ACG Klinik Kılavuzları: Çölyak Hastalığı Tanı ve Yönetimi

Transkript

1 ACG Klinik Kılavuzları: Çölyak Hastalığı Tanı ve Yönetimi GİRİŞ Bu kılavuz Çölyak hastalığının tanısı, tedavisi ve hastaların genel yönetimi ile beraber, yanıtsız hastaların değerlendirilmesindeki yaklaşımı da kapsamaktadır. Öncelikli olarak erişkin hasta bakımına yönelik olmakla beraber, çocuk yaş grubuna dair varyasyonları da içermektedir. Her bölüm güncel literatüre dayanan özel öneriler ve bu önerileri destekleyen kanıtların bir özetini sağlamaktadır. Eğer faydalar net olarak negatifliklere ve hiç tedavi vermemeye ağır basıyor ise, öneri güçlü olarak değerlendirilmektedir. Fayda/olası hasar dengesine dair bazı şüpheler var ise şartlı tanımı kullanılmıştır. Kanıt düzeyi yüksekten düşüğe kadar derecelendirilmiştir. Yüksek kaliteli kanıt demek, ileri çalışmaların yazarın etki tahmini için güvenini değiştirmeyeceği anlamına gelir. Orta derecede kanıt için, ileri çalışmaların etki güvenilirliği üzerinde etkili olma ihtimali mevcuttur. Düşük kanıt düzeyi, ileri çalışmaların etki tahmininin güvenilirliği üzerinde önemli etkisi olacağı ve muhtemelen değiştireceği anlamına gelir. ÇÖLYAK HASTALIĞI (ÇH) İÇİN NE ZAMAN TEST? Öneriler: 1. Kilo kaybı, steatore, post-prandiyal karın ağrısı ve şişkinlik ile beraber kronik ishal gibi malabsorbsiyon düşündüren semptom, bulgu ve laboratuvar kanıtı olan hastalar ÇH için test edilmelidir. (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi) 2. Çölyak hastalığının tedavi edilebilir bir neden olduğu semptom, bulgu ve laboratuvar bulguları olan hastalar ÇH için test edilmelidir. (Güçlü öneri, orta derecede kanıt düzeyi) 3. Çölyak hastalığı tanısı almış birinci derece aile yakını olan ve çölyak hastalığının olası semptom, klinik ve laboratuvar bulgularına sahip hastalar, ÇH için test edilmelidir. (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi) 4. Çölyak hastalığı tanısı almış birinci derece aile yakını olan asemptomatik bireylerin ÇH için test edilmesi düşünülebilir. (Şartlı öneri, yüksek kanıt düzeyi) 5. Karaciğer enzim yüksekliğinde diğer nedenler dışlandıktan sonra ÇH araştırılabilir. (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi) 6. Sindirim sistemine ait semptom, bulgu ve laboratuvar bozukluğu olan tip 1 diyabetli hastalar ÇH için test edilmelidir (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi)

2 Kanıt özeti: ÇH kronik malabsorbsiyonun en önemli nedenlerinden biridir (2). Bu, absorbtif yüzey alanı kaybı ile beraber olan ince barsak hasarı, sindirim enzimlerinin azalması ve sonuç olarak bozulan mikrobesin (örn; yağda çözünen vitaminler, demir ve potansiyel olarak vit B12 ve folik asit) emiliminden kaynaklanır (3). Ayrıca, inflamasyonishal ile sonuçlanabilen net sıvı sekresyonuna sebep olarak,malabsorbsiyon semptomlarını alevlendirir. Yeterli kalori emilimindeki yetersizlik kilo kaybına ve malabsorbsiyon karın ağrısı ile şişkinliğe neden olur (3). Bunlar ÇH ile ilişkili olan en sık semptomlardır (4,5). ABD de ÇH gereğinden az tanınmaktadır (6). ÇH birçok şekilde kendini gösterebilir (7). Hali hazırda, aktif vaka bulma (ÇH ile yakın ilişkili olan semptom veya durumları olan hastalarda ÇH için özel serolojik test uygulanması), ÇH tanısının saptanmasını arttırmak için önerilen metottur (8). Bu strateji, birçok çölyak hastasını tespit etmekte yetersiz kalsa da, aktif vaka bulma birinci basamağa başvuran semptomatik hastalarda ÇH nın tanınmasını arttırabilir (7). Hangi semptom, laboratuvar bulguları ve/veya ilişkili hastalığın ÇH için değerlendirme gerektirdiği konusunda bir uzlaşı yoktur. Bazı sık görülen klinik tablolarda ÇH sıklığı değişken olup, hafif (örn; irritable barsak sendromu) veya belirgin (örn; demir eksikliği anemisi) artmış olabilir (9-11) (tablo 1). Kimin test edileceği konusunun karışıklığı dispepsili hastalar ile örneklenebilir. Dispepsili hastalarda biyopsi ile tanısı kesinleşmiş ÇH prevalansı, genel popülasyona benzer şekilde %1 dir (12) ve sadece hastalık prevalansına dayanarak ÇH için tarama önerilmemektedir. Dispepsinin tedavisi klinik olarak çok güç olabilir iken, ÇH nınsemptomu olarak dispepsiglütensiz diyete gayet iyi yanıt verecektir (4,14). Bu nedenle, duodenum biyopsileri, tedavi yanıtsız semptomları olan ve üst GİS endoskopi ile tetkik edilen, yaş >55, ve/veya alarm semptomları (örn;kilo kaybı, anemi)olan dispepsili hastalarda düşünülmelidir (15) ÇH sıklığı, birinci derece aile fertlerinde çölyak hastalığı olan hastalarda belirgin olarak artmıştır (16,17). Risk monozigot ikizlerde en yüksektir ve bu grubu azalan sıklık sırası ile HLA-uyumlu kardeşler, diğer kardeşler ve ÇH olan hastaların ebeveyn ve çocukları takip eder (16). En düşük görülme oranı ikinci derece akrabalardadır (18). Birden fazla tanı almış çölyak hastası olan ailelerin üyeleri, ÇH için daha yüksek riske sahiptir. Bu ailelerde tarama için öneriler, ikinci derece akrabalar dahil tüm aile fertlerini kapsayacak şekilde genişletilmelidir (19). Aile bireylerinde ÇH prevalansı hesaplamaları oldukça değişkendir. ABD de geniş çok merkezli bir çalışma, birinci ve ikinci derece akrabalarda %5 kadar düşük bir oran bildirmiştir (18). Özellikle toplum tabanlı diğer çalışmalar, kardeşlerde %20 ve diğer birinci derece akrabalarda %10 a varan belirgin şekilde daha yüksek oranlar bildirmiştir (16). Yeni tanı alan çölyak hastaları, birinci derece aile bireylerini potansiyel olarak artmış

3 ÇH riski ve test yapılma önerisi için bilgilendirmelidir. Ek olarak, sağlık hizmeti verenler, ÇH düşündüren semptom ve bulguları olan hastalarda ÇH için aile öyküsünü sorgulamalı ve eğer mevcut ise hastayı ÇH için taramayı düşünmelidir. Tamamen asemptomatik birinci derece akrabanın ÇH için test edilmesi makul fakat tartışmalı bir konudur. Hatta, tanı anındaki semptom sorgulamasında kendini asemptomatik olarak tanımlayan hastalar bile, glütensiz diyet sonrasında daha önce açıklanamayan semptomların kaybolmasına bağlı olarak klinik düzelme bildirirler (20). Diğerleri, glütensiz diyet sonrası düzelene kadar anormal olduğunu düşünmedikleri semptomlara sahip olabilir (21). Tarama ile saptanan asemptomatik hastalarda, glütensiz diyet sonrası yeni semptomlar görülmez (22). Tarama ile saptanan çölyak hastalarının çoğu, diyete uyum ve glütensiz diyet ile hayat kalitesinde düzelme bildirmektedir (20). Bununla birlikte, hastaların küçük bir kısmı tanı sonrası sağlık ilişkili kaygılarda artış olduğunu bildirmiştir (23). Genel olarak tanı ile ilgili memnuniyet yüksektir (% 93) (20). Anormal karaciğer testleri, özellikle AST ve ALT yükseklikleri, klinikte sık görülmekle beraber, klinik olarak anlamlı karaciğer hastalığı prevalansı düşüktür (24). ÇH dahipertransaminazemi, sıklıkla glüten bağımlı bir subklinik bulgudur (25). Açıklanamayan karaciğer enzim yüksekliği olan hastalar ÇH için değerlendirilmelidir (26). Glütensiz diyet ile, gluten bağımlı hipertransaminazeminin hastaların çoğunda (>% 95) normale döndüğünü gösteren birçok veri mevcuttur (27). Nadir olarak ÇH ciddi karaciğer hastalığı ile ilişkili olabilir (28,29). Beyaz ırkta, genel popülasyona nazaran tip 1 diyabetik hastalarda çölyak hastalığı belirgin olarak daha sık görülmektedir. Bu oran % 3-10 arasında değişmektedir (30-32). Çocuklarda ÇH için yıllık veya 2 yılda bir seroloji ile tarama önerilmektedir. Üst GİS endoskopi yapılan tip 1 diyabetik hastalarda, daha önce test edilmedi ise, çölyak hastalığını dışlamak için duodenum biyopsileri alınmalıdır. Tip 1 Diyabetik hastalarda, gastrointestinal semptomlardan sonra çölyak hastalığına dair en sık bulgu azalmış veya bozulmuş kemik mineralizasyonudur. Çölyak hastalığı tanısının, tip 1 DM tedavisi ile uğraşan hastaya ek hastalık yükü getirdiğine dair bazı kanıtlar mevcuttur. Ek olarak, tanı anında mevcut olan gastrointestinal semptomların glütensiz diyete cevap verdiği ve semptomlar ile ilişkili hayat kalitesinde düzelme sağlandığına dair iyi düzeyde kanıt bulunmaktadır. ÇH tedavisinin diyabet yönetimi üzerindeki etkisi karışıktır (33). Bazı veriler, absorbsiyondaki artışın insülin ihtiyacında artışa neden olduğuna işaret eder. Diğer veriler, özellikle yemek sonrası olan hipoglisemik olaylarda azalma ile beraber daha iyi bir diyabet kontrolünün sağlandığını öne sürer. Asemptomatik tip 1 diyabetik hastaların ÇH için test edilmesi tartışmalıdır. Tarama ile ÇH olduğu belirlenen ve glütensiz diyet ile tedavisi 2 yıla kadar geciken tip 1 diyabetik çocuklarda ciddi

4 bir olumsuz etki saptanmamıştır (34). Diğer yandan, tip 1 diyabette çölyak hastalığının uzun dönem potansiyel etkilerini de dikkate almak gerekir (35). İsveç ten büyük bir çalışma, eş zamanlı tip 1 DM ve ÇH olan hastalarda artmış diyabetik retinopati riski olduğunu göstermiştir (36). Tanı almamış ÇH ve tip 1 DM olan hastalarda daha yüksek retinopati (% 58 e karşı % 25) ve nefropatiprevalansı (% 42 ye karşı % 4) saptanmıştır (37).Glutensiz diyet ile eş zamanlı tip 1 DM ve ÇH olan hastalarda 1 yıllık tedavi güvenli bulunmuştur (37). Glütensiz diyetin DM-ilişkili komplikasyonlar üzerindeki etkisi (eğer var ise) ileri araştırma gerektiren bir konudur. Tip 1 diyabetik çocuğun ebeveynleri veya tip 1 diyabetik ebeveynlerin çocukları %4 olarak hesaplanan artmış ÇH riski altındadır (38-40). Tanı almamış ÇH olan birçok hasta, glütensiz diyet ile düzelen birçok semptoma sahip olabileceğinden, bu ebeveynleri artmış ÇH riski konusunda bilgilendirmek önerilmektedir. Ayrıca ÇH veya tip 1 DM açısından bir aile öyküsünün olması, hastada artmış ÇH riskine işaret eder ve ÇH düşünülmelidir. Tip 1 diyabetik çocukta ÇH için taramanın ne zaman durdurulacağına dair bir öneri oluşturacak veri mevcut değildir. Fakat HLA-DQ2 ve -DQ8 yokluğunda tarama gerekli değildir. ÇÖLYAK HASTALIĞI TANISI Öneriler 1. İmmünglobulin A (IgA) anti-doku transglutaminaz (TTG) antikoru, 2 yaşın üzerindeki bireylerde çölyak hastalığı tanısı için tercih edilen tekli testtir. (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi) 2. ÇH olasılığının yüksek olduğu ve IgA eksikliği ihtimalinin düşünüldüğü durumlarda, total IgA ölçülmelidir. Alternatif bir yaklaşım IgA ve IgG-tabanlı testlerin, örneğin IgGdeaminegliadinpeptitler (DGP), bu yüksek hastalık olasılığına sahip kişilerde birlikte kullanılmasıdır. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 3. Düşük Ig A seviyesi veya izole Ig A eksikliği saptanmış olan hastalarda, IgG-tabanlı testler (IgG DGP, IgG TTG) kullanılmalıdır. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 4. ÇH şüphesi kuvvetli ise, serolojik testler negatif bile olsa intestinal biyopsi yapılmalıdır. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 5. Tüm tanısal serolojik testler hasta glütenli diyet alırken yapılmalıdır. (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi) 6. Doğal gliadine karşı gelişen antikorlar, ÇH tanısı için önerilmemektedir. (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi)

5 7. Tek başına TTG Ig A yerine çölyak hastalığı için olan birkaç testin birleştirilmesi, ÇH için duyarlılığı marjinal olarak arttırabilir, fakat özgüllüğü azaltır. Bu nedenle düşük riskli popülasyonda önerilmezler. (Şartlı öneri,orta seviyede kanıt düzeyi) 8. İki yaşın altındaki çocuklar ÇH için taranır iken, Ig A TTG testi DGP (IgA veigg) ile birleştirilmelidir. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) Kanıt özeti TTG-IgA testinin kullanımı ve doğruluğu, birinci basamak ve referans merkez kohortlarında yaygın olarak çalışılmıştır (9). Tedavi edilmemiş ÇH için TTG-IgA nın duyarlılığı %95 civarındadır (41). Özgüllüğü ise %95 veya üstündedir. Testin titresi ne kadar yüksek ise, gerçek pozitif olma ihtimali o kadar yüksektir (9). Test, en sık olarak ELİSA ve daha az olarak radyoimmünassay tabanlıdır (42). Ticari olarak mevcut olan birçok test kiti arasında, testin performansı açısından bazı farklılıklar saptanmıştır, fakat genel olarak testin özgüllüğü ve duyarlılığında tutarlılık mevcuttur (42-44). Geçmişte ÇH hastalığı tanısı için birçok antikor testi geliştirilmiştir (45). Antikorlar doğal veya değişmiş tahıl kaynaklı peptitlere karşı olabilir. Anti-gliadin antikorlar (AGA) uzun yıllar boyunca kullanılmıştır ve ÇHprevalansınınyüksek olduğu tahmin edilen durumlarda doğruluğu makul düzeydedir (46). İlk olarak retiküline karşı, sonra endomisyum antikorları (EMA) ve son olarak TTG antikorları olarak, oto-antikorların gelişimi ile gerçek anlamda çölyak hastalığı için özgün test gelişmiştir (47). Ig A EMA antikorları için hedef antijen olarak TTG IgA nın belirlenmesi büyük bir gelişme idi (48). Bu antijen ilk olarak karaciğerden ekstrakte edilerek veya insan eritrositlerinden ayrıştırılarak, yakın tarihte ise rekombinant protein olarak üretilmiştir. TTG bazlı testler ÇH için yüksek doğrulukta test imkanını birçok doktor ve hastaneye sağlamıştır. Ig A eksikliği genel popülasyona nazarançölyak hastalarında daha sıktır. Genel toplumda 1/400-1/800 oranında görülür iken, Çölyak hastalarında % 2-3, ÇH için test edilenlerde %1 oranında görülmektedir (49, 50). ÇH prevalansının yüksek olduğu ve ÇH olma ihtimali yüksek olan hastalarda, özellikle IgA tabanlı testler ile seroloji negatif ise, total IgA bakılması düşünülmelidir. Bir diğer yaklaşım, başlangıçta total IgA düzeyinin ölçülüp yeterli olup olmadığının belirlenmesi ve yeterli değil ise Ig G tabanlı testlerin çalışmaya dahil edilmesidir. DPG Ig G ve/veya TTG IGG bu durumlarda tercih edilmelidir (51,52). EMA IgG yaygın olarak bulunan bir test değildir.ttg-ig A düzeyleri tespit edilemeyen hastalarda, Ig A eksikliğinin düşünülmesi önerilmiştir (53,54). Fakat, her yöntem herhangi bir doğruluk derecesinderapor vermez veya sadece negatif sonuç vermektedir. Ig A eksikliği olan bireylerde, ÇH için bu testlerin her birinin duyarlılığı konusunda kısıtlı veri olmasına rağmen, bu oran her bir test için %80-90 ve kombine kullanılır ise daha yüksek olabilir. ÇH şüphesi yüksek ise,

6 serolojinegatif bile olsa intestinal biyopsi alınmalıdır. IgA eksikliğinin saptanması, villözatrofiye neden olan, giardiazis, ince barsakta bakteriyel aşırı çoğalma veya sık değişken immünyetmezlik gibi diğer hastalıklar için değerlendirme gerektirir (55). Gliadin, onun deamide ürünleri ve TTG ye karşı gelişen antikorlar glüten alımının devamına bağlıdır. Diyetteki glütenin azaltılması veya kesilmesi, tüm bu çölyak ilişkili antikor düzeylerinin normale dönmesine neden olur. Bu azalmanın kesin dinamiği hakkında az şey bilinmekle beraber, hafif düzeyde pozitif olan hastalarda, birkaç haftalık ciddi glütensiz beslenme sonrasında negatif sonuç görülebilir (56). Glutensiz diyete 6-12 ay devam edildikten sonra, hastaların % 80 inde seroloji negatif saptanır (57). Beşinci yılda, glütensiz diyete devam eden hastaların % 90 dan fazlasında seroloji negatif olur (58). Doğal gliadine karşı oluşturulan antikorlar (AGA) uzun yıllardır kullanılmakla beraber, bunların tanısal doğruluğu oldukça değişkendir (43). IgA ve IgG tipi anti-gliadin antikorların her ikisi de, TTG- IgA ve DGP-IgA ya göre daha düşük duyarlılık ve özgüllüğe sahiptir (57) ve ÇH tanısı için rutin testler arasında artık yer almamalıdır. Tek başına hiçbir test Çölyak hastalığı için mükemmel duyarlılık ve özgüllüğe sahip değildir. Testler, ticari panellerde kombine edilebilirler. Bu yaklaşım, duyarlılığı arttırır iken (herhangi bir testin pozitif olması genel olarak pozitif sonuç olarak kabul edileceğinden) özgüllüğün azalmasına neden olur (59). Bu panellerde pozitif olarak test edilen her hastada ÇH için histolojik doğrulama yapılmadıkça, bu uygulama yanlış ve aşırı tanı ve dolayısı ile glütensiz diyet ile gereksiz tedaviye sebep olur. Tersi olarak, panel testin pozitif kabul edilmesi için bütün testlerin teker teker pozitif olmasını gerektiren bir eşik değer alınır ise, ÇH için özgüllük ve doğal olarak ta pozitif prediktif değer, duyarlılığın azalması pahasına artacaktır (9). Figür 1 de tanısal yaklaşım gösterilmektedir. TTG ve EMA nın, 2 yaşın altındaki çocuklarda duyarlılığının düşük olduğuna dair bazı veriler mevcuttur (60-61). Bu yaş grubunda AGA ve DGP antikorlarının duyarlılığı, TTG ve EMA nın her ikisinden de daha yüksektir (61-63). Genel olarak AGA, düşük duyarlılık ve özgüllüğe sahiptir ve ÇH için tarama testi olarak önerilmez (64-65). DGP testleri, tanısal anlamda TTG ve EMA dan daha kötü olsa da AGA dan daha üstündür (66). Bu, küçük çocukların taramasında TTG ve DGP testlerinin kombine edilmesinin nedenidir.

7 ÇÖLYAK HASTALIĞI İÇİN DOĞRULAYICI TESTLER Öneriler 1. Çölyak hastalığı tanısının doğrulanması, tıbbi öykü, fizik muayene, seroloji ve üst GİS endoskopi ile alınan çoklu duodenum biyopsilerinin histolojik değerlendirilmesinden elde edilen bulguların birleştirilmesine dayanmalıdır. (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi) 2. Üst GİS endoskopi ve ince barsak biyopsisi, ÇH şüphesi olan hastaların tanısal değerlendirmesinde kritik önemdedir ve tanının doğrulanması için önerilir. (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi) 3. Çölyak hastalığı tanısının doğrulanmasında çoklu duodenum biyopsileri (Bulbustan 1 veya 2, ve distalduodenumdan en az 4 biyopsi) önerilir. (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi) 4. Villözatrofi yokluğunda intestinalepiteldeki lenfosittik infiltrasyon ÇH için özgün değildir. Diğer nedenler araştırılmalıdır. (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi) Kanıt özeti Tek başına gastrointestinal semptomlar, çölyak hastalığını diğer sık görülen gastrointestinal hastalıklardan tam olarak ayırt edemez (Örn; çölyak hastalarının % si irritable barsak hastalığı için Rome kriterlerini sağlar) (4,67). Bir meta-analiz, ÇH olan hastalarda irritable barsak sendromu tipi semptom prevalansını %38 (% 95 güven aralığı (CI), % 27-50) olarak bildirmiştir (68). Glutensiz diyet ile gastrointestinal semptomların düzelmesi veya tekrar glüten alımı ile klinik alevlenme olması ÇH için oldukça düşük pozitif prediktif değere sahiptir (sıra ile % 36 ve % 28) ve diğer destekleyici kanıtların yokluğunda tanı için kullanılmamalıdır (69). ÇH yokluğunda bile, glüten tüketilmesi karın ağrısı ve şişkinlik gibi gastrointestinal semptomlara sebep olabilir (70). İshal ağırlıklı irritable barsak sendromu olan hastaların %60 ında ve özellikle HLA-DQ2 pozitif olanlarda, glütensiz diyet ile gastrointestinal semptomlarda düzelme gözlenmiştir (71). Villözatrofisi olan hastalarda Çölyak hastalığına özgün pozitif seroloji (TTG, DGP ve EMA) olması ÇH tanısını doğrular (43). Biyopsi ile doğrulanmış ÇH olan ve glutenli diyet altında test edilen hastaların % 5-16 sında TTG-Ig A negatif olabilir ( 41,57). EMA Ig A negatif çölyak hastalığı, normal Ig A düzeyi olan hastalarda bildirilmiştir (72). Yani, villözatrofisi olan hastalarda ÇH için özgün serolojinin negatif olması, hastalık olasılığını düşürür, fakat ÇH tanısını tamamen dışlayamaz. Villözatrofinin diğer nedenleri tablo-2 te gösterilmiştir.

8 Villözatrofili hastalarda glütensiz diyet ile histolojik yanıt alınması ÇH tanısını destekler. Seronegatif çölyak hastalığında, HLA tiplendirilmesi ve histolojik yanıt, ÇH tanısını doğrular veya dışlar (73,74). İnce barsak biyopsisi, 1950 sonlarından bu yana ÇH tanısını doğrulamakta çok merkezi bir role sahiptir (75). Geleneksel olarak, ÇH tanısı için üç adet ince barsak biyopsisi gerekmekte idi: glutenli diyet alır iken biyopsi (tanı), bir süre glütensiz diyet aldıktan sonra biyopsi ve tekrar glütene maruz kaldıktan sonra alınan biyopsi (76). Daha sonraki çalışmalar, çocuklarda takip biyopsileri olmaksızın sadece tanı anında alınan biyopsi ile vakaların %95 inin doğru tanındığını göstermiştir (77). ÇH için özgün serolojik testlerin mevcut olması, birçok çölyak hastasının tanı almasını ve hastalığın geniş spektrum bulgularının fark edilmesini sağlamıştır (6,18). Pozitif bir serolojik test tanı için destekleyicidir, fakat tek başına hiçbir test ÇH için % 100 özgün değildir. Ayrıca, tanısal doğruluk laboratuvarlar arasında oldukça değişkenlik gösterir (43). Birçok farklı araştırma ve klinik laboratuvar arasında TTG tahlillerini karşılaştıran bir uluslararası çalışma, laboratuvar duyarlılığının % 63-93, özgüllüğünün ise % arasında seyrettiğini göstermiştir (42). Çalışma verileri ile karşılaştırıldığında, günlük klinik pratikte serolojik testler daha kötü performans göstermektedir (TTG ve EMA birlikte pozitifliğini% 81 duyarlılığa sahiptir) (78). ÇH tanısı için hastalık ile ilişkili histolojik değişikliklerin gösterilmesi gerekir. Bu değişiklikler Marsh, modifiyemarsh (Oberhuber) ve daha yakın zamanlarda basitleştirilmiş Corazza sınıflamalarına göre değerlendirilir (79-81) (Tablo 3). İnce barsak biyopsisi malabsorbtif bozuklukların ayırıcı tanısı için de ayrıca kullanışlıdır (82,83). Avrupa Pediyatrik Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Cemiyeti nin (ESPGHAN) yakın tarihli bir kılavuzu, aşağıdaki kriterleri sağlayan çocuklarda intestinal biyopsi alınmasından kaçınılabileceğini önermiştir: tipik ÇH semptomları, TTG Ig A düzeyinin normalin üst sınırının 10 katından fazla olması (farklı bir kan örneğinde pozitif EMA ile doğrulanmış) ve pozitif HLA-DQ2 (84). TTG Ig A antikor düzeyinin normalin üst sınırının 5 katından fazla olması, ÇH şüphesi olan 236 erişkin hastanın %9 unda saptanmıştır ve ÇH için %86,4 pozitif prediktif değere (PPV) sahiptir (85). ESPGHAN üçlü test kriterini sağlayan 150 semptomatik çocuk arasında PPV %97,4 idi (86). Çölyak hastalarının aile bireylerinden oluşan ve %25 i 18 yaş altı olan 3031 kişi arasında, TTG-Ig A antikoru 336 kişide (%11) anormal idi. Bu 336 kişinin 88 inde (%26), TTG-Ig A antikor düzeyi 100 U olarak saptanmıştır (87). Seçilmemiş popülasyonda üçlü testin hangi sıklık ile sağlandığına dair toplum bazlı bir veri mevcut değildir. TTG tahlillerin stardardizasyonunun yokluğunda, ince barsak biyopsisi yapılmayacak grubu belirlemek için bir eşik değer tanımlamak uygun bir yaklaşım değildir (88). Çocuk veya erişkinde ESPGHAN önerisini doğrulayacak prospektif veri yeterli değildir.

9 ÇH ile ilişkili histolojik değişiklikler yamalı tarzda olabilir (89-93). ÇH tanısı düşünülüyor ise duodenumdan çoklu biyopsi alınmalıdır. ABD de bilinen ÇH olmayan ve duodenal biyopsi yapılan hastada, yeni ÇH tanı olasılığı, 4 biyopsi alındığında anlamlı olarak artmış idi (% 1,8 e karşı % 0,7, p < ) (94). Maalesef, malabsorbsiyon/ ÇH şüphesi değerlendirmesi için biyopsi yapılan hastaların sadece %39 unda 4 veya daha fazla biyopsi alınmış idi (94). Duodenal biyopsi oranı siyah, 70 yaş ve üstü ile erkeklerde belirgin şekilde daha düşük idi (95). ÇH için özgün serolojik testleri pozitif olan çocuk ve erişkinlerde, bulbus biyopsisinin eklenmesi tanısal başarıyı arttırır. Çünkü % 9-13 hastada villözatrofi sadece bulbusu etkilemektedir (96-98). Distalduodenum biyopsilerine ilave olarak bulbustan saat 9 veya 12 hizası hedeflenerek biyopsi alınmasının, ÇH tanısı için %96 duyarlılığı mevcuttur (99). Bulbus biyopsilerini, Brunner bezlerinin üzeri örten normal yüzey değişikliklerini ve peptikduodenitin akut inflamatuar değişiklerini göz ardı etmeden dikkatli yorumlamak gerekmektedir. Uzman önerisi, biyopsi forsepsinin her geçişinde tek bir biyopsi örneği alınması şeklindedir (5); fakat bu öneriyi destekleyecek kanıt bulunmamaktadır. Biz duodenumdan, bir veya iki bulbus biyopsisi (saat 9 veya 12 hizasından) ve post-bulberduodenumdan da dört biyopsiyi içerecek şekilde çok sayıda biyopsi alınmasını önermekteyiz. Serolojik olarak test edilmemiş veya çölyak hastalığı beklentisi düşük olan hastalardaki pratik yaklaşımı yönlendirecek yeterli veri mevcut değildir. Bu durumlarda bulbus biyopsisinin katkısı oldukça düşüktür. Lenfositikduodenozis olarak ta bilinen lenfosittik infiltrasyon (100 epitel hücre başına 25 intraepitelial lenfosit), genel popülasyonda sık görülen (%5,4 prevalans) bir bulgudur (100). Lenfositikduodenozisi olan birçok hasta ÇH spektrumuna dahil değildir ve çölyak hastalığını dışlamak için yapılması gereken tetkikler dahil olmak üzere diğer nedenler bu hastalarda araştırılmalıdır (101,102). İshal ve kilo kaybı sıklığı, ÇH ve lenfositikduodenozisi olan hastalar arasında benzerdir (102). Anemi, cilt hastalıkları, pozitif TTG ve HLA-DQ2, çölyak hastalarında daha sıktır (102). Helikobakterpylori enfeksiyonu, ilaçlar (ör; Non-steroidalantiinflamatuar ilaçlar), ince barsak bakteriyel aşırı çoğalması ve sistemik otoimmün hastalıklar gibi birçok diğer durum lenfositikduodenozis ile ilişkilendirilmiştir (103). Kalıcı intraepiteliallenfositozis, tedavi edilen çölyak hastalarının %56 sında normal villöz yapılanmaya rağmen gözlenmiştir; bu bulgu ile ilişkili tek etken yulaf tüketimidir (104). Daha önceden bilinen ÇH tanısı olmayıp, lenfositikduodenozis nedeniyle referans hastanede değerlendirilen 56 çocuktan sadece %9 unda ÇH saptanmıştır (105). Lenfositikduodenozis veya Marsh II lezyonu ve EMA pozitifliği olan çocuk ve erişkinlerde glutensiz diyet faydalı olabilir (106, 107).

10 ÇÖLYAK HASTALIĞINDA YARDIMCI TESTLERİN ROLÜ Öneriler 1. HLA-DQ2/DQ8 testi ÇH tanısında başlangıçta rutin olarak kullanılmamalıdır. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 2. HLA-DQ2/DQ8 genotiplendirme testi, seçilmiş klinik durumlarda hastalığı etkin olarak dışlamak için kullanılmalıdır. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 3. Bu klinik durumlara örnekler, hepsini içermemekle beraber aşağıdaki gibidir a) Seronegatif hastalarda belirsiz ince barsak histolojik bulgularının (Marsh I-II) olması b) Glutensiz diyet öncesi ÇH için test edilmemiş hastalarda glütensiz diyet alır iken değerlendirme yapılması c) Çölyakserolojisi ve histolojisi uyumsuz olan hastalar d)dirençli çölyak hastalığı düşünülen fakat başlangıç çölyak tanısından şüphe duyulan hastalar e) Down s sendromlu hastalar 4. Kapsül endoskopi, çölyak hastalığı için özgün serolojik testleri pozitif olup üst GİS endoskopi ve biyopsi yaptıramayan veya yaptırmak istemeyen hastalar hariç, ilk tanı için kullanılmamalıdır. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 5. Komplike ÇH olan hastalarda ince barsak mukozasının değerlendirilmesi için kapsül endoskopi düşünülmelidir. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 6. İntestinal geçirgenlik testleri, d-xylose ve ince barsak pasaj grafileri duyarlı veya hassas olmayıp, ÇH tanısı için önerilmemektedir. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 7. Gayta incelemeleri veya tükrük testlerinin validasyonu yoktur ve tanı için kullanımları önerilmez. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) Kanıt özeti ÇH için en önemli genetik risk faktörü HLA-DQ heterodimerleri DQ2 (A1*05 ve B1*02 alelleri ile kodlanan) ve DQ8 (A1*03 ve B1*0302 alelleri ile kodlanan) varlığıdır ( ). ÇH şüphesi ile ince barsak biyopsisi için refere edilen 463 semptomatik hastayı içeren birprospektif çalışmada, serolojik testlere (TTG ve EMA) HLA-DQ tiplemenin eklenmesi, ÇH tanısı için serolojik testlerin tek başına olan doğruluğunu arttıramamıştır (78). ÇH olan hemen tüm hastalarda HLA-DQ2 ( %95) veya HLA-DQ8 ( % 5) mevcuttur (111,112). Her iki HLA-DQ tipi için negatif olmak ÇH tanısından neredeyse tamamen uzaklaştırır (Negatif

11 prediktifdeğer > % 99) (78). Bu heterodimerleri taşımayan nadir hastaların çoğunda HLA-DQ2 heterodimerin yarısı kodlanmıştır (113). HLA-DQ2 beyaz ırkın yaklaşık %25-30 unda bulunduğundan (111,114), çölyak hastalığının HLA-DQ testlerinin herhangi biri ile tek başına test edilmesi, pozitif prediktif değer % 12 civarında olduğu için uygun değildir (78). HLA-DQ2 ve HLA-DQ8 testleri, belirsiz ince barsak histolojik bulguları olan veya glütensiz diyet alan hastalarda ÇH tanısını dışlamak için kullanışlıdır (74). HLA-DQ2 ve HLA-DQ8 testleri açıklanamayan sprue olan hastalarda ÇH tanısını dışlamak için kullanılabilir (115,116). ABD de Down s sendromlu bireylerde ÇH prevalansı %10 dur (117). HLA-DQ2, pozitif EMA testi olan Down s sendromlu bireylerin %88 inde mevcut iken, EMA testi negatif olan Down s sendromlu bireylerin %16 sında saptanmıştır (117). Down s sendromlu 155 çocuğu kapsayan prospektif bir çalışmada, ÇH olan tüm çocuklarda HLA-DQ2 veya HLA-DQ8 den biri pozitif saptanmıştır (118). HLA-DQ2 ve HLA- DQ8 nin her ikisi için testlerin birlikte negatif olması, ÇH gelişimi için genetik risk olmadığı konusunda Down s sendromlu çocukların ailelerine güvence verebilir. Diğer riskli gruplarda (tip 1 diyabetikler veya aile fertleri gibi), HLA testinin kullanımı daha kısıtlıdır, çünkü bu kişilerin çoğu ÇH için duyarlı alleri taşımaktadır (ör; birinci derece aile bireylerinin %73 ü HLA-DQ2 taşımaktadır) (16). Kapsül endoskopi, tüm ince barsak mukozasınıninvaziv olmayan bir şekilde görüntülenmesini sağlar (119). Kapsül endoskopi, endoskopi yaptıramayan veya yaptırmak istemeyen kişilerde uygulanabilir (120,121). Bir meta-analiz, kapsül endoskopinin ÇH tanısında %89 duyarlılık ve %95 özgüllüğü olduğunu göstermiştir (122). Normal endoskopiye göre kapsül endoskopi, atrofininmakroskopik özelliklerini tespit etmekte genel olarak daha iyi duyarlılığa sahiptir (%92 ye karşı % 55) (123). Kısmi villözatrofi varlığında kapsül endoskopinin duyarlılığı daha düşüktür ve atrofik olmayan lezyonlar (Marsh I-II) tespit edilemeyebilir (123). Ek olarak, pozitif TTG ve EMA ile normal duodenal biyopsisi olan 8 hastada, kapsül endoskopi ile villözatrofimarkerlarıgözlenmemiştir (124). Kapsül endoskopi, ÇH ile ilişkili olan ciddi komplikasyonları tespit edebilir (87, ). Kapsül endoskopi ile tespit edilen yaygın mukozal hasarın, düşük albümin ve dirençli tip 2 ÇH ile ilişkili olduğu görülmüştür (125). Vakaların %31 inde gözlenen makroskopikatrofi bulguları, yanıtsız çölyak hastalarında kapsül endoskopi ile gözlenen en sık bulgudur (127). Yanıtsız çölyak hastalarındaki diğer kapsül bulguları, stenoz, erozyon, ülser ve lenfomadır (125,127). Erozyon ve ülserasyonlar, yanıtsız çölyak hastalarında sık görülen bulgulardır ve sıklıkla non-steroidal anti-inflamatuar ilaç kullanımı ile ilişkilidir (127). Komplike çölyak hastalarındaki kapsül bulguları, özellikle klinik olarak lenfoma, adenokarsinom veya ülseratifjejunit şüphesi olan hastalarda enteroskopi ile ileri tetkik ihtiyacının değerlendirilmesinde kullanılabilir (128). Komplike çölyak hastalığında değerli olabilecek diğer tanısal yöntemler BT enterografi, MR enterografi veya enteroklizistir (115, 129,130).

12 D-xylose, ince barsaktan değişikliğe uğramadan emilen bir pentozdur (131). D-xylose testi, D- xylosealmımdan sonra, serumda xylose veya idrarda atılan xylose ölçümlerini içeren bir testtir (132). Mukozal bozukluk nedeniyle malabsorbsiyonu olan hastalarda anormal, pankreatik nedenlere bağlı maldigesyonu olan hastalarda ise normal test sonuçları görülür (132). Birinci saat plazma veya dördüncü saat idrar atılım testlerinin her biri için hem duyarlılık (< % 65), hem de özgüllük ( < % 74), Ig A-TTG veya IgA-EMA ile sağlanandan daha düşüktür ve testin doğruluğu ÇH tanısı için yeterli değildir (133, 134). Çölyak hastalığında barsağın geçirgenliği değişmiştir (135). Geçirgenlik testleri (ör; sukroz, laktuloz-mannitol oranı) ÇH ile ilişkili barsak geçirgenliğindeki bariz değişiklikleri tespit edebiliyor olsa da, duyarlılık ve özgüllük oldukça değişkendir ve ÇH tanısı için bu testler önerilmemektedir ( ). İnce barsak pasaj grafilerinin ÇH şüphesi olan hastaların ilk değerlendirmesinde rolü yoktur. Fakat kronik ishalin değerlendirilmesinde kısıtlı bir rolü (ör: ince barsak divertikülozisi) olabilir (139). Retrospektif bir çalışmaya göre, jejunal kat paterninin tersine dönmesi ÇH tanısı için %86 duyarlılığa sahiptir (140). Malabsorbsiyonun diğer radyolojik bulguları (ör: genişleme, baryum segmentasyonu ve çökelmesi) spesifik değildir ve normal fekal yağ incelemesi olan kişilerde de görülebilir (141). TTG antikorlarının tespiti için tükrük testleri ile ilgili çalışmalar devam etmektedir, fakat kullanımları hakkında öneride bulunmak için yeterli kanıt henüz mevcut değildir (142, 143). TTG ye karşı oluşan fekaligaantikorlarının duyarlılığı düşüktür (%10) ve ÇH taraması için uygun değildir (144). ÇH NİN ÇÖLYAK DIŞI GLUTEN DUYARLILIĞINDAN AYIRIMI Öneriler 1. Semptomlar veya glütensiz diyet ile semptomda düzelme olması ÇH tanısı için tek başına kullanılmamalıdır. Bunlar, ÇH ile çölyak dışı glüten hassasiyetinin ayrımını yapamazlar. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 2. Çölyak dışı glüten hassasiyeti tanısı ancak ÇH uygun testler ile tamamen dışlandıktan sonra düşünülmelidir. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) Kanıt özeti Hastaların çölyak hastalığı için tanısal özelliklere sahip olmadığı, fakat glüten maruziyeti ile çölyak benzeri semptomlar geliştirdiği bir durum olan çölyak dışı glüten hassasiyetinin ÇH ayırıcı tanısında dikkate alınması önemlidir (70,145, 146). Her iki durum arasında semptomlar açısından ciddi bir örtüşme olduğundan, tek başına semptomlar çölyak hastalığını çölyak dışı glüten hassasiyetinden güvenli şekilde ayırt edemez (70,146). İki hastalığı ayırt etmek için, çölyakserolojisive

13 ince barsak histolojisi gibi objektif testler (her ikisi de glütenden zengin diyet alırken bakılmalı) ve HLA-DQ tiplendirmesine ihtiyaç vardır (70,146). Çölyak dışı glüten hassasiyetinin patogenez, epidemiyoloji ve doğal seyri hakkındaki bilgiler oldukça yetersizdir (142, ).Çölyak dışı glüten hassasiyetinin güçlü kalıtsal temeli yoktur, malabsorbsiyon veya nutrisyonel eksiklikler ile ilişkili değildir ve otoimmün hastalıklar veya intestinal kanserler için artmış risk mevcut değildir. Doğal seyir ve sonuçlardaki bariz farklılıklar nedeniyle, ÇH ile çölyak dışı glüten hassasiyetinin ayrımı, hastalığın takibi, glütensiz diyete uyumun katılığı ve süresi ile aile bireyleri için danışmanlık ve tarama konularında hastaya öneride bulunmak için önemlidir. GLÜTENSİZ DİYET ALAN HASTALARDA TANI Öneriler 1. Standart tanısal testler (spesifik seroloji ve intestinal biyopsi) ÇH için yüksek pozitif prediktif değere sahip olmakla beraber, glütensiz diyet alan hastalarda ÇH tanısını dışlamak için kullanılmamalıdır. (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi) 2. HLA-DQ2 / DQ8 testi glütenli diyete geri dönmeden önce çölyak hastalığını dışlamak için uygulanmalıdır. (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi) 3. Nutrisyonel eksiklik riski, ÇH komplikasyonları, aile bireylerindeki çölyak ve ilişkili bozukluk riskinin belirlenmesi için ve glütensiz diyete uyumun düzeyi ve süresini etkileyeceği için, çölyak hastalığı çölyak dışı glüten hassasiyetinden ayırt edilmelidir. (Şartlı öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 4. Glütensiz diyet alan hastalarda çölyak hastalığını tanımak veya dışlamak için, gerekli olduğu zamanlarda glütenin tekrar diyete dahil edilmesi düşünülmelidir. (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi) 5. ÇH hastalığı tanısının doğrulanmamış ve dışlanmamış olmasının dezavantajlarına rağmen, bazı hastalar glütensiz bir beslenme döneminden sonra tekrar glütenin diyete dahil edilmesi şeklinde test edilmeksizin, sıkı bir şekilde glütensiz diyete devam etmeyi tercih ederler. Bu hastalar, bilinen ÇH olan hastalar gibi takip edilmelidir. (Şartlı öneri, düşük kanıt düzeyi) Kanıt özeti Çölyak hastalığının spesifik serolojik ve histolojik özellikleri glütensiz diyete geçilmesi ile hemen normale dönmez(8,43,149,150). Glütensiz diyetin süresi bir aydan kısa ise, seroloji ve histoloji halen bozuktur ve ÇH hastalığı tanısında kullanılabilir. Serolojik ve histolojik bozuklukların derecesinin

14 tedavi almamış çölyak hastalarında oldukça değişken olduğunun bilinmesinin yanında, bazı hastaların glütensiz diyet ile hızlıca normale döndüğü de bilinmektedir. Dolayısıyla, glütensiz diyet altında gözlenen normal serolojik ve histolojik bulgular, ÇH tanısını kesin olarak dışlayamaz (8,43,149,150). Daha önce sözü edildiği gibi, HLA-DQ2 veya HLA-DQ8 genotipleri diyetten etkilenmez ve normal veya glütensiz diyet alan tüm hastalarda ÇH değerlendirilmesinde kullanılabilir (8,151). Negatif sonuç ileri tetkik ihtiyacını ortadan kaldıracağından, HLA-DQ2 / DQ8 testi glütenin tekrar başlanmasından önce uygulanmalıdır. Sıkı glütensiz diyet ile tedavi edilen çölyak hastalarında çölyakserolojik testleri ve ince barsak histolojileri normale dönüp negatif sonuç verebilir (8,143, 149,151). HLA-DQ2 veya HLA-DQ8 pozitifliği devam eder, fakat bunlar pozitif tanı için kullanılmak üzere yeterince özgün değildir (8). Glütensiz diyet sonrası tekrar glütenin alınması, ÇH şüphesi olup kanıtlanamayan ve glütensiz diyet alan hastalarda, tanısal testlerin yapılabilmesi için, tıbbi gözetim altında normal glütenden zengin diyete geçilmesidir (152,153). Geçmişte ÇH tanısı için rutin kullanılan bu yöntem, yüksek pozitif prediktif değere sahip özgün çölyakserolojik testlerinin mevcut olması nedeniyle günümüzde daha az kullanılmaktadır. Glütensiz diyet sonrası tekrar glüten alınması, HLA-DQ2 veya HLA-DQ8 pozitif olup, glütensiz diyet ile normal serolojik ve histolojik bulguları olan hastalarda ÇH tanısı için altın standart testtir. Glüten alımı sonrası şiddetli semptomları olan hastalar için bu test uygun değildir. Test için günde en az 10 gr glüten içeren diyetin 6-8 hafta boyunca alınması rutin olarak kabul edilmiş olsa da bu yaklaşımın tanısal etkinliğini veya testin optimum süre ve dozunu belirleyecek az miktarda veri mevcuttur (154,155). Yakın geçmişte bir çalışmada, hasta sadece 3 gr/gün gibi çok düşük glüten dozunu tolereedebiliyor olsa bile, glüten alımını takiben 2 hafta kadar kısa sürede tanısal değişikliklerin birçok çölyak hastasında ortaya çıktığı gösterilmiştir (152). Bu test için yaklaşım figür-2 de sunulmuştur. Çölyak hastalığını çölyak dışı glüten hassasiyetinden ayırmanın önemi yukarıda belirtilmişti. Hasta bu ayrımı yapmak için gerekli testleri yapamıyor veya yapmak istemiyor ise hastanın yönetiminin nasıl olacağı konusu net değildir. Çölyak dışı glüten hassasiyetinin tedavisi semptoma yöneliktir ve yetersiz tedavinin uzun dönem etkileri ile ilgili ciddi kaygı oluşturacak data mevcut değildir (146,147). Daha önce anlatıldığı gibi ÇH nın yönetimi daha karmaşıktır. ÇH için orta-yüksek derecede şüphesi olan hastaların, kanıtlanmış ÇH ile benzer şekilde yönetilmesi makul bir yaklaşımdır. Fakat bu yaklaşım gereksiz takip, tedavi ve masraf zorunluluğunu getirir. Bu yüzden, hastanın istediği takdirde yapılabilecek tanı koydurucu testlerin varlığından haberdar olması gerekmektedir. ÇÖLYAK HASTALIĞININ YÖNETİMİ

15 Öneriler. 1. ÇH olan hastalar glütensiz diyete ömür boyu devam etmelidir. Glütensiz diyette buğday, arpa ve çavdar proteini içeren tüm ürünlerden sıkı bir şekilde kaçınılmasını gerekir. (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi) 2. Saf yulaf birçok çölyak hastası tarafından güvenli bir şekilde tolere edilebiliyor gibi görünse de yulaf diyete dikkatli bir şekilde eklenmelidir ve hastalar olumsuz etkiler açısından dikkatle takip edilmelidir. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 3. Çölyak hastalığı olan kişiler, glütensiz diyet hakkında kapsamlı bir değerlendirme ve eğitim almak için, ÇH koşunda bilgi sahibi bir diyetisyene yönlendirilmelidir. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 4. Yeni tanı çölyak hastalarımikrobesin eksiklikleri açısından test ve tedavi edilmelidir. Test edilmesi gereken eksiklikler arasında demir, folik asit, D-vitamini ve vitamin B12 sayılabilir. Fakat eksiklikler sadece bunlar ile sınırlı değildir. (Şartlı öneri, düşük kanıt düzeyi) Kanıt özeti Glütenin neden olduğu mukozal hasarı etkili ve güvenli şekilde önleyecek bir ilaç olmadığından, glütensiz diyet ÇH için tek etkin tedavidir. Diyetteki glütenin ana kaynakları, buğday, arpa ve çavdardır. Glütensiz demek, tüm glüten kaynaklarının tamamen diyetten çıkarılması anlamına gelse de besinlerin çok küçük miktarlarda glüten ile kontamine olabilmesi nedeniyle, gerçek hayatta bu her zaman mümkün olamaz. Bu nedenle glütensiz tanımı, zararsız olduğu düşünülecek kadar düşük düzeyde glüten içeren anlamında kullanılmaktadır. Net olarak hangi düzeyin altındaki glütenin zararsız kabul edilebileceği belli değildir. Fakat yakın bir derlemede, 10 mg/gün den az glütenin ciddi hasar oluşturma ihtimalinin çok düşük olduğu bildirilmiştir (156). Uluslararası CodexAlimentarius, 20 p.p.mden az glüten içeren gıdayı glütensiz olarak tanımlar. Glütensiz diyet birçok hastada semptomların düzelmesi ve zamanla barsak hasarının onarılması ile sonuçlanır. Glütensiz diyete uymamak, olumsuz sağlık sonuçları ve artmış mortalite riski taşır. Çölyak hastalarında artmış malignite (ör; ince barsağınadenokarsinomu, özofagus kanseri, B ve T hücreli non-hodgkinlenfomalar) ve özellikle intestinal T-hücreli lenfoma riski mevcuttur (157). Diyete uyan hastalarda artmış mortalite ve malignite riskinin azaldığına dair kanıtlar mevcuttur ( ). Semptomatik erişkin ve çocuk çölyak hastalarında, glütensiz diyet nutrisyonel parametreleri iyileştirir. Bunlar, vücut ağırlığı, beden/kitle indeksi ve kemik mineralizasyonunda artışı içerir ( ).

16 Tedavi edilmemiş çölyak hastalığı, kemik mineral yoğunluğunda azalmaprevalansı ve kırık riskinde artış ile ilişkilidir. Glütensiz diyet ile tedavi, erişkin ve çocuklarda kemik mineral yoğunluğunu iyileştirir (45, ). ÇH olan kadınlar, kısırlık, spontan düşük, erken doğum ve düşük doğum ağırlıklı bebek için artmış riske sahiptir. ÇH olan kadının glütensiz diyet ile tedavisi, bu riskleri normal popülasyon seviyesine indirir ( ). Yulaf tüketimi, lif, vitamin B12, magnezyum ve demir alımını arttırarak, glütensiz beslenen hastalarda diyetteki besin içeriğini iyileştirir (182). Geçmişte, yulaf tüketiminin, ÇH olan kişilerde barsaktamukozal hasar oluşturabileceğine dair düşünceler mevcut idi. Güncel veriler, saf ve diğer glüten içeren tahıl ile kontamine olmamış yulafın, birçok çölyak hastası tarafından kısıtlı miktarlarda güvenli şekilde kullanılabileceği şekildedir ( ). Piyasadaki yulafın glüten içeren diğer tahıllar ile kontamine olma ihtimali yüksek olduğundan, bu hastalar yulaf kullanmaya başladığında dikkatli olunmalıdır (191,192). Az sayıda çölyak hastasının saf yulafı tolere edemediği ve yulafa karşı immünolojik yanıt geliştirebildiğine dair kanıt mevcuttur. Invitro çalışmalara göre, bu durum kısmen yulaf türlerinin toksisitesindeki değişiklikler ile ilişkili olabilir (193,194). Yulaf, ancak saf ve diğer tahıllar ile kontamine olmadığı garanti edilebiliyor ise çölyak hastasının diyetine eklenebilir. Saf olduğu doğrulanmış bile olsa, diyetine yulaf eklenen çölyak hastası klinik ve serolojiknüks açısından yakın takip edilmelidir. Glütensiz diyete devam etmek güçtür. Piyasadaki birçok besin ürün gizli glüten kaynağı olduğundan, glütenden tamamen kaçınabilmek zordur. ÇH ve diyet hakkında daha fazla bilgi sahibi olan hastaların glütensiz diyete uyumu daha iyidir ( ). Birçok hekim, hastayı yeterince bilgilendirebilecek düzeyde diyet bilgisine sahip değildir. Diyetisyenler, mevcut ve gelecekte olası besin eksiklikleri açısından hastaları değerlendirmek, glütene sağlıklı alternatifler sunarak sıkı bir glütensiz diyet sağlayabilmek için hastayı eğitmek ve önerilerde bulunmak üzere eğitilirler. Nütrisyon ve Diyet Akademisi ÇH tedavisi için kanıta dayalı bir kılavuz yayınlamıştır ve takip edilmesi önerilir ( ). Hastayı diyetisyen ile buluşturmanın, başlangıçta eğitim ve danışmanlık sağlama yanında ek yararları da vardır. Hastanın diyet uyumu takip edilebilir, takipte besin eksiklikleri, yetersiz lif alımı, aşırı kilo alımı değerlendirilebilir. Bu parametrelerin hepsi diyete uyum ile ilişkili olabilir. ÇH olmayan bireylere göre, tedavi edilmemiş çölyak hastalarında, bazı mikrobesineksiklikleri daha sık görülür. Belirlenen mikrobesin eksiklikleri; demir ( ), folik asit (198,204), vitamin b12 ve B6 dır ( ). Tedavi edilmeyen hastalardaki düşük kemik mineral yoğunluğunun nedeninin kısmen D-vitamini eksikliği olduğu düşünülmektedir. Çölyak hastalığında tanımlanan diğer eksiklikler arasında bakır, çinko ve karnitin sayılır (199,208,209). Bazı eksiklikler uzun süre glütensiz diyet

17 alındığında bile devem edebilir (210,211). Mikrobesin eksikliklerini test etmenin yanında, diyetin hem tanı anında hem de glütensiz diyete geçildikten sonra diyetisyen tarafından gözden geçirilmesi olası besin eksikliklerinin belirlenmesinde oldukça yardımcıdır. ÇÖLYAK HASTALIĞININ MONİTÖRİZE EDİLMESİ Öneriler 1. Çölyak hastaları rezidü veya yeni semptomlar, glütensiz diyete uyum ve komplikasyonların değerlendirilmesi için düzenli takip edilmelidir. Çocuklar için normal büyüme ve gelişmenin sağlanmasına özellikle dikkat edilmelidir. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 2. ÇH konusunda bilgi sahibi sağlık çalışanları tarafından düzenli tıbbi takipler yapılmalıdır. Glüten kontaminasyonundan şüpheleniliyor ise diyetisyen konsültasyonu önerilmelidir. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 3. Glütensiz diyete uyumun izlemi, öykü ve seroloji (IgA-TTG veya IgA (veya IgG) DGP antikorları) kombine edilerek yapılmalıdır. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 4. Glütensiz diyete rağmen klinik yanıt alınamayan veya semptomları tekrarlayan hastaların izleminde, üst GİS endoskopi ve intestinal biyopsi önerilir. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 5. Çölyak hastalarının izleminde, tanı anında saptanan laboratuvar bozukluklarının normale döndüğünün gösterilmesi gerekmektedir. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) Kanıt özeti ÇH olan hastaların uzun dönem takip edilmesi gerektiği konusunda evrensel bir görüş birliği mevcuttur (212). Tanı alan çölyak hastalarının ne kadarının takip edildiği bilinmemektedir. ABD de takip pratikte yetersiz gibi görünmektedir (213). Sistematik bir derleme, glütensiz diyete sıkı uyumun, semptom kontrolü, hayat kalitesinin artması ve komplikasyon riskinin azalması üzerindeki rolünü desteklemektedir (214). Normal büyüme ve gelişme glütensiz diyet ile sağlanabilir ve ÇH olan çocukların takibinde ana hedef olmalıdır (215). Semptom kontrolü (eğer mevcut ise), glütensiz diyete uyumun kolaylaştırılması ve komplikasyonlardan kaçınılması veya erken tespiti, ÇH tanısından sonraki takibin genel amaçlarıdır. (Figür 3). Çölyak hastalarının kim tarafından ve hangi sıklıkla takip edilmesi gerektiği net değildir. Birleşik Krallık taki hastalar arasındaki bir ankete göre, hastalar lüzum halinde ulaşılabilecek bir doktoru eşliğinde diyetisyenler tarafından takip edilmeyi tercih etmiştir (216). ABD Midwest ten 122 hastalık bir toplum kohortunda, 5 yıllık takipte 314 takip görüşmesi yapılmıştır. Bunların 175 i (%56)

18 birinci basamakta, 122 si (% 39) ise gastroenteroloji uzmanı tarafından yapılmıştır (213). Fillandiya dan ulusal bir çalışma, birinci basamaktaki tıbbi takiplerin etkin olduğunu (ortalama devamlılık oranı %88) göstermiştir (217). Düzenli takip olan 2245 hasta arasında seroloji (TTG-Ig A) ile yıllık takip yapılmış ve TTG antikor serokonversiyonun arttığı (% 99) gösterilmiştir (58). Daha fazla veri elde edilene kadar, şimdilik yıllık takip yapılması makul bir yaklaşımdır. Yanıtsız çöyak hastalığında veya glüten kontaminasyonu şüphesi var ise, hastaların bir diyetisyen tarafından konsülte edilmesinin gerekli olduğunu destekleyecek oldukça veri vardır(218,219). Sonuçlar açısından, Doktor ve diyetisyenin birlikte takibinin, her ikisinin ayrı ayrı takibinden daha iyi veya kötü olduğunu destekleyecek veri yoktur. Glütensiz diyete uyumu değerlendirmenin birçok yolu vardır: doktor ve /veya diyetisyen kontrolü, seroloji, ince barsak biyopsisi ve anket. Glütensiz diyete uyumun gösterilmesinde altın standart yöntem tecrübeli bir diyetisyenekonsülte etmektir (220). Çölyakotoimmünitesi ile ilişkili tüm belirteçler glüten bağımlıdır. Sıkı bir glütensiz diyet ile birkaç ay içinde bazal seviyelere göre düşüş beklenmektedir (221,222). Tekrar glüten maruziyeti ile antikor düzeyleri artar (222). Değerlerde düşme olmaması veya glütensiz diyete başladıktan bir yıl sonra kalıcı olarak pozitif olan seroloji, güçlü bir şekilde glüten kontaminasyonunu destekler (219). Beş yıl boyunca düzenli yıllık takip olan hastaların sadece %1 inde pozitif seroloji sebat etmiştir (58). Çok düşük miktarlarda glüten kontaminasyonunu tespit etmekte seroloji doğru değildir. Glütensiz diyet sonrası serokonversiyon her zaman barsağın iyileştiği anlamına gelmez (73, 223,224). Barsağın iyileşmesini değerlendirmek için mevcut en doğru yöntem biyopsidir. Düzenlenmiş kısa anketler, glütensiz diyete uyumun hızlı değerlendirilmesinde diyetisyen ile görüşmeye alternatif olarak kullanılabilir ( ). Anketlerin diyet uyumunu değerlendirmedeki rolü hakkında ileri çalışmalar gerekmektedir. Glütensiz diyete rağmen kalıcı veya tekrarlayan semptomları olan hastalarda, yanıtsız çölyak hastalığı ile sıklıkla ilişkili olan diğer hastalıkların varlığının araştırılması için ileri tetkikler gerekir (bkz; Yanıtsız çölyak hastalığının değerlendirilmesi ) (228). Referans hastanelerin gözlemsel tecrübeleri, yanıtsız çölyak hastalığının değerlendirilmesinde üst GİS endoskopinin rolünü destekler (218,219,229). İnce barsak iyileşmesini göstermenin tek yolu biyopsidir. Erişkinde, negatif seroloji ve semptom düzelmesine rağmen barsak sıklıkla tamamen iyileşmeyebilir (73,224, 230). İyileşmenin olmaması, lenfoma, kemik hastalığı ve dirençli ÇH gelişme riskini arttırabilir (73,231). Geniş bir İsveç çalışması, normal histolojisi olan hastalarda lenfoma riskinin olmadığını (hazardratio (HR)= 0.97; % 95 CI= ) göstermiştir. Bu veri, mukozal iyileşmenin takipte hedef olarak düşünülebileceğini destekler (232). Bazal ve glütensiz diyet altında takip biyopsileri olan 381 hastalık bir grupta, yaş ve cinsiyete göre düzeltildikten sonra, mukozal iyileşmenin ölüm riskinde sınırda bir azalma (HR= 0.13; %

19 95 CI= ; p= 0.06) ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (73).İsveç ten daha geniş bir çalışmada, takip biyopsisi olan hastalarda mortalite riski anlamlı olarak daha düşük olmaya devam eder iken, mukozal iyileşmenin mortalite riski üzerindeki koruyucu etkisini doğrulamak mümkün olmamıştır (233). Takip biyopsisi, negatif serolojisi olup, semptomu da olmayan hastalarda mukozal iyileşmeyi değerlendirmek için düşünülmelidir (233). Bir ABD çalışmasının verisine göre, glütensiz diyetin başlanmasından itibaren mukozal iyileşmeye kadar geçen medyan süre 3 yıldır (73). Erişkin hastada glütensiz diyet başlandıktan 2 yıl sonra mukozal iyileşmeyi değerlendirmek için takip biyopsisi yapılması uygundur. Mukozal iyileşme, çocuk yaş grubunda glütensiz diyet başlandıktan 2 yıl sonra % 95 hastada gözlenmiştir (230). Çocukta glütensiz diyet sonrası mukozal iyileşme ile ilgili veriler yetersizdir ve takip biyopsisi rutin olarak önerilmez. Glütensiz diyet sonrası, malabsorbsiyon işaretlerinde (örneğin, gayta yağ içeriği) anlamlı bir azalma veya normale dönüş beklenmelidir (215). Çölyak hastalığına özgün antikorların düzeyinde azalma veya serokonversiyonun doğrulanması izlemde kritik önem taşır (221). Glütensiz diyet sonrası pozitif kalmaya devam eden TTG antikoru, anormal duodenal histoloji, düşük ferritin ve diyete kötü uyum ile anlamlı bir şekilde ilişkilidir (234). Dirençli demir eksikliği anemisi olan heterojen bir grupta, glütensiz diyet ile tedavi sonrası çölyak hastalarının %92 sinde anemi düzelmiştir (235). Çölyak hastalığında bakır eksikliği tanımlanmıştır (208, 236). Nörolojik bulguların geri dönüşü konusu net olmamakla birlikte, glütensiz diyet ve yeterli destek sonrası birinci ayda bakır düzeyleri normale dönmüştür (208). Bakır eksikliği periferiknöropatinin oldukça nadir bir nedeni gibi görünmektedir (237). Glütensiz diyete uzun dönem uyum, özellikle sıkı diyet yapanlarda, kemik yoğunluğunda ciddi düzelmelere yol açar (238). Çölyak hastalığının artmış kemik kırığı riski ile ilişkili olduğu iyi bilinmesine rağmen ( ), glütensiz diyetin kemik kırığı riskindeki koruyucu rolü her zaman olmayabilir. Düşük serum vitamin B12 düzeyi çölyak hastalarının %12 sinde mevcuttur; glütensiz diyet ve yeterli replasman ile düzelme beklenir (205). YANITSIZ VEYA DİRENÇLİ ÇÖLYAK HASTALIĞI Öneriler 1. Yanıtsız ÇH olan hastalar, hastaya özel nedenin ortaya çıkarılması ve tedavi edilmesi için dikkatli şekilde değerlendirilmelidir.(güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi) 2. Değerlendirmenin ilk basamaklarında, çölyakserolojik testlerinin ölçümü ve ÇH konusunda deneyimli bir diyetisyen tarafından hastanın diyetinin gözden geçirilmesi yer almalıdır. (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi) 3. Tedavi ve prognoz açısından önemli olduğu için tip 1 ve 2 dirençli ÇH ayrımı yapılmalıdır. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi)

20 4. Dirençli çölyak hastalığında glütensiz diyete ek olarak ilaçla tedavi düşünülmelidir. (Şartlı öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 5. Dirençli ÇH olan hastalar yakın takip edilmeli ve gerektiği zaman parenteral beslenme dahil agresif bir şekilde nutrisyonel destek almalıdır. (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi) Kanıt özeti Yanıtsız çölyak hastalığı, 6-12 ay glütensiz diyete rağmen ÇH için tipik semptom, bulgu ve laboratuvar bozukluklarının devam etmesi olarak tanımlanır (218,219,242,243).Yanıtsız çölyak hastalığı sıktır ve ÇH için glütensiz diyet ile tedavi edilen hastaların % 7-30 unda görülür (218,219,242). Birçok farklı sebep mevcuttur. Bunlar arasında; yanlışlıkla glüten alımı (en sık neden), diğer besin tolerans bozuklukları (laktoz ve früktoz intoleransı), ince barsakta bakteriyel aşırı çoğalma, mikroskopik kolit, pankreatik yetmezlik, irritable barsak sendromu ve dirençli ÇH sayılabilir (218,219, ). Her hastada sebebin belirlenmesi ve tedavi edilmesi için dikkatli değerlendirme gerekir (218,219,242,243). Değerlendirmede ilk aşama, tanı anındaki seroloji ve ince barsak histolojilerinin yeniden gözden geçirilmesi suretiyle önceki ÇH tanısının tekrar doğrulanmasıdır (Figür- 4). ÇH tanısı doğru değil ise, glütensiz diyet sonrası yanıt beklenmemelidir ve alternatif tanı ve tedaviler düşünülmelidir (248). ÇH tanısı doğrulanan hastada bilerek veya yanlışlıkla glüten alınması yanıtsız ÇH için en sık sebeptir ve vakaların %35-50 sinde görülür (218,219). İkinci önemli değerlendirme, ÇH konusunda tecrübeli bir diyetisyenin hastanın diyetini gözden geçirmesidir. Bu değerlendirmede laktoz, früktoz gibi diğer besin tolerans bozuklukları da aranmalıdır. Çölyakserolojisi pozitif ise, yanıtsız hastalık sebebi olarak glütenmaruziyetine işaret edeceği için yardımcıdır (218). Fakat, normal seroloji,kalıcı ÇH aktivitesi oluşturmaya yeterli olmayacak şekilde aralıklı veya çok düşük miktarda glüten alımını dışlayamaz. Yanıtsız ÇH hastalığı için diyet ilişkili sebepler dışlandıktan sonra ince barsak biyopsisi tekrarlanmalı ve tanı anındaki biyopsi ile karşılaştırılmalıdır. Villözatrofi ile beraber devam eden inflamatuarenteropati, dirençli ÇH, glüten maruziyeti veya muhtemelen ince barsakta bakteriyel aşırı çoğalma ve diğer villözatrofi sebepleri ile uyumludur (115, 219, 242, 245). Normal veya normale yakın ince barsak histolojisi irritable barsak sendromu, mikroskopik kolit, besin tolerans bozuklukları veya pankreatik yetmezlik gibi diğer sebeplere işaret eder (218, 219, 242). ÇH ve mikroskopik kolit örtüşür (249, 250). Mikroskopik koliti olan hastalarda rutin olarak ÇH için test yapılmasını destekleyecek yeterli bilgi yoktur. Fakat, yanıtsız mikroskopik koliti olan veya mikroskopik koliti olup ÇH düşündüren semptom ve bulguları olan hastalarda ÇH akla gelmelidir (251). Dirençli ÇH, 12 aydan fazla glütensiz diyete rağmen kalıcı veya tekrarlayan malabsorbsiyon semptom ve bulguları ile ince barsaktavillözatrofinin olması ve lenfoma dahil diğer hastalıkların olmaması olarak tanımlanır (145,218, 252). Dirençli ÇH seyrek görülür ve çölyak hastalarının %1-2 sini

21 etkiler (115, 244, 245). Tip 1 dirençli ÇH nda ince barsak mukozasında görülen lenfosittik infiltrasyon tedavi edilmemiş çölyak hastalığında görülen ile benzerdir (244, 246, 253,254). Tip 2 dirençli ÇH nda, CD3 -pozitif intraepitelial T-hücreleri, CD8 gibi normal hücre yüzeydiferansiyasyon işaretlerinin ekspresyon kaybına bağlı anormal immünfenotip sergilerler (246,253,254). Ek olarak, T-hücre analizlerinde ince barsak mukozasında oligoklonal T-hücre genişlemesi görülebilir (244, 246, 253,254). Tip 2 dirençli ÇH ndaki bu T-hücre bozuklukları, tip 1 e göre belirgin derecede kötü prognoz ile ilişkilidir (244, 246). ABD de dirençli tip 1 ÇH, tip 2 den daha sık görülür (245). Tip 1 dirençli ÇH yönetimi, devam eden hastalık aktivitesi nedeni olarak farkında olmadan glüten alımının dışlanmasını ve malabsorbsiyon ile seyreden enteropatiye bağlı ortaya çıkan nütrisyonel eksikliklerin tespit ve tedavisini içerir (115, 218, 245). İshalin semptomatik tedavisine sıklıkla ihtiyaç duyulur. Tip 1 dirençli ÇH tedavisi için yayınlanmış randomize, kontrollü çalışma bulunmamaktadır. Ağır vakalarda geleneksel tedavi, prednol veya benzeri bir ajan ile sistemik steroid tedavisinden ibarettir. Steroid tedavisine kısmi yanıt alınan veya steroid dozunun düşülmesi ile nüks görülen hastalarda, azatiyoprin gibi immünsüppresif ajanlar kullanılabilir. Budenozide veya ince barsakta salınan mesalamininise etkili ve daha az yan etki avantajına sahip olduğuna dair yakın tarihli veriler mevcuttur ( ). Tip 2 dirençli ÇH yönetiminde genel yaklaşım tip 1 ile aynıdır (115, ). Fakat hastalık semptom ve bulguları tip 2 de daha ağır olup, tedaviye daha az oranda cevap verir. Dirençli Tip 2 çölyak hastalığında malnütrisyon çok ciddi olup parenteralnutrisyon desteğine ihtiyaç duyabilir. Bir çalışmada, 5-yıllık sürvi dirençli tip 2 ÇH hastalarında %44, tip 1 hastalarda ise % 93 olarak bildirilmiştir (244). Ölüm sebepleri arasında lenfoma, malnütrisyon ve sepsis yer alır. Tip 2 dirençli ÇH tedavisi için yayınlanmış randomize, kontrollü çalışma ve etkinliği kanıtlanmış hiçbir tedavi bulunmamaktadır. Tedavide kullanılan ajanlar arasında sistemik kortikosteroidler, enterik kaplı budenozid, azatiyoprin veya 6-merkaptopürin, metotreksat, siklosporin, anti-tnf antikorlar veya kladribin sayılabilir (6,115,116,244,252,255, ). Enteropati-ilişkili T-hücreli lenfomaya (EATCL) dönüşüm ciddi bir risktir ve cerrahi, kemoterapi veya kemik iliği nakli ile tedavi gerekebilir (262,263). Bazı hastalarda EATCL daha uzun ve daha az agresif bir seyir gösterebilir, fakat genel olarak prognoz kötüdür. ÖNERİLERİN ÖZETİ:

22 1. Kilo kaybı, steatore, post-prandiyal karın ağrısı ve şişkinlik ile beraber kronik ishal gibi malabsorbsiyon düşündüren semptom, bulgu ve laboratuvar kanıtı olan hastalar ÇH için test edilmelidir. (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi) 2. Çölyak hastalığının tedavi edilebilir bir neden olduğu semptom, bulgu ve laboratuvar bulguları olan hastalar ÇH için test edilmelidir. (Güçlü öneri, orta derecede kanıt düzeyi) 3. Çölyak hastalığı tanısı almış birinci derece aile yakını olan ve çölyak hastalığının olası semptom, klinik ve laboratuvar bulgularına sahip hastalar, ÇH için test edilmelidir. (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi) 4. Çölyak hastalığı tanısı almış birinci derece aile yakını olan asemptomatik bireylerin ÇH için test edilmesi düşünülebilir. (Şartlı öneri, yüksek kanıt düzeyi) 5. Karaciğer enzim yüksekliğinde diğer nedenler dışlandıktan sonra ÇH araştırılabilir. (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi) 6. Sindirim sistemine ait semptom, bulgu ve laboratuvar bozukluğu olan tip 1 diyabetli hastalar ÇH için test edilmelidir (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi) 7. İmmünglobulin A (IgA) anti-doku transglutaminaz (TTG) antikoru, 2 yaşın üzerindeki bireylerde çölyak hastalığı tanısı için tercih edilen tekli testtir. (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi) 8. ÇH olasılığının yüksek olduğu ve IgA eksikliği ihtimalinin düşünüldüğü durumlarda, total IgA ölçülmelidir. Alternatif bir yaklaşım IgA ve IgG-tabanlı testlerin, örneğin IgGdeaminegliadinpeptitler (DGP), bu yüksek hastalık olasılığına sahip kişilerde birlikte kullanılmasıdır. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 9. Düşük Ig A seviyesi veya izole Ig A eksikliği saptanmış olan hastalarda, IgG-tabanlı testler (IgG DGP, IgG TTG) kullanılmalıdır. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 10. ÇH şüphesi kuvvetli ise, serolojik testler negatif bile olsa intestinal biyopsi yapılmalıdır. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 11. Tüm tanısal serolojik testler hasta glütenli diyet alırken yapılmalıdır. (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi) 12. Doğal gliadine karşı gelişen antikorlar, ÇH tanısı için önerilmemektedir. (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi) 13. Tek başına TTG Ig A yerine çölyak hastalığı için olan birkaç testin birleştirilmesi, ÇH için duyarlılığı marjinal olarak arttırabilir, fakat özgüllüğü azaltır. Bu nedenle düşük riskli popülasyonda önerilmezler. (Şartlı öneri,orta seviyede kanıt düzeyi) 14. İki yaşın altındaki çocuklar ÇH için taranır iken, Ig A TTG testi DGP (Ig A ve Ig G) ile birleştirilmelidir. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi)

23 15. Çölyak hastalığı tanısının doğrulanması, tıbbi öykü, fizik muayene, seroloji ve üst GİS endoskopi ile alınan çoklu duodenum biyopsilerinin histolojik değerlendirilmesinden elde edilen bulguların birleştirilmesine dayanmalıdır. (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi) 16. Üst GİS endoskopi ve ince barsak biyopsisi, ÇH şüphesi olan hastaların tanısal değerlendirmesinde kritik önemdedir ve tanının doğrulanması için önerilir. (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi) 17. Çölyak hastalığı tanısının doğrulanmasında çoklu duodenum biyopsileri (Bulbustan 1 veya 2, ve distalduodenumdan en az 4 biyopsi) önerilir. (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi) 18. Villözatrofi yokluğundaintestinalepiteldekilenfositikinfiltrasyon ÇH için özgün değildir. Diğer nedenler araştırılmalıdır. (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi) 19. HLA-DQ2/DQ8 testi ÇH tanısında başlangıçta rutin olarak kullanılmamalıdır. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 20. HLA-DQ2/DQ8 genotiplendirme testi, seçilmiş klinik durumlarda hastalığı etkin olarak dışlamak için kullanılmalıdır. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) Bu klinik durumlara örnekler, hepsini içermemekle beraber aşağıdaki gibidir a) Seronegatif hastalarda belirsiz ince barsak histolojik bulgularının (Marsh I-II) olması b) Glutensiz diyet öncesi ÇH için test edilmemiş hastalarda glütensiz diyet alır iken değerlendirme yapılması c) Çölyakserolojisi ve histolojisi uyumsuz olan hastalar d)dirençli çölyak hastalığı düşünülen fakat başlangıç çölyak tanısından şüphe duyulan hastalar e) Down s sendromlu hastalar 21. Kapsül endoskopi, çölyak hastalığı için özgün serolojik testleri pozitif olup üst GİS endoskopi ve biyopsi yaptıramayan veya yaptırmak istemeyen hastalar hariç, ilk tanı için kullanılmamalıdır. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 22. Komplike ÇH olan hastalarda ince barsak mukozasının değerlendirilmesi için kapsül endoskopi düşünülmelidir. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 23. İntestinal geçirgenlik testleri, d-xylose ve ince barsak pasaj grafileri duyarlı veya hassas olmayıp, ÇH tanısı için önerilmemektedir. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 24. Gayta incelemeleri veya tükrük testlerinin validasyonu yoktur ve tanı için kullanımları önerilmez. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 25. Semptomlar veya glütensiz diyet ile semptomda düzelme olması ÇH tanısı için tek başına kullanılmamalıdır. Bunlar, ÇH ile çölyak dışı glüten hassasiyetinin ayrımını yapamazlar. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi)

24 26. Çölyak dışı glüten hassasiyeti tanısı ancak ÇH uygun testler ile tamamen dışlandıktan sonra düşünülmelidir. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 27. Standart tanısal testler (spesifik seroloji ve intestinal biyopsi) ÇH için yüksek pozitif prediktif değere sahip olmakla beraber, glütensiz diyet alan hastalarda ÇH tanısını dışlamak için kullanılmamalıdır. (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi) 28. HLA-DQ2 / DQ8 testi glütenli diyete geri dönmeden önce çölyak hastalığını dışlamak için uygulanmalıdır. (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi) 29. Nutrisyonel eksiklik riski, ÇH komplikasyonları, aile bireylerindeki çölyak ve ilişkili bozukluk riskinin belirlenmesi için ve glütensiz diyete uyumun düzeyi ve süresini etkileyeceği için, çölyak hastalığı çölyak dışı glüten hassasiyetinden ayırt edilmelidir. (Şartlı öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 30. Glütensiz diyet alan hastalarda çölyak hastalığını tanımak veya dışlamak için, gerekli olduğu zamanlarda glütenin tekrar diyete dahil edilmesi düşünülmelidir. (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi) 31. ÇH hastalığı tanısının doğrulanmamış ve dışlanmamış olmasının dezavantajlarına rağmen, bazı hastalar glütensiz bir beslenme döneminden sonra tekrar glütenin diyete dahil edilmesi şeklinde test edilmeksizin, sıkı bir şekilde glütensiz diyete devam etmeyi tercih ederler. Bu hastalar, bilinen ÇH olan hastalar gibi takip edilmelidir. (Şartlı öneri, düşük kanıt düzeyi) 32. ÇH olan hastalar glütensiz diyete ömür boyu devam etmelidir. Glütensiz diyette buğday, arpa ve çavdar proteini içeren tüm ürünlerden sıkı bir şekilde kaçınılmasını gerekir. (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi) 33. Saf yulaf birçok çölyak hastası tarafından güvenli bir şekilde tolere edilebiliyor gibi görünse de yulaf diyete dikkatli bir şekilde eklenmelidir ve hastalar olumsuz etkiler açısından dikkatle takip edilmelidir. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 34. Çölyak hastalığı olan kişiler, glütensiz diyet hakkında kapsamlı bir değerlendirme ve eğitim almak için, ÇH koşunda bilgi sahibi bir diyetisyene yönlendirilmelidir. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 35. Yeni tanı çölyak hastalarımikrobesin eksiklikleri açısından test ve tedavi edilmelidir. Test edilmesi gereken eksiklikler arasında demir, folik asit, D-vitamini ve vitamin B12 sayılabilir. Fakat eksiklikler sadece bunlar ile sınırlı değildir. (Şartlı öneri, düşük kanıt düzeyi) 36. Çölyak hastaları rezidü veya yeni semptomlar, glütensiz diyete uyum ve komplikasyonların değerlendirilmesi için düzenli takip edilmelidir. Çocuklar için normal büyüme ve gelişmenin sağlanmasına özellikle dikkat edilmelidir. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi)

25 37. ÇH konusunda bilgi sahibi sağlık çalışanları tarafından düzenli tıbbi takipler yapılmalıdır. Glüten kontaminasyonundan şüpheleniliyor ise diyetisyen konsültasyonu önerilmelidir. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 38. Glütensiz diyete uyumun izlemi, öykü ve seroloji (IgA-TTG veya IgA (veya IgG) DGP antikorları) kombine edilerek yapılmalıdır. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 39. Glütensiz diyete rağmen klinik yanıt alınamayan veya semptomları tekrarlayan hastaların izleminde, üst GİS endoskopi ve intestinal biyopsi önerilir. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 40. Çölyak hastalarının izleminde, tanı anında saptanan laboratuvar bozukluklarının normale döndüğünün gösterilmesi gerekmektedir. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 41. Yanıtsız ÇH olan hastalar, hastaya özel nedenin ortaya çıkarılması ve tedavi edilmesi için dikkatli şekilde değerlendirilmelidir. (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi) 42. Değerlendirmenin ilk basamaklarında, çölyakserolojik testlerinin ölçümü ve ÇH konusunda deneyimli bir diyetisyen tarafından hastanın diyetinin gözden geçirilmesi yer almalıdır. (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi) 43. Tedavi ve prognoz açısından önemli olduğu için tip 1 ve 2 dirençli ÇH ayrımı yapılmalıdır. (Güçlü öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 44. Dirençli çölyak hastalığında glütensiz diyete ek olarak ilaçla tedavi düşünülmelidir. (Şartlı öneri, orta seviyede kanıt düzeyi) 45. Dirençli ÇH olan hastalar yakın takip edilmeli ve gerektiği zaman parenteral beslenme dahil agresif bir şekilde nutrisyonel destek almalıdır. (Güçlü öneri, yüksek kanıt düzeyi) Tablo 1: Çölyak hastalığında genel popülasyona göre daha sık görülen ve/veya glütensiz diyetten fayda görülen durumlar Çölyak hastalığı sık (Genel topluma göre prevalans> 2 kat) Çölyak hastalığı daha az sıklıkta, fakat tedavi edilebilir

26 Semptomatikmalabsorbsiyon Kilo kaybı ile beraber ishal Kronik ishal ± karın ağrısı Kronik demir eksikliği ve anemi Metabolik kemik hastalığı ve erken osteoporoz Yemek sonrası gaz ve şişkinlik Açıklanamayan kilo kaybı Anormal karaciğer enzim yüksekliği Endoskopik veya histolojik olarak villözatrofinininsidental olarak saptanması Dermatitisherpetiformis Periferiknöropati Oral aftöz ülserler Büyüme geriliği Dişlerde renk değişikliği ve enamel kaybı Tiroid hastalığı İrritable barsak sendromu Down ve Turner sendromları Pulmonerhemosiderozis Açıklanamayan kadın veya erkek infertilitesi Dispepsi Amenore Kronik yorgunluk Tiroidreplasman ilaçlarının yetersiz emilimi Epilepsi veya ataksi Kabızlık Tekrarlayan karın ağrıları Tablo 2: Duodenumdakivillözatrofinin diğer nedenleri Tropikal sprue İnce barsakta bakteriyel aşırı çoğalma Otoimmünenteropati

27 Hipogamaglobulinemiksprue İlaç ilişkili enteropati (örn; olmesartan) Whipple hastalığı Kollojenözsprue Crohn hastalığı Eosinofilikenterit İnce barsak lenfoması İnce barsak tüberkülozu Enfeksiyözenterit (örn; giardiyazis) Graftversushost hastalığı Malnütrisyon Kazanılmış immün yetmezlik sendromu enteropatisi Tablo 3: Çölyak hastalığında sık kullanılan histolojik sınıflamaların özeti ModifiyeMarsh (Oberhuber) Histolojik kriter İnrtaepitelial Kripthiperplazisi Villlözatrofi lenfosit artışı β Tip 0 Hayır Hayır Hayır Yok Corazza Tip 1 Evet Hayır Hayır Evre A Tip 2 Evet Evet Hayır Tip 3a Evet Evet Evet (Kısmi) Evre B1 Tip 3b Evet Evet Evet (Subtotal) Tip 3 c Evet Evet Evet (Total) Evre B2 β ModifiyeMarsh (Oberhuber) için >40 intraepitelial lenfosit/ 100 enterosit, Corazza için >25 intraepitelial lenfosit/100 enterosit.

28 Figür 1: Çölyak hastalığı tanısal test algoritması. DGP;deamidegliadinpeptite, HLA:insan lökosit antijeni, Ig: immünglobülin, TTGA: doku transglutaminaz antikoru Figür 2: Daha önce doğruluğu yüksek tanısal testler yapılmamış ve glütensiz diyet alan hastalarda çölyak hastalığının tanısı veya dışlanması için glütenin tekrar diyete alınma testine yaklaşım (Leffler den alınmıştır (152).

29 Figür 3: Çölyak hastalığı monitarizasyonuna yaklaşım (Rubio-TapiaA. dan alınmıştır)