Benzimidazol Halkası Taşıyan Yeni Bileşiklerin Farmakolojik Etkileri

Transkript

1 sayılabilir ve son ikisi hariç diğerleri ülkemizde de ruhsatlandırılmıştır. Henüz günümüzde antibakteriyal ya da antifungal etkili yeni bir benzimidazol türevi bileşik tedaviye girmemişse de bu konu üzerinde yoğun araştırmalar yapılmaktadır. (*) Ankara Üni~ersitesi, Eczacılık Fakültesi Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, Tandoğan/ ANKARA miştir. aynı molekül üzerinde birleştirilmesi suretiyle yapılan bir çalışmada, Rida ve arkadaşları18,19, Staphylococcus aureus' a karşı kayda değer aktivite elde ettiklerini bildirmişlerdir. Furan20, tiyofen21, morfolin, piperidin ya da pirazin22 gibi heterosiklik halkaları sübstitüent olarak taşıyan benzimidazollerin antibakteriyel ve antifungal etki göstermesinden hareketle yapılan bir çalışmada ise, yan zincir olarak 1,5-dihidro-2-23 FABAD Farmasötik Bilimler Dergisi, 19, 23-35, 1994 BIUMSEL TARAMALAR / SCIENTIFIC REVIEWS Benzimidazol Halkası Taşıyan Yeni Bileşiklerin Farmakolojik Etkileri Canan KUŞ*, Hakan GÖKER* özet: Bu çalışmada, benzimidazol halkası taşıyan günümüzde tedavide kullanılan ilaçlar ve yeni geliştirilmekte olan antibakteriyel, antimikotik, germisidal, tüberkülostatik, antiviral, antihelmentik, antifilariyal, antileişmanal, antineoplastik, nô'roleptik, antikonvülzan, antiinflamatuvar, analjezik, anti-ülser (antisekretuvar), H1 ve H2-reseptör antagonist, antihipertansif (Anjiotensin II reseptiir antagonist), kardiyotonik, antiaritmik ve koleretik etkili yeni benzimidazol türevleri sunulmuştur. - Geliş tarihi Kabul tarihi Anahtar kelimeler: Benzimidazol, Omeprazol, Astemizol, Clemizol, Mebendazol, Pimozid, Benperidol, Droperidol Tlıe Pharmacological Effects of the New Compounds Having Benzimidazole Ring Summary: In this study, recently used in medical thera PY benzimidazole ring possessing drugs and developing compounds alsa having benzimidazole ring with antibacterial, antimycotic, tuberculostatic, antiviral, anthelmintic, antifilarial, antileishmanial, antineoplastic, neuroleptic, anticonvulsant, antinflammatory, analgesic, anti-ulcer (antisecretory), Hl - and H2 - receptor antagonists, antihypertensive (Angiotensin II receptor antagonist), cardiotonic, antiarrhytmic, choleretic effect was presented. Key words Benzimidazole, omeprazole, astemizole, clemizole, mebendazole, pimozide, benperidol, droperidol Vitamin B12 (siyanokobalamin)'in yapısında yer alan benzimidazol çekirdeği, günümüzde bazı farklı ilaç gruplarının etken maddesi olarak karşımıza çıkmaktadır. Bunlara vereceğimiz örnekler arasında; Omeprazol (H+/K+-ATPaz inhibitörü, antiülser)l, Astemizol (Histamin Hl-antagonisti, antihistaminik)2, Clemizol (Histamin H1-antagonisti, antihistaminik)3, Mebendazol (Antihelmentik)S.6, Pimozid (Nöroleptik)7,8, Benperidol (Nöroleptik)3, Droperidol (Nöroleptik)3 Son yıllarda yapılan benzimidazollerin antimikrobiyal etkilerinin araştırılmasına yönelik çalışmaları şu şekilde sıralayabiliriz. Tiyazolo [3, 2-a] benzimidazol türevlerinin antimikrobiyal9-!3 etkileri dışında antitüberküloz9, ıo, anti-depresan9 ve antimetastatik9,!4,15 olmak üzere çeşitli ak ti viteler gösterdikleri bildiril 2. konumda imino ve hidrazon grupları taşıyan tiazolidinonların antimikrobiyal aktiviteleri iyi bilinmeı<tedir16. Antimikrobiyal etkili benzimidazoll3-15, 17 halka sistemi ile bu tiazolidinonların

2 daha aktif olduğu görülmüştür. Ayrıca aynı araştırıcılar, aşağıda formülleri görülen türevlerin (Formül 1), stafilokok ve bazı Gram-negatif mikroorganizmalara karşı cefotaksim kadar etkili olduğunu bildirmektedirler. 24 (Formül J) bileşiklerin (Formül 2), patent DNA-giraz inhibitörü olan norfloksazin ya da floroksazin'e kıyasla daha az aktif olduğunu, ancak etki mekanizmasının aydınlatılması ile daha patent bileşiklere ulaşılabileceğini belirtmektedirler. R=H, Me, BOC(Bütoksikorbon~) Rl=[til veyo siklopropil R2=H.OH.NH2. NHBOC. NMeBOC. N(Me)2 (Formü12). }.. KinazoliniJ23, dihidropirrolil23 ve tiyazolidinij18 gibi heterosiklik sistemleri taşıyan benzimidazol türevlerinin antimikrobiyal aktivite gösterdiğinin ; evvelce literatürde bildirilmiş olmasından hareketle, Badaway ve ark.'ları27, 2. konumda barbitürat ve triazin halkaları taşıyan yapıları hazırlamış, ancak MİK (Minimum inhibitör konsantrasyon) değerlerini 250 µg/ml'nin üzerinde bulmuşlardır yılında, Ohemeng ve arkadaşlan28 1 dihidrofolat reduktaz (DHFR) enzimine karşı yeni inhibitörler geliştirmek ve bunların etkisini moleküler düzeyde açıklamak üzere çalışmalar yapmışlardır. Trimethoprim ve methotrexate gibi DHFR'ın güçlü inhibitörlerinde yer alan 2,4- diaminoprimidin iskeletine analog olarak 2,4- diamino-6-benzilbenzimidazol ve bunun indol analoglarınm veya bunların daha kompleks tri ya da tetrasiklik türevlerinin sentezini yapmışlardır. Bu halka sistemlerinin elektronik yapısının ve bağ. ' açılarının 2,4-diaminopirimidin'den oldukça farklı olmasına rağmen, pka değerleri ve hidrojen bağ uzaklıklarının kabul edilebilir bir paralellik gösterdiği bildirilmiştir. Ancak çalışmalar sonucunda hiçbir bileşiğin istenen etki düzeyini sağlayamadığı gözlenmiş ve böylece 2,4- diaminopirimidin sisteminin bu enzimin kompeti tif inhibisyonunda henüz günümüzde eşsiz olduğu sonucuna varılrnışhr yılında, Hubschwerlen ve arkadaşları29, primido [1, b-a],benzimidazolleri, nalidiksik asit ve florokinolonlara alternatif yeni bir sınıf DNAgiraz inhibitörü olarak hazırlamışlardır. Araştırıcılar, bu çalışmada hazırlanan Kuş ve Göker il-pirrol-2-on ya da 4-kinazofüıon taşıyan türevler hazırlanmıştır23. Coburn ve arkadaş!arı24, in vitro olarak Actinomycetes'lere karşı aktif olduğu bildirilen, 5-(n-alkil), 5-(n-açil) ve 5-(n-alkilsülfonil) salisilanilid yapı' sının biyoizosteri olarak benzimidazol çekirdeğini ele almış ve 2-[5-n-açil-hidroksi) fenil] benzimidazol genel yapısında bir grup bileşiğin sentezini yapmışlardır. Bu türevlerin periodontal rahatsızlıklara neden olan Actinomycetes viscocsus ve Bacteroides gingivalis gibi mikroorganizmalara karşı hayli yüksek aktivitelerinin olduğu bildirilmiştir. Habib ve arkadaşları25 1. konumda triazol-5- tiyon, tiyadiazol ve tiazolin halka sistemleri taşıyan benzimidazollerin, patent bileşikler olmakla beraber, Staphylococcus aureus ve Escherichia coli'ye karşı streptomisin' den daha aktif olmadığım bildirmişlerdir. Bilindiği gibi penisilinlerde 6. konum ve sefalosporinlerde 7. konumdaki amid fonksiyonunun, R gruplarının varyasyonları ile, son senelerde çok sayıda yeni antibakteriyal bileşiğin sentezi yapılmaktadır. Yukarıda bahsi geçen bu konumlarda amid taşımayan tek istisna, mecillinam olarak bilinmektedir. Jung ve arkadaşları26, mecillinam gibi sefalosporinleri 7. konumda amid grubu olmaksızın benzimidazol ve izosteri olan diğer heterosiklik halkalarla bağlamış ve bunların antimikrobiyal etkilerini Gram-pozitif ve Gram-negatif bakterilere karşı test etmişlerdir. Gram-pozitif mikroorganizmalara karşı benzimidazol ve diğer izosterleri taşıyan bu sefalosporinler benzer etkilere sahipken, Gram-negatif mikroorganizmalara karşı benzimidazol çekirdeği taşıyan bileşiklerin

3 FABAD Farmasötik Bilimler Dergisi, 19, 23-35, 1994 Garuti ve arkadaşları30, sentezini yaptıkları bileşikler içerisinda aşağıda formülü görülen türevi (Formül 3), 25 µg/ml'lik MIK değeri ile hem Candida tropicalis hem de Candida albicans'a karşı oldukça iyi antimokotik aktivite gösterdiğini bildirmişlerdir. Ayrıca bu çalışmada, benzimidazol halkasının elektron çekici gruplarla sübstitüsyonunun, biyolojik aktivite açısından önemli olduğu görüşü de yansıtılmaktadır yılında, Pedini ve arkadaşları31, 2. konumda furan ya da tiyofen halka sistemlerini taşıyan bir seri benzimidazol türevi bileşik hazırlayarak, bunların germisidal aktivitelerini incelemişler ve 5. konumda N0 2 grubunun bulunması ile mikrobiyolojik aktivitenin arttığını, furan halkası taşıyan türevlerin ise tiyofen taşıyanlardan daha etkili olduğunu gözlemişlerdir. ~Hr@ 02Nü>-CH=NOCHr@-cı (Formü13) Genellikle bu halka üzerinde bugüne kadar yapılan çalışmalarda antibakteriyal etki açısından ümit veren sonuçlara ' ulaşmada 1., 2. ve ,33 konum sübstitüsyonlarının önemi dikkati çekmektedir yılında, Saari ve arkadaşları34, 3. konumda benzimidazol, benzoksazol, benzotiyazol ve benzofuran gibi halka sistemleri taşıyan 2-piridinon türevi bir seri bileşik hazırlayarak bunların antiviral akti vitelerini incelemişlerdir. Benzoksazol halkası taşıyan türevlerin benzimidazol taşıyanlara göre daha fazla aktif olduğu bildirilmektedir yılında Raeymaekers ve arkadaşları4, bir seri alkil (5-açil-lH-benzimidazol-2-il) karbamat türevi bileşik hazırlamış ve bunların antihelmentik etkilerini incelemişlerdir. Bu türevler arasında yer alan ve en i.ktif bileşikler olduğu saptanan mebendazol ve flubendazol günümüzde halen ilaç olarak kullanılmaktadır. CI Mebendazol ve flubendazo!ün, antihelmentik aktiviteye ek olarak önemli derecede antifilariyal aktivite gösterdiği de bildirilmektedir. Ancak suda az çözünme, plazma ve dokulardan absorbsiyonun belli bir limitte kalması gibi dezavantajlar nedeniyle bu ilaçların filariyal enfeksiyonların tedavisinde oral kullanımı çok sınırlıdır. Siya Ram ve arkadaşları35, oral kullanılabi!meye uygun bir seri bileşik hazırlamışlar ve bu bileşiklerin antifilariyal aktivitelerini Brugia phangi ve Litomosoides carini'ye karşı denemişlerdir. Ancak mebendazolün metil karbamoil yapısının N-sübstitüe üre haline dönüştürülmesi ile antifilariyal aktivitenin düştüğünü bildirmişlerdir. Dubey ve arkadaşlan36, benzimidazol-2-karbamat ve sübstitüe piperazin çekirdeklerini aynı molekül üzerinde birleştirerek bir seri yeni türev hazırlamışlardır. Bunlardan aşağıda formülü görülen (Formül 4) türevlerin, mg/kg'lık üç oral doz ile Hymenolepis nana'ya karşı % 100 etkili olduğu bildirilmiştir. H (JC N\ /'- r NHCOOCH3 o 1 N' N ll?n~ RC R: Benzil, 2-furil, dietilomino (Formül 4) Lacey ve Watson37, [5(6)-sübstitüe-benzimidazol-2- il] karb11mat yapısında antihelmentik etkili bir seri bileşik hazırlayarak yapı-aktivite ilişkilerini incelemiş ve 5(6). konum sübstitüsyonun aktivite açısından çok önemli olduğunu gözlemişlerdir. Bu konumda -OH, NH2, -N02 ve -F grupları ile etkinin azaldığını, -OR ve -R gruplarının varlığında ise aktivitenin arttığım ve bu artışın metoksiden propoksiye doğru olduğunu bildirmişlerdir yılında, Siı.nchez-Alonso38 ve arkadaşları, 5. konumda 4-sübstitüe piperazin ya da piperidin halkaları taşıyan bir seri benzimizadol türevi bileşik hazırlayıp, bunların antihelmentik aktivitelerini incelemiş; piperazin halkasının etki için önemli olduğunu ve aynı zamanda etkinin, bu halkanın N-4 konumunda bulunan sübstitüentin özelliğine de bağlı olduğunu bildirmişlerdir. 25

4 Kuş ve Göker Srivastava ve Sharma39, 1990 yılında yaptıkları bir çalışmada, aşağıda formülü görülen 2,5- disübstitüe benzimidazol türevinin [Formül 5], oral 50 mg/kg dozda Ancylostoına ceylanicuın ve Hyınenolepis nana'ya karşı antihelmentik etkilerini incelemiş ve helmentleri % loo'e yakın oranda elimine ettiğini bildirmişlerdir. UH IQ/CONbN. 1 1 }- NHCOOCH 3 "' ""-- ~ N 1 1 H (Formül 5) 1991 yılında, Alcade ve arkadaşları40, N benzimidazol-il-2,4,6-trifenil piridinyum tuzları hazırlamış ve bu bileşiklerin kantitatif yapı-etki ilişkilerini antileişmanial aktivite açısından incelemişlerdir. 5-Metoksi-1-metil-benzimidazol ve bunun 6-metoksi pozisyon izomerinin, Leishınania donovani helmentine karşı oldukça yüksek aktivite gösterdiği bildirilmişdir. Aynı araştırma grubu41, 1992 yılında, benzimidazol çekirdeğinin 2. konumunda piridinyum ve imidazo- 1 yum halkalarını taşıyan türevleri de hazırlamışlardır. 5-Nitro piridinyum türevinin Trichoınonas vaginalis'e karşı in vitro ortamda oldukça aktif olduğu gözlenmiştir. 4-Nitroimidazolyum türevlerinin de potent antitrikomonal aktivite göstermesi, nitro grubunun bu etki için önemli olduğu görüşünü ortaya çıkarmıştır. Siya Ram ve arkadaşları42, 1992 yılında yayınladıkları bir çalışmada, insanda ekstremitelerin hareket kabiliyetini ortadan kaldırma ya da körlük oluşturma gibi çok ciddi tehlikelere neden olabilen filariyal enfeksiyonlara karşı oral kullanılabilecek yeni bir benzimidazol karbamat türevi geliştirmek üzere aşağıda genel formülleri görülen türevleri (Formül 6) hazırlamışlardır. Deneysel olarak Brugia phangi, Litoınosoides carini ve Acan thocheiloneına viteae ile enfekte edilmiş jirdlerde, hazırladıkları türevlerin in vivo antifilariyal aktivitelerini test etmiş ve bazıları ile oldukça önemli sonuçlar bulduklarını bildirmişlerdir. (Formül 6) 1992 yılında, janssens firması43, 5. konumda heterosiklik yapıları taşıyan bir seri yeni benzimidazol türevi bileşik hazırlamış ve bunların pek çok helmente karşı µg/ml doz aralağında oldukça etkili olduğunu gözlemişlerdir. Kuzmierkeıwıcz ve arkadaşları44, 3-(lH-benzimidazol-2)-propanoik asit (procodazol)'den hareketle, aromatik aldehitler kullanmak suretiyle çeşitli laktam ve buradan türetilmiş asit türevlerini elde ederek, bunları analjezik ve antienflamatuvar etki yönünden incelemişler ve laktam türevlerinin daha potent olduğunu bildirmişlerdir. Asidik karakterdeki antienflamatuvar ilaçların gastrointestinal irritasyona daha fazla neden olması sebebiyle, günümüzde nonasidik antienflamatuvarların önemi artmaktadır. Asidik olmayan florofenilbenzimidazol'ün45, patent antienflamatuvar etki göstermesi nedeniyle, Tsukamoto ve arkadaşları46, 2-(2-piridil) benzimidazol türevi bir seri yeni bileşik hazırlayarak, bunların antienflamatuvar etkilerini incelemişler, aşağıda görülen en aktif türevin (Formül 7), fenilbutazondan daha etkili olduğunu ve daha az oranda gastrik irritasyon yaptığını bildirmişlerdir. (Formül 7) Buckle ve arkadaşları47, 2. konumda fenil, sübstitüe fenil, benzi!, 2-furil, 2-tiyenil ve 3-piridil gibi halkaları taşıyan 5-lipoksigenaz inhibitörü benzimidazol-4-ol yapısında yeni bileşiklerin sentezini yapmışlardır. Bu türevlerin, slow reacting substance of anaphylaxis (SRS-A) salın,mını ve kronik inflamasyonda görülen monositlerin akümülasyonunu, deksametazon gibi inhibe etmeleri sebebiyle, insan- 26

5 FABAD Farmasötik Bilimler Dergisi, 19, 23-35, 1994 da allerji ve inflamasyonun tedavisinde yararlı olabileceği bildirilmiştir. Yukarıda bahsi geçen her iki etkiyi de bir arada gösteren 2- (4-metoksibenzil)-7- metil-1h-benzimidazol-4-ol bileşiğinin en aktif türevlerden biri olduğu bildirilmiştir. tndometazin ya da aspirin gibi asitlik antienflamatuvar ajanlar prostaglandin (PG) sentetazı inhibe etmek suretiyle etki gösterirken, emorfazone, tiaramid. HCI gibi klinik yararlanıma sahip bazik antienf!amatuvar ajanlar PG sentetazı inhibe etmezler. Bazik bir antienflamatuvar ajan olan timegadine ise PG sentetazı inhibe eder ve bu nedenle de ilginç bir farmakolojik görünüme sahiptir yılında, Taniguchi ve arkadaşları48, timegadinde de yer alan, siklik bir guanidin grubu taşıyan, 2- amino-lh-benzimidazol yapısında yeni bazik antienflamatuvar ajanlar tasarlamışlardır Bu türevler içerisinde yer alan 2-siklohekzilamino-1-(2- metil-4-kinolil)-lh-benzimidazol'ün son derece potent olduğu, timegadin benzeri bir farmakolojik etkiyle PGE2 sentezini inhibe ettiği bildirilmektedir. Benzimidazol çekirdeğinin biyoizosteri olan indol, benzo [b] furan veya benzo [b] tiyofen halka sistemlerini taşıyan bazı bileşiklerin, tromboksan Az sentatazı inhibe ettiğinin bildirilmesinden hareketle, Caroti ve arkadaşları49 da bir seri yeni benzimidazol türevi bileşik hazırlayarak bunların antilipidemik ve plaketlerin agregasyonunu inhibe edici etkilerini incelemişler; ancak bileşiklerin hiç birinin yeterli etkiye sahip olmadığını bildirmişlerdir. 5 - Lipoksigenaz inhibisyonu ile, romatizma ve artirit tedavisinde kullanılmak üzere bir seri 2- floroalkil-benzimidazolso (Formül 8) türevi bileşik geliştirilmiştir. (Formül 10) 1974 yılında, gastrointestinal kanal paryeta! hücre membranlarmda, proton pompası rolü oynayan H+ / K + A TP-az enziminin varlığı anlaşıldıktan sonra, bu enzimi inhibe ederek asit sekresyonunu engelleyebilecek yeni ilaç geliştirme çabaları sırasında bazı sübstitüe benzimidazollerin (Timoprazol, Pikoprazol, Omeprazol) potent bir aktivite sergiledikleri görülmüştür. Bu bileşiklerden yukarıda formülü görülen Omeprazol (Formül 9), günümüzde Hı reseptör blokörlerine alternatif olarak duodenal ülser, peptik ülser, ref!ux ösofajitis, ve Zollinger Ellison sendromunda oldukça başarılı olarak kullanılmaktadırl. Bu konuda yapılan son uygulamalara örnek olarak, Uchida ve arkadaşlarının51 çalışmasını verebiliriz. Bu araştırmacı grubu benzimidazol ve tetrahidrokinolin çekirdeklerini aynı molekül üzerinde birleştirmiş ve yukarıda formülü görülen bileşiğin (Formül 10) en aktif türev olduğunu bildirmişlerdir. (Formül 8) (Formül 9) (Formül 11) Katsura ve arkadaşları52, cimetidin gibi klasik H2-reseptör antagonistlerden, yapıca oldukça farklı, 6-[2-(imidazo 1 ( 1-2-a]-piridin-2-il)etil] benzotiyazol ve benzimidazol türevi bir seri bileşik hazırlayarak, bunların gastrik antisekretuvar ve antiülser etkilerini, histamin Hı-reseptör 27

6 Kuş ve Göker antagonisti olarak incelemişlerdir. Sonuç olarak, benzimidazol türevlerinin ranitidinden daha üstün antisekretuvar etki gösterdiği, ancak benzotiyazol türevlerinin ise antiülser etki açısından benzimidazollerden daha etkili olduğu bildirilmiştir. Günümüzde antihistaminik etkili pek çok ilaç olmasına rağmen, henüz tam anlamı ile ideal bir antihistaminik geliştirilmiş değildir. Hemen hemen hepsinin terapötik dozları ile SSS'ni deprese ederek sedasyona, antikolinerjik etkileri nedeniyle ağız kuruluğuna ve hatta yüksek dozlarıyla konvülziyon ve komaya bile neden olabileceği bilinmektedir. İstenen ölçüde aktif, ancak SSS üzerine yan etkisi olmayan yeni bileşikler geliştirme çabaları sırasında 1-[(4-florofenii)metil]-N-[l-[2- ( 4-metoksifenil) etil]-4~pi peridinil]-1 H benzimidazol'ün (Astemizo]) (Formül 11) istenen vasıflara uygun bir antihistaminik bileşik olduğu görülmüştür53. Astemizolün oldukça etkili, spesifik, emniyetli ve nonsedatif bir Hl-reseptör antagonisti olduğu2 ve buna ilaveten, bu ilacın 200 mg'lık yüksek dozuyla bile uyuklama dışında hiçbir yan etki görülmediği bildirilmiştir54. Bu konuda yapılan bir diğer uygulamaya örnek olarak Janssens firmasınm55, daha önce bilinen klasik antihistaminiklerle yapısal bir ilişkisi olmayan, N-(4- piperidinil)-1 H-benzimidazol-2-amin yapısında, bileşikler üzerine yaptıkları çalışmayı verebiliriz. Araştırıcılar bu bileşiklerin in vitro ve in vivo olarak antihistaminik etkilerini incelediklerinde, feniletil grubu taşıyan türevlerin, oral yolla kobaylarda en fazla etki gösterdiğini bildirmişlerdir. lemura ve arkadaşları56, bfr seri 2-(4-substitüe)-l [(homo)-piperazinil] benzimidazol türevi bileşik hazırlayarak bunların Hl- antihistaminik aktivitelerini kobay ileumunda denemişlerdir. Sentezini yaptıkları53 bileşik üzerinden elde ettikleri yapıaktivite ilişkilerinde57, 2. konuında yer alan metil-homo-piperazin ve 1. konumdaki etoksietil sübstitüentleri ile maksimum aktivite elde ettiklerini ve aşağıda formülü görülen bileşiğin (Formül 12), klorfeniramin maleat'tan 39 kez daha aktif olduğunu bildirmişlerdir: Bu bileşiğin yeni bir antihistaminik ilaç olmaya değer bulunması ile, insanda klinik denemelere geçilmiş, detaylı olarak metabolizma çalışmaları, olası metabolitleri hazırlanarak sentezinin yapılarak, in vivo izolasyon ürünleri ile karşılaştırılması şeklinde yapılmıştır. Ayrıca metabolitlerin ana bileşik ile kıyaslamalı aktivite tayinleri yapıldığında, hiç bir metabolitinin daha aktif olmadığı bildirilmiştir58. Daha sonra piperazin halkası bir metilen köprüsünü takiben birleştirilmiş, aynca bu konumda piperidin ve aminoalkilamin taşıyan türevlerin de sentezi yapılmıştır. Ancak bu bileşiklerin aşağıda formülü (Formül 12) görülen türeve alternatif olamadığı da bildirilmiştir59. Yine aynı araştırıcı grub tarafından, 1989 yılında, yukarıda bahsedilen bileşiğin piridin analoğu olarak imidazo-[ 4, 5-b) piridin yapısı tasarlanmış ve bu bileşiğin de benzer aktivite gösterdiği bildirilmiştir. Ancak benzimidazol analoğu olarak difenil imidazol yapısı ile etkinin düştüğü, 4 (3H) kinazolinon yapısıyla ise biraz azaldığı ve en iyi sonuçların benzimidazol halkası ile alındığı belirtilmektedir60. (Formül 12) Sübstitüe 2-amino benzimidazoller, antihelmentik ve sıklıkla da antihistaminik4,55,56 aktiviteye sahiptirler. Astemizolün ilaç olarak kullanıma su, nulmasından sonra Settimo ve arkadaşları61, sentezini yaptıkları bazı yeni 2-aminobenzimidazol türevi bileşiklerin, etkilerini astemizol ve oxato" mide ile kıyasladıklarında daha az aktif olduklarını gözlemişlerdir. lslam ve arkadaşları62, yeni DNA cross-linkers ajanlar gibi davranan antitümoral mitomisin'e benzer yapıda tasarladıkları pirrolo-[l, 2-a] benzimidazol halka sistemini taşıyan bir seri türev hazırlayarak, bunların antitünıoral aktivitelerini incelemişlerdir. Bu türevler içerisinde 6-Naziridinil-3-hi dro ksi-7 -metil-2,3-dihidro-l H 'pirrolo-[ 1,2-a]-benzimidazol-5,8-dion-3-aseta t'ın çeşitli tipte insan ovaryum ve kolon kanserlerine 28

7 Mebendazol ya da thiabendazol analoğu, antifungal6, antineoplastik64 ve antihelmentik6 etkili benzimidazol karbamatların antitümoral aktivitesinden tedavi amacıyla yararlanak üzere Kruse ve arkadaşları65, suda çözünebilecek, molekül üzerinde polar ya da yüklü fonksiyonel gruplar taşıyan bir seri oncodazol analoğu hazırlamışlardır. Ancak suda artan çözünürlüğe paralel olarak.antitümoral aktivitenin düştüğünü bildirmişlerdir yılında, Denny ve arkadaşları66, 2. konumda fenil, 2-furil, 2-tiyenil, 2-pirrolil ve 4-N-sübstitüekarboksiamido gibi grupları taşıyan bir seri benzimidazol türevi yeni bileşik hazırlayarak, bunların in vitro ve in vivo şartlarda antitümoral aktivitelerini incelemişlerdir. Bileşiklerin bu aktivitesini topoizomeraz II üzerinden etkileşmek suretiyle göstermediğini, böylece sitotoksisitelerinin düşük olduğunu, ancak bazı türevlerin orta şiddette in vivo lösemiye karşı etki gösterdiğini bildirmişlerdir yılında, Fairley ve arkadaşları67, bis(amidinobenzimidazol) yapısı ile çeşitli aromatik halkaları aynı molekül üzerinde birleşumiş ve bazik amidino gruplarının değişik modifikasyonlarını hazırlamışlardır. Bu türevlerin termal denaturasyon ve viskozite yöntemleri ile DNA ve nükleik asit homopolimerlerine bağlanma özelliklerini araştırmışlardır. İncelemeleri sonucunda; benzimidazol halkalarını birbirine bağlayan metilenlerin R~N 1 1 H H muştur. Thomas ve arkadaşları69 da, 1992 yılında, bu çalışmalardan esinlenerek bir seri benzimidazol türevi bileşik hazırlayarak, bunların antihipertansit etkilerini incelemişlerdir. Genel formülleri aşağıda yer alan (Formül 14) benzimidazol türevi antagonistlerin, ratlara IV olarak 5-20 mg/kg dozda (ED50) verilmesini takiben AII'nin hipertansif etkilerini antagonize ettikleri bildirilmiştir. 29 iki tane olması halinde molekülün fleksibilitesinin artmasına bağlı olarak DNA'ya bağlanma afinitesinin daha yüksek olduğunu, imidazol azotlanndan dolayı oluşan hidrojen bağı gib.i, katyonik sübstitüentlerin de elektronik etkileri nedeniyle nükleik asit afinitesine yardım ettiğini bildirmişlerdir. Bu türevlerin genel formülleri (Formül 13) aşağıda yer almaktadır. ı""'y\-x--tnj),r X : ch 2, (CH 2 ) 2, CH=CH (lrons).., R : Amid, imidoıol, omino, ni\ro, morfohn, omınomelıl vb. (Formül 13) Renin-anjiyotensin sistemi (RAS) ile üretilen güçlü bir endojen vazokonstriktör olan Anjiyotensin il, memeli kan basıncının_ majör düzenleyicisidir. RAS'ın blokajı ile anjiyotensin converting enzim (ACE) inhibe edilmekte ve hipertansif hastalarda kan basıncı düşmektedir. ACE hem anjiyotensin!'den antjiyotensin-i! üretimine, hem de biyolojik önemi olan peptidlerin hidrolizine neden olmaktadır. Böylece RAS'ın blokajı için renin enziminin spesifik inhibitörleri olarak daha seçici yalaklar araştırılmaktadır. Diğer bir hedef ise, AII reseptör antagonistleridir. Son zamanlarda yayınlanmış tüm patent AII reseptör antagonistleri All'nin peptit analoglarıdır ve peptidler ile görülen zayıf oral absorpsiyon, kısa plazma yarı ömrü ve hızlı atılım gibi problemler mevcuttur. Carini ve arkadaşları68 tarafından sentezi yapılan patent nonpeptidik, imidazol türevi All imtagonistleri bu alanda oldukça etkili bulun FABAD Farmasötik Bilimler Dergisi, 19, 23-35, 1994 karşı, nanomolar düzeyde IC50 değerleri ile oldukça iyi bir aktiviteye sahip olduğu bildirilmiştir. Kinon halkasının antitümoral aktivitesinin iyi bilinmesinden hareketle, Antonini ve arkadaşları63, bir seri 1., 2., 5. ve 6. konumlarda sübstitüent içeren 4, 7-dion benzimidazol yapısını, kinon analogları olarak hazırlamışlar ve antitümoral aktivitelerini in vivo P388 Leukemie üzerinde denemişlerdir. Sentezini yaptıkları bileşikler arasında yüksek toksisiteleriyle birlikte oldukça önemli sayılabilecek bir oranda antitümoral aktivite gösteren türevlerin olduğu belirtilmektedir.

8 Kuş ve Göker araştırmışlardır. Bu bileşikler içerisinde yer alan 2-(4-piridil)-5-imidazol-1-il-7-metil-lH-benzimidazol ve bunun 7-etil analoğunun tüm inotropik testler sonucunda ümit verici olduğu bildirilmiştir. Rı : H, f, Br, OCH3, N0 2 R2 : H, CH3, OCH 3, Br, A: COOH, ielrozol-5-il (Formül 14) 1993 yılında, Kubo ve arkadaşları da7d-72, bir seri nonpeptidik anjiyotensin li reseptör antagonisti benzimidazol türevi bileşik hazırlayarak yapıetki ilişkilerini incelemişlerdir. Bileşiklerin 7. konumun da bulunan karboksil grubunun aktivite için şart olduğu ve 2. konumda ise en fazla 2-3 atom (C, O, N vb) olduğunda optimum etki gözlendiği bildirilmişdir. Aşağıda formülü görülen iki türevin de (Formül 15), losartan'dan çok daha patent ve uzun etkili olması nedeniyle, daha ileri ilaç geliştirme çalışmalarına aday olabilecekleri bildirilmiştir. Mertens ve arkadaşları74, 2. konumda piridin taşıyan pirrolo [2, 3-f] benzimidazol-6-on türevi bir seri yeni bileşiği hazırlayarak, bunların pozitif inotropik ve vazodilatör etkilerini incelemişlerdir. Trisiklik halka sistemine 4-piridil çekirdeğinin direkt bağlı olmasının ve 7. konumda küçük alkil gruplarının bulunmasının potent pozitif inotropik aktivile için gerekli olduğu bildirilmiştir. Aşağıda formülü görülen bileşiğin (Formül 16), konjestif kalp yetmezliğinde kullanılmak üzere yeni geliştirilen 2. jenerasyon olarak bilinen milrinon ve enoximone ile farmakolojik etkileri karşılaştırıldığında, daha etkili ve oral yoldan etkisinin pimobemdan'a75 (Formül 17) eşit olması nedeniyle konjestif kalp yetmezliğinde kullanılabileceği bildirilmiştir. ÇL N )- R N N~N COOHUDI N~NH ' """ 1 ' (Formül 15) R OEl. Bu\il (Formül 16) Kalp yetmezliğinde kullanılan ve hemen hemen alternatifi yok gibi görünen kardiotonik ajanlardan kardiak glikozitlerin, özellikle aritmojenik etkilerinden dolayı bazen kullanımları sınırlı kalmaktadır. Son on yılda nonglikozidik, nonsempatomimetik kardiotonik pek çok ajan geliştirilmiştir. Bunlar içerisinde amrinone, sulmazole, enoximone, piroximone, imazodan ve pimobemdan yer almaktadır. Güngör ve arkadaşları da73, hem fosfodiesteraz inhibisyonuna ve hem de kalsiyum duyarlılığına sahip yeni benzimidazol türevi bileşikler hazırlayarak, bunların etkilerini (Formül 17) 1992 yılında, Ellingboe ve arkadaşları76, 2- aminobenzimidazol yapısını sübstitüent olarak taşıyan, 4-[(metil-sülfonil)amino] benzamid ve sülfonamid türevi bir seri bileşik hazırlamış ve bu türevlerin potenı ve spesifik bir sınıf III antiaritmiği olduğunu bildirmişlerdir. 30

9 bileşiklerin etkilerini, antikonvülzan bir ilaç olan larında, aşağıda formülü görülen nonsübstitüe (Formül -18) Bilindiği üzere haloperidol ve fenotiyazin türevi bazılarında bu etkilerin kalıcı olması nedeniyle çıkmıştır. sırasında, Henning ve arkadaşları78, (4-piperidi mışlar ve bunlardan bazılarının, preklinik ve tok mişlerdir. Giuseppe ve arkadaşları79, sentezini yaptıkları benzimidazol butanoik asit yapısındaki türevlerin koloretik aktivitelerini incelemişler ve i.v. 0.5 mmol/kg olarak ratlara verildiğinde genel olarak oldukça yüksek koleretik aktivite elde ettiklerini ve ilk 4 saat içinde safra volümünü % SO'den daha yüksek oranda arttığını gözlediklerini bildirmişlerdir. farklı sübstitüsyonlar ile çok farklı farmakolojik dikkatini çekmektedir. Kaynaklar 1. Göker, H., Düver, C., "Patent Gastrik Asid Sekres 20, , Drug Res., 33, , , , Benzimidazoles and of Sterol Biosynthesis Acta., 543, 82-90, Janssen, P. A. J., Allewijn, F. T. N., "Pimozide, a Chemically Novel, Highly Potent and Orally Long Acting Neuroleptic Drug"; Arzneim. Forsch./Drug Res., 18, , janssen, P. A.J., Soudijn, W., Wijngaarden,!., Dresse, A., "Pimozide, a Chemic~lly Novel, Highly Potent and Orally Long-acting Neuroleptic Drug"; Arzneim. Forsch./Drug Res., 18, 282-7, Beli, S. C., Wei, P. H. L., "Syntheses of Heterocyclic Fused Thiazole Acetic Acids;" J. Med. Chem., 19, , Wei, P. H. L., Beli, S. C., (Benzimidazol-2-ylthio) benzoylalkylcarboxylic acids and Their Alkyl Esters; USA P ; ref.: C.A.: 80, 70807u (1974), Sonuç olarak yukarıdaki örneklerden de görüldüğü zere, benzimidazol halkası üzerinde yapılan etkiler ortaya çıkmakta olup, bu halka sistemi, her yıl daha fazla artan oranda araştırıcıların yon İnhibitörü: Omeprazol"; Pharnıacia-].T.P.A., 2 Awouters, F. H. L., Niemegeers, C. J. E., Janssen, P. A. ).: "Pharmacology of the Specific Histamine H1-Antagonist Astemizole"; Arzneim-Forsch./ 3. Preston, P. N., "Synthesis, Reactions, and Spectroscopic Properties of Benzimidazoles"; Chem. Rev. 4 Raeymaekers, A. H. M., Van Gelder, J. L. H., Roevens, L. F. C., Janssen, P. A. )., "Synthesis and Antihelminthic Activity of Alkyl-(5-acyl-lHbenzimidazol-2-yl) carbamates"; Arzneim. - Forsch./Drug Res., 28, , Berg, D., Büchel, K. H., Plempel, M., Zywietz, A., "Action Mechanims of Cell-Division-arresting Inhibiting Imidazoles, 1, 2, 4-Triazoles, and Pyrimidines"; Mykosen, 29, , Davidse, L. C., Flach, W., "Interaction of Thiabendazole with Fungal Tubulin"; Biochim. Biophys. FABAD Farnıasötik Bilimler Dergisi, 19, 23-35, 1994 Chimmiri ve arkadaşları77, pirrolo benzimidazolon yapısında bir seri yeni bileşik hazırlayıp, bu difenilhidantoin ve valproate ile kıyasladık türevin (Formül 18) en aktif, toksisitesinin ise, difenilhidantoinden düşük, ancak valproate'a eşit ya da daha fazla olduğunu bildirmişlerdir. nöroleptik ilaçların çoğu, şizofreni semptomlarını tedavi etmek üzere geliştirilmişlerdir; ancak hepsinde de yan etkilere sıklıkla rastlanması ve hatta bilim adamlarının yeni nöroleptik ilaç geliştirme çabaları sırasında benzimidazolinon yapısı taşıyan pimozid7,8, benperidoj3 ve droperidoj3 gibi ilaç olarak da ruhsatlandırılmış preparatlar ortaya. Günümüzde de devam eden benzirnidazol çekirdeği taşıyan yeni nöroleptik ilaç geliştirme çalışmaları nii) benzirnidazolon ve benzo-1,4-dioksanil halkalarını birlikte taşıyan yeni bir seri türev hazırla sikolojik çalışmalara aday olabileceğini bildir

10 Kuş ve Göker 11. Smgh, A., Handa, R. N., Pujarı, H. K, Heterocyclic Systems Containing Bridgehead Nitrogen Atoms: lndian J. Chem., 16 B, ; ref. C A.: 90, 7210x (1979). 12. Ashour, F. A., Habıb, N. S., El-Taıbbı, M., El Dine, S., El Dme, A. S., (1990): Synthesis of 1,3,4-thiadiazoles, imidazo [2, 1-b] 1,3,4-Thiadiazoles and Thiadiazolo [3, 2-a] pyrimidines Derived from Benzimidazole as Potential Anlimicrobial Agents; IL F ARMACO, 45, Rıda, S. M., Salama, H. M., Labouta, L M., Ghany, Y. S. A., "Syntheses and In Vitro Antimicrobial Activities of Thlazolo-[3-2-a] benzimidazol-3 (2H) -ones"; Pharmazie, 41, , Fenichel, R. L., Gregory, F. J., Album, H. E., "Antitumor and Anti-metastatic Activity of 3-(p Chlorophenyl)-2, 3-dihydro-3-hydroxythiazolo [3, 2- a]-benzimidazole-2-acetic acid"; Br. J. Cancer 33, , Gregory, F. J., Album, H. E., Wei, P. H. L. "Effect of Thiazolobenzimidazole and Thiazolobenzothiazole Compounds on Metastatic and Autoimmune Disease Models"; Prog. Cancer Res. Ther. 16, ; Ref.: C A: 95, 411w, Akerblom, E. B., "Synthesis and Structure-Activity Relationships ofa series of Antibacterially Active 5- (5-Nitro-2-furfurylidene) thiazolones, 5-(5-Nitro-2- furylpropenylidene) thiazolones and 6-(5-Nitro-2- furyl)-4h-1, 3-thiazinones"; ], Med. Chem., 17, , Soliman, F. S. G., Rıda, S. M., Badawy, S. A M., Kappe, T.: "Synthesis of Substituted 3-Hydroxy-lH, 5H-pyrido [l, 2-a)-benzimidazol-1-ones as Possible Antimicrobial and Antineoplastic Agents; Arch. Phann., 317, , Rıda, S. M., Salama, H. M., Labouta, L M., Ghany, Y. S. A.: "Synthesis of Some 3 - (Benzimidazol-2- ylmethyl) thiazolidin-one Derivatives as Potential Antimicrobial Agents"; Pharmazie, 40, , Rıda, S. M., Labouta, L M., Salama, H. M., Ghany, Y. S. A., El-Ghazzavı, E., Kader, O., "Syntheses and in vitro Antimicrobial Evaluation of some Benzimidazol-2-ylmeth ylthioureas, Benzirnidazol-2- ylacetylthiosemicarbazides and Products of ther Condensation with Monochloroacetic acid"; Pharmazie, 41, , Fujimoto, K., "Studies on the Relation between Chemical Structure and Antimicrobial Action of Nitrofuran Derivatives". Antibacterial Activity In vitro; Nippon Kagaku Ryohogakukai Zasshi 15 (3), ; ref. C A: 67, 97907v, Merek and Co., ine., "Fungicides"; Neth. Appl. 6, 510, 290; ref. C A.: 65, 5466a Foks, H., Janowiec, M., "Pyrazine Derivatives". Acta Fol. Pharm., 35 (3), 281-8; ref. C A: 90, m Rida, S. M., Soliman, F. S. G., Badawy, S. A. M., "Novel B_enzimidazoles with Potential Antimicrobial and Antineoplastic Activities"; Pharmazie, 41, , Coburn, R. A., Clark, M. T., Evans, R. T., Genco, R. J., "Substituted 2-(2-hydroxyphenyl) benzimidazoles as Potential Agents for the Control of Periodontal Qiseases";]. Med. Chenı., 30, , Habib, N. S., Abdel, Hamid, S., El-Hawash, M., "Synthesis of Benzimidazole Derivatives as Potential Antimicrobial Agents"; IL F ARMACO, 44 (12), , Jung, F., Deivare, C., Boucherot, D., Hamon, A., "Synthesis and Structure-Activity Relationship of New Cephalosporins with Amino Heterocycles at C-7".]. Med. Chem., 34, , Badawey, S. A M., Hassan, A. M. M., Kappe, T., "Synthesis of New Benzimidazole Derivatives as Potential Antirnicrobial Agents"; Arch. Pharm., 324, , Ohemeng, K. A., Roth, B., "Receptor-Based Design of Novel Dihydrofolate Reductase lnhibitors: Benzimidazole and Indole Derivatives"; J. Med. Chem., 34, , Hubschwerlen, C, Pflıeger, P., Specklm, J. L., Gubernator, K., Gmünder, H., Angehrn, P., Kompis, I., "Pyrimido [1,6-a)-benzimidazoles: A New Class of DNA Gyrase lnhibitors"; J. Med. Chem., 35, , Garuti, L., Giovannınetti, G., Ferranti, A., Chıarını.. A., Bertocchı, G., Sabatino, P., Brigıdı, P., "Synthesis and Antimycotic Activity of Some Benzyloxymino Compounds" Pharmazie, 42, , Pedini, M., De Meo, G., Ricci, A., "New Heterocyclic Dzrivatives of Benzimidazole with Germicidal.Aç:tivity". ILFARMACO, 45, , Abou-Shadi, H., El-Talıawı, G., Nabıh,!., Kame!, M. M., Zayed, A., Faddah, L. M., "Synthesis and Antibacterial Activity of Some Nitrobenzimidazoles and 2 (3H) Benzimidazolenes"; Pharmazie, 34, 576,

11 Pharm. Bul!., 30, , Hoffman, j. M., Rooney, C. S., Smith, A. M., jones, J. 3802, substituted piperazin-1-yl)-benzimidazoles;]. Med. Chem., 28, , Pharmacology, 34, , Sanchez-Alonso, R. M., Ravina, E., Santana, L., Garciamera, G., Sanmartin, M., Baltar, P., "Piperazine 39. Srivastava, R. P., Sharma, S., "Synthesis of 2,5- disubstituted Benzimidazoles, 1,3,4-Thiadiazoles and 3,5-diiodosalicylanilides as Structural Congen 37, Akaide, E., Dinares,!., Frigola, j., "NMR Studies of N-(benzimidazol-2-yl) pyridinium Derivatives": Eur.]. Med. Chem., 26, , Alcalde, E., Perez-Garcia, L., Dinares, I., Coombs, G. H., Frigola, J., "Synthesis an Antitrichomonal Activity of Azinium (azolium) 4-Nitrobenzimidazolate Betaines and their Derivatives"; Eur. J. Med. Chem., 27, , Ram, S., Wise, D. 5., Wotring, L. L., Mc Call, J. W., Townsend, L. B., "Synthesis and Biological Activity of Certain Alkyl 5-(Alkoxycarbonyl)-1Hbenzimidazole-2-carbamates and Related Derivatives";]. Med. Chem., 35, , , , Buckle, D. R., Poster, K. A., Taylar, j. F., Tedder, j. Bull., 41, , , Pharm. Bul!., 38, , Katsura, Y., Inoue, Y., Nıshıno, S., Tomoı, M., Takasugı, H., "Studies on Antiulcer Drugs".; Chem. Pharm. Bull., 40, , Niemegeers, C. j. E., Awouters, F., Janssen, P. A. j.: "The pharmacological Profile ofa Specific, Safe, Effective and Non-sedative Anti-Allergic, Astemizole"; Agents and Actions 18 (1/2), , Kingswood, j. C., Routledge, P. A., Lazarus, j. H., "A Report of Overdose with Astemizole"; Human Toxicol, 5, 43-44, Habernickel, V. j. "Drugs Made in Germany", Kuzmierkiewicz, W., Foks, B., Hac, E., Strzalkowska-Grad H., "Synthesis and Analgetic and Antiinflammatory Activity of Derivatives of 3-(lH-' benzimidazole-2) propanoic acid"; Pharmazie, 40, 45. Fuveau, S. A., "(Fluorophenyl) benzimidazoles with Antiinflammatory and Analgesic Activities"; Fr. Demande, 2, 092, 648. ref. C. A.: 77, s (1972), 46. Tsukamoto, G., Yoshino, K., Kohno, T., Ohtaka, H., Kagaya, H., Ito, K., "Synthesis and Antiinflammatory Activity of some 2-(substituted-pyridinyl) benzimidazoles"; ]. Med. Chem., 23, 734-8, M., Thody, V. E., Webster, R. A. B., Bermudez, j., Markwell, R. E., Smith, S. A., "Novel 1H Benzimidazol-4-ols with Patent 5-lipoxygenase Inhibitory Activity";]. Med. Chem., 30, , Tanıguchı, K., Shıgenaga, S., Ogahara, T., Fujitsu, T., Matsuo, M., "Synthesis and Antiinflammatory and Analgesic Properties of 2-Amino-1Hbenzimidazole and 1,2-Dihydro-2-iminocycloheptimidazole Derivatives"; Chem. Pharm. 49. Caroti, P., Ceccotti, C., Da Settimo, F., Primofiore, G.: "Synthesis, Antilipidemic and Platelet Antiaggregatory Activity of 2-Aminobenzimidazole amide Derivatives"; 1L FARMACO, 44, , Habernickel, V. J. "Drugs Made In Germany 34" 51. Uchida, M., Chihiro, M., Morita, S., Yamashita, H., Yamasaki, K., Kanbe, T., Nakagawa, K.,: "Synthesis and Antiulcer Activity of 4-Substituted-8-[2- Benzimidazolyl) sulfinylmethyl]-1, 2, 3, 4, - tetrahydroquinolines and Related Compounds"; Chem. FABAD Farmasötik Bilimler Dergisi, 19, 23-35, Hisano, T., Ichıkawa, M., Tsumoto, K., Tasaki, M., "Synthesis of Benzoxazoles, Benzothiazoles and Benzimidazoles and Evaluation of their Antifungal, Insecticidal and Herbicidal Activities"; Chem. 34. Saari, W. S., Wai, J. S., Fisher, T. E., Thomas, C. M., H., Bamberger, D. L., Goldman, M. E., O'Brien, J. A., Nunberg, j. H., Quintero, J. C., Schleif, W. A., Emini, E. A., Anderson, P. S., "Synthesis and Evaluation of 2-Pyridinone Derivatives as HN-1-Spesific Reverse Transcriptase Inhibitors. Analogues of 3- Aminopyridin-2 (lh)-one";]. Med. Chem., 35, Ram, S., Skinner, M., Kalvin, D., Wise, D. S., Townsend, L. B., Mc Cali, J. W., Worth, D., Ortwine, D., Werbel, L. M., "Synthesis of Potential Antifilarial Agents. ]. Med. Chem., 27, , Dubey, R., Abuzar, S., Sharma, S., Chatterjee, R. K., Katiar, J. C., "Synthesis and Antihelrnintic Activity of 5 (6)-(Benzimidazol-2-ylcarbamoyl) and (4-37. Lacey, E., Watson, T. R., "Structure-Activity Relationships of Benzimidazole Carbamates as Inhibitors of Mamrnalian Tubulin, In vitro"; Biochemical Derivatives of Benzimidazole as Potential Antihelmintics"; Pharmazie, 44, 606-7, ers of Rafoxanide and Closantel"; Pharmazie, 45, 34-

12 34 31, 260-4, Lacey, E., Watson, T. R.,: "ActivityofBenzimidazole Carbamates Against Ll210 Mouse Leukaemia Cells: Correlation with in vitro Tubulin Polymerization Assay": Biochem. Pharmacol. 34 (19), , Kruse, L.!., Ladd, D. L: Harrsch, P. B., McCabe, F. L., Mong, S. M., Faucette, L., Johnson, R.: "Synthesis, Tubulin Binding, Antineoplastic Evaluation, and Structure-Activity Relationships of Oncodazole Analogues";]. Med. ehem., 32, , Mertens, A., Müller-Beckmann, B., Kampe, W., Hölck, J. P., Yon Der Saal, W.,: "Nonsteroidal Cardiotonics";J. Med. Chem., 30, , Yamanaka, M., Mıyake, K., Suda, S., Ohhara, H., Ogawa, T.: "lmidazo [l, 2-alpyridines"; ehem. Pharm. Bull., 39 (6), , Ellingboe, J. W., Spinelli, W., Winkley, M. W., Nguyen, T.T., Parsons, R. W., Moubarak, L F., Kitzen, J. M., Engen, D. V., Bagli, J. F., "Class III Antiarrhytmic Activity of Novel Substituted 4-[(Methylsulfonyl) amino] benzamides and Sulfonamides"; f. Med. Chem. 35, , Denny, W. A., Rewcastle, G. W., Baguley, B. C., "Potential Antitumor Agents". ]. Med. Chem., 33, , Fairley, T. A., Tidwell, R. R., Donkor,!., Naiman, N. A., Ohemeng, K. A., Lombardy, R. J., Bentley, ). A., Cory, M., "Structure, DNA Minor Groove Binding, and Base Pair Specificity of Alkyl- and Aryl-Linked Bis (amidinobenziınidazoles) and Bis (amidinoindoles)";]. Med. Chem., 36, , Carini, D. J., Duncia, J. V., Aldrich, P. E., Chui, A. T., Johnson, A. L., Pierce, M. E., Price, W. A., Santella, J. B., Wells, G. J., Wexler, R. R., Wong, P. C., Yoo, S. E., Timmermans, P. B.M.W.M., "Nonpeptide Angiotensin il Receptor Antagonists";]. Med. ehem., 34, , Thomas, A. P., Allott, C. P., Gibson, K. H., Major, ). S., Masek, B. B., Oldham, A. A., Ratchliffe, A. H., Roberts, D. A., Russell, S., T., Thomason, D. A., "New Nonpeptide Agiotensin II Receptor Antagonists."; ]. Med. ehem., 35, , Kubo, K., Inada, Y., Kohara, Y., Sugiura, Y., Ojima, M., Itoh, K., Furukawa, Y., Nishikawa, K., Naka, T., "Nonpeptide Angiotensin il Receptor Antagonists".;]. Med. ehem., 36, , Kubo, K., Kohara, Y., Iınamiya, E., Sugiura, Y., Inada, Y., Furukawa, Y., Nishikawa, K., Naka, T., "Nonpeptide Angiotensin II Receptor Antagonists"; ]. Med. ehem., 36, , Kubo, K., Kohara, Y., Yoshimura. Y., inada, Y., Shibouta, Y., Frukawa, Y., Kato, T., Nishikawa, K., Naka, T. "Nonpeptide Angiotensin il Receptor Antagonists.";]. Med. ehem., 36, , Güngör, T., Fouquet, A., Teulon, J. M., Provost, D., Cazes, M., Cloarec, A., "Cardiotonic Agents. Synthesis and Cardiovascular Properties of Novel 2- Arylbenzimidazoles and Azabenzimidazoles"; J. Med. Chem., 35, , Kuş ve Gdker 55. Janssens, F., Torreınans, J., Janssen, M., Stokbroeks, R. A., Luyckx, M., Janssen P. A. )., "New Antihistaıninic N-Heteorocyclic 4-piperidinamines"; J. Med. ehem., 28, , Ieınura, R., Kawashıına, T., Fukuda, T., Ito, K., Tsu. kamoto, G., "Synthesis of 2-(4-substituted-lpiperazinyl) benziınidazoles as Hl-Antihistaıninic Agents"; J. Med. ehem., 29, , Ieınura, R., Hori, M., Ohtaka, H., "Quantitative Structure-Activity Relationships of Hl Antihistaminic Benzimidazole Derivatives"; Chem. Pharm. Bul!., 37, , Iemura, R., Hori, M., Ohtaka, H., "Syntheses of the Metabolites of l-(2-ethoxyethyl)-2-(hexahydro-4- methyl-lh-1,4-diazepin-l-yl)-l H -benzimidazole Difumarate (KG-2413) and Related Compounds"; Chem. Pharm. Bull., 37 (4), , Ieumura, R., Kawashıma, T., Fukuda, T., Ito, K., Tsukamoto, G.,: "Synthesis of Benziınidazole Derivatives as Potential Hl-Antihistaminic Agents";]. Heterocyclic ehem., 24, 31-37, Iemura, R., Hori, M., Saito, T., Ohtaka, H.,: "Bioisosteric Transformation of Hl-Antihistaminic Benzimidazole Derivatives"; Chem. Pharm. Bull., 37, , Settimo, A., Primofiore, G., f3ettimo, F., Calzolari, L., Cazzulani, P., Passoni, A., Tofanetti, O.,: "1- Substituted 2-benzylaminobenzimidazole Derivatives: Compounds with Hl-antihistaminic Activity''; Eur.]. Med. ehem., 27, , lslam,!., Skıbo, E. B., "Structure-Activity Studies of Antitumor Agents Based on Pyrrolo [l, 2-a] benzimidazoles: New Reductive Alkylating DNA Cleaving Agents";]. Med. ehem., 34, , Antonini, I: Claudi, F., Cristalli, G., Franchetti, P., - Grifantini, M., Martelli, S., "Heterocyclic Quinones with Potential Antitumor Activity".;]. Med. ehem.,

13 FABAD Farmasötik Bilimler Dergisi, 19, 23-35, Chimirri, A., De Sarro A., De Sarro, G., Grasso, S., Trimarchi, G. R., Zappala, M., "Synthesis and Anticonvulsant Properties of 2, 3, 3a, 4-Tetrahydro-lHpyrrolo [1, 2-a] benzimidazol-1-ones"; J. Med. Chem., 32, 93-95, Henning, R., Lattrell, R., Gerhards, H. L Leven, M., "Neuroleptic Activity ofa Series of 1-[1-(Benzo - 1,4- Dioxan ylmethyl) piperidinyl] benzimidazolone Derivatives"; J. Med. Chem., 30, , Giuseppe, G., Giuseppe, P., Fabio, S., Margherita, S., Peppina, M., Alessandra, P.,: "Synthesis and Choleretic Activity of 3-[2-(3-R', 4-R", 5-R'" benzyl)-5-r-benzimidazol-1-yl] butanoic acids"; Farmaco, 47, 21-35, Her 3eli imin ve kurtulu un aracı öz3ürlüktür. ı\tatürk 35