Avrupa) veya III/IV (USA ve Kanada) PAH olan hastalar için onay alm flt r. Bosentan ile erken akut hemodinamik müdahale çal flmalar ilac n seçici olmayan bir pulmoner vasodilatör olarak etki etti ini göstermektedir [46]. PAH lu 32 hastan n yer ald faz II randomize plasebo kontrollü bir çal flmada bosentan grubunda anlaml bir hemodinamik düzelme izlenmifltir. Tedaviden 12 hafta sonra pulmoner vasküler rezistansta (PVR) 223 dyn.s.cm- 5 azalmaya karfl n plasebo kolunda PVR de 191 dyn.s.cm -5 bir art fl izlendi [47]. Sonraki faz III çal flmada (Bosentan Randomized trial of Endothelin Antagonist THErapy (BREATHE)-1; bu ve di er çal flmalar n dizayn Tablo 1 de sunulmufltur), bosentan plasebo kolu ile karfl laflt r ld nda tedaviden 16 hafta sonra 6 dakikal k yürüme mesafesinde 44 m düzelme sa lam flt r. lave olarak Brog dispne indeksi, WHO fonksiyonel s n f ve klinik kötüleflmeye kadar geçen sürede anlaml düzelme izlenmifltir. BREATHE-1 çal flmas bosentan n 125 ve 250 mg bid olarak iki farkl dozunun etkilerini incelemifltir. Her iki doz da 6-dakikal k yürüme testinde mesafesinde eflit derecede etkili olmufl, ama 125 mg bid doz ile (%4) karfl laflt r ld nda 250 mg bid doz kullananlarda daha yüksek oranda (%14) aminotransferaz seviyelerinde üst s n r n 3 kat ndan daha fazla art fl oldu u gözlenmifltir. Bu nedenle, onaylanm fl hedef bosentan dozu 125 mg bid dir. Gözlenen hepatotoksik yan etkiler nedeniyle Avrupal otörler baflka güvenlik verileri elde etmek için pazarlama sonras denetim sistemine girmeyi talep etmifltir. 30 ay içinde sistem bu periyot süresince Avrupa da bosentan kullanan hastalar n %79 unu oluflturan 4994 hastadan veri toplam flt r [57]. Rapor edilen y ll k aminotransferaz yükselme s kl %10.1 idi ve hastalar n %3.2 si bu nedenle ilac kesmiflti. Aminotransferaz yüksekli i tüm olgularda geri dönüflümlüydü ve karaci er hasar kal c de ildi. PAH da ilk iki randomize bosentan çal flmas na (AC-351 ve BREATHE-1) kaydolan 169 hastan n uzam fl gözleminde bu hastalar n %96 s n n 1 y l, %89 unun ise 2 y l sonunda hayatta oldu u ve yaflayan hastalar n %85 inin 1. y l, %70 nin ise 2. y lda bosentan tedavisine devam etti i bulundu (58). Bosentan ile birinci basamakta tedavi verilen 103 idiyopatik PAH l (IPAH) hastan n bir di er retrospektif analizinde s ras yla 1 ve 2 y ll k genel sa kal m oran %90 ve %87 ve olays z-sa kal m oran %61 ve %44 bulunmufltur [59]. Uzun süreli sa kal m bafllang çta epoprostenol ile tedavi edilen efllefltirilmifl bir hasta popülasyonu ve ilk basamakta bosentan verilen s n f III IPAH lu hastalarda benzerdi [60]. BREATHE-1 çal flmas na sadece fonksiyonel klas III ve IV hastalar al nm flt r. Bundan dolay erken evre PAH lu hastalarda ilac n etkisi bilinmiyordu. EARLY (The Endothelin Antagonist trial in mildly symptomatic PAH patients) çal flmas fonksiyonel s n f II ile baflvuran PAH lu hastalarda bosentan n etkisini de erlendirmek için spesifik olarak dizayn edilen bir di er randomize plasebo kontrollü çal flmad r. Bu çal flmaya toplam 185 PAH hastas kaydoldu. Sonuçlar henüz tam olarak yay nlan- 78 C LT 3 SAYI 1

4 TABLO 1 Pulmoner hipertansiyon alan nda endotelin reseptör antagonistleri ile klinik çal flmalar Akronim Bafll k laç Tan m (Ref.) ARIES PAH da Ambrisentan - bir faz II randomize, Ambrisentan çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda ambrisentan etkinlik çal flmas ARIES-1 PAH olan hastalarda 5 ve 10 mg ambrisentan qd plasebo ile (48) karfl laflt r ld RPCT ARIES-2 PAH olan hastalarda 2.5 ve 5 mg ambrisentan qd plasebo ile (49) karfl laflt r ld RPCT BREATHE Bosentan randomized Trial of Bosentan Endothelin Antagonist THErapy BREATHE-1 PAH hastalar nda bosentan vs plasebo RCT (50) BREATHE-2 Epoprostenol alan PAH l hastalarda plasebo veya bosentan ile birlikte tedavi edildi i RPCT (51) BREATHE-3 PAH lu çocuklarda bosentan ile tek kollu çal flma (52) BREATHE-4 HIV ile infekte hastalarda bosentan ile tek kollu çal flma (53) BREATHE-4 Eisenmenger fizyolojisi olan hastalarda plasebo vs bosentan RPCT (54) EARLY Endothelin Antagonist trial in Fonksiyonel s n f II PAH lu hastalarda plasebo vs mildly symptomatic PAH patients bosentan RPCT NYP BENEFIT Bosentan Effects in inoperabl Forms of chronic CTEPH hastalarda plasebo vs bosentan RPCT NYP Thromboembolic pulmonary hypertension COMPASS-2 Effects of Combination Of bosentan and sildenafil vs Sildenafil alan PAH lu hastalarda tedaviye ilave olarak Devam sildenafil Monotherapy on morbidity and mortality in plasebo vs bosentan RPCT ediyor symptomatic PAtientS with PAH-2 STRIDE Sitaxsentan to Relieve ImpaireD Exercise Sitaxsentan STRIDE-1 PAH lu hastalarda plasebo vs 100 ve 300 mg sitaxsentan qd RPCT (55) STRIDE-2 PAH lu hastalarda plasebo vs 50 ve 100 mg sitaxsentan qd RPCT (56) RPCT: Randomize plasebo kontrollü çal flma; PAH: pulmoner arter hipertansiyon; RCT: randomize kontrollü çal flma; CTEPH: kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon; NYP: henüz yay nlanmam fl. mad için detaylar burada verilememektedir. Bununla birlikte ön bilgiler EARLY çal flmas n n ana sonuçlar n n PVR da anlaml bir azalma oldu unu, anlaml derecede olmamakla birlikte 6- dakikal k yürüme mesafesinde artma ve plasebo ile karfl laflt r ld nda önceden klinik kötüleflme olarak tan mlanm fl olaylar n say s nda yine anlaml derecede bir azalma (%77) oldu unu göstermektedir. Önemli bir flekilde, bu çal flma erken medikal müdahalenin klinik kötüleflme için geçen sürenin uzad hipotezini destekleyen ilk çal flmad r. Bu sonuçlara dayanarak fonksiyonel s n f II PAH lu hastalar için bosentan n onaylanmas beklenmektedir. Bosentan ile yap lan ilk klinik çal flmalar bafll ca skleroderma gibi ba doku hastal ile iliflkili IPAH ve PAH olan eriflkin hastalar içermektedir. Eisenmenger sendromu olan hastalarda yap lan son bir randomize plasebo kontrollü çal flmada (BREATHE-5) hemodinamide ve 6-dakikal k yürüme mesafesinde anlaml bir düzelme oldu u görüldü (52). Bunlara ek olarak, kontrollü olmayan çal flmalar hafif (Child A) karaci er hastal ve portopulmoner hipertansiyonu olan hastalar yan s ra PAH lu çocuklarda (BREATHE-3) ve HIV-iliflkili PAH lu eriflkinlerde (BREATHE-4) etkinlik/güvenlik profilinin benzer oldu unu ortaya koymufltur [52, 53, 61, 62]. Bosentan n di er PAH tedavileri ile kombinasyonu da çal fl lm flt r. Tek bafl na epoprostenol ile intravenöz epoprostenol ile bosentan n birlikte verildi i küçük bir randomize plasebo kontrollü çal flma (BERATHE-2) anlaml derecede bir faydal etki gösterememifltir, ancak bu çal flman n gücü yetersizdi ve bundan dolay ikna edici de ildi [51,63]. Kontrollü olmayan olgu serileri çeflitli prostaneoidlere bosentan n ilave edilmesinin güvenli oldu unun ve egzersiz kapasitesinde düzelme ile sonuçland n n ilk ipuçlar n vermifltir [64,65]. Örne in bosentana inhale iloprostun ilave edilmesi gibi z t yaklafl m iki randomize kontrollü çal flmada de erlendirildi. Bu çal flmalar STEP-1 (the Safety and pilot efficacy Trial in combination with bosentan for Evaluation in Pulmonary Arterial Hypertension) ve COMBI (the Combination Therapy of Bosentan and Aerosolied Iloprost in Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension) çal flmalar d r [66, 67]. Her iki çal flmada kombinasyonun güvenli oldu u bulunmufl, ancak yaln zca STEP-1 çal flmas nda klinik düzelme izlenirken COMBI çal flmas nda klinik düzelme izlenmemifltir. Ön çal flmalar ayn zamanda bosentan n PAH tedavisinde onay alm fl fosfodiesteraz 5 inhibitörü olan sildenafil ile güvenli bir flekilde kombine edilebildi ini göstermektedir [68,69]. Kontrollü olmayan iki çal flmada IPAH lu hastalara sildenafilin bosentana ilave edilmesi ile egzersiz kapasitesinde anlaml düzelme izlenmifltir. Aksine PAH un tüm formlar n n medikal tedaviye benzer cevap vermedi ini gösteren skleroderma ile iliflkili PAH lu hastalarda bu yaklafl m n bariz bir faydas yoktur [69,70]. Bosentan ve sildenafil kombinasyonu konusunda potansiyel endifle, sildenafilin plazma konsantrasyonunda azalma, ancak bosentan n plazma konsantrasyonunda artma ile sonuçlanan iki bileflik aras ndaki farmakokinetik etkileflimdir [71]. Bugüne kadar bu kombinasyon ile artm fl hepatotoksisite ortaya koyan güvenilir bir sinyal bulunmamas na ra men [57], sildenafilin etkinli inin bosentan ile birlikte verilmesi ile azal p azalmad halen tart flmal bir konudur. COMPASS-1 (The Effects of C LT 3 SAYI 1 79

5 Combination Of bosentan and sildenafil versus sildenafil Monotherapy on morbidity and mortality in symptomatic PAtientS with PAH) çal flmas sildenafile akut hemodinamik cevab n tedavi almam fl ve bosentan ile önceden tedavi edilmifl hastalarda benzer oldu unu göstermifl, ama bu veriler bosentan n sildenafilin etkinli ini azaltt hipotezini ekarte etmek için yeterli bulunmam flt r. Sildenafile bosentan ilave edilmesinin etkisini inceleyen COMPASS-2 çal flmas yan nda, z t bir yaklafl m olarak bosentana sildenafilin eklenmesinin etkisini inceleyen bir di er çal flma da halen yürütülmektedir. Bosentan ayn zamanda inoperabl kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyonu (CTEPH) olan hastalarda çal fl lm flt r. Birkaç kontrollü olmayan olgu serisi bosentan n PAH lu hastalarda gözlenene benzer olarak bu hasta popülasyonunda da hemodinamiyi ve egzersiz kapasitesini düzeltti ini gösterdi [72, 73]. BENEFIT (The Bosentan Effects in inoperable Forms of chronic Thromboembolic pulmonary hypertension) çal flmas inoperabl CTEPH olan hastalarda bosentan tedavisinin etkinli i ve güvenlili ini ele alan randomize bir plasebo kontrollü çal flma idi. Çal flmaya 157 hasta kaydoldu ve iki primer sonlan m noktas 16 hafta sonra PVR da ve 6 dakikal k yürüme mesafesinde de ifliklikti. Bu çal flman n tam sonuçlar henüz aç k bir flekilde kullan lam yor, ama ön bilgiler bosentan grubunda PVR da anlaml bir azalma oldu unu ancak 6 dakikal k yürüme mesafesinin de iflmedi ini ortaya koymufltur. Bu uyumsuzlu un nedeni belirsizdir, ancak ileri sürülen bir hipotez, CTEPH lu hastalar n IPAH grubundan daha yafll ve daha düflkün olduklar n ve hemodinamik düzelmenin daha iyi egzersiz kapasitesine yans madan önce 16 haftadan daha uzun bir süre geçmesi gerekti idir. Bununla birlikte CTEPH lu hastalarda bosentan n (ve di er ilaçlar n) etkilerini iyi bir flekilde de erlendirmek için baflka çal flmalara ihtiyaç vard r. Kronik obstrüktif akci er hastal veya interstisyel akci er hastal gibi pulmoner sorunlar ve PH un birlikte bulundu u hastalarda yap lm fl randomize kontrollü bir çal flma yoktur. Son zamanlarda yay nlanan küçük bir güvenlilik çal flmas PH ve pulmoner fibrozisi olan hastalarda bosentan n gaz de iflimini kötülefltirmedi ini göstermektedir [74], ama bosentan veya di er ETR antagonistlerinin bu durumda onay almadan önce önemli miktarda veriye gereksinim vard r. Sitaxsentan Sitaxsentan fonksiyonel s n f III hastalar için Avrupa da 2006 da ve fonksiyonel klas II ve III hastalar için Kanada ve Avustralya da 2007 de onay ald. Amerika da FDA klinik etkinli ini göstermek için yeterli veri olmamas nedeniyle onaylamad. Pilot bir çal flmada, PAH lu 20 hastaya sitaxsentan mg bid gibi de iflen dozlarda uygulanm flt r. Hemodinami ve egzersiz kapasitesinde anlaml derecede düzelme izlenmifl, ancak biri fatal seyreden (bu hastada günlük sitaksentan dozu 600 mg idi) 2 olguda ciddi karaci er hasar geliflmifltir [75]. STRIDE-1 (The subsequent Sitaxsentan To Relieve ImpaireD Exercise) çal flmas nda konnektif doku hastal veya konjenital kalp hastal olan PAH ve IPAH lu hastalarda 100 ila 300 mg bid gibi düflük dozda sitaxsentan de erlendirildi [55]. Çal flman n birincil sonlan m noktas kardiyopulmoner egzersiz testi ile de erlendirilen pik oksijen al m yd (peak oxygen uptake). Hedef sonuç sadece 300 mg alan grupta elde edildi. Aksine kardiyak indeks, PVR ve 6 dakikal k yürüme mesafesi hem 100 mg doz alanlarda (35 m), hem de 300 mg doz alanlarda (33 m) anlaml derecede düzeldi. Plasebo grubunda yer alan 60 hastan n 3 ünde (%5) klinik kötüleflme izlenirken, 100 mg doz sitaxsentan alan 55 hastan n hiçbirinde klinik kötüleflme izlenmedi, ancak 300 mg sitaxsentan alan hastalarda 63 hastan n 1 inde (%2) klinik kötüleflme gözlendi. Fark anlaml düzeyde de ildi. 12 haftal k gözlem periyodu sonras nda normalin üst s n r n n 3 kat ndan daha fazla aminotransferaz yüksekli i olarak tan mlanan karaci er fonksiyon testi anormalli i plasebo grubunda %3, 100 mg sitaksentan alan hastalarda %0 ve 300 mg sitaksentan alan hastalarda %10 s kl kta görüldü. Randomize çift-kör plasebo kontrollü bir çal flma olan STRIDE- 2 çal flmas nda 50 ve 100 mg q.d dozlarda sitaxsentan n etkinli i ve güvenlili i de erlendirildi (56). 18 hafta sonra, 100 mg q.d doz alan hastalarda plasebo kolü ile karfl laflt r ld nda fonksiyonel klas ve 6 dakikal k yürüme mesafesinde (31.4 m) anlaml derecede düzelme izlendi. Oysa ki 50 mg alan hastalarda düzelme anlaml derecede de ildi. Klinik kötüleflmeye kadar geçen süre sitaksentan alan hastalarda de iflmemiflti. Normalin üst s n r n n 3 kat ndan daha fazla aminotransferaz yüksekli i plasebo kolunda %6 iken 50 mg sitaksentan alan grupta %5 ve 100 mg alan grupta %3 idi. Bu verilere dayanarak en iyi fayda/risk oran 100 mg q.d dozda görüldü ve bugüne kadar sitaxsentan sadece bu dozda ruhsatland r lm flt r. STRIDE-2 çal flmas bosentan ile tedavi edilen 60 hastan n yer ald aç k etiketli bir kol içermektedir. 18 hafta sonunda, 6 dakikal k yürüme mesafesi bu hasta grubunda düzeldi (29.5 m) ama sitaxsentan grubundan anlaml derecede farkl de ildi. Aminotransferaz yüksekli i bosentan ile tedavi edilen hastalar n %11 inde görüldü ve sitaxsentan grubundan farkl de ildi. Bu çal flman n bosentan kolunun aç k etiketli olmas nedeniyle, sitaxsentan ve bosentan n karfl laflt rmas na yönelik bulgular yorumlarken dikkatli olunmal d r. Sitaxsentan için uzun dönem veriler bafll ca STRIDE-2 çal flmas n n aç k etiketli uzant s ndan elde edilmifltir (STRIDE- 2X). Bu çal flmada bosentan 125 mg b.i.d ve sitaxsentan 100 mg q.d kullanan hastalar tedavilerine aynen devam ettiler. Plasebo veya 50 mg sitaxsentan alm fl olan hastalar ise bosentan veya sitaksentan 100 mg q.d almak üzere randomize edildi. Tedaviden 1 y l sonra aminotransferaz yüksekli i nedeniyle tedavi kesilme riski sitaxsentan alan grupta (%1), bosentan alan gruptan (%9) anlaml derecede daha düflük idi. Tedaviden sonraki 3, 6, 9 ve 12 ay sonraki 6-dakikal k yürüme mesafesindeki de ifliklik sitaxsentan ve bosentan grubunda benzerdi, ancak çal flman n 1. y l nda klinik kötüleflmenin bosentan ile tedavi edilen koldan anlaml derecede daha fazla oldu u gözlendi (%30 vs %20; p=0.03). Sitaxsentan özellikle warfarin ile antikoagülan tedavi alan hastalarda önemli olan hepatik enzim sitokrom p450 2C5 i inhibe eder; bu hastalarda sitaxsentan tedavisine bafllanmadan önce warfarin dozunun %80 azalt lmas ve sonras nda dikkatli doz ayarlamas yap lmas tavsiye edilmektedir. Bu strateji ile iki çal flmada sitaxsentan grubunda plasebo ve bosentan 80 C LT 3 SAYI 1

6 gruplar ndan daha az s kl kta kanama gözlenmifltir. Aksine sitaxsentan ile sildenafil aras nda anlaml bir etkileflim olmad görüldü, ancak di er PAH ilaçlar ile kombine tedavi hakk ndaki veriler sitaxsentan için henüz yeterli de ildir. Ambrisentan Ambrisentan Haziran 2007 de ABD de fonksiyonel s n f II ve III PAH hastalar için onay alm fl olup, Avrupa ve di er dünya ülkelerinde 2008 den itibaren kullan ma girmesi beklenmektedir. PAH da ambrisentan n ilk klinik çal flmas nda ambrisentan 1, 2.5, 5 ve 10 mg qd ile çift-kör tedavi edilen 64 hasta yer ald [76]. Birincil sonlan m noktas tedaviden 12 hafta sonra 6 dakikal k yürüme mesafesindeki de iflimdi ve ortalama 36 m lik (34-38 m) bir düzelme sa land. Fonksiyonel klas ve hemodinamide bafllang ç düzeyine göre anlaml derecede düzelme de elde edilebildi. Bu çal flma farkl dozlardaki etkinlik farkl l klar n gösterecek istatistik güce sahip de ildi. Aminotransferaz yüksekli i her ikisi de 5 mg qd doz alan 64 hastan n 2 sinde (%3) rapor edildi. PAH olan bireylerde faz III, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli ambrisentan n etkinli i çal flmas na (ARIES)-1 plasebo veya ambrisentan 5 ve 10 mg q.d dozlar na randomize edilen 202 PAH lu hasta dahil edilmifltir. Bu çal flman n sonuçlar henüz tam olarak rapor edilmedi, ancak ön bilgiler ambrisentan tedavisinden 12 hafta sonra 6 dakikal k yürüme mesafesinde (5 mg alan grupta 30.6 m ve 10 mg alan grupta 51.4 m) ve fonksiyonel klas yaflam kalitesi skorunda anlaml düzelme oldu unu ortaya koydu. ARIES ve 5 mg q.d dozlarda ambrisentan ile plasebo tedavi kollar n karfl laflt rm flt r. Ayn flekilde sadece 6-dakikal k yürüme mesafesinde (2.5 mg dozda 32.3 m ve 5 mg dozda 59.4 m) ve klinik kötüleflmeye kadar geçen sürede düzelme (her iki grupta anlaml ) oldu unu gösteren ön sonuçlar kullan labilmektedir. ARIES-1/2 çal flmalar nda ambrisentan alan hastalar n hiç birinde transaminaz yüksekli i geliflmedi. Ön sonuçlar ambrisentan n ayn zamanda karaci er toksisitesi sonucu sitaxsentan (n=5) veya bosentan (n=31) tedavisinin kesilmek zorunda kal nd hastalara da verildi ini ortaya koydu. Ortalama 1.1 y l süreyle ambrisentan kullan m sonras hastalar n hiç birinde aminotransferaz yüksekli i nedeniyle ilac n kesilmesi gerekmemifltir. ARIES-1 ve 2 çal flmalar n n uzun dönem sonuçlar n n izlendi i ARIES-E çal flmas n n sonuçlar da henüz tam olarak yay nlanmam flt r. 383 hastan n analizi sonras 2007 May s ay nda Amerikan Toraks Derne i Toplant s nda sunulan ön veriler 1- y ll k sa kal m oran n n %95 oldu unu ve hastalar n %90 ndan fazlas n n bu sürenin sonunda tedaviye devam etmekte oldu unu göstermifltir [77]. 383 hastan n 8 inde (%2.1) aminotransferaz yüksekli i gözlenmifl ve sadece 1 hastada bu nedenle ilaç kesilmifltir. En s k yan etki bafl a r s ve tüm olgularda hafif veya orta derecede olmak üzere periferal ödem idi ve olgular n hiçbiri ilaç kesilmesi ile sonuçlanmad. Ambrisentan ile PAH tedavisinde s kl kla kullan lan sildenafil ve warfarin gibi di er ilaçlar aras nda farmakokinetik etkileflim olmad gözlendi. Ancak di er PAH ilaçlar ile ambrisentan n kombine kullan m ile ilgili veriler henüz yeterli de ildir. SONUÇ ETR antagonistlerinin kullan m PAH tedavisini yeniden biçimlendirmifltir ve günümüz tedavi k lavuzlar özellikle fonksiyonel s n f III PAH hastalar için bu bilefliklerin kullan m n tavsiye etmektedir [78,79]. Ancak di er PAH tedavilerinde oldu u gibi bu ilaçlar n uzun-süreli sonuçlar ve sa kal m üzerine etkileri üzerine veriler hala yetersizdir [80]. Üç farkl bilefli in kullan labildi i günümüzde, do al olarak hangi ilac n daha üstün oldu u sorusu akla gelmektedir. ETR antagonistleri için seçici olma veya olmama günümüzde süren tart flman n as l konusudur, ancak eldeki klinik veriler seçicili in k sa veya uzun dönem etkinlik aç s ndan bir önem tafl y p tafl mad konusunda karar verebilmek için yetersizdir. Üç farkl ETR antagonisti aras nda klinik olarak önemli farkl l klar güvenlilik ve yan etkiler etraf nda toplanmaktad r. Bosentan ile karaci er aminotransferaz yüksekli i sitaksentan ve ambrisentana göre daha s k görülür. Ancak bosentan kal c veya fatal karaci er hasar na neden olmaks z n 2002 den beri binlerce hastada kullan lm flt r ve di er iki ilaç klinik çal flmalar d fl nda uzun dönem kullan m n n da güvenli oldu unu kan tlamak zorundad r. Kombinasyon farmakoterapisi ciddi PH lu hastalarda standart tedavi haline geldi inden beri farmakokinetik etkileflimler önem kazanm flt r. Yukarda bahsedildi i gibi, warfarin ile etkileflim sitaxsentan ile potansiyel olarak tehlikeli olabilirken, risk bosentan ile daha düflüktür, ambrisentan ile belirgin etkileflim yoktur. Bunun aksine, sildenafil ile etkileflim bosentan ile bir problem olufltururken, sitaxsentan veya ambrisentan ile göründü ü kadar yla böyle bir etkileflim yoktur. Bu durum yeni s n f ilaçlar n kullan ld PH alan ndaki klinik çal flmalarda giderek daha karmafl k bir hal almaya bafllam flt r. PAH tedavisinde günümüzde kullan lan çeflitli endotelin reseptör antagonistlerinin etkinli i ve güvenlili i üzerine daha fazla bilgi elde etmek için yüksek kalitede uzun süreli çal flmalar ve çok say da hasta içeren kay t sistemlerine ihtiyaç vard r. KAYNAKLAR 1 Hoeper MM, Dinh-Xuan AT. Pulmonary hypertension: basic concepts and practical management. Eur Respir J 2008; 31: Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature 1988; 332: Markewitz BA, Farrukh IS, Chen Y, Li Y, Michael JR. Regulation of endothelin-1 synthesis in human pulmonary arterial smooth muscle cells. Effects of transforming growth factor-f] and hypoxia. Cardiovasc Res 2001; 49: Shi-Wen X, Chen Y, Denton CP, et al. Endothelin-1 promotes myofibroblast induction through the ETA receptor via a rac/phosphoinositide 3-kinase/Akt-depen- dent pathway and is essential for the enhanced contractile phenotype of fibrotic fibroblasts. Mol Biol Cell 2004; 15: C LT 3 SAYI 1 81

7 5 Boulanger C, Luscher TF. Release of endothelin from theporcine aorta. Inhibition by endothelium-derived nitricoxide. / Clin Invest 1990; 85: Takahashi M, Matsushita Y, Iijima Y, Tanzawa K. Purification and characterization of endothelin-converting enzyme from rat lung. / Biol Chem 1993; 268: Matsumoto H, Suzuki N, Qnda H, Fujino M. Abundance of endothelin-3 in rat intestine, pituitary gland and brain. Biochem Biophys Res Commun 1989; 164: Firth JD, Ratcliffe PJ. Organ distribution of the three rat endothelin messenger RNAs and the effects of ischemia on renal gene expression. / Clin Invest 1992; 90: Dupuis J, Goresky CA, Stewart DJ. Pulmonary removal and production of endothelin in the anesthetized dog. / Appl Physiol 1994; 76: Dupuis J, Stewart DJ, Cernacek P, Gosselin G. Human pulmonary circulation is an important site for both clearance and production of endothelin-1. Circulation 1996; 94: Masuda Y, Miyazaki H, Kondoh M, et al. Two different forms of endothelin receptors in rat lung. FEBS Lett 1989; 257: Migneault A, Sauvageau S, Villeneuve L, et al. Chronically elevated endothelin levels reduce pulmonary vascular reactivity to nitric oxide. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: Davenport AP. International Union of Pharmacology. XXIX. Update on endothelin receptor nomenclature. Pharmacol Rev 2002; 54: Shi-Wen X, Rodriguez-Pascual F, Lamas S, et al. Constitutive ALK5-independent c-jun N-terminal kinase activation contributes to endothelin-1 overexpression in pulmonary fibrosis: evidence of an autocrine endothelin loop operating through the endothelin A and B receptors. Mol Cell Biol 2006; 26: Sauvageau S, Thorin E, Caron A, Dupuis J. Evaluation of endothelin-1-induced pulmonary vasoconstriction following myocardial infarction. Exp Biol Med (Maywood) 2006; 231: Sauvageau S, Thorin E, Caron A, Dupuis J. Endothelin-1- induced pulmonary vasoreactivity is regulated by ETa and ETB receptor interactions. / Vase Res 2007; 44: Gregan B, Jurgensen J, Papsdorf G, et al. Ligand-dependent differences in the internalization of endothelin A and endothelin B receptor heterodimers. / Biol Chem 2004; 279: Gregan B, Schaefer M, Rosenthal W, Oksche A. Fluorescence resonance energy transfer analysis reveals the existence of endothelin-a and endothelin-b receptor homodimers / Cardiovasc Pharmacol 2004; 44: S30-S Harada N, Himeno A, Shigematsu K, Sumikawa K, Niwa M. Endothelin-1 binding to endothelin receptors in the rat anterior pituitary gland: possible formation of an ETa- ETb receptor heterodimer. Cell Mol Neurobiol 2002; 22: Stannard C, Lehenkari P, Godovac-Zimmermann J. Functional diversity of endothelin pathways in human lung fibroblasts may be based on structural diversity of the endothelin receptors. Biochemistry 2003; 42: Knott PG, D'Aprile AC, Henry PJ, Hay DW, Goldie RG. Receptors for endothelin-1 in asthmatic human peripheral lung. Br J Pharmacol 1995; 114: Goldie RG, D'Aprile AC, Self GJ, Rigby PJ, Henry PJ. Thedistribution and density of receptor subtypes for endothelin-1 in peripheral lung of the rat, guinea-pig and pig. Br J Pharmacol 1996; 117: Davie N, Haleen SJ, Upton PD, et al. ETA and ETB receptors modulate the proliferation of human pulmonary artery smooth muscle cells. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: McCulloch KM, Docherty CC, Morecroft I, MacLean MR. Endothelin B receptor-mediated contraction in human pulmonary resistance arteries. Br f Pharmacol 1996; 119: McCulloch KM, MacLean MR. EndothelinB receptor-mediated contraction of human and rat pulmonary resistance arteries and the effect of pulmonary hypertension on endothelin responses in the rat / Cardiovasc Pharmacol 1995; 26: Suppl. 3, S169-S MacLean MR, Docherty CC, McCulloch KM, Morecroft I. Effect of novel mixed ETa/ETb antagonists on responses to ET-1 in human small muscular pulmonary arteries. Pulm Pharmacol Ther 1998; 11: McCulloch KM, Docherty C, MacLean MR. Endothelin receptors mediating contraction of rat and human pulmonary resistance arteries: effect of chronic hypoxia in the rat. Br f Pharmacol 1998; 123: Hirata Y, Emori T, Eguchi S, et al. Endothelin receptor subtype B mediates synthesis of nitric oxide by cultured bovine endothelial cells. / Clin Invest 1993; 91: Lai H, Woodward B, Williams KI. Investigation of the contributions of nitric oxide and prostaglandins to the actions of endothelins and sarafotoxin 6c in rat isolated perfused lungs. Br J Pharmacol 1996; 118: Dupuis J, Jasmin JF, Prie S, Cernacek P. Importance of local production of endothelin-1 and of the ETB receptor in the regulation of pulmonary vascular tone. Pulm Pharmacol Ther 2000; 13: Muramatsu M, Oka M, Morio Y, Soma S, Takahashi H, Fukuchi Y. Chronic hypoxia augments endothelin-b receptor-mediated vasodilation in isolated perfused rat lungs. Am J Physiol 1999; 276: L358-L Dong F, Zhang X, Wold LE, Ren Q, Zhang Z, Ren J. Endothelin-1 enhances oxidative stress, cell proliferation and reduces apoptosis in human umbilical vein endothelial cells: role of ETB receptor, NADPH oxidase and caveolin-1. Br J Pharmacol 2005; 145: Hocher B, Schwarz A, Fagan KA, et al. Pulmonary fibrosis and chronic lung inflammation in ET-1 transgenic mice. Am J Respir Cell Mol Biol 2000; 23: C LT 3 SAYI 1

8 34 Battistini B, Dussault P. Blocking of the endothelin system: the development of receptor antagonists. Pulm Pharmacol Ther 1998; 11: Vatter H, Seifert V. Ambrisentan, a non-peptide endothelin receptor antagonist. Cardiovasc Drug Rev 2006; 24: Michel RP, Langleben D, Dupuis J. The endothelin system in pulmonary hypertension. Can J Physiol Pharmacol 2003; 81: Giaid A, Yanagisawa M, Langleben D, et al. Expression of endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1993; 328: Bressollette E, Dupuis J, Bonan R, Doucet S, Cernacek P, Tardif JC. Intravascular ultrasound assessment of pulmonary ascular disease in patients with pulmonary hypertension Chest 2001; 120: Rubens C, Ewert R, Halank M, et al. Big endothelin-1 and endothelin-1 plasma levels are correlated with the severity of primary pulmonary hypertension. Chest 2001; 120: Dupuis J, Cernacek P, Tardif JC, et al. Reduced pulmonary clearance of endothelin-1 in pulmonary hypertension. Am Heart J 1998; 135: Dupuis J, Goresky CA, Fournier A. Pulmonary clearance of circulating endothelin-1 in dogs in vivo: exclusive role of ETB receptors. / Appl Physiol 1996; 81: Langleben D, Dupuis J, Langleben I, et al. Etiology-specific endothelin-1 clearance in human precapillary pulmonary hypertension. Chest 2006; 129: Prie S, Stewart DJ, Dupuis J. Endothelin A receptor blockade improves nitric oxide-mediated vasodilation in monocrotaline-induced pulmonary hypertension. Circulation 1998; 97: Dupuis J, Prie S. The ETA-receptor antagonist LU prevents the progression of established pulmonary hypertension induced by monocrotaline in rats. / Cardiovasc Pharmacol 1999; 4: Prie S, Leung TK, Cernacek P, Ryan JW, Dupuis J. The orally active ETA receptor antagonist (+)-(S)-2-(4,6- dimethoxy-pyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphenylpropionic acid (LU ) prevents the development of pulmonary hypertension and endothelial metabolic dysfunction in monocrotaline-treated rats. / Pharmacol Exp Ther 1997; 282: Williamson DJ, Wallman LL, Jones R, et al. Hemodynamic effects of bosentan, an endothelin receptor antagonist, in patients with pulmonary hypertension. Circulation 2000; 102: Oudiz RJ, Torres F, Frost AE, et al. ARIES-1: a placebo-controlled efficacy and safety study of Ambrisentan in patients with pulmonary arterial hypertension. Chest 2006; 1:3:0: 121S. 48 Olschewski H, Galle N, Kramer M, Rubin LJ, the ARIES-2 study group. Ambrisentan improves exercise capacity and time to clinical worsening in patients with pulmonary arterial hypertension: results of the ARIES-2 study. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: A Channick RN, Simonneau G, Sitbon O, et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebocontrolled study. Lancet 2001; 358: Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002; 346: Humbert M, Barst RJ, Robbins IM, et al. Combination of bosentan with epoprostenol in pulmonary arterial hypertension: BREATHE-2. Eur Respir J 2004; 24: Barst RJ, Ivy D, Dingemanse J, et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of bosentan in pediatric patients with pulmonary arterial hypertension. Clin Pharmacol Ther 2003; 73: Sitbon O, Gressin V, Speich R, et al. Bosentan for the treatment of human immunodeficiency virus-associated pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: Galie N, Beghetti M, Gatzoulis MA, et al. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Circulation 2006; 114: Barst RJ, Langleben D, Frost A, et al. Sitaxsentan therapy for pulmonary arterial hypertension. Am f Respir Crit Care Med 2004; 169: Barst RJ, Langleben D, Badesch D, et al. Treatment of pulmonary arterial hypertension with the selective endothelin-a receptor antagonist sitaxsentan / Am Coll Cardiol 2006; 47: Humbert M, Segal ES, Kiely DG, Carlsen J, Schwierin B, Hoeper MM. Results of European post-marketing surveillance of bosentan in pulmonary hypertension. Eur Respir J 2007; 30: Mclaughlin W, Sitbon O, Badesch DB, et al. Survival with first-line bosentan in patients with primary pulmonary hypertension. Eur Respir J 2005; 25: Provencher S, Sitbon O, Humbert M, Cabrol S, Jais X, Simonneau G. Long-term outcome with first-line bosentan therapy in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2006; 27: Sitbon O, McLaughlin W, Badesch DB, et al. Survival in patients with class III idiopathic pulmonary arterial hypertension treated with first line oral bosentan compared with an historical cohort of patients started on intravenous epoprostenol. Thorax 2005; 60: Hoeper MM, Halank M, Marx C, et al. Bosentan therapy for portopulmonary hypertension. Eur Respir J 2005; 25: Hoeper M, Seyfarth HJ, Hoeffken G, et al. Experience with inhaled iloprost and bosentan in portopulmonary hypertension. Eur Respir J 2007; [Epub ahead of print PMID: ]. 63 Hoeper MM, Dinh-Xuan AT. Combination therapy for pulmonary arterial hypertension: still more questions than answers. Eur Respir J 2004; 24: Hoeper MM, Taha N, Bekjarova A, Gatzke R, Spiekerkoetter E. Bosentan treatment in patients with primary pulmonary hypertension receiving nonparenteral prostanoids. Eur Respir J 2003; 22: C LT 3 SAYI 1 83

9 65 Seyfarth HJ, Pankau H, Hammerschmidt S, Schauer J, Wirtz H, Winkler J. Bosentan improves exercise tolerance and Tei index in patients with pulmonary hypertension and prostanoid therapy. Chest 2005; 128: Hoeper MM, Leuchte H, Halank M, et al. Combining inhaled iloprost with bosentan in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2006; 28: McLaughlin W, Oudiz RJ, Frost A, et al. Randomized study of adding inhaled iloprost to existing bosentan in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: Hoeper MM, Faulenbach C, Golpon H, Winkler J, Welte T, Niedermeyer J. Combination therapy with bosentan and sildenafil in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2004; 24: Mathai SC, Girgis RE, Fisher MR, et al. Addition of sildenafil to bosentan monotherapy in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2007; 29: Hoeper MM. Observational trials in pulmonary arterial hypertension: low scientific evidence but high clinical value. Eur Respir J 2007; 29: Paul GA, Gibbs JS, Boobis AR, Abbas A, Wilkins MR. Bosentan decreases the plasma concentration of sildenafil when coprescribed in pulmonary hypertension. Br J Clin Pharmacol 2005; 60: Bonderman D, Nowotny R, Skoro-Sajer N, et al. Bosentan therapy for inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Chest 2005; 128: Hoeper MM, Kramm T, Wilkens H, et al. Bosentan therapy for inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Chest 2005; 128: Gunther A, Enke B, Markart P, et al. Safety and tolerability of bosentan in idiopathic pulmonary fibrosis: an open label study. Eur Respir J 2007; 29: Barst RJ, Rich S, Widlitz A, Horn EM, McLaughlin V, McFarlin J. Clinical efficacy of sitaxsentan, an endothelin- A receptor antagonist, in patients with pulmonary arterial hypertension: open-label pilot study. Chest 2002; 121: Galie N, Badesch D, Oudiz R, et al. Ambrisentan therapy for pulmonary arterial hypertension. / Am Coll Cardiol 2005; 46: Oudiz RJ, Badesch AB, Rubin LJ, the ARIES Study Group. ARIES-E: Long-term safety and efficacy of Ambrisentan in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: A The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary arterial hypertension of EurHea Society of Cardiology, Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2004; 25: Badesch DB, Abman SH, Ahearn GS, et al. Medical therapy for pulmonary arterial hypertension: ACCP evidencebased clinical practice guidelines. Chest 2004; 126: Suppl. 1, 35S-62S. 80 Liu C, Chen J. Endothelin receptor antagonists for pulmonary arterial hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2006; Issue, 3: CD C LT 3 SAYI 1