Botulinum Toksini ve Dermatolojide Kullan m

Transkript

1 Derleme Review Botulinum Toksini ve Dermatolojide Kullan m Vahide Baysal, Mehmet Y ld r m Süleyman Demirel Üniversitesi T p Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dal, Isparta Özet Nöromusküler kavflakta presinaptik nöronlardan asetilkolin sal nmas n engelleyerek paralizi oluflturan botulinum toksini tedavi amaçl olarak çeflitli hastal klarda kullan lm fl ve iyi sonuçlar al nm flt r. Bu yaz da botulinum toksininin bakteriyolojisi ve farmakolojisi incelenmifl ve dermatolojide kullan m ile ilgili bilgiler gözden geçirilerek sunulmufltur. Anahtar Kelimeler: Botulinum toksini, dermatoloji Baysal V, Y ld r m M. Botulinum toksini ve dermatolojide kullan m. TÜRKDERM 2002; 36: Summary Botulinum toxin cause paralysis by means of blocking the release of acetylcholine from presynaptic neurons in neuromuscular end plate, used in several diseases therapeutically and good results are achieved. In this article, bacteriology and pharmacology of the botulinum toxin and its clinical use in dermatology is reviewed. Key Words: Botulinum toxin, dermatology Baysal V, Y ld r m M. Botulinum toxin and use in dermatology. TÜRKDERM 2002; 36: nsan akl dünyan n bilinen en etkili toksinini evcillefltirmifl, insan sa l ve güzelli inin hizmetine sunmufltur. Botulinum toksini (BT)'nin terapötik kullan m 1970'li y llarda Dr Alan Scott'un flafl l k tedavisinde yeni tedavi aray fllar sonucu ortaya ç km flt r 1,2. BT'nin hayvanlar üzerinde denenmesinden sonra, 1981 tarihinde insanlarda flafl l k tedavisinde kullan lmaya bafllanm flt r. BT kullan - lan olgularda yüzdeki k r fl kl klar n düzeldi i dikkati çekmifl ve 1980' li y llar n sonlar na do ru toksin estetik amaçlarla kullan lmaya bafllanm flt r. BT kullan lan olgularda yüzde terleme de iflikliklerinin olmas, toksinin hiperhidrozis tedavisinde kullan labilece ini düflündürmüfltür. BT, 1997 y - l ndan itibaren hiperhidrozis tedavisinde kullan lmaya bafllanm flt r 3-7. Günümüzde BT birçok hastal n tedavisinde kullan lmaktad r(tablo I). BT flafl l k, blefarospazm ve fasiyal distoni tedavisinde 12 yafl ve üzerindeki hastalar için FDA onay alm flt r 3,8. Bakteriyoloji ve Farmakoloji BT, gram (+), anaerobik bir bakteri olan Klostridium botulinum taraf ndan üretilen bir nörotoksindir. Toksin çizgili kaslarda gevflek tip paralizi oluflturur 7-9. Toksinin serolojik olarak ay rt edilebilen 8 serotipi vard r, bunlar tip A, B, C1, C2, D, E, F ve G'dir. Günümüzde sadece en etkili olan tip A kullan lmaktad r 4, BT'nin yap s incelendi inde birbirine disülfit ba ile ba lanan 50-kd hafif ve 100-kd a r zincirden olufltu u görülmektedir 8,13,14. BT nöromuskuler kavflakta presinaptik nöronlardan asetilkolin sal nmas n inhibe ederek etkili olur. Bu etki dört basamakta oluflur; ba lanma, internalizasyon, translokasyon ve inhibisyon. Birinci basamakta toksin a r zinciri vas tas yla presinaptik nörondaki spesifik reseptörlere ba lan r, ikinci basamakta enerji ba ml endositozis ile sitoplazmaya geçer. Burada tam aç klanamayan bir mekanizma ile hafif ve a r zincir birbirinden ayr l r ve hafif zincir yer de ifltirir. Son basamakta hafif zincir asetilkolin sal nmas nda rol oynayan bir protein olan sinaptozomal associated protein 25 (SNAP 25)'e ba lanarak asetilkolin sal nmas n inhibe eder (Resim 1). Toksinin asetilkolin sentez ve depolanmas üzerine etkisi yoktur 8,13,14,15. BT nin etkisi uyguland ktan saat sonra görülmeye bafllar ve 7-14 gün içerisinde etkisi tam olarak ortaya ç kar. Toksinin etkisi irreversibldir ancak klinik olarak bak ld nda, kas fonksiyonlar - n n bir süre sonra geriye döndü ü görülür. Bu durum nörogenezis ile aç klanabilir. Toksin enjeksiyonundan sonra organizma kaslar ile fonksiyonel sinir uçlar aras nda iliflki kurmaya çal fl r ve sinir uçlar nda aksonal filizlenmeler geliflir. Yeniden programlanma ve reorganizasyon ifllemlerinden sonra asetilkolin sal nmaya bafllar. Bu süreç 3-6 Al nd Tarih: Kabul Tarihi: Yaz flma Adresi: Dr. Vahide Baysal, Süleyman Demirel Üniversitesi T p Fakültesi, Dermatoloji Anabilim Dal, Isparta Tel: / 2868, Fax:

2 2002; 36: (2) ay al r ve 3-6 ay sonra kas fonksiyonlar geriye döner. Tekrarlanan enjeksiyonlarda toksinin etki süresi uzar BT potent nötralizan antikor oluflturma yetene ine sahip bir proteindir. Yüksek doz toksin ile tedavi edilen olgular n % 3-5'inde antikor oluflumu gözlenir. Antikor geliflmesinde rol oynayan faktörler tam olarak bilinmemekle birlikte, tek seansta 300 ünite veya daha yüksek dozlar n kullan lmas, 1 aydan s k enjeksiyon yap lmas ve toksinin sistemik dolafl ma geçmesinin önemli oldu u düflünülmektedir. BT tip A'ya karfl antikor oluflumunun saptanmas ile tip B ve F' nin tedavide kullan labilmesi için çal flmalara bafllanm flt r. Serotipler aras nda çapraz reaksiyon olmad kabul edilmektedir 11,15, Toksinin birimi "mouse" ünitedir. Bir mouse ünite, bir grup difli Swiss-Webster faresinin %50'sini öldüren toksin miktar na eflittir. nsanlarda toksik doz kesin olarak bilinmemekle birlikte, 70 kg l k bir kifli için ünite oldu u düflünülmektedir (40U/kg) 8,15,21. BT, klostridium botulinum kültüründen kolayca izole edilir ve kullan lana kadar toz halinde -5 0 C veya daha düflük s cakl klarda saklan r. Günümüzde toksinin Botox ve Dysport isimli 2 ticari preparat vard r. Botox, Amerika ve ülkemiz dahil birçok ülkede kullan lmaktad r, Dysport ise ngiltere'de kullan lmaktad r. Bir flifle Botox'da 100 ünite, Dysport'ta ise 500 ünite toksin bulunur 14,21,22. Tablo I: BT endikasyonlar Oftalmolojik Nörolojik Dermatolojik Di er Strabismus Akut okulomotor sinir paralizisi Nistagmus Blefarospazm Fasiyal distoni Spazmodik tortikollis Meige sendromu Spazmodik disfoni Sabit distoni Hemifasiyal spazm Serebral palsi Stroke sonras spastisite Posttravmatik spastisite Multipl skleroz sekelleri Tik Palatal myoklonus Tremor K r fl kl k tedavisi Esansiyel hiperhidrozis Akalazya Anal fissür Masseter hipertrofisi Toksin kullan lmadan önce suland r lmal d r, suland rma ifllemi için steril serum fizyolojik kullan l r. Baz yazarlar suland rma esnas nda koruyucu olarak %0,9 benzil alkol ilave ederken, genel görüfl koruyucuya gerek olmad yönündedir. Bir flifle toksin 1-10 ml serum fizyolojik ile suland r labilir. En çok tercih edilen miktarlar bir ile dört ml aras nda suland r lmas d r. BT enjeksiyonu esnas nda toksinin çevre dokuya yay lmas n önlemek ve a r y azaltmak için yüksek konsantrasyonda, düflük volümde kullan lmas tercih edilir 23. BT oldukça frajildir. BT kullan ma haz rlan rken serum fizyolojik flifle içerisine oldukça yavafl olarak verilmeli flifle sallanmamal ve çalkalanmamal d r, yüzeyde oluflan kabarc klar yüzey denatürasyonuna yol açarak toksinin etkisiz kalmas na neden olur. Is ve ph de ifliklikleri de toksini inaktive eder 8,23,24. BT haz rland ktan sonra k sa süre içerisinde kullan lmal d r. Üreticiler haz rland ktan sonra dört saat içinde kullan lmas n önermektedirler. Bu konuda yap lan çal flmalarda 12 saatte toksinin aktivitesinin %44'ünü kaybetti ini bildiren yazarlar oldu u gibi, 30'uncu günde aktivitesini kaybetmedi ini bildirenler de vard r. BT'nin bir hafta ya da daha k sa sürede tüketilmesi önerilmektedir. BT haz rland ktan sonra 2-8 o C'de saklanabilir 21,23. Toksin enjeksiyonlar ndan önce lokal anestezi uygulanmas konusunda çeliflkili görüfller mevcuttur. Baz yazarlar lokal anestezi uygulanmas n gereksiz hatta rölatif kontrendikasyon olarak kabul ederken, baz lar topikal anesteziklerin kullan lmas n n uygulama kolayl sa layaca n bildirmektedirler 22. BT nin genellikle kas içerisine yap lmas gereklidir. Bu nedenle EMG eflli inde uygulanabilir. Ancak yazarlar n ço u EMG kullan lmas na gerek olmad n düflünmektedir. EMG'nin daha önce uygulanan tedavinin baflar s z oldu u veya komplikasyon geliflti i durumlarda kullan lmas önerilmektedir 12. BT de iflik hastal klar n tedavisinde kullan lmaktad r. BT endikasyonlar Tablo I de gösterilmifltir. Dermatolojide BT Kullan m Botulinum toksininin dermatolojide bafll ca iki kullan m alan vard r: - K r fl kl k tedavisi - Hiperhidrozis tedavisi K r fl kl klar n oluflmas nda yafl, heredite, solar dejenerasyon, yerçekimi ve kaslar n afl r çal flmas gibi de iflik faktörler rol oynar. BT kaslar n afl r çal flmas sonucu oluflan yeni dinamik k r fl kl klar n tedavisinde etkilidir. Tedavide amaç k r fl kl - n oluflmas nda rol oynayan kas n tam paralizisi veya zay flat lmas d r. BT'nin k r fl kl k tedavisinde en çok baflar l oldu- Resim 1. Botulinum toksininin etki mekanizmas 8 93

3 2002; 36: (2) TÜRKDERM u yer yüzün 1/3 üst k sm yani al n, glabellar bölge ve göz kenar k r fl kl klar d r. Bu alanlar n d fl nda boyundaki ve yüzün alt yar s ndaki k r fl kl klar n tedavisinde de kullan labilir 16,25-28,29. Glabellar bölgedeki k r fl kl klar n oluflmas nda en önemli rolü korrugatör süpersili ve proserus kas oynar. Frontal kas ve depresör süpersili, k r fl klar n oluflmas na katk da bulunur. Glabellar k r fl klar n tedavisinde; orta derecede k r fl klar olan kad n olgularda kas n medyal ucunun hemen üzerine, bunun 1 cm üzerine ve glabellar bölgenin orta noktas na toksin enjekte edilir (Resim 2). Her bir enjeksiyonda 2,5-5 ünite toksin kullan labilir. Daha derin k r fl kl klar olan kad nlarda ve erkek olgularda bu enjeksiyon yerlerine ilave olarak midpupillar bölgenin hemen üzerine ek enjeksiyonlar yap labilir. Glabellar bölge k r fl kl klar n n tedavisinde kad nlarda total U, erkeklerde total U toksin kullan labilir 17,22, Glabellar bölge tedavisinde en s k görülen komplikasyon üst göz kapa- pitozisidir. Pitozis s kl kla 1-2 mm dir ve genellikle spontan olarak 1-2 haftada düzelir. Pitozisin düzelmedi i durumlarda %0.5 apraclonidin damla kullan labilir. Di er bir komplikasyon, depresör süpersili kas n n paralizisi ile oluflan, kafllar n medyal k s mlar n n elevasyonudur 15,31,34,35. Göz kenar k r fl kl klar n n oluflmas nda, orbikularis okuli kas n n afl r çal flmas rol oynar. Bu kas n önemli fonksiyonlar vard r ve tam paralizisinden çok zay flat lmas arzu edilir. K r fl kl klar n tedavisinde lateral kantusun 1,5 cm uza na veya kemik ç k nt n n 1 cm uza na, bunun 1-1,5 cm alt na ve biraz medyaline toksin enjekte edilir (Resim 3). Her bir enjeksiyonda 3-6 ünite toksin kullan l r. Bu enjeksiyonlar yeterli olmazsa, 3. ve 4. enjeksiyonlar yap l r. Göz kenar k r fl kl klar n n tedavisinde total 6-12 ünite toksin kullan l r 15,29,31,36,37. Yüz bölgesine yüz gerdirme ya da blefaroplasti gibi operasyonlar uygulanan ve crow s feet i (kaz aya ) olan hastalara intraoperatif olarak orbikularis okuli kas na BT enjeksiyonu ile de oldukça iyi sonuçlar al nm flt r 37,38. Göz kenar k r fl kl klar n n tedavisi esnas nda diplopi, ektropiyon, alt göz kapa n n sarkmas görülebilir. Göz kapa çevresine tekrarlayan BT uygulamalar sonucunda zigomatikus major kas denervasyonuna ba l olarak Bell s paralizisini and ran üst dudak pitozisi ve asimetrik gülüfl ortaya ç kabilir. Komplikasyonlar n önlenmesi için; - kemik ç k nt n n en az 1 cm uza na enjeksiyon yap lmas - lateral kantustan geçen vertikal çizginin medyaline geçilmemesi - zigoman n alt ucuna enjeksiyon yap lmamas önerilmektedir 22,31,35,36,40,41. Horizontal al n çizgilerinin oluflmas nda frontal kas n afl r çal flmas rol oynar. Al n çizgilerinin tedavisinde frontal kas n tam paralizisi de il, zay flat lmas istenir. Frontal kas n tam paralizisi ile kafllarda düflüklük olabilir. Bunun için al n bölgesine çok say da, 2-4 ünite gibi düflük dozlarda enjeksiyon yap l r. Bu enjeksiyonlar yeterli olmazsa, al n orta k sm na ek enjeksiyonlar yap labilir (Resim 4). Al n yan k s mlar na enjeksiyondan kaç n lmal d r. Al n k r fl kl klar için total ünite toksin kullan labilir 30,31. Al n k r fl kl klar n n tedavisinde kafl düflüklü ü oluflabilir. Olgularda kafl düflüklü ü oluflmufl ise medyal ve lateral kafl depresörleri içine toksin enjekte edilerek kafllar n elevasyonu sa lanabilir 35. BT platismal bandlar ve horizontal boyun k r fl kl klar n n tedavisinde de kullan labilir. K r fl kl klar n oluflmas nda platisma kas - n n afl r çal flmas ve dejenerasyonu rol oynar 42,43. Tedavide olgulara platisma kas n kasmas söylenir ve kas lan platismal bandlar elle tutularak, 1-15 cm aral klarla her bir banda 3-5 enjeksiyon yap l r. Toksin dozu, olgunun durumuna göre 5-10 ünite aras nda de iflebilir 42,44. Horizontal boyun çizgilerinin tedavisinde k r fl kl klar içine 2-3 cm aral klarla toksin enjekte edilir. Platismal bandlar ve boyun k r fl kl klar n n tedavisinde total ünite kullan labilir. Platismal bandlar ve boyun k r fl kl klar - n n tedavisinde e er yüksek dozlar kullan l r ve derine enjeksiyon yap lacak olursa boyun fleksör kaslar nda zay fl k ve disfaji görülebilir 35,42,45,46. BT yüzün alt yar s ndaki k r fl kl klar n tedavisinde de kullan labilir. Üst dudaktaki az say daki derin k r fl kl klar n tedavisinde orbikularis oris kas içine, sark k a z köfleleri için depresör anguli oris kas içine, çenedeki k r fl kl klar için mentalis kas içerisine, burun kenar ndaki k r fl kl klar için nazal kas içine toksin enjekte edilebilir. Yüzün alt yar s ndaki kaslar n önemli fonksiyonlar vard r bu nedenle tam paralizilerinden çok zay flat lmalar istenir. Komplikasyon olarak a z n tam kapanamamas, a zdan salya akmas, felçli yana n s r lmas ve asimetrik gülüfl ortaya ç kabilir 22,24,31. K r fl kl klar n tedavisinde etkiyi objektif olarak de erlendirebilmek için dijital görüntü analizlerinden faydalan labilir 47. BT'nin bir di er endikasyonu hiperhidrozisdir. Hiperhidrozis tedavisinde de iflik yöntemler kullan labilir Bu yöntemler tedavide yetersiz kalmakta veya antikolinerjik ilaçlarda oldu- u gibi ciddi yan etkiler gösterebilmektedir. Bu nedenle BT primer hiperhidrozislerin tedavisinde ümit verici bir tedavi Resim 2. Glabellar bölge k r fl kl klar nda toksin uygulanmas 31 Resim 3. Göz kenar k r fl kl klar nda toksin uygulanmas 31 Resim 4. Al n k r fl kl klar nda toksin uygulanmas 31 94

4 2002; 36: (2) yöntemi olarak görülmektedir. Hiperhidrozisli olgularda BT kullan m yla hastalar n yaflam kalitesinde artma oldu u bildirilmifltir 51. BT hiperhidroziste, ekrin ter bezlerini inerve eden kolinerjik sempatik sinirleri inhibe ederek etkili olur ve Frey sendromu, palmar-plantar ve aksiller hiperhidrozis tedavisinde kullan labilir 28,45,52. Hiperhidroziste niflasta-iyot testi ile afl - r terleyen bölgelerin haritas ç kar l r, bu bölgeler 2 cm aral klarla çizilen yatay ve dikey çizgiler ile karelere bölünür, her bir kareye 2-3 ünite toksin intrakutan-subkutan olarak enjekte edilir. Her bir aksiller bölge için ünite, her bir palmar bölge için ünite toksin enjekte edilebilir. Palmoplantar bölge enjeksiyonlar çok a r l oldu undan uygulamadan 30 dakika önce medyan, ulnar, tibialis posterior ve sural sinir blo u uygulan r 37, Palmar hiperhidrozis tedavisinde enjeksiyonlar çok say da, zaman al c ve a r l oldu u için dermojet kullan lmas düflünülebilir. Bir çal flmada dermojet ile enjektör kullan m karfl laflt r lm fl, dermojet kullanan olgularda a r ve tedavi etkinli i daha az olarak saptanm flt r 60. Hiperhidrozis tedavisinde komplikasyonlar oldukça azd r, palmar bölge enjeksiyonlar nda, enjeksiyonlar derin yap l rsa el kaslar nda güçsüzlük oluflabilir. Bunun için daha çok intrakutan uygulama tercih edilmelidir 61,62. Bu iki indikasyon d fl nda Lapiere ve ark. aksiller bölgede Hailey Hailey hastal olan bir vakada yapt klar düflük doz BT uygulamas ile olumlu sonuç ald klar n ve intertriginöz bölgeleri tutan Hailey Hailey hastal nda BT nin etkili ve güvenilir bir alternatif oldu unu bildirmifllerdir 63. BT, hamilelikte,emziren annelerde, toksin veya human albumine karfl hipersensitivitesi olanlarda, aminoglikozid, penisilamin, kinin, siklosporin ve kalsiyum kanal blokeri kullananlarda, myastenia gravis, Eaton-Lambert gibi nöromuskuler hastal olanlarda kontrendikedir 9,14,35,64. BT nin yan etkileri oldukça azd r. BT kullananlarda bulant, halsizlik, yorgunluk, EMG de ifliklikleri, eritem, ödem,ekimoz, bafla r s, hipoestezi ve kas güçsüzlü ü görülebilir 14,22,62,65,66. BT k r fl kl klar n tedavisinde tek bafl na veya lazer, cerrahi gibi di er tedavi yöntemleri ile birlikte kullan labilir 67. BT uygulamalar do ru olarak yap ld nda komplikasyonlar n n oldukça az oldu u görülmektedir. Ancak toksinin 3-6 ayda bir tekrarlanmas gereklidir. Uzun süre kullan m ile oluflacak yan etkilere ait henüz elimizde yeterince veri yoktur. Hiperhidrozis tedavisinde ise özellikle di er tedavilere cevap vermeyen olgularda kullan - labilir. Kaynaklar 1. Laskawi R: Combination of hypoglossal-facial nerve anastomosis and botulinum toxin injections to optimize mimic rehabilitation after removal of acustic neurinomas. Plast Recontr Surg 1997; 99: Carruthers A, Carruthers J: Cosmetic uses of Botulinum A Exotoxin. Tissue Augmentation in Clinical Practice Procedures and Techniques. Ed. Klein AW. Marcel Dekker Inc. 1998; Jankoviç J, Mitchell EB: Botulinum toxin; historical perspective and potential new indications. Muscle nerve 1997; Supp 6: Raj PP: Botulinum toxin in the treatment of pain associated with musculosceletal hyperactivity. Current Review of Pain 1997; 1: Carruthers A, Carruthers J: History of cosmetic use of botulinum A exotoxin. J Dermatol Surg 1998; 24(11): Brin FM: Botulinum toxin: new and expanded indications. European Journal of Neurology 1997; 4(supp 2); Aoki KR, smail M, Tong-Liu O, Bror B, Wheeler LA: Botulinum toxin type A: from toxin to therapeutic agent. European Journal of Neurology 1997; 4(supp 2): Benedetto AV: The cosmetic uses of Botulinum toxin type A. Int J Dermatol 1999; 38: Guerrissi J, Sarkission P: Local injection into mimetic muscle of Botulinum toxin A for the treatment of facial lines. Ann Plast Surg 1997; 39: Dolly OJ: Therapeutic and research exploitation of botulinum neurotoxins. European Journal of Neurology 1997; 4(supp 2): Blitzer A, Brin MF, Keen MS, Aviv JE: Botulinum toxin for the treatment of hyperfunctional lines of the face. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1993; 119: Klein AW, Mantell A: Electromyographic Guidance in Injecting Botulinum toxin. Dermatol Surg 1998;24(11): Brin MF: Botulinum toxin: Chemistry, pharmacology, toxicity, and immunology. Muscle Nerve 1997;6(supp): Huang W, Foster JA, Rogachefsky AS. Pharmacology of botulinum toxin. J Am Acad Dermatol 2000;43: Carruthers A, Kiene K, Carruthers J: Botulinum A exotoxin use in clinical dermatology. J Am Acad Dermatol 1996; 34: Blitzer A, Binder WJ, Aviv JE, Keen MS, Brin MF: The management of hyperfunctional facial lines with botulinum toxin. A collaborative study of 210 injection sites in 162 patients. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1997; 123: Huang W, Rogachefsky AS, Foster JA: Browlift with botulinum toxin. Dermatol Surg 2000;26: Borodic G, Johnson E, Goodnough M, Schantz E: Botulinum toxin therapy, immunologic resistance and problems with available materials. Neurology 1996;26: Dressler D: Botulinum toxin therapy failure: causes, evaluation procedures and management strategies. European Journal of Neurology 1997; 4(supp 2): Binder WJ, Blitzer A, Brin MF: Treatment of hyperfunctional lines of the face botulinum toxin A. Dermatol Surg 1998; 24(11): Iowe NJ: Botulinum toxin type A for facial rejuvenation United States and United Kingdom Perspectives. Dermatol Surg 1998; 24(11): Edelstein C, Shorr N, Jacobs J, Balch K, Goldberg R: Oculoplastic experience with the cosmetic use of Botulinum A exotoxin. Dermatol Surg 1998; 24(11): Klein AW: Dilution and storage of Botulinum toxin. Dermatol Surg 1998; 24(11): Fulton JE: Botulinum toxin, The Newport Beach Experience. Dermatol Surg 1998; 24(11): Guyuron B, Huddleston SW, Koch RJ, Troell RJ, Goode RL: Aesthetic indications for botulinum toxin injection. Plast Reconstr Surg 1994;93:

5 2002; 36: (2) TÜRKDERM 26. Fagien S: Botox for the treatment of dynamic and hyperkinetic facial lines and furrows: Adjunctive use in facial aesthetic surgery. Plast Reconstr Surg 1999; 103: Keen M, Blitzer A, Aviv J,Binder W, Prystowsky J, Smith H, Brin M: Botulinum toxin A for hyperkinetic facial lines: Result of a doubleblind, placebo-controlled study. Plast Reconstr Surg 1994; 94: Markey AC: Botulinum A exotoxin in cosmetic dermatology. Clin Exp Dermatol 2000;25: Ahn KY, Park MY, Park DH, Han DG: Botulinum toxin A for the treatment of facial hyperkinetic wrinkle lines in Koreans. Plast Reconstr Surg 2000;105: Wieder Joshua M, Moy RL: Understanding botulinum toxin: surgical anatomy of the frown forehead, and perioculer region. Dermatol Surg 1998; 24(11): Carruthers A, Carruthers J: Clinical indications and injection technique for the cosmetic use of botulinum A exotoxin. Dermatol Surg 1998; 24(11): Huilgol SC, Carruthers A, Carruthers JDA: Raising eyebrows with botulinum toxin. Dermatol Surg 1999;25: Pribitkin EA, Greco Timothy M, Goode RL, Keane WM: Patient selection in the treatment of glabellar wrinkles with botulinum toxin type A injection. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1997;123: Lowe NJ, Maxwell A, Harper H: Botulinum A exotoxin for glabellar folds: A double-blind, placebo-controlled study with an electromyographic injection technique. J Am Acad Dermatol 1996; 35: Matarasso SL: Complications of Botulinum A exotoxin for hyperfunctional lines. Dermatol Surg 1998; 24(11): Flynn TC, Carruthers JA, Carruthers JA: Botulinum A toxin treatment of the lower eyelid improves infraorbital rhytides and widens the eye. Dermatol Surg 2001;27: Rhesa MPM, Tina SA: Periorbital rejuvenation: A review of dermatologic treatments Dermatol Surg 1999; 25: Guerrissi JO: Intraoperative injection of botulinum toxin A into orbicularis oculi muscle for the treatment of crow s feet. Plast Reconstr Surg 2000;105: Fagien S: Intraoperative injection of botulinum toxin A into orbicularis oculi muscle for the treatment of crow s feet. Plast Reconstr Surg 2000;105: Matarasso SL, Matarasso A: Treatment guidelines for botulinum toxin type A for the perioculer region and a report on partial upper lip ptosis following injections to the lateral canthal rhytids. Plast Reconstr Surg 2001;108: Fagien S: Treatment guidelines for botulinum toxin type A for the perioculer region and a report on partial upper lip ptosis following injections to the lateral canthal rhytids. Plast Reconstr Surg 2001;108: Matarasso A, Matarasso SL, Brandt FS, Bellman B: Botulinum A exotoxin for the management of platysma bands. Plast Reconstr Surg 1999; 103: Hoefflin SM: Anatomy of the platysma and lip depressor muscles. Dermatol Surg 1998; 24(11): Kane MAC: Nonsurgical treatment of platysmal bands with injection of botulinum toxin A. Plast Reconstr Surg 1999;103: Stolman LP: Treatment of hyperhidrosis. Dermatol Clinics 1998;16: Brondt FS, Bellman B: Cosmetic use of botulinum A exotoxin for the aging neck. Dermatol Surg 1998; 24(11): Heckmann M, Hupka GS: Quantification of the efficacy of botulinum toxin type A by digital image analysis. J Am Acad Dermatol 2001;45: Naver H, Aquilonius SM: The treatment of focal hyperhidrosis with botulinum toxin. European Journal of Neurology 1997; 4(supp 2): S75-S Glogau RG: Botulinum A neurotoxin for axillary hyperhidrosis. Dermatol Surg 1998; 24: Schnider P, Binder M, Kittler H, Steinhoff N, Auff E: Uses of botulinum toxin. Lancet 1997; (349)29: Swartling C, Naver H, Lindberg M: Botulinum A toxin improves life quality in severe primary focal hyperhidrosis. European Journal of Neurology 2001;8: Naumann M, Flachenecker P, Bröcker EB, Tayka KV, Reiners K: Botulinum toxin for palmar hyperhidrosis. Lancet 1997;349(9047): Bushara KO, Park DM, Jones JC, Schutta HS: Botulinum toxin A possible new treatment for axillary hyperhidrosis. Clin Exp Dermatol 1996; 21: Schnider P, Binder M, Auff E, Kittler H, Berger T, Wolff K: Doubleblind trial of botulinum A toxin for the treatment of focal hyperhidrosis. Br J Dermatol 1997;136(4): Naumann M, Hotmann U, Bergmann I, Hamm H, Toyka KV, Reiners K: Focal hyperhidrosis: Effective treatment with intracutaneous botulinum toxin. Arch Dermatol 1998; 134: Shelley WB, Talanin NY, Shelley ED: Botulinum toxin therapy for palmar hyperhidrosis. J Am Acad Dermatol 1998; 38: Odderson IR: Axillar hyperhidrosis: treatment with botulinum toxin A. Arch Phys Med Rehabil 1998; 79: Odderson IR: Hyperhidrosis treated by botulinum A exotoxin. Dermatol Surg 1998; 24(11): Fujita M, Mann T, Mann O, Berg D: Surgical pearl: Use of nerve blocks for botulinum toxin treatment of palmar-plantar hyperhidrosis. J Am Acad Darmatol 2001;45: Naumann M, Bergmann I, Hotmann U, Hamm H, Reiners K: Botulinum toxin for focal hyperhidrosis: technical considerations and improvements in application. Br J Dermatol 1998; 139(6): Schnider P, Binder M, Kittler H, Dirner P, Storkel D, Wolff K, Auff E: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of botulinum A toxin for severe axillary hyperhidrosis. Br J Dermatol 1999; 140(4): Swartling C, Farnstrand C, Abt G, Stalberg E, Naver H: Side-effects of intradermal injections of botulinum A toxin in the treatment of palmar hyperhidrosis: a neurophysiological study. European Journal of Neurology 2001;8: Lapiere JC, H rsh A, Gordon KB, Cook B, Montalvo A: Botulinum toxin type A for the treatment of axillary Hailey-Hailey disease. Dermatol Surg 2000;26: Ellis DAF, Chi PL, Tan AKW: Facial rejuvenation with botulinum. Dermatology Nursing 1997; 9(5): Cox NH, Duffey P, Royle J: Fixed drug eruption caused by lactose in an injected botulinum toxin preparation. J Am Acad Dermatol 1999; 40(2): Garner W: Review of the use of botulinum toxin for aesthetic improvement. Ann Plast Surg 1996; 36: Tina BW, Tina SA: Effect of botulinum toxin type A on movement-associated Rhyhides following CO2 laser resurfacing. Dermatol Surg 1999; 25: