JÜVENİL ROMATOİD (İDYOPATİK) ARTRİT TEDAVİSİ

Transkript

1 JÜVENİL ROMATOİD (İDYOPATİK) ARTRİT TEDAVİSİ Özgür KASAPÇOPUR İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Romatoloji Bilim Dalı

2 JÜVENİL İDYOPATİK ARTRİT Jüvenil idyopatik artrit (JİA) çocukluk çağında ortaya çıkan, süregen, yangısal kökenli bir hastalıklar grubudur. Hastalık daha çok bir dışlama tanısıdır. Hastalık tekil bir hastalık olmaktan çok farklı klinik tabloları içermektedir. Hastalık kendisini özellikle belirgin periferik artrit ile gösterir.

3 JÜVENİL İDYOPATİK ARTRİT- Oligoartiküler JİA

4 JÜVENİL İDYOPATİK ARTRİT- Poliartiküler JİA

5 JÜVENİL İDYOPATİK ARTRİT-Tarihçe ILAR tanı ölçütlerinin 1997 Durban (J Rheumatology 1998;25:1991-4) ve 2001 Edmonton (J Rheumatology 2004;31:390-2) düzenlemeleri yapıldı. ILAR tanı ölçütlerinin kullanılabilirliği ve geçerliliği çeşitli ülkelerde ve ülkemizde de sınandı. Kasapçopur Ö, Çalışkan S, Yoloğlu N, Ercan G, Sever L, Özdoğan H, Arısoy N. Evaluation of ILAR classification criteria for juvenile idiopathic arthritis in Turkish children. Ann Rheum Dis 2001;60(suppl 11): ii22 (P032)

6 JÜVENİL İDYOPATİK ARTRİT - Tanı ölçütleri Hastalığın 16 yaşından önce başlaması Aynı eklemde 6 haftadan uzun sürmesi Söz konusu artrite yol açabilecek tüm nedenlerin dışlanmış olması Hastalığın başlangıç tipi tanımlanırken, ilk altı aydaki tipi başlangıç tipi olarak kabul edilir.

7 JÜVENİL İDYOPATİK ARTRİT- Sınıflama Sistemik JİA Oligoartiküler JİA Sürekli oligoartrit Uzamış oligoartrit Jüvenil psoriatik artrit Entezit ile ilişkili artrit Sınıflandırılamayan artritler Seronegatif poliartiküler JİA Seropozitif poliartiküler JİA

8 JÜVENİL İDYOPATİK ARTRİT-Dağılım (n=198) Kasapcopur et al. Uveitis and ANA positivity in children with JIA. Indian Pediatr 2004;41: Olguların tanısal dağılımı Sistemik JİA Oligoartiküler JİA 21% 3% 25% RF negatif poliartiküler JİA RF pozitif poliartiküler JİA 6% Uzamış oligoartrit 5% Jüvenil psoriatik artrit 4% 19% Entezitle ilişkili artrit 17% Diğer

9 JÜVENİL İDYOPATİK ARTRİT- Aktivite ve tedavi yanıtı değerlendirilmesi Hekim toplam iyilik değerlendirmesi (Görsel analog skala) Aile ve hasta sağlık değerlendirmesi (GAS) İşlevsel etkilenim (CHAQ - Türkçe değerlendirmesi) Aktif eklem sayısı Hareket yeteneği kısıtlanmış eklem sayısı Eritrosit çökme hızı ACR-Pedi 30 yanıtı: >3/6 kriterde en az %30 iyileşme, sadece bir kriterde >%30 kötüleşme ACR-Pedi 50 yanıtı: >3/6 kriterde en az %50 iyileşme, sadece bir kriterde %30 kötüleşme ACR-Pedi 70 yanıtı: >3/6 kriterde en az %70 iyileşme, sadece bir kriterde %30 kötüleşme

10 JÜVENİL İDYOPATİK ARTRİT- Tedavisinde ana ilkeler Ana amaç ağrının azaltılıp, yok edilmesi ve yangısal sürecin baskılanmasıdır. Bunun yanı sıra eklemlerin fizyolojik hareket yeteneklerinin korunması da çok önemlidir. Tedavi yalnız ilaçla değil aynı zamanda aktif fizyoterapi ile sürdürülmelidir. Tedavi aşamalarının tümünde çocuk romatologu fizyoterapist, göz hekimi, çocuk psikiyatristi, ortopedist, tedavi hemşiresi ile ortak çalışma yürütmelidir.

11 Klasik Tedavi Yaklaşımı Biyolojik ve sitotoksik ilaçlar Hastalık gidişini değiştiren antiromatizmal ilaçlar (DMARDs) Eklem içi ya da sistemik glukokortikoidler 11

12 JÜVENİL İDYOPATİK ARTRİT- Tedavi(steroid olmayan antienflamatuarlar) Grup adı Doz En üst doz Kullanım aralığı ASA mg/kg/gün Ibuprofen mg/kg/gün Naproksen mg/kg/gün Endometazin mg/kg/gün 4000 mg/gün 2-4 doz/gün 2400 mg/gün 3-4 doz gün 1000 mg/gün 2 doz/gün 200 mg/gün 3 doz/gün

13 JÜVENİL İDYOPATİK ARTRİT- Tedavi(uzun etkili ilaçlar, DMARDs) Adı Dozu En üst doz Kullanım aralığı Sülfasalazin 50 mg/kg/gün 2000 mg/gün 2-3 doz/gün Metotreksat 10 mg/m 2 /hafta 30 mg/m 2 /hafta Haftada bir Siklosporin 3-7 mg/kg/gün 200 mg/gün Her gün bir doz Leflunomit mg/gün 100 mg/gün Her gün 2 doz

14 JÜVENİL İDYOPATİK ARTRİT- Tedavi (uzun etkili ilaçlar, eski DMARDs) Adı Dozu En üst doz Kullanım aralığı Altın tuzları mg/kg/hafta 50 mg/hafta Haftada bir Hidroksiklorokin 5-7 mg/kg/gün 400 mg/gün 2 doz/gün D-Penisilamin 10 mg/kg/gün 1000 mg/gün 2 doz/gün

15 Metotreksat mg/m 2 /hafta Etkinin başlaması 6-12 hafta Tedavi süresi 9-12 ay 6. ayda tedaviye cevap %65 Purin ve pirimidin sentezini inhibe eder Erken tedaviye başlanması etkin cevap 595 hasta mg/m2/hf sc (n=430) 15 mg/m2/hf sc (n=40) 30 mg/m2/hf sc (n=40) PRINTO, Arhrit Rheum 2004 Karaciğer enzimlerinde artış, hematolojik bozukluklar Albers HM., et al. Arthrit Rheum 2009;61:46-51

16 Metotreksat kullanımındaki sorunlar Cilt altı ya da kas içi kullanım başlangıçta yeğlenen yol ama uygulama sorunlu Ağızdan kullanımda bulantı ve kusma gibi gastrointestinal sorunlar belirgin. Uzun süreli kullanımda karaciğer etkilenmesi söz konusu olabiliyor. Sistemik jüvenil idyopatik artritte etkinlik sağlama olasılığı çok düşük Uzun erimde metotreksat kullanımı çocukluk çağında oldukça etkin ve güvenilir bir ilaç olarak değerlendirilebilir.

17 Sülfasalazin etkinliği (Van rossum MA et al. Sulfasalazine in the treatment of juvenile chronic arthrtis : a randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter study. Arthritis Rheum 1998;41: haftalık tedavi sonunda, 69 JKA li çocukta ilacın etkinliği plaseboya göre belirgin olarak yüksek (% 69/%45). İlaç kullanım dozu 50 mg/kg/gün(en üst doz 2000mg/gün) Ama ilacın yan etkilerinden ötürü kesilme oranı oldukça yüksek. (1/3) Sonuçta, yan etki oranı yüksekte olsa güvenle kullanılabilen bir ilaç

18 103 hasta 47 Mtx 47 Leflunamid 44 Mtx 16. Hafta 42 Leflunamid 31 Mtx 48. hafta 24 Leflunamid Primidin sentez inhibitörü 3-17 yaş, Poli, Mtx yada Lef almamış MTX: 0.5mg/kg/hf (Max:25 mg/hf) LEF DOZU: 20kg< 100mg ilk gün ve 10mg/GA 20-40kg 100mg, 2 gün ve 10mg/gün >40kg 100mg, 3 gün ve 20mg/gün Silverman E. 2005

19 16 hf sonra ACR Pedi 30 cevabı; MTX %89, LEF %68 P=0.02 Silverman E., et al. N Eng J Med 2005;

20 p> hf sonunda, ACR %30, 50, 70 cevabı açısından fark yok Başlangıçta Lef. Alan 3 hastada ciddi yan etki 16. hf da MTX daha güvenilir fakat 48. hf da fark yok Silverman E., et al. N Eng J Med 2005;

21 JÜVENİL İDYOPATİK ARTRİT- Tedavi(Kortikosteroidler) Tedavinin her aşamasında çeşitli yollar ile kullanılabilir. Yüksek doz (30 mg/kg/doz) Normal doz (2 mg/kg/gün) Düşük doz (10 mg/gün) İntraartiküler steroid uygulaması Triamnisolon heksasetonit Metilprednisolon asetat Yerel oftalmik solüsyon

22 İntraartiküler steroid uygulaması

23 37 hasta (K/E=30/7) poli ve oligo JİA (39 çift eklem) TA: 2mg/kg (max:80mg), TH: 1mg/kg (max: 40mg) 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24. ayda değerlendirilmiş (24. ay nüks) TA, %53, TH, %15.4, p=0.008 KALICI CEVAP ORANLARI Süre TH TA p 6.ay % 89.7 % ay % 84.6 % ay % 76.9 % Zulian F. et al., Rheumatology, 2004;43:

24 Kök hücre transplantasyonu Brinkman DM. Autologous stem cell transplantation in children with severe progressive systemic or polyarticular juvenile idiopathic arthritis: long-term follow-up of a prospective clinical trial.arthritis Rheum 2007;56:2410_21 Ortalama 80 ay süre ile izlenmiş tedaviye dirençli 22 JİA olgusu üzerinde yürütüldü. 22 olgunun 15 inde belirgin düzelme ya da tam remisyon görüldü. 2 hasta MAS nedeni ile kaybedildi. Kalan hastaların tümü son 5 yıl içinde hala immün baskılayıcı tedaviyi sürdürmekte.

25 Klasik Paralel Randomize konrollu çalışma Plasebo Kolu Tarama Rdm Çift Kör Double Blind İzlem Deneysel İlaç Kolu Çalışmanın Bitişi Altın standart FDA 1999 kılavuzu/yeni ilaç/plasebo Plasebo kullanımın uygun görülmemesi Etik uygunsuzluk

26 Aktif Kontrollü Çalışmalar Aktif karşılaştırma kolu Tarama Rdm Çift Kör Double Blind İzlem Çalışmanın Bitişi Deneysel İlaç Kolu Kronik hastalıklarda aktif ilaç kullanımı Aktif ilaç Denek sayısı Süre Araştırmaların hızını düşürmekte Duyarlılığı belirlemek çok zor

27 Blinded Withdrawal Çalışmalar Tarama Tüm hastalar araştırılan ilacı kullanıyor 3-6 ay açık Plasebo Kolu Kör Blinded Takip Deneysel Kol Tedaviye cevap verenler Rdz Atakları açık uca ekle Açık uç uzamış faz Çalışmanın Bitişi Hastaya tedavi alma hakkı Plasebo kolunun olması Duyarlılığı saptamak daha kolay

28 Biyolojik ilaçlar çağı 2000 li yıllardan sonra kullanıma giren bu ilaçlar ile birlikte hastalığın tedavi sonuçlarında oldukça olumlu sonuçlar elde edilmiştir. Bu başlık altında toplanan ilaçlar, RA da olduğu kadar JİA patogenezinde de anahtar rol üstlenen tümör nekrozis faktör-alfa (TNFα), interlökin 1 (IL-1), interlökin 6 (IL-6) gibi sitokinler ile B ve T hücre yanıtının ayarlanmasında görev alan sinyal moleküllerini hedef almaktadır. Günümüze kadar biriken veriler bu moleküllerin bloke edilmesi ile kronik, inflamatuar romatizmal hastalıkların tedavisinde önemli adımlar atıldığını göstermektedir. Buna karşılık bu iltihap süreçlerinin engellenmesinin doğurabileceği enfeksiyon ve malignite riski, aşı yanıtı, nörolojik ciddi yan etkilerin yakından izlenmesi gerektiği de ortadadır.

29 Etyopatogenezdeki sitokin yolağı Plazma hücresi RF IL-4 IL-6 IL-10 IL-4 IL-10 Th0 Th2 Makrofaj IFN-g IL-12 Interferon-g Sinovyum B cell OPGL CD69 CD4 + T cell CD11 CD69 CD11 TNF-a, IL-1 IL-6 Osteoklast Fibroblast Kondrosit Metalloproteinaz ve diğer ileticilerin oluşumu Nötröfil göçü Kemik ve kıkırdak hasarı Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344: Copyright 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

30 Minden K. Z Rheumatol 2008 JİA da etyopatogenez

31 Biyolojik ilaçlar çağı juvenil idiyopatik artrit (JIA) de biyolojik tedaviler İlaç Hedef FDA onayı Veriliş yolu Doz Etanercept TNFα Poli JIA sc 0.8 mg/kg/doz/hft, (Enbrel) >2 yaş enj max 50 mg/doz Infliximab TNFα Hayır iv 6-10 mg/kg/doz 0, 2, 6. hft (Remicade) enfuzyon sonra her 4-8 hft Adalimumab TNFα Poli JIA sc 24 mg/m2/ 2 hft, (Humira) >4 yaş enj max. 40 mg/doz Anakinra IL-1 Hayır sc 1-2 mg/kg/g, (Kineret) enj max. 100 mg/doz Rilonacept IL-1 Hayır sc mg/kg/hft (IL-1 Trap) enj Abatacept sitotoksik Poli JIA Iv 10 mg/kg 0, hft; (Orencia) T-lym. ass. >6 yaş antigen 4 enfuzyon 4hft bir, max mg/doz Rituximab CD20 Hayır iv 750 mg/m2; 2 hft ara ile 2 dozt (Rituxan) 4 enfuzyon veya 375 mg/m2;hft bir 4 doz max. 1,000 mg/doz Tocilizumab IL-6 Hayır iv 8-12 mg/kg/ 2 hft (MRA) enfuzyon FDA, Food and Drug Administration.

32 Etanersept Etanersept (Enbrel) insan TNF reseptörüne karşı üretilmiş olan dimerik bir füzyon proteinidir. Rekombinan DNA teknolojisi ile üretilir. TNF yolunun baskılanması ile diğer enflamatuar sitokin düzeyleri, lökosit göçü ve matriks metalloproteinazlarının üretimi de baskılanır. Etanerseptin hem RA lı hem de JİA lı olgulardaki etkinliği yapılan çeşitli çalışmalar ile gösterilmiştir. İlacın metotreksat (MTKS) ile birlikte kullanılması etkinliğini belirgin olarak arttırmaktadır. Etanersept, özellikle periferik eklem artritleri üzerinde çok etkilidir. Poliartiküler JİA lı olgularda ise en etkin tedavi seçeneğidir. Uzun erimli çalışmalarda yan etki sıklığının da düşük olması ilacın güvenle kullanılabilirliğini çok arttırmaktadır. Çocuklardaki kullanımda ilk FDA onayı olan anti-sitokin tedavi seçeneğidir. İlaç 0.4 mg/kg/doz olarak haftada iki kez cilt altına uygulanır. Her bir enjeksiyonda en yüksek kullanılabilir doz 25 mg dır. Çocuklarda ilaç sarfını önlemek amacı ile 0.8 mg/kg/haftalık cilt altı uygulamalarının da etkili olduğu yapılan çalışmalar ile gösterilmiştir.

33 58 hasta/4. yıl n=42/8. yıl n= mg/kg haftada iki uygulama SC ACR Pedi 30 (%83), 50 (%77), 70 (%61), 90 (%41), ve 100 (%18) Herhangi bir yan etki yok. JİA da güvenli ve etkin bir ilaç Tedaviye yanıt istenilen düzeyde (8 yıllık izlemde) Lovell DJ et al. Arthrit Rheum, 2008:58:

34 n=20 (4-17 yaş), aktif Poliartiküler JİA 3 aylık metotreksa ve steroid 0.8mg/kg/hft doz şeması ACR 30/50/70 %75/35/10 (4. hafta sonu) ACR 30/50/70 %90/75/35 (8. hafta sonu) ACR 30/50/70 %95/75/75 (12. hafta sonu) Yan etki yok, tek doz uygulaması etkili ve tolere Horneff G et al, Rheumatology 2009;48:916-19

35 Long term follow-up on effectiveness and safety of etanercept in juvenile idiopathic arthritis: the Dutch experience Annals of Rheumatic Diseases 2009;68: Geriye dönük olarak 146 çocuğun verileri değerlendirildi. Hastaların tümünde 3 aylık tedaviden sonra iyileşme başlamakta Hastalarda oluşan belirgin iyileşme 27 aylık izlem sonrasında azalmakta Sistemik JİA lı olgularda pedi ACR 30, 50 ve 70 göre iyileşme belirgin olarak düşük. Çalışmada toplam 33 olgu yanıtsız olarak kabul edilmiş. Bunların ise 22 si sistemik JİA Etanersept JİA tedavisinde etkin ve güvenilir bir tedavi ajanıdır. İlacın etkinliği sistemik JİA olgularında belirgin olarak düşmekte ve yanıtsızlık oluşabilmektedir.

36 Infliksimab İnfliksimab (Remicade), kimerik insan/fare anti-tnf etkili monoklonal antikorudur. Hücre yüzeyindeki tüm TNF-alfa reseptörlerini bağlar. İnfliksimab, etanerseptten farklı olarak hem çözünen hem de hücre üzerindeki TNF reseptörlerini etkiler. İnfliksimab ın, erişkin RA da, ankilozan spondilit de, yangısal barsak hastalıklarında, psoriatik artritte ve üveitlerde FDA onayı vardır. İnfliksimabın MTKS ile birlikte kullanılması ilacın etkinliğini belirgin olarak arttırmaktadır. İnfliksimab, 3 6 mg/kg/doz olarak damar içi enfüzyonlar şeklinde uygulanmaktadır. İlaç ilk uygulamadan sonra, 15. günde, 6. haftada ve daha sonra 4-8 haftalık aralarla enfüzyonlar halinde yinelenir. İlacın etkinliği yaklaşık birinci ayda ortaya çıkar. İnfliksimabın uygulaması diğer anti-tnf ajanlara göre daha zordur. Hastane koşullarında ve yakın izlem altında enfüzyonun yapılması gerekmektedir. Enfüzyon sırasında anafilaktik reaksiyonlar yanında ürtiker, kasılma, baş ağrısı ve ateş nöbetleri görülebilir.

37 Ruperto N et al. Long-term efficacy and safety of infliximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis: findings from an open-label treatment extension. Ann Rheum Dis 2010;69: İnfliksimabın JİA daki etkinliği çok merkezli, kontrollü, randomize bir çalışmada 122 poliartiküler, MTKS tedavisine dirençli JİA lı çocuk üzerinde çalışılmıştır. MTKS tedavisi devam eden bu çocuklar infliksimab ya da plasebo kollarına randomize edilmişlerdir. Aynı çalışmada 3 mg/kg/enfüzyon dozu ile 6 mg/kg/enfüzyon dozu uygulama farkları da değerlendirilmiştir. Bu çalışmada ilacın plaseboya üstünlüğü 14. hafta sonunda spatanmamıştır. Bu çalışmada 52 haftanın sonunda ACR Pedi 50 yanıtı % 69.6 bulunmuştur. Fakat oluşan enfüzyon reaksiyonlarından (%32) ötürü ilacı bırakma oranı da oldukça yüksek olmuştur. Bu çocukların % 58 inde (15/26) infliksimaba karşı antikor oluştuğu görülmüştür. Bu verilere dayanarak çocuklarda infliksimab dozu 6 10 mg/kg/inf olarak önerilmektedir.

38 Tugal-Tutkun I, Ayranci O, Kasapcopur O, Kir N. Retrospective analysis of children with uveitis treated with infliximab. J AAPOS. 2008;12: Geriye dönük bu çalışmada non-enfeksiyöz, klasik tedaviye dirençli üveiti olan 20 çocuk değerlendirildi. Çocukların 16(%80) sı tedaviye oldukça iyi yanıt verdi. Ek tedavi seçenekleri kesildi. Yanıtsız 4 çocuğa ise başka tedavi seçenekleri eklendi.

39 Adalimumab Adalimumab (Humira), TNF-alfa ya karşı üretilmiş bir insan monoklonal antikorudur. Adalimumab, infliksimaba göre daha az immünojenik ve yarı ömrü daha uzundur. İlaç her iki haftada bir 40 mg, cilt altı enjeksiyonu olarak kullanılmaktadır. Çocuklardaki kullanım dozu ise 24 mg/m2/15 gündür. İlacın MTKS ile birlikte kullanılması etkinliğini belirgin olarak arttırmaktadır

40 Lovell DJ et al. Adalimumab with or without methotrexate in Juvenile rheumatoid arthritis. N Eng J Med 2008,359: Adalimumabın JİA daki etkinliğini değerlendiren faz III çift kör, randomize, plasebo kontrollü çalışma 171 poliartiküler JİA lı çocuk üzerinde yürütülmüştür. Çalışmaya alınan çocuklar ya hiç MTKS kullanmamış ya da MTKS ye yanıtsızdı. Çocuklara 15 günlük aralar ile 24 mg/m2 adalimumab uygulanmıştır. 16. haftada MTKS kullananlarda ACR pedi 30 yanıtı % 94, kullanmayanlarda % 74 olarak bulunmuştur. Bunun ardından plasebolu çift kör faza alınan çocuklarda adalimumabın plaseboya göre belirgin olarak daha etkin olduğu saptandı. Bu çalışmada 14 hastada enfeksiyon ya da enjeksiyon bölgesinde duyarlılık gibi yan etkiler bildirilmiştir

41 Abatasept Abatasept (Orencia) (CTLA4-Ig), aktive edilmiş T hücrelerin verdiği bağışık yanıtın ön uyarısını bloke eder. Abatasept 2008 yılından bu yana 6 yaşından büyük poliartiküler JİA lı olgularda FDA onayı ile kullanılmaktadır. İlaç 10 mg/kg dozundan aylık enfüzyonlar halinde uygulanmaktadır. Abataseptin JİA daki etkinliği 190 poliartiküler JİA lı çocuk üzerinde yürütülen çift kör randomize çalışma ile gösterilmiştir. Yapılan bu çalışmada abataseptin etkinliği (%20, 12/60) plaseboya göre (%53, 33/62) belirgin olarak etkin bulunmuştur. İlaç kullanımına ait belirgin bir yan etkiye de rastlanmamıştır. Ruperto N et al. Abatacept in children with Juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo controlled withdrawal study. Lancet 2008;371:383-91

42 Anti-interlökin 1 ilaçlar Ankinra (Kineret): İnterlökin-1 reseptör karşıtı Rilonasept: İnterlökin1 reseptör-interlökin 1FCfüzyon proteini Kanakunimab (Ilaris): İnsan interlökin-1 antikoru

43 Anakinra Anakinra (Kineret), insan rekombinan IL 1 reseptör antagonistidir. IL-1 i yansılayarak doğrudan IL 1 reseptörüne bağlanır. IL 1 aktivitesini belirgin olarak düşürür. IL 1 aracılıklı oluşan sinovyal hipertrofiyi belirgin olarak geriletir. Çocuklarda 1 2 mg/kg/gün dozundan, cilt altı enjeksiyon yolu ile kullanılır. En üst dozu ise 100 mg/gündür. Cilt altına enjeksiyon olarak uygulanan anakinranın yarılanma ömrü 4 6 saattir ve bu nedenle her gün yinelenmesi gerekir. Anakinra temel olarak Muckle Wells sendromu, CİNCA/NOMİD gibi kriyopirinle ilişkili periyodik sendromlarda (CAPS) kullanılmaktadır ve çok etkileyici sonuçlar bildirilmektedir.

44 Anakinra Anakinranın etkinliği ilk olarak 20 sistemik JİA lı ve 15 erişkin Stil hastalığı olan olgu üzerinde denenmiştir. Buradaki 5 hastada ilk altı ay içinde ACR Pedi 50 yanıtı elde edilmiş. 10 hasta ise yanıtsız olarak değerlendirilmiştir. 14 hastada ise ateş ve döküntü tamamı ile kaybolmuştur. Ann Rheum Dis 2008;67:302-8 Bir diğer çalışma ise 22 sistemik JİA lı olgu üzerinde yürütülmüş. Bu çocukların 10 unda dramatik düzelme saptanmış, 11 inde ise kısmi yanıt alınmıştır. Bu verilere dayanarak, sistemik JİA nın tek bir hastalık olup olmadığı tartışmaya açılmıştır. Arthritis Rheum 2008;58:

45 Ruperto N et al. A phase II study to evaluate dosing and preliminary safety and efficacy of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis with active systemic features. Arthritis Rheum Sep 27. doi: /art Kanakunimab bir insan interlökin 1 beta antikorudur. En büyük avantajı ayda bir 5 mg/kg dozundan uygulanmasıdır. Çalışmaya 23 hasta alındı. İlk dozdan sonra % 60 hastada ACR-Pedi 50 yanıtı oluştu. Hiçbir hastada herhangi bir yan etki gözlenmedi. Oldukça etkin bir ilaç olarak değerlendirilebilir.

46 Tosilizumab Özellikle ateş ve döküntü gibi sistemik bulguların ve akut faz yanıtının nedeni olan IL-6 nın karşıtı olan MRA genetik olarak üretilmiş olan insan monoklonal antikorudur. İlaç faz III çalışmalarda 8 mg/kg/2 hafta dozundan kullanılmaktadır. Yokota ve arkadaşlarının Japonya da yaptıkları faz III çalışmaya 56 standart tedaviye yanıtsız sistemik JİA lı olgu alınmıştı. Bu olguların 50 sinde başlangıçta ACR Pedi 30 yanıtı saptandı. Daha sonra randomizasyona alınan hastaların 12 hafta sonra yapılan değerlendirmelerinde ilaç alanların % 80 inde almayanlarınsa %17 sinde ACR Pedi 30 yanıtı gözlenmiştir. Oldukça hafif enfüzyon reaksiyonları dışında herhangi bir yan etki gözlenmeyen çocuklarda ilacın etkin ve güvenilir olduğu gösterilmiştir. Yokota S et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic Juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo controlled withdrawal phase III study. Lancet 2008;371:

47 Biyolojik ilaç kullanımında dikkat edilmesi zorunlu noktalar TNF yanıtının engellenmesi ile birlikte azalan bağışık yanıt ve özellikle de tip IV aşırı duyarlılık yanıtının baskılanması bu yanıtla ilişkili hastalıkların özellikle de tüberkülozun aktive olmasına yol açabilmektedir. Bundan ötürü anti-tnf tedavi sırasında ve başlama öncesinde mutlaka tüberküloz varlığı aranmalı eğer saptanmış ya da en ufak bir şüphe var ise mutlaka etkin bir anti-tüberküloz tedavi uygulanmalıdır. TNF karşıtı tedavi alınması oluşabilecek aşı yanıtını da belirgin olarak olumsuz yönde etkilemektedir. Özellikle bu süreçte canlı aşıların yapılmasından kaçınılmalıdır.

48 Biyolojik ilaç kullanımında dikkat edilmesi zorunlu noktalar Anti-TNF uygulamasındaki bir diğer uzun erimli sorun ise bu ilaçların uzun dönemdeki olası karsinojenik ve üreme ve merkez sinir sistemi üzerindeki etkilerinin bilinmemesidir. FDA in 28/8/2009 tarihli sayfasında ki son değerlendirmede anti-tnf alan çocuklarda bildirilen malignitelerin ayrıntılı dökümü verilmektedir. Buna göre yılları arasında 48 hastada değişik maligniteler saptanmıştır.bu çocukların on tanesi hepatosplenik T-hücre lenfomaları nedeni ile 6- merkaptopürin ve azatiyopurin kullanmış yangısal barsak hastalığı olan çocuklardır.

49 Kilic O, Kasapcopur O, Camcioglu Y, Cokugras H, Arisoy N, Akcakaya N. Is it safe to use anti-tnf-α agents for tuberculosis in children suffering with chronic rheumatic disease? Rheumatol Int Jul 26. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Çocuk Romatoloji Polikliniği nde JİA, kronik idiopatik üveit ve ailesel Akdeniz ateşi (AAA) tanılarıyla izlenen, en az 6 ay süre ile anti-tnf-α ilaç tedavisi (etanersept, infliksimab, adalimumab) uygulanan 144 hasta tüberküloz gelişimi açısından geriye dönük olarak değerlendirildi.

50 Kilic O, Kasapcopur O, Camcioglu Y, Cokugras H, Arisoy N, Akcakaya N. Is it safe to use anti-tnf-α agents for tuberculosis in children suffering with chronic rheumatic disease? Rheumatol Int Jul 26. Anti TNF- α tedavisi öncesinde ve izlemde 3 ay aralıklarla, hastalar tüberküloz açısından anamnez, fizik muayene, tüberkülin cilt testi (TCT), akciğer grafisi ve gerek görülenlerde balgam/açlık mide sıvısı incelemesi ve toraks tomografisi ile değerlendirildi. Tüberkülin cilt testi 10 mm nin üzerinde olması pozitif olarak kabul edildi mm arası değerler ise şüpheli olarak değerlendirildi. Pulmoner tüberküloz tanısı, akciğer grafisinde nodüler parankimal infiltrasyon varlığına göre konuldu.

51 Kilic O, Kasapcopur O, Camcioglu Y, Cokugras H, Arisoy N, Akcakaya N. Is it safe to use anti-tnf-α agents for tuberculosis in children suffering with chronic rheumatic disease? Rheumatol Int Jul 26. Çalışmaya 132 JİA, 4 kronik idyopatik üveit ve 8 Ailesel Akdeniz ateşine ikincil süregen eklem bulgusu olan çocuk alındı. Hastaların yaş ortalaması yıl, ortalama hastalık süresi 5.86 yıl, ortalama anti TNF- α tedavi süresi 2.41 (0.6-7 yıl) idi. Kullanılan anti-tnf-α ilaçlar ise etanersept (n:133), infliksimab (n:30), adalimumab (n:6) idi. Bazı hastalarda anti-tnf- α ilaçlar arasında tedavi yanıtsızlığı nedeni geçiş söz konusu idi.

52 Kilic O, Kasapcopur O, Camcioglu Y, Cokugras H, Arisoy N, Akcakaya N. Is it safe to use anti-tnf-α agents for tuberculosis in children suffering with chronic rheumatic disease? Rheumatol Int Jul 26. BCG aşı skarı 20 hastada bulunmazken, 96 hastada 1 adet, 39 hastada ise 2 adet ve bir hastada 3 adet BCG aşı skarı vardı. Hastaların hiçbirinde tüberkülozlu birey ile temas öyküsü yoktu. Tedavi öncesi yapılan değerlendirmede, güçlü tüberkülin cilt testi pozitifliği olan 21 (% 14.5) hastaya latent tüberküloz enfeksiyonu tanısıyla INH profilaksisi başlandı. Açlık mide suyunda üreme olan 2 (% 1.3) poliartiküler JİA lı hasta ise pulmoner tüberküloz tanısı ile antitüberküloz tedavi altına alındı.

53 Kilic O, Kasapcopur O, Camcioglu Y, Cokugras H, Arisoy N, Akcakaya N. Is it safe to use anti-tnf-α agents for tuberculosis in children suffering with chronic rheumatic disease? Rheumatol Int Jul 26. İzlem sırasında tüberkülin cilt testi pozitifliği oluşan 7 (% 4.8) hastaya INH koruması başlandı. Bu hastaların 5 i etanersept, 2 si ise infliksimab kullanmakta idi. 6 sı JİA, 1 i ise kronik idyopatik üveit tanılı idi. Hastaların tümünde açlık mide suyunda basil görülmedi, üreme olmadı. Qunatiferon testi negatif ve radyolojik incelemeler normal sınırlar içinde idi.

54 Oligoartiküler JİA ve üveit tanısı ile izlemde olan 11 yaşındaki erkek hasta (PPD 20 mm endüre ve Quantiferon pozitif) Oligoartiküler JİA ya ikincil üveit tanısıyla beş yıldan beri izlenip iki yıl boyunca infliksimab kullanan, TCT pozitifliği nedeniyle INH profilaksisi verilen bir hastaya (% 0.69), izlemde TCT ve Quantiferon testi pozitif bulunarak üçlü anti tüberküloz tedavi başlandı. 18 aylık antitüberküloz tedavi sonunda hastada tüberküloz bulguları geriledi ve alevlenme olmadı.

55 Kilic O, Kasapcopur O, Camcioglu Y, Cokugras H, Arisoy N, Akcakaya N. Is it safe to use anti-tnf-α agents for tuberculosis in children suffering with chronic rheumatic disease? Rheumatol Int Jul 26. Çalışmamıza göre süregen enflamatuvar hastalığı olan çocuklarda anti-tnf-α ilaç kullanımı tüberküloz gelişimi açısından güvenlidir ve ek bir risk taşımamaktadır. Anti-TNF-α ilaç kullanan çocukların enfeksiyon birimince 3 aylık aralar ile değerlendirilmesi oluşabilecek komplikasyonların önlenmesi açısından önemlidir. İzlem altında tutulan hiçbir hastada ikincil malignite görülmedi.

56 Jüvenil idyopatik artritte destek tedavi Osteoporoz koruması Kalsiyum(1 gr/gün) ve vitamin D (400 U/gün) desteği Oluşmuş ise kalsitonin, aktif D vitamini ve bifosfonat uygulaması Mide koruması Anemiden koruma Büyüme ve gelişmenin izlenmesi

57 Toparlama

58

59

60

61

62 Toparlama İlk seçilecek steroid olmayan yangı giderici ilaçlar ibuprofen ve naproksen İlk seçilecek uzun etkili ilaç metotreksat Yanıtsızsa leflunamit Sistemik steroid kullanımından olabildiğince kaçınılmalı Eklem içi steroid kullanımı sürekli düşün İlk seçilecek biyolojik ilaç etanersept Yanıtsız ise adalumimab Anti-TNF yanıtsızlığı var ise abatasept

63 JÜVENİL İDYOPATİK ARTRİT- Tedavi (fizyoterapi) Egzersiz Atelleme

64 Egzersiz uygulaması Aktif Dönemde??? Pasif egzersiz,izometrik hareketler

65 Egzersiz uygulaması Kronik dönem Aktif asistif - aktif egzersizler

66 Egzersiz uygulaması Kronik dönem güçlendirme egzersizleri

67 Egzersiz uygulaması Kronik dönem Aktif germe egzersizleri

68 Atelleme

69 Atelleme

70 Ortopedik tedavi

71 Ortopedik tedavi

72 Jüvenil idyopatik artritte gidiş Jüvenil idyopatik artritli çocukların hemen hemen yarısı hastalığını erişkin döneme taşır. Sistemik başlangıçlı poliartiküler hastalık en ağır prognoza sahiptir. Sıklıkla kalıcı kalça tutulumu oluşur. Ülkemizde üveit oluşumu ve kalıcı görme sekeli oluşma oranı çok düşüktür. Entesitle ilişkili artrit hastalrın çoğunluğu erişkin dönemde spondiloartropatiye dönüşür. Ölüm çok nadirdir, ancak amiloidoz ve makrofaj aktivasyon sendromuna bağlı olarak oluşur.

73 Jüvenil idyopatik artrit- Uzun süreli izlem

74

75 Jüvenil idyopatik artrit- Uzun süreli izlem