HEMOGLOBĠN ĠÇERĠĞĠNE DAYALI TRANSFÜZYON ĠLE STANDART ERĠTROSĠT SÜSPANSĠYONU TRANSFÜZYON ETKĠNLĠĞĠNĠN KARġILAġTIRILMASI. Dr.

Transkript

1 TÜRKĠYE CUMHURĠYETĠ ANKARA ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ HEMOGLOBĠN ĠÇERĠĞĠNE DAYALI TRANSFÜZYON ĠLE STANDART ERĠTROSĠT SÜSPANSĠYONU TRANSFÜZYON ETKĠNLĠĞĠNĠN KARġILAġTIRILMASI Dr. Erden ATĠLLA ĠÇ HASTALIKLARI ANABĠLĠM DALI TIPTA UZMANLIK TEZĠ DANIġMAN Prof. Dr. Önder ARSLAN ANKARA 2011

2 TÜRKĠYE CUMHURĠYETĠ ANKARA ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ HEMOGLOBĠN ĠÇERĠĞĠNE DAYALI TRANSFÜZYON ĠLE STANDART ERĠTROSĠT SÜSPANSĠYONU TRANSFÜZYON ETKĠNLĠĞĠNĠN KARġILAġTIRILMASI Dr. Erden ATĠLLA ĠÇ HASTALIKLARI ANABĠLĠM DALI TIPTA UZMANLIK TEZĠ DANIġMAN Prof. Dr. Önder ARSLAN ANKARA 2011

3 KABUL VE ONAY

4 ÖNSÖZ Hayatımızın hangi döneminde, kariyerimizin hangi aşamasında olursak olalım, doktorluk mesleğini yapmakta olan bizler, kan komponentlerini ve ürünlerini kullanmak zorundayız. Son derece etkili olan ve kimi zaman hayat kurtarabilen bu biyolojik ürünler doğru kullanılmadığı zaman etkin olmamakta ve daha önemlisi birçok komplikasyonu da beraberinde getirmektedir. Kan komponentleri içerisinde eritrosit süspansiyonu medikal uygulamalarımızda en sık ihtiyaç duyduğumuz üründür diyebiliriz. Bu çalışma ile eritrosit süspansiyonu kullanımını daha etkin ve doğru hale getirebilmeyi amaçladık. İhtisas eğitimim süresince bilgi deneyimlerinden istifade ettiğim İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı Başkanı Prof Dr Murat Turgay ve eğitimime katkıda bulunan İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı nın tüm öğretim üyelerine, Tezimin her aşamasında desteğini esirgemeyen ve tecrübelerini benimle paylaşan değerli hocam ve tez danışmanım Prof Dr Önder Arslan a, Tıp eğitimim süresince her aşamada yanımda olan ve mesleki konumumda büyük payı olan değerli hocam Prof Dr Muhit Özcan a, Tezimin gerçekleşmesinde ve tamamlanmasında çok büyük emeği geçen sevgili ablalarım; Hematoloji Bilim Dalı Öğretim Üyesi Doç Dr Pervin Topçuoğlu na ve Uzman Dr Sinem Civriz Bozdağ a, Birlikte çalıştığımız tüm asistan ve intern doktorlara, hemşirelere ve Serpil Akdağ Kan Bankası çalışanlarına; Canım aileme; Teşekkür ederim. Dr. Erden Atilla ii

5 ĠÇĠNDEKĠLER Kabul ve Onay... i Önsöz... ii İçindekiler... iii Simgeler ve Kısaltmalar Dizini... iv Şekiller Dizini... v Tablolar Dizini... vi Formüller Dizini... vii 1. GİRİŞ GENEL BİLGİLER Kan Komponenti Tedavisi Kavramı Tam Kan Komponentin Tanımı Endikasyonlar Kontrendikasyonlar ve Uyarılar Doz ve Uygulama Eritrosit Süspansiyonu Komponentin Tanımı Endikasyonlar Kontrendikasyonlar ve Uyarılar Doz ve Uygulama Lökositi Azaltılmış Eritrosit Süspansiyonu Komponentin Tanımı Endikasyonlar Kontrendikasyonlar ve Uyarılar Doz ve Uygulama GEREÇ VE YÖNTEM Hastalar Eritrosit Süspansiyonu Hazırlanma Süreci Verilerin Toplanması İstatistiksel Analiz BULGULAR TARTIŞMA SONUÇLAR ÖZET SUMMARY KAYNAKLAR EKLER Ek 1. Etik Kurul Onayı iii

6 SĠMGELER VE KISALTMALAR DĠZĠNĠ AML CMV CPD SAGM ES GA GVHH Hb Hct HDL HL KLL KML MDS MM PNH TKH Ü VA WM : Akut Myeloid Lösemi : Sitomegalovirus : Sitrat- Dekstroz-Fosfat : Salin-Adenin-Glukoz-Mannitol : Eritrosit Süspansiyonu : Güvenlik Aralığı : Graft Versus Host Hastalığı : Hemoglobin : Hematokrit : Hodgkin Dışı Lenfoma : Hodgkin Lenfoma : Kronik Lenfositik Lösemi : Kronik Myeloid Lösemi : Myelodisplastik Sendrom : Multiple Myeloma : Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri : Total Kan Hacmi : Ünite : Vücut Ağırlığı : Waldenström Makroglobulinemisi iv

7 ġekġller DĠZĠNĠ Şekil 4.1 Hedeflenen Hb değerine ulaşma oranlarının karşılaştırılması Şekil 4.2 Çalışma kolunda transfüzyon epizodu sıklığına göre hastaların vücut ağırlıklarının karşılaştırılması (p=0,2) Şekil 4.3 Çalışma kolunda transfüzyon epizodu sıklığına göre hastaların boylarının karşılaştırılması (p=0,6) Şekil 4.4 ES stok sayılarının karşılaştırılması Şekil 4.5 Tüm epizotlarda hedeflenen Hb değerine ulaşılan ve ulaşılamayanlar arasında transfüze edilen ES Hb içeriğini karşılaştırması (p=0,01) Şekil 4.6 Çalışma kolu, başarılı grupta transfüze edilen ES Hb içeriklerinin karşılaştırılması (p=0,04) v

8 TABLOLAR DĠZĠNĠ Tablo 2.1 CPDA-1 ile 35 gün saklanan Tam Kanın Özellikleri - Latham JT ve ark, Moore GL ve ark.dan (18,19)... 7 Tablo 2.2 Tam kan ve ES Formları Tablo 4.1 Transfüzyon epizodu sıklığına göre hastaların boy ve vücut ağırlıklarının karşılaştırılması Tablo 4.2 Çalışma ve kontrol kolunda değerlendirilen transfüzyon epizotlarındaki hasta özellikleri (n=178) Tablo 4.3 Çalışma kolunun kendi içinde yapılan değerlendirmede, 2 gruba göre hasta özellikleri (n=92) Tablo 4.4 ES üniteleri stok sayılarının hem kan grupları hem de çalışma gruplarına göre dağılımı Tablo 4.5 Transfüze edilen ES raf ömrü ve Hb içeriklerinin çalışma ve kontrol grubunda karşılaştırılması vi

9 FORMÜLLER DĠZĠNĠ Formül 1 Beden Yüzey Alanı Formül 2 Toplam Kan Hacmi Erkek Formül 3 Toplam Kan Hacmi Kadın Formül 4 Hedef Hb e Ulaşmak İçin Gerekli Toplam Hb vii

10 1. GĠRĠġ Her yıl dünyada yaklaşık 75 milyon ünite (Ü) kan toplanmaktadır (1-4). Transfüzyon tıbbı tarihinin erken zamanlarında, Sağlıklı bir insana zarar vermeden alınabilecek kan hacmi konusunda birçok düşünce ortaya koyulmuş ve farklı uygulamalar denenmiştir (1). Geçmişteki uygulamalarda; belirli bir popülasyondaki ortalama donör ağırlığına bağlı olarak farklı ülkeler için, toplanan kan hacminin de farklı olduğu görülmüştür. Örneğin; Fransa da, 1950 li ve 1960 lı yıllarda; küçük donörlerden, normal antikoagülan hacminin yarısı ile 250 ml ve büyük donörlerden normal antikoagülan hacmi ile 400 veya 500 ml kanın, cam şişeler içine toplandığı bildirilmiştir lı yıllardan sonraysa, cam şişeler yerine plastik torbalar kullanılmaya başlandığı ve ağırlıklarına göre; kadın donörlerden 300 ml ± % 15 ve erkek donörlerden 400 ml ± % 10 kan toplanmaya başlandığı ancak; tek tip torbada standart hacimde antikoagülan kullanıldığı bildirilmiştir. Geçmişte bazı Asya ülkelerinde de, donör boyutuna bağlı olarak 200 ± 20 ml veya 400 ± 40 ml kan toplandığı bildirilmiştir (2). Ancak farklı hacimdeki tam kan üniteleri ile transfüzyon uygulamalarında ve kan komponenti elde edilmesinde standardizasyon sağlanamadığı için bu uygulamalardan vazgeçildiği görülmüştür (2). Son yıllardaki eğilim, donörlerden, belirli bir coğrafi bölgede, standart bir hacimde kan toplanmasıdır. Belirlenen standart hacim; genel olarak batı dünyasının büyük kısmında 450 ± 45 ml ve bazı Avrupa ülkelerinde 500 ml dir. Kan, standart hacimde antikoagülan ile genellikle PVC den yapılan bir kap içinde toplanmaktadır (genellikle 450 ml kan için 63 ml CPD çözeltisi ve 500 ml kan için 70 ml CPD çözeltisi). Bir ünite tam kandan bir dizi santrifugasyon işleminden sonra eritrosit süspansiyonu (ES), trombosit süspansiyonu, taze donmuş plazma ve kriyopresipitat elde edilmektedir. ES ler, transfüze edilen başlıca kan komponentidir ve bir ünite ES 100mL SAG-M içeren 450mL standart torbalalara hazırlanmaktadır (3,4). Ancak standart hacimde ES üniteleri; her bir donörün hematokrit (Hct) ve ortalama korpüsküler hemoglobin (Hb) konsantrasyonundaki farklılıklar nedeniyle, standart Hb içeriğinde olamamaktadır. Bunun yanı sıra; ES hazırlanma işlemleri sırasında da (buffycoat uzaklaştırılması, lökosit filtrasyonu uygulanması/uygulanmaması) Hb 1

11 kaybı olmaktadır. Bir ES ünitesinin 1-6º C de 35 gündür ve raf ömrünün sonlarına doğru %25 cansız eritrosit içerebilmektedir. Ancak bu sorun geliştirilmiş saklama teknikleri veya raf ömrünün kısaltılması ile önlenebilir (2). Bu etkenler, ES ünitesi standardizasyonunu engellemektedir. Transfüze edilen ES üniteleri ile ilgili mevcut düzenlemeler toplanan kan hacmine ve transfüzyon sırasındaki canlı eritrosit oranına odaklanmaktadır. Bu standartlar 450- ml lik hacime ve transfüzyon sırasında en az %75 oranında ortalama 24 saatlik in vivo sağkalıma işaret etmektedir (3). Diğer kriterler arasında genel olarak eritrosit kitlesinin yüzde 1.0 oranını aşmayacak şekilde serbest Hb miktarının kısıtlanması yer almaktadır. Eritrosit ürünleri ile ilgili özel kategoriler için ilave şartlar getirilmiştir. Lökositi az olan ES ler ünite başına en fazla 1 x 10 6 lökosit içermelidir. ES ünitesi en az 45 gr eritrosit Hb i ve lökositi azaltıldığında en az 40 gr eritrosit Hb i içermelidir. Avrupa ülkelerine yönelik önerilere göre, bir kerede donör kan hacminin en fazla yüzde 13 ü toplanmalıdır (3). ES ler için; transfüzyon sebepleri ve benzer koşullar altında kullanılan dozları (ünite sayıları ve içerikleri) ülkelere ve merkezlere göre birbirinden farklılıklar göstermektedir (5-7). Transfüzyon için ES nin bulunabilirliği ve maliyeti ana sorunlardan biridir (8). Enfeksiyöz ve enfeksiyöz olmayan transfüzyon komplikasyonları ve riskleri son yıllarda önemli ölçüde azalmakla birlikte, yeni enfeksiyöz ajanlar ortaya çıkabileceği unutulmamalıdır. Enfeksiyöz olmayan komplikasyonlar ise halen sorun teşkil etmektedir (9). Kan veya kan ürünü transfüzyonu yapılan hastalarda bu riskler hesaba katılmalıdır (9). Ayrıca, gitgide daha fazla kanıtın da gösterdiği gibi, rasyonel transfüzyon dozuna yönelik farklı uygulamalar yapılması; uzun dönem komplikasyonların azalarak, prognozun iyileşmesini sağlayacaktır (6). Bu yüzden, allogeneik kan transfüzyonunun endikasyonları çok iyi belirlenmeli; ancak bu kısıtlamalar hastanın güvenliğini risk altına almamalıdır. Mevcut gözlemlerin açıkça ortaya koyduğu üzere, transfüze edilen ES ünitesi, hastanın ihtiyacı ve transfüzyon komplikasyonları gözetilerek minimuma indirilmelidir. 2

12 Kullanılan ES ünite sayısını azaltmaya yönelik yaklaşımlardan birisi, her hastaya uygun Hb dozunun verilmesiyle hedeflenen transfüzyon sonrası Hb artışının elde edilmesidir. Günümüzdeki klinik uygulamada bunun rutin pratik kuralı, yetişkin bireye 1Ü ES nin transfüze edilmesi ve dolaşımdaki Hb in 1 g/dl artışının sağlanmasıdır (10). Ne yazık ki, ES ünitelerinin total Hb içeriği ve alıcıların kan hacimleri birbirlerinden farklıdır (2,11,12). Bu nedenle transfüzyon pratiğinde ünite sayısı ile doz belirlenmesi, gerçekten gereken Hb dozuna yönelik nitelikli bir tahminin ötesine geçememektedir (13). Sonuç olarak, ES dozu için standart bir transfüzyon pratiği bulunmamaktadır (13). Bu zorluklarla baş etmek için, boy ve ağırlık ölçümüne dayanılarak alıcının kan hacmine göre Hb dozunun ayarlanması teorik olarak mümkündür. Transfüzyon pratiğindeki diğer ayarlamalar, hastanın mevcut Hb konsantrasyonu ve hedeflenen Hb artışı bilgileri kullanılarak yapılabilir (14,15). Kan hacmi yüksek olan alıcılar (hastalar) için, yüksek Hb içeriğine sahip ES ünitesi verilmesi mümkün olabilir, ancak bu tür bir yaklaşımın klinik ve cerrahi alanlardaki etkisini değerlendirmek için daha fazla çalışmanın yapılması gereklidir. Bu yeni stratejiler (yani Hb dozuna, alıcının kan hacmine ve Hb gereksinimine dayalı transfüzyon sistemi) her bir ES ünitesinde mevcut Hb düzeyini bilmeyi gerektirmektedir. Her bir paketteki Hb konsantrasyonunun ölçümü, ünitede mevcut Hb içeriğinin belirlenmesinde altın standart olmakla birlikte, donör Hb düzeyinin ölçülmesi ile de hesaplanabilir (13). Arslan ve ark.nın 2004 yılında yaptıkları çalışmada, Hb içeriğine göre yapılan transfüzyonun başarılı olduğu ve bu yöntemle kullanılan ES ünite sayısının %30 civarında azaltıldığı gösterilmiştir (14). Reikvam ve ark.nın 2010 yılında yaptıkları çalışmada, transfüzyon sonrasında hastadaki Hb artışının, transfüze edilen ES ünitesinin Hb içeriğiyle öngörülebildiği gösterilmiştir (15). Bu bilgiler ışığında; her hastaya uygun Hb içeriğinde ES transfüzyonu yapılarak, hedeflenen Hb artışının daha az sayıda ES ile sağlanabileceği öngörülmüştür. Ancak yapılan çalışmalar pilot çalışma olarak uygulanmıştır. Halen klinik rutin uygulama; 3

13 Yetişkin bir bireye 1 ünite ES nin transfüze edilmesi, bireyin kan Hb konsantrasyonunu 1 g/dl artırır pratik kuralına dayanmaktadır (10). Şimdiye kadar Hb içeriğine dayalı ES transfüzyonu ile rutin transfüzyon uygulaması arasında karşılaştırmalı çalışma yapılmamıştır. Biz bu çalışma ile iki yöntemin etkinliklerini karşılaştırmayı amaçladık. 4

14 2. GENEL BĠLGĠLER 2.1 Kan Komponenti Tedavisi Kavramı Kan komponenti tedavisi rutin tam kan transfüzyon tedavisine zıt olarak hastanın ihtiyacı olan kan komponentinin hastaya transfüze edilmesi esasına dayanır. Bir ünite kandan birçok hasta faydalanabildiği için, bu hem kan stoklarını korumada yardımcı olur, hem de spesifik bir kan komponentine fazlaca ihtiyacı olan hastalar için en iyi metottur. Bir ünite tam kandan bir dizi santrifugasyon işleminden sonra ES, trombosit süspansiyonu, taze donmuş plazma ve kriyopresipitat elde edilebilmektedir. Plazma da birçok kan ürünü elde edilmesinde kullanılabilmektedir (koagülasyon faktör konsantreleri, immünglobulin ve plazma hacim genişleticileri gibi). Eritrosit, trombosit ya da plazma toplamak için aferez teknolojisi de kullanılabilir (16). Aferez teknolojisi ile tek bir transfüzyon için gerekli olan trombosit sayısı sadece bir donörden sağlanabildiği gibi, hastalık bulaştırma riskini de azaltır. Böylece kan komponentinin ya da türevlerinin kullanılması tam kan kullanımına göre hastaların daha etkili bir hemoterapiyi daha güvenli bir şekilde almalarını sağlar. Tüm kan torbaları ve buna bağlı yan torbalar ve iğne imalat sırasında sterilize edilmiştir. Tüm kan toplama sistemi steril, tek kullanımlık olduğundan ve asla tekrar kullanılmadığından kan bağışı yapan donörlerin bu işlem sırasında herhangi bir hastalığa maruz kalması mümkün değildir. Kan toplama setleri (bazı aferez sistemleri de buna dahil ) sadece donörden flebotomi yapılırken ucundaki iğnesi açılan kapalı sistemler olarak düşünülmüşlerdir. Kan torbasının ana çıkışları açıldığında ünite açık sistem olarak kabul edilir ve olası bir bakteriyel kontaminasyonu önlemek için 4 saat içerisinde kullanılmalıdır. Maksimum raf ömrü olan komponentleri hazırlarken kapalı sistemin devamını sağlayabilmek için ana torba ile bağlantılı olan yan torbaları kullanmak gerekmektedir. Buna alternatif olarak steril birleştirme cihazları kullanılabilir. Bu cihaz bağımsız plastik torbaları steril bir şekilde birleştirmeyi mümkün kılar. 5

15 2.2 Tam Kan Komponentin Tanımı Bir ünite tam kan yaklaşık olarak 450 ml kan ve 63 ml antikoagülan/koruyucu içerir. Uygun olan donörlerden 500 ml kan alınabilir. Bir ünitenin Hct i %36-%44 arasındadır. Tam kan monitörize edilmiş bir dolapta 1-6ºC arasında saklanır. Tam kanın raf ömrü transfüze edilen eritrositlerin infüzyondan 24 saat sonra dolaşımdaki miktarına göre tespit edilir. Bu oran en az %75 olmalıdır. Bu nedenle tam kanın raf ömrü torbalarda kullanılan koruyucu solüsyona göre değişmektedir. Tam kanın; sitrat-dekstroz-fosfat (CPD) içerisinde raf ömrü 21 gün, CPD-adenin (CPDA-1) içerisinde 35 gündür. Tablo 2.1 de 35 gün saklanan tam kan içeriği ile ilgili bilgi verilmiştir. Oksijenin Hb den ayrılmasını kolaylaştıran bir molekül olan 2,3-difosfogliserat seviyesi saklama sırasında azalır fakat kanın infüzyonu sonrası tekrar artmaya başlar (17). 24 saatten daha fazla bekleyen kanlarda trombosit ve granülositlerin çok az bir kısmı canlılığını sürdürebilir. Buna ek olarak faktör V ve VIII düzeyi bekleme ile azalır. Stabil pıhtılaşma faktörleri ise tam kan ünitesi içinde bekleme süresi boyunca çok iyi muhafaza edilirler. Bir başka komponent de (modifiye tam kan) plazmanın trombosit ve/veya kriyopresipitatının uzaklaştırılmasından sonra eritrosite tekrar eklenmesi ile hazırlanır. Kriyopresipitatı uzaklaştırılarak hazırlanan tam kan az miktarda fibrinojen içerir fakat diğer taraftan hemostatik özellikler bakımından depolanmış tam kana benzer özellikler gösterir. 6

16 Tablo 2.1 CPDA-1 ile 35 gün saklanan Tam Kanın Özellikleri - Latham JT ve ark, Moore GL ve ark.dan (18,19) Depolanma süresi (Günler) Plazma dekstroz (mg/dl) Plazma sodyum (meq/l) Plazma potasyum (meq/l) Plazma klor (meq/l) Plazma bikarbonat (meq/l) Tam Kan ph Tam Kan Laktat (mg/dl) Plazma LDH (ünıte) Tam kan Amonyak (mg/dl) Plazma hemoglobin (mg/dl) Lökosit (10 3 /ml) Hematokrit (%) Eritrosit hemoglobin (g/dl) Eritrosit (10 6 /ml) Eritrosit 2,3-DPG (mmol/ghb) Eritrosit ATP (mmol/ghb)

17 2.2.2 Endikasyonlar Tam kan hem oksijen taşıma kapasitesini, hem de kan hacmini arttırmayı sağlar. Primer endikasyonu aktif olarak kanayan ve toplam kan hacminin %25 ve daha fazlasını kaybetmiş hastalardır. Böyle hastalarda hemorajik şok gelişebilir. Bazı bölgelerde kan merkezleri masif kanayan hastalarda kullanılmak üzere tam kan stokları tutarlar. Bu uygulama hastanın ES ve taze donmuş plazma kullanımına maruz kalmasını sınırlandırır. Hastaların hacim replasmanı ve oksijen taşıma kapasitesinin arttırılmasına ihtiyaçları olsa da, özellikle hızlı infüzyon yapılıyorsa tam kan kullanımı sıvı yükselmesine neden olabilir. Eğer trombosit veya granülosit de gerekiyorsa uygun komponentler kullanılmalıdır. Plazma gerekli olan stabil pıhtılaşma faktörlerinin yerine konması için verilmelidir. Yedi günlükten daha taze olan tam kan yenidoğanın exchange transfüzyonunda hiperkaleminin önlenmesi için yararlı olabilir. Taze tam kan (alınmasından itibaren saat geçmiş kan) kullanımının gerekliliği sınırlıdır Kontrendikasyonlar ve Uyarılar Sadece eritrosit kitlesinin arttırılması gereken normovolemik kronik anemili hastalarda tam kan kullanılmamalıdır. Böyle hastalarda sıvı yükleme riskini azaltmak için ES kullanılmalıdır Doz ve Uygulama Yetişkin bir kişide bir ünite tam kan Hb i yaklaşık olarak 1 gr/dl, Hct i de %3-4 kadar arttırır. Pediatrik hastalarda 8 ml/kg lık tam kan transfüzyonu Hb i yaklaşık olarak 1 gr/dl arttırır. Tam kan filtre kullanılarak transfüze edilmelidir. İnfüzyon hızı hastanın klinik durumuna bağlıdır, fakat bir ünite tam kan 4 saat içinde infüze edilmelidir. 8

18 2.3 Eritrosit Süspansiyonu Komponentin Tanımı ES tam kandan ml plazmanın uzaklaştırılması ile veya aferez sistemi ile elde edilir. Antikoagulan/koruyucu solüsyon içerisinde 1-6 C de saklanır. Bu solüsyonlar (dekstroz, adenin ve mannitol) değişik tipte ve miktarda koruyucu ajan içerirler. Sonuçta elde edilen ES ler farklı Hct ve raf ömürlerine sahiptirler. Ek solüsyonlar içinde stoklanmış kanın Hct i %52-60, raf ömrü ise 42 gündür. CPDA-1 içindeki kanın ise Hct i %70-80 iken, raf ömrü ise 35 gündür (17,20,21). CPD içindeki kanın Hct i CPDA-1 içindekine benzerdir ama raf ömrü 21 gündür. ES ler fonksiyonel trombosit ve granülosit kaynakları değillerdir. ES ve tam kanın eşit oksijen taşıma kapasitesine sahip oldukları varsayılır. ES hazırlanma sürecindeki kayıp göz ardı edilmektedir Endikasyonlar ES oksijen taşıma kapasitesinde ve eritrosit kitlesinde artma gereksinimi olan normovolemik anemilerin tedavisinde kullanılır; örneğin; böbrek hasarı veya malignitenin neden olduğu kronik anemi. Hastanın transfüzyon ihtiyacına tespit edilen Hct veya Hb değerinden çok klinik durumuna göre karar verilir (22). Hacim genişletmeye ihtiyacı olmayan veya bunu tolere edemeyecek hastalarda tam kan yerine ES kullanmak daha avantajlıdır (örn: kalp ile ilişkili problemi olan anemik hastalar) Kontrendikasyonlar ve Uyarılar ES transfüzyonundaki riskler tam kan transfüzyonunda bahsedilenlerle aynıdır. Hipervolemi büyük miktardaki ES transfüzyonundan sonra da görülebilir Doz ve Uygulama Ortalama kan hacmine sahip erişkin bir kişide, bir ünite ES transfüzyonu ortalama olarak Hb miktarında 1 gr, Hct miktarında ise %3 lük bir artış sağlar. ES filtre kullanılarak transfüze edilmelidir. CPD ve CPDA-1 içeren ES lerin yüksek Htc 9

19 değerleri nedeniyle viskoziteleri artmıştır ve bu da transfüzyon hızını azaltabilir. CPD ve CPDA-1 içeren ES lerde viskoziteyi azaltmak için ml izotonik sodyum klorür kullanılabilir, fakat burada da hipervolemi riski göz önüne alınmalıdır. Daha düşük Hct değeri olan katkı solüsyonlu ES ler daha hızlı tranfüzyona imkân sağlarlar. Dolaşım yüklemesi riski olan ve pediatrik hastalarda ek solüsyonlar ile üniteye eklenen 100 ml kadar hacim santrifüj ya da sedimantasyon yöntemi ile komponentten uzaklaştırılabilir. % 0,9 NaCI dışında hiçbir solüsyon ve ilaç eklenmemelidir. 2.4 Lökositi AzaltılmıĢ Eritrosit Süspansiyonu Komponentin Tanımı 1 3 x 10 9 lökosit içeren ES dir (23,24). Amerika Kan Merkezleri ve Transfüzyon Servisleri (AABB) standartlarına göre lökositi azaltılmış ES nin eritrositlerinin %85 i korunurken lökosit miktarı 5 x 10 6 olmalıdır. Standart 170 mikron kan filtreleri lökositleri uzaklaştıramaz, fakat üçüncü kuşak lökosit filtreleri doğru olarak uygulandığında bu ihtiyacı karşılayabilirler. Lökosit azaltılması genellikle kan verilirken üçüncü nesil filtrelerinden birisinin kullanılması ile yapılır. Bu transfüze edilen kanda 5 x 10 6 lökosit kalmasına izin verir (25). Bu metodun başarısı; ES ünitesinin stokta kalma süresine, ürünün önceki lökosit miktarına ve filtrenin doğru kullanımına bağlıdır. Lökosit uzaklaştırılması kan merkezlerinde kanın alınmasından kısa bir süre sonra filtrelenmesi ile (stok öncesi filtrasyon), ya da transfüzyon servisi laboratuarında kanın çıkışından önce yapılır (laboratuar filtrasyonu). Bu metodlar yatak başı filtrasyonu ile karşılaştırıldığında birçok avantajlara sahiptir. Laboratuar filtrasyonu 10 6 dan daha az lökosit bırakması ile yatak başı filtrasyonundan daha etkilidir. Aynı zamanda normal raf ömürlü ve stoklarda acil olarak ulaşılabilinecek lökositi azaltılmış ES bulunmasını sağlar (26,27). Bunun yanında kalite kontrolü yapılmasına izin verir. Yatak başı filtrasyonlarının büyük kısmı standartlara uygun lökosit azaltması yapamamaktadır. Bunun nedeni donör lökositlerinin yüksek olması ve hatalı kullanımdır. Yatak başı filtrasyonu yavaş akım hızı nedeniyle cerrahi hastalar için uygun olmayabilir. Stok öncesi lökosit azaltılması yapılan ürünler daha az 10

20 sitokin ihtiva eder ve bu da febril non-hemolitik transfüzyon reaksiyonlarının görülme riskini azaltır Endikasyonlar Lökositi azaltılmış ES veya trombosit süspansiyonu transfüzyonuna bağlı tekrarlayan febril reaksiyon geçiren hastalarda ve yoğun ya da uzun süreli hemoterapi görecek hastalarda alloimmünizasyonu önlemek için kullanılabilir (27). Sık transfüzyon yapılan hastalar ve çok doğum yapmış kadınlar lökositlere karşı alloimmünize olmuş olabilirler. Alloimmünizasyon febril transfüzyon reaksiyonu ve/veya trombosit süspansiyonu transfüzyonuna dirençlilik olarak ortaya çıkabilir. Çalışmalar göstermiştir ki, HLA antijenlerine alloimmünizasyon gelişmesinden lökositler sorumludur ve tekrarlayan febril transfüzyon reaksiyonlarından da lökosit antijenlerine karşı gelişen antikorlar sorumludur (28,29). Sadece bir kez nonhemolitik transfüzyon reaksiyonu geçiren hastaların çoğu alloimmünize olmamışlardır ve böyle bir reaksiyonu tekrar geçirmezler (30). Şiddetli ve sık febril olmayan transfüzyon reaksiyonu geçiren hastalar da ise lökositi azaltılmış kan komponentleri kullanılmalıdır. Doğru olarak uygulanan ve üçüncü kuşak filtrelerle yapılan yatak başı filtrasyonu birçok hastada alloimmünizasyona bağlı tekrarlayan febril non-hemolitik reaksiyonu engellemede başarılıdır (16,17,20,21). Tekrarlayan febril non-hemolitik reaksiyonu geçirmeye devam eden hastalarda ise stok öncesi veya laboratuar filtrasyonu yararlı olabilir. Çalışmalar göstermiştir ki, filtrelenmiş, lökositi azaltılmış kan komponentlerinin profilaktik amaçlı rutin kullanımı lökosit antijenlerine karşı alloimmünizasyon ve benzeri olayları azaltmaktadır (27-34). Alloimmünize olma şansları yüksek olan hastalar (örn: kronik transfüzyon ihtiyacı olan hastalar) profilaktik olarak lökositi azaltılmış kan komponenti kullanmaya adaydırlar. Alloimmünizasyondan korunmak için profilaktik olarak lökositi azaltılmış ES kullanımı kararını ilk kan transfüzyonundan önce vermek gerekmektedir (27-34). Bu karar lökositi azaltılmış trombosit süspansiyonu kullanımı için de geçerlidir. İmmünsüpressif hastalar ile sitomegalovirus (CMV) seronegatif hastalar transfüzyon ile bulaşan şiddetli CMV enfeksiyonu için tehlike altındadır (örn: kemik iliği nakli hastaları ve prematüre yenidoğanlar) (35). Böyle hastalarda yapılan çalışmalara göre CMV enfeksiyonu geçişini engellemekte üçüncü kuşak 11

21 filtrelerle lökositi azaltılmış kan komponentleri kullanımı, CMV seronegatif donörlerden alınan kanın kullanımına göre daha etkilidir (36,37). Bu özellik bir zamanlar renal allograftın ömrünün uzatılması için kullanılmaktaydı, fakat şimdi yerini gelişmiş immünsüpresif tedaviye bırakmıştır. Prospektif ramdomize çalışmaların hepsi değil ama çoğu göstermiştir ki, seçilmiş cerrahi hastalarda lökositi azaltılmış kan komponenti kullanımı yara yeri enfeksiyonu insidansını azaltmıştır. Bu etkinin mekanizması bilinmemektedir. Aynı zamanda lökosit filtrelerinin bu şekilde kullanımı da tartışma yaratmaktadır (38). Lökosit azaltmadaki şimdiki eğilim de tartışılmaktadır. Lökositi azaltılmış kan komponenti hakkındaki karar birçok faktöre dayanmaktadır; terapötik amaç (alloimmünize hastalarda febril reaksiyonları engellemek, immünizasyona karşı profilaksi), kan bankası komponent hazırlama tekniklerinin bölgesel deneyimleri ve hastanın lökositi azaltılmış kan komponentine daha önce verdiği yanıt gibi Kontrendikasyonlar ve Uyarılar Lökosit azaltmak için seçilen metodun istenen amaca ulaşabilmesi önemlidir. Genellikle yatak başı filtrasyonu febril reaksiyonu engellemek için yeterlidir, fakat amaç CMV geçişini ve alloimmünizasyonu engellemek ise laboratuar filtrasyonu ve stok öncesi filtrasyon tercih edilmelidir (bu filtrasyon tiplerinde kalite kontrol imkânı da vardır ve daha etkilidirler). Lökositi azaltılmış ES, transfüzyon komplikasyonu açısından ES ile aynı tehlikelere sahiptir. Lökositi azaltılmış ES filtredeki kayıp nedeni ile %5-10 kadar daha az eritrosit içerebilir. Bu komponent post-transfüzyon graft versus host hastalığından (GVHH) koruma sağlayamaz çünkü GVHH vakaları bu komponentin kullanımından sonra da bildirilmiştir. Post-transfüzyon GVHH den korumak için ışınlanmış kan kullanılmalıdır Doz ve Uygulama ES nin yatak başında üçüncü kuşak lökosit filtresi ile verilmesi standart kan filtresi kullanım gerekliliğini ortadan kaldırır, fakat stok öncesi filtrasyon veya laboratuar filtrasyonu yapılan ürünler hastaya transfüze edilirken standart (170 mikron) kan filtreleri kullanılmalıdır (her ne kadar ürün daha önce filtre edilmişse de). Lökosit 12

22 filtresini uygulayacak personelin son derece titiz olması gerekmektedir. Filtreleme sırasında optimal lökosit azaltılması, kabul edilebilir kan akım hızı sağlanması ve aşırı eritrosit kaybının engellenmesi gerekir. Ayrıca, Yıkanmış ES ve Dondurulmuş (Degliserolize) ES olarak isimlendirilen ve çok sınırlı enkikasyonlarda kullanılan ES formları da vardır. Rutin kullanımları yoktur. Biz çalışmamızda da kullanmadığımız için ayrıntılı bilgi vermedik. Tablo 2.2 de tam kan ve diğer ES formları ile ilgili genel bilgiler verilmiştir. Tablo 2.2 Tam kan ve ES Formları Komponent/ Ürün Ġçerik Endikasyonlar Tam kan Hct yaklaşık %40; plazma; lökosit ve trombositler, 63ml CPD Eritrosit ve plazma kitlesini birlikte artırır (lökosit ve trombositler foksiyon görmez, Plazma labil faktör V ve VIII açısından yetersizdir). ES Hct yaklaşık %75; azaltılmış plazma, lökosit ve trombositler, 63ml CPDA-1 Adenin-Salin Eklenmiş ES Lökosit azaltılmış ES (filtrasyon ile hazırlanmış) Htc yaklaşık%60, azaltılmış plazma, lökosit ve trombositler; 100ml eklenmiş SAGM ES nin orijinal volümünün %85 inden fazlası; 5x10 6 den daha az lökosit; nadir trombosit; minimal plazma Yıkanmış ES* Hct yaklaşık %75; <5x10 8 lökosit; plazmasız Donmuş ES* (Degliserolize) Hct yaklaşık %75 ; <5x10 8 lökosit; trombositsiz; plazmasız Semptomatik anemide eritrosit kitlesini arttırır. (lökosit ve trombositler fonksiyon görmez) Semptomatik anemide eritrosit kitlesini arttırır (löksit ve trombositler fonksiyon görmez) Eritrosit kitlesini arttırırken <5x10 6 lökosit miktarı ile febril reaksiyonları, alloimmünizasyonu veya CMV bulaş riskini azaltır. Eritrosit kitlesini arttırır; plazma proteinlerine karşı gelişecek alerjik reaksiyon riskini azaltır. Eritrosit kitlesini arttırır; febril veya alerjik transfüzyon reaksiyonlarını aza indirger,eritrositlerin uzun süre saklanmasını sağlar. *Klinik rutin kullanımları yoktur. Ancak sınırlı endikasyonlarda hazırlanır; 1-6º C de 24 saat saklanabilir 13

23 3. GEREÇ VE YÖNTEM Çalışma; Ekim 2010-Şubat 2011 tarihleri arasında; Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı Kliniği ve Kök Hücre Nakli Ünitesi nde ve Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastaneleri Serpil Akdağ Kan Bankası ve İbni Sina Hastanesi Kan Bankası nda; klinik prospektif açık randomize olarak; / tarih/sayılı Ankara Üniversitesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Komisyonu onayı ile planlandı ve yapıldı. 3.1 Hastalar Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Kliniği veya Kök Hücre Nakli Ünitesi nde; Ekim 2010-Şubat 2011 tarihleri arasında; yatarak takip edilen hastalarla yapıldı. Hastaların hepsinden transfüzyon için gönüllü olur formu alındı. ES transfüzyon endikasyonu belirlenmiş, anemi semptomları mevcut ve Hb düzeyi düşük, 18 yaşında veya büyük hastalar çalışmaya alındı. Klinisyen transfüzyon endikasyonunun belirlenmesinde Hb düşüklüğünden ziyade anemi semptomlarını göz önünde bulundurdu. Acil transfüzyon ihtiyacı olan kanamalı hastalar, 18 yaşından küçük hastalar ve otoimmün hemolitik anemili hastalar çalışmaya alınmadı. 3.2 Eritrosit Süspansiyonu Hazırlanma Süreci Donör (kan bağışçısı) Hb konsantrasyonu rutin parmak ucu ponksiyonu ile (EKF Diagnostic Hemo_Control, Polonya) hemoglobinometri kullanılarak tesbit edildi (Donör için kadın ve erkek minimum değerleri 12,5 ve 13,5 gr/dl, maksimum değerleri 18 gr/dl olarak belirlendi). Tam kan 450ml standart hacimde 63ml CPD içeren (Kansuk, Türkiye) 3 lü kan torbalarına toplandı. Santrifugasyon işlemiyle tam kandan ml plazma ayrıştırılarak ES ler 100ml salin-adenin-glukoz-mannitol (SAGM) çözeltisi içeren 450ml (4,5dL) (Kansuk, Türkiye) transfer torbalarında hazırlandı. Rutin prosedürün bir parçası olarak her ünitenin donör Hb değeri hemosoft veri tabanına kaydedildi. Transfüze edilen ES ünitelerinin hepsinde (PALL, İngiltere) laboratuar tipi lökosit filtresi kullanılarak lökosit azaltımı uygulandı. 14

24 3.3 Verilerin Toplanması Çalışmada kan bankalarımızda kullanılan Hemosoft Kan Bankası Yönetim ve Veri Tabanı Sistemi (Versiyon 2.0) isimli yazılım kullanıldı. Bu yazılım kan bankası yönetim ve veri tabanı sistemleri rehberlerinin standartlarını karşılamaktadır. Hemosoft; veri tabanında kayıtlı donör Hb değerleri ile stoktaki her ES ünitesi için toplam Hb içeriğini (Donör Hb x 4.5dL) otomatik olarak hesapladı. ES istemlerinde klinisyenden, hastanın boyu, güncel vücut ağırlığı (VA), güncel Hb düzeyi ve hedef Hb düzeyi bilgilerinin belirtmesi istendi. Transfüzyon epizodu için hedeflenen Hb yükselmesi 2gr/dL olan istemler çalışma ve kontrol (rutin) olarak randomize edildi. Çalışma kolunda hastanın boyu, güncel VA, güncel ve hedef Hb verileri kan bankası çalışanları tarafından Hemosoft veri tabanına girildi. Hemosoft hastanın toplam kan hacmini ve hedeflenen Hb düzeyine ulaşmak için gerekli Hb miktarını veri tabanına kaydedilmiş formüllerden (Formül 1, 2, 3 ve 4) otomatik olarak hesaplayarak stoktaki ES ünitelerini Hb içeriklerine göre taradı. Stokta uygun Hb içeriğinde ES ünite veya üniteleri bulunabilen istemlerde, 2Ü ye 1Ü veya 3Ü ye 2Ü gönderildi; bulunamayan istemlerde kilnisyenin istediği sayıda ES ünitesi gönderildi. Kontrol kolunda, belirtilen güncel veriler kaydedildi ve klinisyenin istediği sayıda ES ünitesi gönderildi. Çalışma ve kontrol kolunda, transfüzyon sonrası 2. saat Hb kontrolü yapıldı. Hastaların Hb ölçümleri periferik venöz kan örneklerinde yapıldı (Coulter STKS, Miami). 15

25 Beden Yüzey Alanı (m 2 ) = Ağırlık (kg) x Boy (cm) x Formül 1 Beden Yüzey Alanı Toplam Kan Hacmi Erkek = Beden Yüzey Alanı (m 2 ) x Formül 2 Toplam Kan Hacmi Erkek Toplam Kan Hacmi Kadın= Beden Yüzey Alanı (m 2 ) x Formül 3 Toplam Kan Hacmi Kadın Hedef Hb e ulaşmak için gerekli toplam Hb= [( Hedef Hb-Güncel Hb) gr/dl x Toplam Kan Hacmi ] Formül 4 Hedef Hb e UlaĢmak Ġçin Gerekli Toplam Hb 3.4 Ġstatistiksel Analiz Sayısal değişkenler ortanca ve dağılım olarak verildi. Sayısal değişkenler parametrik olmayan Mann-Whitney U testi ve Kruskal-Wallis yöntemi ile karşılaştırıldı. Nominal değişkenler ise çapraz tablo yöntemi ile Ki-Kare testi kullanılarak karşılaştırmaları yapıldı. P değeri <0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. İstatistiksel hesaplamalar, SPSS hazır paket programı kullanılarak yapıldı (Chicago, Ilinois). 16

26 4. BULGULAR 89 hasta çalışmada yer aldı. Ortanca yaş 46 (19-75) bulundu. Cinsiyet dağılımı 55 Erkek-34 Kadın ve tanılar; 44 Akut lösemi ( 27 AML, 13 ALL, 3 MDS ikincil AML, 1 KML ikincil ALL), 17 lenfoproliferatif hastalık ( 8 HDL, 2 HL, 6 KLL, 1 saçlı hücreli lösemi ), 11 plazma hücre hastalığı ( 10 MM ve 1 WM ), 15 kemik iliği yetmezliği (12 MDS, 2 Çok ağır aplastik anemi, 1 PNH ), 1 orak hücreli anemi ve 1 solid tümör; olarak belirlendi. Transfüzyon epizotları değerlendirilen 89 hastanın 70 i hematoloji servisinde ve 19 u kök hücre nakli ünitesinde (Allogeneik, n=15; Otolog, n=4) yatmaktaydı. 51 hasta sadece 1 transfüzyon epizoduyla, 38 hasta ise 2 veya üzerinde transfüzyon epizoduyla değerlendirmeye alındı (ortanca 3, 1-7 arası; 17 hasta 2 epizot, 6 hasta 3 epizot, 7 hasta 4 epizot, 2 hasta 5 epizot, 5 hasta 6 epizot ve 1 hasta 7 epizot). Bir transfüzyon epizodu ve 2 transfüzyon epizodu ile çalışmaya katılan hastaların vücut ağırlıkları ve boyları benzerdi ( p=0,4 ve p=0,9) (Tablo 4.1). Tablo 4.1 Transfüzyon epizodu sıklığına göre hastaların boy ve vücut ağırlıklarının karşılaştırılması DeğiĢkenler 1 Epizot (51 hasta) 2 Epizot (38 hasta) p Ortanca, VA, Kg (Dağılım) Ortanca, Boy, cm (Dağılım) 73, (42-100) 70, (30-101) 0,4 170, ( ) 170, ( ) 0,9 89 hastaya uygulanan 178 transfüzyon epizodunun; 92 si çalışma, 86 sı kontrol koluna randomize edildi (92 vs 86). Çalışma ve kontrol kolunda değerlendirilen transfüzyon epizotlarında; alıcıların; yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı, boyları, transfüzyon öncesi Hb düzeyleri ve hedeflenen Hb düzeyleri birbirine benzerdi (Tablo 4.2). 17

27 Tablo 4.2 Çalışma ve kontrol kolunda değerlendirilen transfüzyon epizotlarındaki hasta özellikleri (n=178) DeğiĢkenler ÇalıĢma kolu Kontrol kolu p (n=92) (n=86) Ortanca yaş (yıl) 47 (19-73) 43,5 (19-75) 0,4 Cinsiyet (E/K) 53/39 56/30 0,3 Ortanca, vücut ağırlığı, Kg, 70,5 (35-101) 66 (30-90) 0,8 (Dağılım) Boy, cm (Dağılım) 171 ( ) 170 ( ) 0,9 Transfüzyon öncesi ortanca 7,2 (5,1-10,2) 7,2 (4,8-7,9) 0,6 hemoglobin, g/dl Ortanca hedef hemoglobin, g/dl 9,3 (7,4-12,2) 9,2 (6,8-9,9) 0,9 178 transfüzyon epizodunda, 364Ü ES istemi yapıldı (n=170, 2Ü/epizot ve n=8, 3Ü/epizot). Çalışma kolunda 92 epizodun 84 ünde 2Ü, 8 inde 3Ü ES istemi yapıldı. 38 epizotta uygun Hb içeriğinde ES ünitesi bulundu. 30 epizotta, 2Ü ES istemine, 1Ü ES (2 1) ve 8 epizotta, 3Ü ES istemine, 2Ü ES (3 2) gönderildi ve transfüzyon yapıldı. Böylece, uygun Hb içeriğinde ES ünitesi bulma oranı % 41,3 (38/92) ve ES ünite sayısında azalma oranı % 19,8 (38/192 ) olarak hesaplandı. Çalışma kolunda, uygun Hb içeriğinde ES ünitesi bulunamayan 54 epizotta ve kontrol kolunda 86 epizodun hepsinde 2Ü ES istendi ve 2Ü ES gönderildi ve transfüzyon yapıldı. Çalışma kolu kendi içinde; uygun Hb içeriğinde ES ünitesi bulunabilen (başarılı) 38 epizot (% 41,3; 38/92) ve bulunamayan (başarısız) 54 epizot (%58,7; 54/92) olarak 2 grupta değerlendirildi. Bu grupların hasta özellikleri değerlendirildiğinde, başarılı gruptaki transfüzyon epizotlarında; çoğunluğun kadın ve başarısız gruba göre güncel vücut ağırlıklarının daha düşük ve boylarının daha kısa olduğu görüldü (Tablo 4.3). 18

28 Vücut ağırlığı 54 kg ve altında olan hastalarda uygun Hb içeriğinde ES ünitesi bulma olasılığının, anlamlı olarak arttığı hesaplandı. Tablo 4.3 Çalışma kolunun kendi içinde yapılan değerlendirmede, 2 gruba göre hasta özellikleri (n=92) DeğiĢkenler BaĢarılı (%41,3) BaĢarısız (%58,7) p (n=38) (n=54) Ortanca yaş (yıl) 47 (21-71) 47 (19-73) 0,96 Cinsiyet (E/K) 13/25 40/14 <0,0001* Ortanca, vücut ağırlığı, Kg, 54 (35-93) 72,5 (50-101) <0,0001* (Dağılım) Boy, cm (Dağılım) 162 ( ) 175 ( ) <0,0001* Transfüzyon öncesi ortanca hemoglobin, g/dl Ortanca hedef hemoglobin, g/dl 7,3 (6,4-10,2) 7,3 (5,4-7,9) 0,4 9,3 (8,4-12,2) 9,3 (7,4-9,9) 0,9 Hedeflenen Hb değerine ulaşma oranının çalışma ve kontrol kolunda istatistiksel olarak farklı olmadığı saptandı (p=0,1) (Şekil 4.1). Çalışma kolunda; başarılı ve başarısız gruplarda hedef Hb değerine ulaşma oranları benzer bulundu (% 47,4 vs % 59,3; p=0,3) (Şekil 4.1). Kontrol kolu ve başarısız grup arasında hedef Hb değerine ulaşma oranları benzer bulundu (%59,3 vs %66,2; p= 0,4) (Şekil 4.1). 19

29 ġekil 4.1 Hedeflenen Hb değerine ulaşma oranlarının karşılaştırılması Çalışma kolunda, bir transfüzyon epizoduna karşın, 2 ve üzerinde transfüzyon epizodu ile değerlendirilen hastaların vücut ağırlıkları ve boyları benzerdi (p=0,2 ve p=0,6) (Şekil 4.2 ve 4.3). 20

30 N = 23 1 kez 69 >=2 Transfüzyon epizodu ġekil 4.2 Çalışma kolunda transfüzyon epizodu sıklığına göre hastaların vücut ağırlıklarının karşılaştırılması (p=0,2) N = 23 1 kez 69 >=2 Transfüzyon epizodu ġekil 4.3 Çalışma kolunda transfüzyon epizodu sıklığına göre hastaların boylarının karşılaştırılması (p=0,6) 21

31 Kan gruplarına göre mevcut ES ünitelerinin stok dağılımı tablo 4.4 de verilmiştir. Çalışma ve kontrol grubu birlikte değerlendirildiğinde mevcut ES ünitelerinin stok dağılımı kan gruplarına göre farklı bulundu (p=0,04). Çalışma kolunun kendi içinde değerlendirilmesinde, başarılı ve başarısız gruplarda istem sırasındaki ES ünitesi stokları karşılaştırıldığında başarılı grupta stoğun daha fazla olduğu gösterildi (ortanca 77Ü vs 41Ü; p=0,02) (Şekil 4.4). Ayrıca, % 50 başarı elde etmek için kan merkezi stoklarında ortanca 93Ü ES (33-180) olması gerektiği hesaplandı. Tablo 4.4 ES üniteleri stok sayılarının hem kan grupları hem de çalışma gruplarına göre dağılımı ÇalıĢma Kolu; BaĢarılı ÇalıĢma Kolu; BaĢarısız Kontrol Kolu Transfüzyon epizodu Kan grubu A+ B+ AB+ O+ A- B- O- A+ B+ AB+ O+ A- B- O- A+ B+ AB+ O+ A- B- O- Ġstenilen ünite sayısı Ortanca (stoktaki ünite sayısı) 77 (27-149) 41 (8-124) 55 (9-137) 22

32 100 p=0, N = 54 Basarisiz 38 Basarili 86 Kontrol ġekil 4.4 ES stok sayılarının karşılaştırılması 18 transfüzyon epizodunda verilen ES ünitelerinin, Hb içeriği ve raf ömürleri bilgisine ulaşılamadı. Bu nedenle ES ünitesi Hb içeriği ve raf ömürleri ile transfüzyon sonrası hedeflenen Hb düzeyine ulaşma ilişkisi toplam 160 transfüzyon epizodu üzerinden değerlendirildi. Donör Hb değerlerinin 12,6-17,9 gr/dl aralığında (ortanca 15,6gr/dL) ve ürün Hb içeriğinin 56,7-80,6 gr (ortanca 70,2 gr) aralığında değiştiği bulundu. Çalışma ve kontrol kolunda transfüze edilen ES ünitelerinin Hb içerikleri anlamlı oranda birbirinden farklı bulundu (p<0,0001) (Tablo 4.5). Her iki koldaki transfüzyon epizotları birlikte değerlendirildiğinde; hedef Hb düzeyine ulaşma oranı, Hb içeriği fazla olan ES transfüze edilen epizotlarda daha yüksek bulundu (ortanca 77,6 g karşın 139 g, p=0,01) (Şekil 4.5). Sadece başarılı gruptaki transfüzyon epizotları değerlendirildiğinde; transfüzyon sonrası hedeflenen Hb düzeyine ulaşma 23

33 oranı ve ES ünitesi Hb içeriği arasındaki istatistiksel ilişki anlamlı bulundu (p=0,04) (Şekil 4.6). ES raf ömürleri kontrol ve çalışma kolunda benzerdi. Her iki koldaki transfüzyon epizotları birlikte değerlendirildiğinde; transfüzyon sonrası hedef Hb düzeyine ulaşılan hastalarda ES raf ömrü ortanca 6,5 gün (1-29 gün) iken, ulaşılamayanlarda raf ömrü ortanca 5 gün (1 20 gün); iki grup arasında raf ömürleri benzer bulundu (p=0,2). Sadece başarılı gruptaki transfüzyon epizotları değerlendirildiğinde; transfüzyon sonrası hedeflenen Hb düzeyine ulaşma oranı ve ES raf ömrü arasında istatistiksel ilişki saptanmadı (p=0,7). Tablo 4.5 Transfüze edilen ES raf ömrü ve Hb içeriklerinin çalışma ve kontrol grubunda karşılaştırılması DeğiĢkenler ÇalıĢma Kolu Uygun Hb içeriğinde ES Bulma (n=92) BaĢarılı BaĢarısız (n=38) (n=54) Kontrol Kolu (n=86) *Ortanca Donör Hb, gr/dl (Dağılım) 17,2 (13,8-33,5) 31,1 (28,4-33,8) 30,6 (26,6-35,9) <0,0001 p <0,0001 Ortanca toplam ES Hb gr 77,6 139,1 137,0 <0,0001 (Dağılım) (62,1-159,6) (127,8-153,9) (119,7-161,6) p <0,0001 Ortanca ES raf ömrü, gün 6,5 (1 13) 4 (1-29) 5 (1-29) 0,2 (Dağılım) p 0,9 * 2Ü ES verilen transfüzyon epizotları için donör Hb konstrasyon toplamları belirtilmiştir. p 24

34 Toplam Hb, gr (% 95 GA) Toplam Hb, gr (% 95 GA) N = 65 Yok 102 Var Transfuzyon sonrasi hedefe ulasma ġekil 4.5 Tüm epizotlarda hedeflenen Hb değerine ulaşılan ve ulaşılamayanlar arasında transfüze edilen ES Hb içeriğini karşılaştırması (p=0,01) N = 38 Yok 47 Var Transfuzyon sonrasi hedefe ulasma ġekil 4.6 Çalışma kolu, başarılı grupta transfüze edilen ES Hb içeriklerinin karşılaştırılması (p=0,04) 25

35 5. TARTIġMA Günümüzde kan bankalarına başvuran donör adaylarından toplanacak olan kan hacmi belirli kriterlerle belirlenmiştir. Ancak bu kriterler, toplanan ES ünitelerinin Hb içeriğini belirlemede etkili olamamaktadır. ES ünitelerindeki Hb içeriğinin böyle geniş bir aralığının bulunması ise transfüzyon planlayan bir hekimin hastasına istediği ES ünite sayısı ile alacağı Hb yanıtı arasında ilişki kuramamasına sebep olabilir. Bu varyasyona sebep olan ana faktör, donörün Hb konsantrasyonudur. Diğer sebepler ise; ES hazırlanma işlemleri sırasında Hb kaybı ve verilecek ES rafta kalma süresidir (39-40). Tüm etkenler göz önünde bulundurularak standart ES elde edebilmek için farklı yöntemler denenmektedir. Glicher ve ark. yeni bir cihaz ile tam kan toplayarak, ES ünitelerinde hacim standardizasyonu yönünden iyi veriler rapor etmişlerdir (41). Standardize edilmiş ürünler elde edebilmek için denenen yöntemlerden biri de aferez cihazları ile çoklu-komponent toplanmasıdır. Aferez işlemi sırasında kana eş zamanlı olarak sürekli antikoagülan verilmektedir. Bu durum toplanan ürünün standart hacimde olabilmesine olanak sağlar. Son yıllarda bu yöntem eritrositler için de kullanılabilmektedir. Knutson ve ark. yaptıkları çalışmada; eritrositaferez ile ES ünitesi hacimlerinin standardize edilebildiğini gösterilmişlerdir; ancak ürün Hb ve Htc değerleri donör değerlerine göre farklılık göstermiştir (42). Holme ve ark da yaptıkları çalışmada aferez ile elde edilen ES ünite hacimlerinin sınırlı bir aralıkta olabildiğini göstermişlerdir (43). Högman ve ark. yaptıkları çalışmada; İskandinav kökenli, 121 erkek ve 93 kadın donörde Hb düzeyi ve toplam kan hacmini ( Nadler Formülü ile) değerlendirmişler ve eritrositaferez ile (toplam kan hacminin %13 ünü aşmamayı esas alarak) 1 veya 2Ü ES elde etmişlerdir. Sonuçta; ES Hb içeriği varyasyonlarını göz önünde bulundurarak, İskandinav ırkı için ES ünitesi Hb içeriğinin 45gr olması halinde standart efektif ürün ve rasyonel donör kullanımının sağlanabileceğini belirtmişlerdir (2). Aynı çalışmada eritrositaferez sonrası, plazma standart ayrıştırma yöntemleri ile uzaklaştırılmıştır ki; bu da Hb kaybı ve son ürün Hb içeriği varyasyonu yönünden önemlidir. Aferez kitlerinin pahalı olması bu uygulamaları kısıtlamaktadır. Bizim çalışmamızda da donör Hb değerinin (12,6-17,9 gr/dl) ve ES Hb içeriğinin (56,7-80,6 gr) %50 ye yakın varyasyon gösterdiği gördük. Çalışma ve kontrol kolunda transfüze edilen ES 26

36 Hb içeriklerinin anlamlı oranda birbirinden farklı olduğu gösterildi (p<0,0001) (Tablo 4.5). Gelecekte ES hazırlanmasında ve saklanmasında geliştirilecek farklı yöntem veya cihazlar ile standart ürün elde edilebilmesi sağlanabilir; ancak günümüzde ES ünitelerinin standart olmadığı bilinmesine rağmen, halen klinik rutindeki uygulama (Yetişkin bir bireye 1Ü ES nin transfüze edilmesi, bireyin kan Hb konsantrasyonunu 1 g/dl artırır) akılcı değildir. Hâlbuki ES transfüzyonunda ünite değil de, Hb içeriğine göre doz hesabı yapılması, transfüzyon uygulamalarında standardizasyonu sağlayabilir. Klinik rutinde pediatristlerin uyguladığı cc/kg dışında benzer bir uygulama yapılmamaktadır (40). Biz çalışmamızda Hb içeriğine dayalı ES transfüzyonu etkinliğinin rutin uygulama ile benzerliğini göstermeyi ve bu sayede; ES kullanımı ve transfüzyon dozu belirlenmesinde daha akılcı olan bu uygulamanın rutine girebilmesi için; kanıt elde etmeyi amaçladık. Transfüzyon etkinliğini, hedef Hb düzeyine ulaşma oranlarına göre değerlendirdik. Çalışma kolunu da kendi içinde başarılı ve başarısız grup olarak ayrıca değerlendirdik. Hedeflenen Hb değerine ulaşma oranının hem kontrol (rutin) hem de çalışma kolunda istatistiksel olarak farklı olmadığını gösterdik (p=0,1) (Şekil 4.1). Başarısız grupta da kontrol grubuyla aynı şekilde rutin transfüzyon prosedürü uygulandı. Başarılı ve başarısız grup arasında hedef Hb değerine ulaşma oranları benzer bulundu (% 47,4 karşı % 59,2, p=0,3) (Şekil 4.1). Rutin ile başarısız grup arasında hedef Hb değerine ulaşma oranları da benzerdi (p= 0,4) (Şekil 4.1). Böylelikle; ünite sayısı esas alınarak yapılan ES transfüzyonu ile Hb içeriğine dayalı ES transfüzyonunun, benzer etkinlikte olduklarını gösterdik. Çalışmamızın diğer sonuçlarının da değerlendirilmesi doğrultusunda; Hb içeriğine dayalı transfüzyon uygulamasında asıl sınırlayıcı etkenin uygun Hb içeriğinde ES bulma oranının düşük olması olduğunu gördük. Uygun Hb içeren ES bulma oranının artırılmasının uygulama başarısını da artıracağı aşikârdır. Bu nedenle kan merkezi stoklarında mevcut ES lerin Hb içeriği bilgisinin yanı sıra, stoktaki ES sayısı, hastanın (alıcının) boyu ve güncel vücut ağırlığının da önemli parametreler olduğunu belirledik. 27

37 2004 de Arslan ve ark., Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı servisinde ve İbni Sina Hastanesi Kan Bankasında yaptıkları 51 hastalık pilot çalışmada Hb içeriğine dayalı ES transfüzyonu ile daha az sayıda ünite ile hedef Hb değerine ulaşılabildiğini göstermişlerdir (14). Bu çalışmada da hasta (alıcı) güncel vücut ağırlığı, boyu, güncel Hb düzeyi ve hedef Hb düzeyi bilgileri istenmiş ve çalışmamızdaki çalışma kolu ile aynı yöntemler uygulanmış, farklı olarak hastaların hepsi çalışmaya 1 transfüzyon epizodu ile dahil edilmişlerdir. Biz çalışmamızda hastalarda birden fazla sayıda (ortanca 3, 1-7) transfüzyon epizodu ile değerlendirme yaptık. Arslan ve ark.nın çalışmasında uygun Hb içeriğinde ES bulma oranı % 62,7 (32/51) ve ES ünitesi azatlım oranı %30 (72Ü/104Ü) olarak rapor edilmiştir (14). Biz de çalışma kolunda bu değerleri sırasıyla % 41,3 (38/92) ve % 19,8 (38Ü/192Ü) olarak bulduk. Böylelikle Hb içeriğine dayalı ES transfüzyonuyla ürün kullanımında tasarruf edildiğini gösterdik. Arslan ve ark., güncel vücut ağırlığını, Hb içeriği uygun ES bulunmasında en anlamlı faktör olarak saptamışlardır. Biz de çalışma kolu, başarılı gruptaki transfüzyon epizotlarında; çoğunluğun kadın ve başarısız gruba göre güncel vücut ağırlıklarının daha düşük ve boylarının daha kısa olduğunu gösterdik (Tablo 4.3). Bu bulgular doğrultusunda; vücut yüzey alanı küçük olan alıcılar için, uygun Hb içeriğinde ES bulma şansının daha fazla olacağı kanısına vardık. Kadın cinsiyette vücut yüzey alanı daha düşük olduğu için; uygun Hb içeriğinde ES bulunma sıklığının fazla olduğunu düşündük. Reikvam ve ark., 2009 yılında, Kanada, Norveç ve İngiltere de 3 ayrı merkezde yaptıkları pilot çalışmada; 50 hastada uygulanan, 52 transfüzyon epizodunda Hb içeriğine dayalı ES transfüzyon protokolünün, hedef Hb değerine ulaşmada etkin olduğunu göstermişlerdir (15). Çalışmaya 16 yaş üzeri, hemodinamik olarak stabil olan, kanaması veya hemolitik anemisi olmayan hastalar dahil edilmiştir. ES Hb içerikleri transfüzyon öncesi üründen alınan örnekler ile belirlenmiştir. Her hasta için transfüzyon öncesi boy, vücut ağırlığı ve Hb değeri kaydedilerek vücut yüzey alanı hesaplanmış; sonrasında Dubois formülü ile total kan hacmi üzerinden total Hb değeri belirlenmiştir. Çalışmada, transfüze edilen ES Hb içerikleri ile hasta Hb değeri artış düzeyi arasında anlamlı ilişki olduğu gösterilmiştir (p<0,0001). Biz de benzer 28

38 olarak transfüze edilen ES ünitelerinin Hb içeriği ile transfüzyon sonrası hedef Hb e ulaşma oranı arasında anlamlı ilişki saptadık (p=0,01) (Şekil 4.5). Çalışmalarda yöntem farkı olmakla beraber; bu çalışmada da ES ünitesi Hb içeriğinin transfüzyon etkinliğinde temel parametre olduğu görülmekte ve Hb içeriğine dayalı transfüzyon uygulaması desteklenmektedir. Pratikte transfüze edilecek standart ES ünitesini bulmak oldukça zor olduğu için Hb içeriğine dayalı transfüzyon daha mantıklı bir yaklaşım gibi görünmektedir. Hb içeriğine dayalı transfüzyon ile kemik iliği yetmezliği olan hematolojik malign ve benign hastalıklarda (MDS veya konjenital hemoglobinopati gibi) sık transfüzyon ihtiyacı olan hastalıklarda hastanın daha az allogeneik kana maruziyeti ve uzun dönemde sağ kalımı etkileyebilecek komplikasyonların (Demir aşırı yükü gibi) engellenmesi sağlanabilir (15). Yine bu sayede transfüzyon istemi yapan klinisyenin gereğinden fazla kan istemi engellenebilir. Hb içeriğine dayalı transfüzyon uygulamasında asıl sınırlayıcı etken; uygun Hb içeriğinde ES ünitesi bulma oranının düşük olması nedeniyle; az sayıda transfüzyonun değerlendirilebilmesidir. Uygun Hb içeriğinde ES ünitesi bulunma oranının artırılması, uygulama başarısını da arttıracaktır. Uygun Hb içeriğinde ürün bulunabilmesinde kan merkezindeki ES stoğunun önemli bir faktör olduğu bilinmektedir (40). Arslan ve ark.nın çalışmasında istem sırasında kan bankası ES stoğu ve uygun ünite bulunma ilişkisi anlamsız bulunmuştur (14). Biz bu çalışmada, Hb içeriği uygun ES bulunabilen istemler sırasında, stoğun daha fazla olduğunu gösterdik (ortanca 77Ü vs 41Ü p=0,02) (Tablo 4.4) (Şekil 4.4). Bu doğrultuda; % 50 başarı elde etmek için; kan merkezi stoklarında ortanca 93 ES ünitesi (33-180) olması gerektiğini hesapladık. ES santrifugasyonunda ve lökofiltrasyon işleminde Hb içeriğinde anlamlı kayıplar gelişebilmektedir. Lökofiltrasyon ile %5,8-14 oranında kayıp oranları bildiren çalışmalar vardır. Avrupa rehberlerine göre lökosit azaltılması yapılmış bir ES en az 40 gr Hb içermelidir (2). Ancak; bizim çalışmamızda, alıcıların hepsi; hematolojik maligniteli ve sık transfüzyon alması gereken, kemik iliği yetmezliği olan; hastalardı. 29