IL-6 Hedefli Tedaviler. Gülen Hatemi

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "IL-6 Hedefli Tedaviler. Gülen Hatemi"

Osman Aydoğan
7 yıl önce
İzleme sayısı:

1 IL-6 Hedefli Tedaviler Gülen Hatemi

2 IL-6 Hedefli Tedaviler Tocilizumab Sarilumab Sirikumab Olokizumab

3 RA PLAN Randomize kontrollü çalışmalar ADACTA, SUMMACT, ACT-RAY, LITHE, RADIATE Kısa / uzun dönem etkinlik Yapısal hasar Yaşam kalitesi SpA Takayasu / GCA / Behçet Amiloidoz

4 RA da hem eklemle ilişkili hem de sistemik bulguların gelişiminde rol oynuyor Pannus gelişimi Osteoklast aktivasyonu Kronik sinovit Dayer J-M and Choy E. Rheumatology 2010

5 Schoels, ARD 2014

6 Hastalar (%) 24. haftada farklı hasta popülasyonlarında tutarlı olarak yüksek DAS28* remisyon oranları (DAS28 <2.6) MTX-naif DMARD-IR Anti-TNF-IR Tocilizumab 8 mg/kg monoterapisi (n=286) Tocilizumab 8 mg/kg + DMARD (n=1,406) Tocilizumab 8 mg/kg + MTX (n=170) MTX monoterapisi (n=284) Plasebo + DMARD (n=1,010) Plasebo + MTX (n=158) Odds oranı: 5.8 (%95 CI ) 34 p< p= AMBITION 3 BİRLEŞİK ANALİZ: LITHE + OPTION + TOWARD 2 RADIATE

7 Hastalar (%) 24. haftada kesin ACR50 ve ACR70 yanıt oranları MTX-naif DMARD-IR Anti-TNF-IR p= p= p< p< p< Tocilizumab 8 mg/kg Kontrol p< ACR50 ACR70 AMBITION ACR50 ACR70 BİRLEŞİK: LITHE + OPTION + TOWARD ACR50 ACR70 RADIATE

8 Schoels, ARD 2014

9 ADACTA Randomize İlaç Tedavisi 8 hafta güvenlilik takibi MTX kullanamayan hastalar (n = 326) TCZ 8 mg/kg IV 4 haftada 1 + SC Plasebo 2 haftada 1 ADA 40 mg SC 2 haftada 1 + IV Plasebo 4 haftada 1 1:1 randomizasyon 16+. hafta: Kurtarma 24 hafta; primer sonlanım noktası: ΔDAS28 Gabay C, et al. Lancet 2013

10 Primer sonlanım noktası: 24. haftada DAS28 de başlangıca göre değişiklik Sekonder sonlanım noktaları: ACR 20/50/70 DAS28<3.2 olan hasta oranı DAS28<2.6 olan hasta oranı

DAS28 ortalama (SS) Tocilizumab alan grupta adalimumaba göre: DAS 28 skorunda anlamlı oranda daha fazla azalma ACR 20/50/70 değerlerinde anlamlı oranda artış Hastalar (%) Adalimumab

11 DAS28 ortalama (SS) Tocilizumab alan grupta adalimumaba göre: DAS 28 skorunda anlamlı oranda daha fazla azalma ACR 20/50/70 değerlerinde anlamlı oranda artış Hastalar (%) Adalimumab monoterapisi (n=162) Tocilizumab monoterapisi (n=163) BL Hafta 24. Haftada ACR yanıt oranları p= p= p= Gabay C, et al. Lancet 2013 [epub ahead of print]

12 Hastalar (%) Tocilizumab kolunda adalimumaba göre anlamlı oranda daha fazla remisyon ve düşük hastalık aktivitesi p< tocilizumab (n=163) p< Gabay C, et al. Lancet 2013 [epub ahead of print]

13 Yan etki profili Tocilizumab ile daha fazla Nötropeni Trombopeni Kolesterol düzeyinde yükselme ALT de yükselme (%) Adalimumab (n=162) Tocilizumab (n=162) Yan Etkiler n En az bir yanetki görülen hastalar Enfeksiyonlar En az 1 enfeksiyon geçiren hastalar Ciddi Yan Etkiler, n En az 1 ciddi yan etki geçiren hastalar Ciddi enfeksiyonlar En az 1 ciddi enfeksiyon geçiren hastalar Özel incelenen yan etkiler Myocardial infarksiyon/coroner sendrom Strok Malignansi Hipersensitivite reaksiyonu 0.6 0

14 24 haftalık izlem Abatacept n=214 Adalimumab n=175 Tocilizumab n=143 Beraberinde MTX: Abatacept %51 Adalimumab %77 Tocilizumab %36 Clin Rheum 2014 (33):39-47

15 Tocilizumab monoterapi vs Tocilizumab + MTX ACT-RAY çalışması Başlangıç Hafta 0 24 Kombinasyon TCZ 8 mg/kg + MTX N=556 Tarama MTX-IR R Monoterapi TCZ 8 mg/kg + PBO Hafta Infüzyon DAS28 < 2.6 Primer sonlanım noktası Dougados M, et al. Ann Rheum Dis 2013; 72:43 50.

16 ACT-RAY 24 hafta sonuçları Dougados M, et al. Ann Rheum Dis 2013; 72:43 50.

DAS 28 skorunda 24 hafta boyunca gözlenen değişiklik TCZ+MTX (n=277) TCZ+PBO (n=276) Ortalama DAS28 3.13 2.

17 DAS 28 skorunda 24 hafta boyunca gözlenen değişiklik TCZ+MTX (n=277) TCZ+PBO (n=276) Ortalama DAS Hafta TCZ+MTX n = TCZ+PBO n = Error bars = standard deviation. Dougados M, et al. Ann Rheum Dis 2013; 72:43 50.

18 ACT-RAY 1 yıl sonuçları Dougados, ARD e-pub ocak 2014

19 ACT-RAY 1 yıl sonuçları Dougados, ARD e-pub ocak 2014

20 İntravenöz vs subkutan tocilizumab SUMMACTA İntravenöz 8 mg/kg 4 haftada bir (n=537) Subkutan 162 mg 4 haftada bir(n=558) 24 hafta Benzer etkinlik ve yan etki profili Burmester ARD, 2014;73:69-74

21 Yapısal hasar radyolojik progresyon LITHE Fleischmann R, et alj Rheumatol 2013;40:

22 Başlangıca kıyasla ortalama değişiklik LITHE Plasebo + MTX (n=393) tocilizumab 8 mg/kg + MTX (n=398) p< % inhibisyon p< p< n= Total Sharp Genant skoru Erozyon skoru Eklem aralığı daralma skoru Fleischmann R, et alj Rheumatol 2013;40:

23 Progresyon gözlenmeyen hastalar (%) 104. haftada eklem hasarında progresyon olmayan hastaların oranı (total Sharp Genant skorunda 0 değişiklik) Plasebo + MTX (n=393)* tocilizumab 8 mg/kg + MTX (n=398) p< n= Başlangıç 104. hafta Başlangıç 52. hafta 52. hafta 104. hafta Fleischmann R, et alj Rheumatol 2013;40:

24 SF-36 Fiziksel komponenti SF-36 Mental komponenti Rheumatology 2012

25 Ağrı Hastanın globali HAQ Yorgunluk Strand, Rheumatology 2012

26 Orta ağır RA Tocilizumab + DMARD vs placebo + DMARD 24 hafta 1. haftada: DAS28 RAPID3 ACR core set Clin Exp Rheumatol 2013 (33):

27 DAS28 ve CRP de anlamlı değişiklik var Fiziksel fonksiyonda (HAQ) anlamlı değişiklik yok Yazici, Clin Exp Rheumatol 2013 (33):

28 Hastanın global değerlendirmesi ve ağrı da anlamlı değişiklik Doktorun globali, şiş ve ağrılı eklem sayısı anlamlı değil Yazici, Clin Exp Rheumatol 2013 (33):

29 RCT ların açık uzatma fazlarının analizi N = 3512 İzlem: hasta yılı J Rheumatol 2013(40):

30 Güvenlilik açısından analiz Güvenlilik profili RCT lara benziyor En sık yan etki enfeksiyonlar Ciddi enfeksiyon oranı 4.5/100 hasta yılı Genovese, J Rheumatol 2013(40):

31 Enfeksiyonu belirleme ve takip açısından sedimentasyon hızı ve CRP güvenilir değil Procalcitonin güvenilir olabilir Gaensbauer, The Pediatric Infectious Disease Journal, 2013(32):

32 n=204 Ortalama DAS28 skoru haftada EULAR yanıtı sağlayan %86; remisyon %40 Rheumatology 2014(53):76-84

33 Başlangıçta pozitif RF daha iyi ACR20 yanıtıyla ilişkili: OR 1.51 (%95CI ) Seminars in Arthritis and Rheumatism 2013 (43):9-17

35 Değerlendirilecek noktalar (Points to consider) Endikasyon (Kanıt düzeyi Ia, Önerinin gücü A) En az 1 sdmard ya da TNF-i ne yetersiz yanıt ya da intolerans Kontrendikasyon (Kanıt düzeyi V, Önerinin gücü D) Aktif infeksiyon Tedavi öncesi incelemeler (Kanıt düzeyi V, Önerinin gücü D) Infeksiyon, malignite, divertikülit sorgusu Rutin biyokimya (lipid profili dahil) Tbc taraması Aşılama ihtiyacının değerlendirilmesi Smolen JS, Ann Rheum Dis 2013;72:

36 Tedavi 8 mg/kg I.V infüzyon (1 saat içinde) (Kanıt düzeyi Ia, Önerinin gücü A) Bazı yan etkilerde 4 mg/kg dozuna inilebilir MTX ya da başka sdmard ile kombine ya da monoterapi olarak (MTX kullanımının uygun olmadığı durumlarda) kullanılabilir Tedavi yanıtını değerlendirmede standart ölçekler kullanılmalı (Kanıt düzeyi Ia, Önerinin gücü A) 12 haftada ciddi düzelme 24 haftada remisyon hedeflenmeli Yan etkiler İnfüzyon reaksiyonu (%7) ciddi reaksiyon %0.3-4mg/kg ile daha fazla Ciddi infeksiyon plaseboya göre 2 kat fazla Transaminaz artışı GIS perforasyonu (özellikle divertikülit hikayesi olan hastalarda) Nötropeni, trombositopeni Lipid düzeylerinde artış (lokal kılavuzlara göre tedavi edilmeli) Smolen JS, Ann Rheum Dis 2013;72:

37 Spondilartropati Klasik olarak SpA da etkili olmadığı düşünülüyor Periferik tutulum üzerine etkili olabilir N = 21 (13 aksiyel SpA, 8 periferik SpA) BASDAI de azalma, BASDAI50 yanıtı, ASAS aktivite skorunda iyileşme gözlenmiyor Periferik tutulumlu 4/8 hastada iyi DAS28 yanıtı, 1 EULAR remisyon Akut faz yanıtı düşüyor Lekpa et al. Arthritis Research & Therapy 2012

38 Dev hücreli arterit / Polimiyaljia romatika Takayasu arterit La Revue de Medecine Interne, 2014

39 PMR n = 9. Eşlik eden GCA n=7 7/9 remisyon; 1/9 kısmi yanıt; 1/9 yanıtsız Seminars in Arthritis and Rheumatism 2013

40 GCA n=7, TAK n=2, PMR n=1 27 ay izlem (16-60 ay) Tüm hastalarda klinik ve laboratuar remisyon 1 hasta MI nedeniyle ölüyor, otopside devam eden inflamasyon Arthritis care and Research 2012

41 4/7 klinik remisyon, tümünde laboratuar remisyon. (14 aylık izlem) 4/7 progresyon J Rheumatol 2013

42 Infliximab n=7, tocilizumab n = 3 (42 ay izlem) Steroid ve en az 1 immünsüpresif kullanmış hastalar (5/10 siklofosfamid) Clin Exp Rheum 2013

43 Behçet sendromu Nörolojik tutulumu olan 2 hastada iyi yanıt Göz tutulumu olan 1 hastada atak tekrarlamıyor, görme keskinliğinde iyileşme oluyor Dirençli mukokütanöz tutulumu olan 2 hasta yanıtsız

44 Amiloidoz Hakala, ARD 2013

45 Amiloidoz - Cerrahpaşa FMF + amiloidoz (n = 10; 6 kadın, 4 erkek) Ortalama yaş 38.5±8.5 Ortalama hastalık süresi 26.1 ±5.5; bilinen amiloidoz: 5.1± 5.6 yıl Eşlik eden hastalıklar: 2 AS 1 Crohn 1 SLE Tocilizumab altında ortalama izlem süresi: 7.2 ± 2.2 ay (4-10 ay) Ugurlu, EULAR 2014

46 Ortalama serum kreatinin (mg/dl) Başlangıç Son vizit p 1,34 ± 0,97 1,12 ± 0, Kreatinin klirensi (ml/dak) 97,24 ± 53,76 110, 30 ± 62,42 < saatlik idrarda protein 3019, , CRP düzeyi (mg/dl) (N<5) 18,88 ±18,90 6,73±8,57 0,012 Sedimentasyon hızı (mm/saat) 42,10 ± 28,08 19,55 ± 20,92 0,001 Başlangıçta renal fonksiyon bozukluğu olan 3/10 hasta Ortalama serum kreatinin (mg/dl) 2.64 ±0, ± 0, Kreatinin klirensi (ml/dak) 36.2±4, ±5,55 0,005 Ugurlu, EULAR 2014

47 8/10 hastada tocilizumab kullanırken atak olmadı 1/10 hastada ELE ataklarında artış ve proteinüride azalma olmaması nedeniyle canakinumab a geçildi Ciddi yan etki gözlenmedi Ugurlu, EULAR 2014

48 ÖZETLE RA da: Erken başlayan ve uzun dönemde devam eden etkinlik Monoterapi gereken hastalarda seçenek Radyolojik progresyon görülmeyen hasta oranı Yaşam kalitesi SpA da Periferik tutulumda etki? GCA / Takayasu Dirençli olgularda seçenek olabilir Behçet Göz ve nörolojik tutulum Amiloidoz Proteinüriyi azaltıyor, Kr klirensini arttırıyor Uzun dönemde?

Benzer belgeler

TNF İNHİBİTÖRLERİ:ROMATOİD ARTRİTTE ETKİNLİKLERİ (GÜNCEL ÇALIŞMALAR) Dr. Vedat Hamuryudan İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

TNF İNHİBİTÖRLERİ:ROMATOİD ARTRİTTE ETKİNLİKLERİ (GÜNCEL ÇALIŞMALAR) Dr. Vedat Hamuryudan İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Bahsedilmeyecek çalışmalar Doğrudan karşılaştırma çalışmaları: Tofacitinib