ULUSLARASI PEDİATRİK FEBRİL NÖTROPENİ KILAVUZU

Transkript

1 ULUSLARASI PEDİATRİK FEBRİL NÖTROPENİ KILAVUZU Prof.Dr. Rejin Kebudi Istanbul Üniversitesi, CerrahpaĢa Tıp Fakültesi & Onkoloji Enstitüsü, Pediatrik Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı Ankara, 30 Mart 2014

2 Guideline for the Management of Fever and Neutropenia in Children With Cancer and/or Undergoing Hematopoietic Stem-Cell Transplantation Thomas Lehrnbecher, Robert Phillips, Sarah Alexander, Frank Alvaro, Fabianne Carlesse, Brian Fisher, Hana Hakim, Maria Santolaya, Elio Castagnola, Bonnie L. Davis, L. Lee Dupuis, Faith Gibson, Andreas H. Groll, Aditya Gaur, Ajay Gupta, Rejin Kebudi, Sergio Petrilli, William J. Steinbach, Milena Villarroel, Theoklis Zaoutis, and Lillian Sung JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY 2012 The latest version is at Published Ahead of Print on September 17, 2012 as /JCO

3 Amaç Günümüzde çocukluk çağı kanserlerinde sağkalım, gerek kanser tedavisindeki gelişmelere, gerekse de destek tedavilerdeki gelişmelere bağlı olarak, önemli ölçüde artmıştır. Kanser tedavisinin önemli yan etkilerinden birisi febril nötropenidir ve acil tedavi gerektirir. Bu tedaviler sırasında bu konudaki bilimsel kılavuzlar çok yararlıdır. Bu konuda Türkiye de Abant - Pediatrik Febril Nötropeni 2002 toplantısı bu konuya ayrılmış ve Pediatrik Febril Nötropeni Kılavuzu yayınlanmıştı. Pediatrik Febril Nötropeni Kılavuzu Flora Dergisi 9:2:73-105, Tanımlar,Tanı Yöntemleri- Kebudi R, Devecioğlu Ö, Gürler N. Risk Grupları, Ampirik Tedavi Seçenekleri-Taçyıldız N, Kutluk T. Nötropenik Çocuklarda İnfeksiyonların Önlenmesi- Soycan L Y Pediatrik KHTda İnfeksiyon Profilaksisi ve Tedavisi- Anak S Tüm katkıda bulunanların listesi ile basılmıştı.

4 Amaç Uluslararası Kılavuzlar Uluslararası olarak bu konuda Infectious Disease Society of America (IDSA) ve European Conference on Infections in Leukemia (ECIL) Ayrıca ESMO, ASCO Kılavuzları yol gösterici olmuştur. Kılavuzlar genelde erişkin verileri değerlendirilerek hazırlanmış, ancak çocuk hastalara da yol gösterici olmuştur. Pediatrik Febril Nötropeni de bugüne kadar yapılan çalışmaları irdeleyerek, pediatriye yönelik ayrı bir uluslararası kılavuz hazırlamak üzere, 2010 yılında Prof.Lillian Sung davetiyle, uluslararası bir çalışma grubu kurulmuş ve iki yıllık yoğun bir çalışma sonunda bu verilerin ışığında Pediatrik Febril Nötropeni Kılavuzu hazırlanmıştır. Pediatriye yönelik daha yanıtlanması gereken konular vardır. Gelecekteki çalışmalarla bu konularda da ilerleme sağlanacaktır.

5 Guideline for the Management of Fever and Neutropenia in Children With Cancer and/or Undergoing Hematopoietic Stem-Cell Transplantation Thomas Lehrnbecher, Robert Phillips, Sarah Alexander, Frank Alvaro, Fabianne Carlesse, Brian Fisher, Hana Hakim, Maria Santolaya, Elio Castagnola, Bonnie L. Davis, L. Lee Dupuis, Faith Gibson, Andreas H. Groll, Aditya Gaur, Ajay Gupta, Rejin Kebudi, Sergio Petrilli, William J. Steinbach, Milena Villarroel, Theoklis Zaoutis, and Lillian Sung JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY 2012 The latest version is at Published Ahead of Print on September 17, 2012 as /JCO

6 Grup Üyeleri Yazarlar Country Profession Discipline Sarah Alexander Canada physician oncology Frank Alvaro Australia physician oncology Roland Ammann Switzerland physician oncology Fabianne Carlesse Brazil physician infectious disease Elio Castagnola Italy physician oncology Bonnie Davis Canada patient advocate Lee Dupuis Canada pharmacist oncology Brian Fisher US physician infectious disease Faith Gibson UK nurse oncology Andreas Groll Germany physician oncology Aditya Guar US physician infectious disease Ajay Gupta India physician oncology Hana Hakim US physician infectious disease Rejin Kebudi Turkey physician oncology Thomas Lehrnbecher Germany physician oncology Sérgio Petrilli Brazil physician oncology Bob Phillips UK physician oncology Maria Santolaya Chile physician infectious disease William Steinbach US physician infectious disease Lillian Sung Canada physician oncology, infectious disease Milena Villarroel Chile physician oncology Theo Zaoutis US physician infectious disease ELEŞTİRMENLER Pizzo, Freifeld, Viscoli, Chrisholm, Ammann, Shenep, Hughes, Flynn, vd Wettering

7 Amaç Pediatrik FN kılavuzu Tanısal YaklaĢım Empirik Antibakteriel Tedavi Empirik antifungal tedavi Tedavi ne zaman, nasıl modifiye edilmeli Tedavi ne zaman sonlanmalı Kılavuzda ele alınmayan konular Profilaksi-GCSF Spesifik tedavi Çevresel faktörler

8 A1. Pediatrik Febril Nötropenide Tanısal YaklaĢım Risk sınıflaması Alınacak laboratuar tetkikleri Görüntüleme

9 Soru: Risk sınıflamasında kullanılacak klinik ve laboratuar belirteçler 17 retrospektif ve prospektif gözlemsel çalıģma (çocuk) 1 sistematic derleme ve metaanaliz EriĢkin verileri alınmadı (EriĢkin-MASCC risk sınıflaması <21 yüksek risk B-1, > 7 gün, ANC< 100, komorbidite yüksek risk) AteĢli nötropeni-ateģ-tanımında farklılıklar Sonuç değerlendirilmesinde farklılıklar (ölüm, bakteriemi, ciddi enfeksiyon )

10 ATEġLĠ NÖTROPENĠDE BAġVURUDA MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) SKORLAMA ĠNDEKSĠ - B1-ERĠġKĠN Semtomların yaygınlığı Asemptomatik 5 Hafif Semptom 5 Orta derecede semptom 3 Ağır derecede semptom 0 Hipotansiyon yok (Sis.TA < 90 mmhg) 5 KOAH yok 4 Solid tümör/fungal enf. Yok 4 Dehidratasyon yok 3 Başvuruda hastane dışında olma 3 Yaş < 60 2 Max. Skor 26, <21 yüksekrisk, Klastersky et al JCO 2000:18:3038 <16 yş AMS>100/mm3, komorbidite yok,akc gr.n->düşük risk Klaasen et al. JCO 2000:18:1012

11 RĠSK FAKTÖRLERĠ Nötropeni süresi, derinliği YaĢ Kanser türü (solid tümör, lenfoma, lösemi) Hastalığın durumu (remisyon, progresif hst.,nüks) Kemik iliğinin durumu Tedavi Ģekli (Konvansiyonel tedavi, KĠT, PKHN) Ek faktörler (ateģ Ģiddeti, hipotansiyon, mukozit, CRP, kan sayımı, MNS, MMS, trombosit sayısı) Ek rahatsızlık (Solunum,nörolojik bozukluk, vs)

12 Pediatrik FN DüĢük Risk Risk Sınıflama ÇalıĢmaları (Validated) Table 3: Validated Pediatric Risk Stratification Strategies for Low-Risk Patients Patient and disease related factors Rackoff[22] Alexander[11] Rondellini[84] Santolaya[64] Ammann[131] SPROG[13] None AML, Burkitt lymphoma, induction ALL, progressive disease, relapsed with marrow involvement 2 points for central venous catheter, 1 point for age 5 years Relapsed leukemia, chemotherapy within 7 days of episode Bone marrow involvement, central venous catheter, pre- B-cell leukemia 4 points for chemotherapy more intensive than ALL maintenance Abbreviations: USA United States of America; UK United Kingdom; AML acute myeloid leukemia; ALL acute lymphoblastic leukemia; URTI upper respiratory tract infection; CXR chest radiograph; CRP C-reactive protein; FN fever and neutropenia Episode specific factors Absolute monocyte count Hypotension, tachypnea/hypoxia <94%, new CXR changes, altered mental status, severe mucositis, vomiting or abdominal pain, focal infection, other clinical reason for inpatient treatment 4.5 points for clinical site of infection,2.5 points for no URTI, 1 point each for fever >38.5 C, hemoglobin 7g/dL CRP 90 mg/d, hypotension, platelets 50 G/L Absence of clinical signs of viral infection, CRP >50 mg/dl, white blood cell count <0.5 G/L, hemoglobin >10g/dL 5 points for hemoglobin > 90 g/l, 3 points each for white blood cell count <0.3 G/L, platelet < 50 G/L *Validation refers to clinically adequate discrimination of a group at low risk of complications Rule formulation Absolutely monocyte count > 100 / ul= lowrisk of bacteremia Absence of any risk factor = low-risk of serious medical complication Total score <6 = low-risk of serious infectious complication Zero risk factors or only low platelets or only <7 days from chemotherapy = low-risk of invasive bacterial infection Three or fewer risk factors = lowrisk of significant infection Total score <9 = low-risk of adverse FN outcome Successful validation* USA (Madsen 2002 )[132] UK (Dommett 2009)[133] Brazil (Rondinelli 2006)[23] South America (Santolaya 2002)[24] Europe (Amman 2010,[13] Macher 2010)[20] Europe (Miedema 2011,[30] Macher 2010)[20]

13 Invaziv bakteriyel enfeksiyon (IBI)- risk faktörleri ilk 24 saatte CRP düzeyi (>90 mg/l), hipotansiyon, trombosit sayısı (<50000/mm3), son kemoterapiden geçen süre (>7 gün) kanser tipi ( lösemi relapsı) invaziv bakteriyel enfeksiyon (IBI) yönünden bağımsız risk faktörleri yüksek risk bu faktörlerin yokluğunda IBI riskinin % 2, bu olguların düģük riskli kabul edilebilir Santolaya ve ark (JCO 2001, CID 2002, JCO 2004)

14 Invaziv bakteriyel enfeksiyon (IBI)- risk faktörleri Santolaya ME, Alvarez AM, Becker A, et al. Prospective multicenter evaluation of risk factors associated with invasive bacterial infection in children with cancer, neutropenia, fever. J Clin Oncol 19: , (2001) Santolaya ME, Alvarez AM, Aviles CL et al. Prospective evaluation of a model of prediction of invasive bacterial infection risk among children with cancer, fever and neutropenia. Clin Infect Dis 35:678-83, (2002). Santolaya ME, Alvarez AM, Aviles CL et al. Early hospital discharge followed by outpatient management versus continued hospitalization of children with cancer, fever and neutropenia at low risk for invasive bacterial infection. J Clin Oncol 22:3784-9, (2004).

15 Bakteriemi riski tanıda ateģ yüksekliği MMS ın risk yönünden önemli Rackoff WR ve ark. Predicting the risk of bacteremia in children with fever and neutropenia. J Clin Oncol 14: (1996).

16 Yüksek Risk Faktörleri-Brezilya <5 yaģ, santral venöz kateter varlığı, ateģin >38.5 olması, hemoglobin düzeyinin < 7 g/dl olması, klinik infeksiyon odağının olması üst solunum yolu infeksiyonu bulgusu olmaması risk faktörleri olarak saptamıģlardır. Rondinelli PI, Ribeiro Kde C, de Camargo B. A proposed score for predicting severe infection complications in children with chemotherapy induced febrile neutropenia. J Pediatr Hematol Oncol 28: (2006).

17 A2 Soru: Risk sınıflamasında kullanılacak klinik ve laboratuar belirteçler Risk sınıflama çalıģmaları birbirine üstünlük göstermiyor Çoğu farklı coğrafi bölgelerde denenmedi Merkezin kendisi için kullanılabilir öğeleri içeren risk sınıflaması kullanılmalı YÜKSEK RĠSK (HSCT, ağır miyelosupresif tedavi kullanan hastalar-merkezin kullandığı rejime göre farklılık gösterebilir.) Farklılık gösteren konular 1) Hasta farklılıkları 2) Tedavi farklılıkları 3) Klinik ve lab farklılıklar

18 Pediatrik FN-Risk sınıflaması Risk sınıflaması önemli Bu verilerle herkese uygun bir risk sınıflaması önerilemez. Her merkez, bilinen risk faktörlerine göre, kendi Ģartlarına uygun olan risk Ģemasını seçmeli, ve kriterleri kaydedip, sonra onları geçerliliği açısından değerlendirmeli.

19 A2.Tanıda-Klinik, Laboratuar ve Görüntüleme SVK her lümeninden kan kültürü 1C Periferik kan kültürü 2C Ġdrar tahlil ve kültürü 2C Semptomatikse-akciğer grafi 1B

20 Strength of Recommendation and Quality of Evidence Category/Grade Definition Strength of Recommendation A B C Good evidence to support a recommendation for or against use. Moderate evidence to support a recommendation for or against use. Poor evidence to support a recommendation. Quality of Evidence I II III Evidence from >1 properly randomized, controlled trial. Evidence from >1 well-designed clinical trial, without randomization; from cohort or casecontrolled analytic studies (preferably from.1 center); from multiple time-series; or from dramatic results from uncontrolled experiments. Evidence from opinions of respected authorities, based on clinical experience, descriptive studies, or reports of expert committees. NOTE. Adapted from [19]. Reproduced with the permission of the Minister of Public Works and Government Services Canada.

21 Soru: Pediatrik Febril Nötropenide SVK kan kültürü dıģında periferik kandan kültür alınmalı mıdır? 7 çalıģma-eriģkin ve çocuk; 2si kontaminantları analize almadı; PKK +,SVK olan bakteriemi oranı % 13 (95 % CI, % 8-18) Appendix 2. Studies that Evaluated the Prop ortion of Positive Blood Cultures Identified only by Peripheral Culture Study Handrup 2010[38] Chen 2009[35] Scheinemann 2010[33] Raad 2004[37] Adamkiewickz 1999[36] DesJardin 1999[34] Barriga 1997[39] Number of Paired Blood Cultures Contaminates Deleted Proportion Positive Only in Peripheral Culture 68 N 7/ N 68/ Y 28/ N 191/ N 6/ Y 5/ N 7/44

22 Soru: Pediatrik Febril Nötropenide SVK kan kültürü dıģında periferik kandan kültür alınmalı mıdır?

23 Table: Detection of blood-stream infections by peripheral and central cultures

24 ÖNERĠ SVK ve periferik kan kültürü alınsın Periferik kan kültürü alınması, bakteriemiyi göstermedeki ek yararına karģın, hastada yarattığı ağrı, huzursuzluk, invazif iģlem olması, kontaminasyon olabilmesi nedeniyle, SVK varsa halen tartıģmalıdır. (Alınan volum, kültür vasatı, alınan kan kültürü sayısı, kültür sıklığı). Pediatride minimum volum kanıtlanmıģ değil, kullanılan kültür vasatında üretici firmanın ve mikrobiyologun görüģü alınmalı) Adamkiewicz T, PIDJ 1999;18:556-8 Scheinemann K, Support Care Cancer 2010;18:913-9

25 Soru: PFN de idrar tahlil ve kültürü alınsın mı? ĠYE kanserli çocuklarda sık Ġdrar kültürü tanıda altın standard «CID 2004: Urine culture is indicated in the presence of signs or symptoms of UTI, a urine catheter in place, or abnormal results of urinalysis.» Urabe A. (Review article) CID 2004; 39: S535

26

27 Öneri Ġdrar tahlili ve kültürü alınsın (invazif olmayan yöntemlerle alınsın, alınamıyorsa ANTĠBĠYOTĠK TEDAVĠ ERTELENMESĠN) Grade of evidence: 2C - Weak recommendation - High-quality evidence Urabe A, CID 2004;39:S53-5 Klaassen I, Ped Blood Ca 2011;56:868-70

28 Soru: Akciğer grafi çekilsin mi? Ġlk değerlendirmede rutin akciğer grafi çekilsin mi Tüm çocuklara Solunum yolu yakınmaları olan çocuklar Asemptomatik olup, patolojik akciğer grafi olan hasta sayısı 1/49 (2%) Feusner J, JCO /128 (2.3%) Katz J, Cancer /98 Korones D, Cancer /99 Renoult E, Ped Blood Ca / 374 (1,3%)

29 ÖNERĠ Rutin akciğer grafi solunum ile ilgili yakınmalar varsa istenmeli Grade of evidence: 1B - Weak recommendation - Very low-quality evidence Feusner J, JCO 1988; 6: Katz J, Cancer 1991;68:940-3 Korones D, Cancer 1997;80: Renoult E, Ped Blood Ca 2004;43:224-8

30 A3: Empirik Tedavi-Tedavi Yeri, Tedavi yolu, Antibiyotik Seçimi

31 Yüksek riskli FN de empirik antibiyotik seçimi Monoterapi tercih edilmelidir.1a.kuvvetli öneri.yüksek değerde kanıt. Metaanalizde eşit etkinlik, daha az toksisite (Gram -, S viridans, P aeruginosa spektrumda olmalıdır) Antipsödomonal beta laktam Antipsödomonal penisilin (piperasilin tazobaktam, tikarsilin ka), antipsödomonal sefalosporin (sefepim) (seftazidim eğer Gram + etken veya dirençli Gram etken düşünülüyorsa kullanılmamalıdır) Karbapenem (psödomembrannöz kolit daha fazla) Aminoglikozid veya glikopeptid Ģu durumlarda düģünülmelidir:1b Kuvvetli öneri. Orta derecede kanıt Klinik olarak stabil olmayan, Dirençli infeksiyon Ģüphesi olan Dirençli patojen oranı yüksek olan merkezler

32 Yüksek riskli FN de empirik antibiyotik seçimi Hasta özellikleri, klinik durum, merkezin olanakları, maliyet, epidemiyoloji, merkezdeki mikroorganizmalarda direnç durumu Amaç: virülan bakterilereri kapsayalım (Gram -, S viridans, P aeruginosa spektrumda olmalıdır) Gereksiz antibiyotik vermeyelim, gerek toksisite, gerekse direnç gelişimi önemli. Data Supp 5. ingilizce yayınlanmış tüm prospektif çalışmalar Monoterapi vs Kombinasyon terapi 1 metaanaliz:(eriģkin,4 yayınçocuk): Fark yok Furno P et al Lancet Infec Dis metaanaliz: çocuk : Fark yok Paul M etal. BMJ 2003 (betalaktam vs.bl+aminoglikozid)

33 Appendix 3. Efficacy and Safety of Initial Empiric Antibiotic Regimens Reported in Children with Febrile Neutropenia Reported in All Prospective Clinical Trials Number of Studies Number patients Outcome: Effect* (95% Confidence Interval) Anti-pseudomonal Penicillin with or without a Beta Lactamase Inhibitor Monotherapy Treatment failure including modification: 34% (27, 41) Infection-related mortality: 2% (0, 3) Overall mortality: 2% (0, 4) Days of fever: 3.1 ( 2.8, 3.5) 1 68 Secondary infection: 10% (3, 18) Adverse events causing antibiotic discontinuation: 1% (0, 3) Anti-pseudomonal Penicillin with or without a Beta Lactamase Inhibitor and an Aminoglycoside Treatment failure including modification: 41% (32, 50) Infection-related mortality: 1% (0, 2) Overall mortality: 4% (2, 7) Days of fever: 3.5 (2.9, 4.2) Recurrent infection: 12% (8, 16) Sepsis: 3% (1, 6) Secondary infection: 5% (2, 8) Adverse events causing antibiotic discontinuation: 0% (0, 1) Ceftazidime Monotherapy Treatment failure including modification: 43% (28, 58) Infection-related mortality: 1% (0, 2) Overall mortality: 1% (0, 2) Duration of fever: 2.8 (1.7, 3.9) Recurrent infection: 3% (0, 5) Sepsis: 4% (0, 7) Secondary infection: 4% (2, 6)

34 Ceftazidime and an Aminoglycoside Treatment failure including modification: 32% (19, 45) Infection-related mortality: 2% (1, 3) Overall mortality: 3% (2, 4) Days of fever: 3.1 (2.3, 3.9) 3 64 Recurrent infection: 2% (0, 6) 2 81 Sepsis: 2% (0, 6) Secondary infection: 4% (2, 6) Adverse events causing antibiotic discontinuation: 1% (0, 2) Fourth Generation Cephalosporin Monotherapy Treatment failure including modification: 39% (35, 44) Infection-related mortality: 1% (0, 2) Overall mortality: 2% (0, 3) Days of fever: 3.0 (2.4, 3.7) Recurrent infection: 12% (0, 24) Sepsis: 16% (0, 39) Secondary infection: 4% (1, 7) Adverse events causing antibiotic discontinuation: 1% (0, 2) Fourth Generation Cephalosporin and an Aminoglycoside Treatment failure including modification: 40% (27, 52) Infection-related mortality: 1% (0, 2) Overall mortality: 1% (0, 2) 1 64 Recurrent infection: 5% (0, 10) 1 64 Adverse events causing antibiotic discontinuation: 1% (0, 3) Carbapenem Treatment failure including modification: 36% (26, 45) Infection-related mortality: 1% (0, 1) Overall mortality: 1% (0, 2) Days of fever: 3.5 (2.7, 4.3) Recurrent infection: 3% (0, 8) Sepsis: 5% (0, 10)

35 4.Jenerasyon sefalosporin ve antipsödomonal penisilin + beta laktamaz inhibitörlerini karģılaģtıran prospektif çalıģmalar (yüksek risk ve tüm riskleri içeren çalıģmalar) Antipsödomonal penisilin (piperasilin tazobaktam, tikarsilin ka), antipsödomonal sefalosporin (sefepim 1 metaanalizde mortalite artıģı- FDA çalıģması bunu doğrulamadı- Pediatrik metaanalizde mortalite artmıyor) (seftazidim eğer Gram + etken veya dirençli Gram etken düģünülüyorsa kullanılmamalıdır) Karbapenem (psödomembrannöz kolit daha fazla) Number of Patients and Number of Effect* (95% CI) Studies/Design Design Limitations Directness Parenteral Oral Comparison Quality Importance Treatment Failure Including Modification All Risk Prospective Not Indirect 1, APP: including consistent 39% 40% comparison 13 FGC studies RCTs* w ith RCTs (32, 47) (36, 43) P=0.97 Moderate Critical High Risk Prospective Few Indirect APP: including 46% 34% studies comparison 1 FGC study RCTs* (25, 67) (17, 52) P=0.42 Low Critical Infection-related Mortality Al Risk Prospective Consistent Indirect 1, APP: including 1% 1% w ith RCTs comparison 13 FGC studies RCTs* (0, 2) (0, 2) P=0.92 Moderate Critical High Risk Prospective Marked Indirect APP: including 3% 3% imprecision comparison 1 FGC study RCTs* (0, 5) (0, 10) P=0.81 Low Critical Overall Mortality All Risk Prospective Consistent Indirect APP: including 3% 1% w ith RCTs comparison 10 FGC studies RCTs* (1, 5) (0, 2) P=0.08 Moderate Critical High Risk Prospective Marked Indirect APP: including 6% 3% imprecision comparison 1 FGC study RCTs* (1, 11) (0, 10) P=0.56 Low Critical Days of Fever All Risk Prospective No direct Indirect APP: including comparison comparison 8 FGC studies RCTs* (3.0, 3.8) (2.35, 3.74) P=0.40 Moderate Important High Risk Prospective Few Indirect APP: including studies comparison 1 FGC study RCTs* (2.6, 3.6) (3.4, 4.4) P=0.03 Low Important Recurrent Infection All Risk Prospective No direct Indirect APP: including 12% 9% comparison comparison 4 FGC studies RCTs* (8, 16) (2, 17) P=0.57 Low Important Sepsis All Risk Prospective Marked Indirect APP: including 3% 16% imprecision comparison 2 FGC studies RCTs* (1, 6) (0, 39) Secondary Infection P=0.29 Low Critical All Risk Prospective No direct Indirect APP: including 6% 4% comparison comparison 4 FGC studies RCTs* (2, 9) (1, 7) P=0.57 Moderate Critical High Risk Prospective Moderate Indirect APP: including 9% 5% imprecision comparison 1 FGC study RCTs* (4, 14) (0,10) P=0.26 Low Critical Adverse Events - Antibiotic Discontinuation All Risk Prospective No direct Indirect APP: including 0% 1% comparison comparison 8 FGC studies RCTs* (0, 1) P=0.72 Moderate Important

36 Yüksek riskli FN de empirik antibiyotik seçimi Monoterapi tercih edilmelidir.1a.kuvvetli öneri.yüksek d. kanıt. Antipsödomonal beta laktam Antipsödomonal penisilin (piperasilin tazobaktam, tikarsilin ka), antipsödomonal sefalosporin (sefepim) Kim PW et al. CID 2010 (sefepimle artmış mortalite?) FDA review-artmış mortalite yok (seftazidim eğer Gram + etken veya dirençli Gram etken düşünülüyorsa kullanılmamalıdır) Marron a et al. J Antimicrob Chemother 2001 Karbapenem (meronem, imipenem) (psödomembranöz kolit daha fazla olabilir) Paul M et al. Cochrane Database Syst rev, 2010

37 Yüksek riskli FN de empirik antibiyotik seçimi Empirik aminoglikozid veya glikopeptid Ģu durumlarda düģünülmelidir:1b Kuvvetli öneri. Orta derecede kanıt Klinik olarak stabil olmayan, Dirençli infeksiyon Ģüphesi olan Dirençli patojen oranı yüksek olan merkezler Empirik Glikopeptid-1 metaanaliz-14 RCT: eriģkin ağırlıklı Glikopeptid eklenenlerde modifikasyon daha az, ancak glikopeptid ekleme baģarısızlık sayılmazsa, fark yok (OR1.02), empirik Glikop. alan grupta yan etki daha fazla. Vardakas KZ Lancet Infect Disease 2005 SONUÇ: Yüksek riskte empirik tedavide monoterapi önerilir. Ancak merkezin epidemiyolojik verileri, direnç paterni devamlı izlenmeli, dirençli mikroorganizma oranı yüksek olan merkezlerde monoterapi uygun olmayabilir!

38 DÜġÜK RĠSK PFN

39 DüĢük riskli FN de antibiyotik seçimi DüĢük riskli FN de, baģtan ayaktan veya önce hastanede baģlayıp, sonra ayaktan antibiyotik tedavisi (intavenöz veya oral), eğer hastanın yakın izlemini sağlayacak altyapı varsa önerilir. 2 B DüĢük riskli FN da baģtan veya iv tedavi sonrası oral antibiyotik tedavisi, oral yol tolere edilebiliyorsa ve eğer hastanın yakın izlemini sağlayacak altyapı varsa önerilir. 2 B

40 Soru: Düşük riskli FN de, baştan ayaktan veya önce hastanede başlayıp, sonra ayaktan antibiyotik tedavisi (intavenöz veya oral), hastanede tedavi kadar etkili ve güvenli mi? Ayaktan Tedavi: Hayat kalitesi, düģük maliyet Speyer E et al.child Care Health Dev 2009, Teuffel O et al. Pediatrics prospektif pediatrik çalıģma, 953 ayaktan tedavi Data Supp 6 (tedavi baģarısızlığı-modifikasyon Ayaktan % 15 vs yatarak %27,p0.04 Ġnfeksiyona bağlı ölüm yok) 1 metaanaliz (RCT) Teuffel O et al.ann Oncol çalıģma:ayaktan tedavide baģarısızlık artmadı (RR 0.81, p 0.28), mortalite artmadı (RR 1.1, p 0.83) 2 pediatrik çalıģma:rct.benzer sonuç ( Ahmed N et al.pbc 2007, Santaloya JCO, 2004)

41 Prospective Studies that Compared Initial or Step-down Outpatient Management with Inpatient Management in Children with Low-Risk Febrile Neutropenia Number of Studies/ Design Design Limitations Directness Number of Patients and Effect* (95% CI) Treatment Failure Including Modification Inpatient Outpatient Comparison Quality Importance 8 inpatient: 7 outpatient studies Prospective including RCTs* Infection-related Mortality 6 inpatient: 16 outpatient studies Prospective including RCTs* Overall Mortality 6 inpatient: Prospective 14 outpatient including studies RCTs* Days of Fever 1 inpatient: 12 outpatient studies Prospective including RCTs* Only 1 RCT in low risk patients None None Only 1 inpatient study Adverse Events - Antibiotic Discontinuation Indirect comparison No outpatient mortality No outpatient mortality Indirect comparison % (17, 38) 227 1% (0, 3) 227 1% (0, 3) (2.4, 2.8) % (10, 20) 953 0% 837 0% (1.9, 2.6) P=0.04 Moderate Critical P=0.49 Moderate Critical P=0.48 Moderate Critical P=0.12 Low Important 3 inpatient: 6 outpatient studies Prospective including RCTs* Only 1 RCT in low risk patients l Indirect comparison 124 2% (0, 5) 253 1% (0, 2) P=0.39 Moderate Important

42 Soru: Düşük riskli FN da baştan veya iv tedavi sonrası oral antibiyotik tedavisi parenteral antibiyotik kadar etkili ve güvenli mi? (oral yol tolere edilebiliyorsa [mukozit, GI emilim,kusma, ilaç tadı] eğer hastanın yakın izlemini sağlayacak altyapı varsa önerilir) 2 metaanaliz-rct- çocuk + eriģkin, tüm risk grupları 2770 atak(ayaktan+yatarak) Vidal L et al Cochrane DatabaseSR atak (ayaktan) Teuffel O Ann Oncol 2011 Tedavi baģarısızlığı(mod),mortalite,yan etki FARK YOK (tüm grup, tüm çocuk) 5 RCT - PEDĠATRĠK hastalar-oral ayaktan tedavide, iv ayaktan tedaviye göre tekrar hastaneye tekrar yatıģ fazla (p= 0.08) Teuffel O Ann Oncol 2011

43 In children meeting criteria for low-risk and responding to empiric initial inpatient antibiotics therapy, outpatient oral antibiotic therapy is as effective and safe as outpatient intravenous antibiotics therapy (2B). Direct evidence: Three RCTs (Mullen 1999, Paganini 2000, Paganini 2003) Four prospective non-randomized studies (Aquino 2000, Park 2003, Ahmed 2007, Dommett 2009) No significant difference in the rate of re-hospitalization (which defined treatment failure). No deaths in both groups. Small sample sizes, different low-risk criteria.

44 Prospektif Düşük Riskli Pediatrik FN de kullanılan Oral Antibiyotikler (data supp 7) ManjiA et al. Support Care Cancer 2012 Fluorokinolon (7 çalıģma, n 581) Fluorokinolon + amoksisilin+klavulonik asit (3 çalıģma, n 159) Sefiksim (1 çalıģma, n 45) 676 hastada tedavi baģarısızlığı, modifikasyon, infeksiyona bağlı ölüm arasında fark yok.

45 A3. Recommendation Grade of Evidence In children with low-risk FN, inpatient or stepdown outpatient management may be implemented if infrastructure is in place to ensure careful monitoring and follow-up For children with low-risk FN, oral antibiotic administration is appropriate assuming that the child is able to tolerate oral administration reliably. 2B Strong recommendation Moderate quality 2B Strong recommendation Moderate quality

46 B1: FN tedavisi sırasında, (empirik antifungal tedavi dışında ) modifikasyonlar- ne zaman ve nasıl olmalı

47 Modifikasyonlar saatte, empirik baģlangıç tedavisine klinik yanıt varsa, mikrobiyolojik spesifik bir endikasyon yoksa, eğer empirik olarak aminoglikozid ve/veya glikopeptid baģlanmıģsa kesilebilir. 1B Kuvvetli öneri, Orta değerde kanıt Klinik olarak stabil hastada, yalnız devam eden ateģ nedeniyle, empirik tedaviyi modifiye etmeyin 1C Kuvvetli öneri, DüĢük değerde kanıt. Cometta CID 2003-pip tazo/ persistan ateģte RCT vanco eklenmesi, düzelme zamanını etkilememiģ, 9/165 hasta çocuk) Modifikasyon klinik bir enfeksiyon odağı/ mikrobiyoloji sonucu, direnç/kliniğin bozulmasına (hipotansiyon) göre yapılmalıdır 1A. AteĢ devam ediyor ve hasta stabil değilse, Gram -,Gram + ve anaerob bakterileri kapsayan modifikasyon yapınız 1C Kuvvetli öneri, Çok düģük değerde kanıt. (Detaylı bir çalıģma yok, yapılması zor!) Fungal ve viral etkenleri de düģünün!

48 BaĢlangıçta durumu nedeniyle glikopeptid ve/veya aminoglikozid baģlanan hastalarda, baģlanan empirik antibiyotik tedavisine yanıt varsa, saatte bu kombinasyonu gerektiren bir Gram + veya Gram infeksiyon kanıtı yoksa, glikopeptid ve/veya aminoglikozid güvenle kesilebilir (1B). Ġndirekt kanıt: 2 meta-analiz (Furno 2002, Paul 2003): Monotherapy vs. combination antibiotics with aminoglycoside for empirical therapy of FN. Çoğu RCT de eriģkin hasta 1 çift kör RCT (Cometta 2003): empirically added vancomycin vs. placebo to piperacillin-tazobactam to persistently febrile patients to reduce time to defervescence. 9 çocuk/165 hasta

49 Tedaviyi sonlandırma Tüm hastalar: 48. saatte kan kültürleri negatif, en az 24 saattir ateģ yoksa, kemik iliği parametreleri düzeliyorsa tedaviyi kesebilirsiniz (1C) Kuvvetli öneri, DüĢük değerde kanıt DüĢük risk FN: 72.saatte, kan kültürleri negatif, en az 24 saattir ateģ yok, kemik iliği parametreleri nasıl olursa olsun, hastayı yakın takip olası ise, tedaviyi kesebilirsiniz (2B) Zayıf öneri, Orta değerde kanıt (Yakın takip olası ise, ayaktan tedaviye geçmek, hastenede yatarak tedavi kadar etkin ve güvenli görüģü de var (2B). Kanıt: 1 RCT (Santolaya 2004) 3 prospektif non-randomize çalıģma (Aquino 1997, Aquino 2000, Dommett 2009).

50 DüĢük riskte erken tedavi kesimi Data supp 8 DüĢük risk FN-Pediatrik çalıģmalarda tedavi kesildikten sonra ateģ tekrarı kemik iliği parametreleri düzeliyorsa % 1 kemik iliği parametreleri bakılmadan % 5 kemik iliği parametreleri düzelmiyorsa %14 Önerilen sınır ANC > 100 (bu sınırla ilgili veri yok) ANCAK HASTA ÇOK YAKIN ĠZLENEBĠLĠRSE TEDAVĠYĠ KESĠN Yüksek Risk FN- kemik iliği parametreleri düzelmiyorsa TEDAVĠ SÜRESĠ NE OLMALI GÜNCEL BĠLĠNMĠYOR Pizzo 33 YRFN 7. gün ateģ yok. Ya devam etti,ya kesti (7/17) infeksiyon sekeli, 2 ex E.coli bacteriemi Eski çalıģma. Yeni veri, GEREK!!!

51 AYAKTAN TEDAVĠ ġartlari Güvenilir ve tedaviye uyan ebeveyn/bakıcı Hastaneye yakın mesafede olmak ve günlük izleme gelmek

52 FN HASTANIN Takibi; Öneriler Recommendation B1. Ongoing Management Re-evaluation of clinical features of sepsis or resolution of infection is recommended daily in each episode of FN. Re-assignment of risk stratification may be undertaken at 24, 48 and 72 hours following presentation. Grade of Evidence 1C Strong recommendation Low-quality evidence 2C Weak recommendation Low-quality evidence

53 AteĢ devam ettiğinde takip nasıl olmalı Günlük takip 48 saatte bir kan/ģüpheli odak varsa kültürü (Kanıt yetersiz ancak deneyimli araģtırmacıların önerisi) Semeraro M, Pediatr Blood Cancer 2010; 54:

54 Biomarkers: IL-8, CRP ve procalcitonin Bu konuda çalıģma çok olsa da, bunların rutin kullanımda yeri kanıtlanmamıģ. Bu nedenle, bu konuda kesin öneri verilememekte. Hatzistilianou, Inflamm Res (2010) 59:339 Al-Nawas, Infection (1996) 24:434 Santolaya, Pediatr Infect Dis (2008) 27: 538

55 Summary of Recommendations Recommendation B2. Modifications in Therapy In children with clinically and/or microbiologically documented infections, the initial empirical antibiotics therapy should be modified based on the suspected or proven identification, antimicrobial susceptibility profile of the pathogen (if available) and site of infection. In patients who are responding to initial, inpatient empiric antibiotic therapy, empiric vancomycin and/or double coverage for gramnegative infections with an aminoglycoside, can be discontinued after 48 to 72 hours of admission if there is no evidence of a resistant gram-positive infection or a gram-negative infection, respectively. In children with persistent fever who are otherwise clinically stable or improving, modifications to the initial empiric antibiotic regimen should be based on clinical or microbiological information and not merely the persistence of fever. In children with persistent fever who are clinically unstable, escalation of the initial empiric antibiotic regimen should be considered to include coverage for resistant gram-negative, grampositive, and anaerobic bacteria. In children meeting criteria for low-risk who are responding to empiric inpatient antibiotics therapy, de-escalation to outpatient management, with close clinical follow-up, is as effective and safe as inpatient management. In children meeting criteria for low-risk and responding to empiric initial inpatient antibiotics therapy, outpatient oral antibiotic therapy is as effective and safe as outpatient intravenous antibiotics therapy. Grade of Evidence 1A Strong recommendation High-quality evidence 1B Strong recommendation Moderate-quality evidence 1C Strong recommendation Low-quality evidence 1C Strong recommendation Low-quality evidence 2B Weak recommendation Moderate-quality evidence 2B Weak recommendation Moderate-quality evidence

56 Summary of Recommendations Recommendation B3. When to Discontinue Intravenous antibiotics can be discontinued in low risk patients who have negative blood cultures, who are afebrile and who have evidence of marrow recovery prior to resolution of neutropenia. Grade of Evidence 1B Strong recommendation Moderate-quality evidence

57 C: Empirik Antifungal Tedavi

58 C1. GeniĢ spektrumlu antibiyotiklere rağmen, devam eden veya yineleyen FN de, Invaziv Fungal Ġnfeksiyon (IFI) oluģumu açısından risk sınıflaması

59 Soru: Devam eden FN de, Invaziv Fungal İnfeksiyon (IFI) oluşumu açısından risk sınıflamasında kullanılan klinik parametreler Risk sınıflaması-ifi-yüksek risk Malignite tipi-aml, nüks ALL, HR ALL, HSCT(unrelated cord blood, matched unrelated donor nakillerde fazla) Klinik ve laboratuar risk faktörleri - ağır ve uzamıģ nötropeni (< 500/µl, >10d) - yüksek doz steroid - mukozit varlığı - FN 4. gün CRP yüksek - santral venöz kateter (kandidemi) DüĢük risk-standard risk ALL, lenfoma, solid tm ĠnĢaatlara yakın olma, invaziv aspergillosis için risk Panackal CID 2010, Halduven D Med Mycol 2009 ÇeĢitli merkezlerde infeksiyon oranları farklı, çocuklar için kesin insidans oranlarını bildiren çalıģma az.

60 Summary of Recommendations Recommendation C1. Risk Stratification Patients with high-risk ALL, relapsed acute leukemia, AML, those receiving exceptionally myelosuppressive chemotherapy for other malignancies, and allogeneic HSCT recipients presenting with persistent fever despite prolonged (>4 days) broad-spectrum antibiotic therapy and expected prolonged neutropenia (>10 days) should be considered highrisk for IFD. All others should be categorized as low-risk. Grade of Evidence 1B Strong recommendation Moderate-quality evidence

61 C2. GeniĢ spektrumlu antibiyotiklere rağmen, devam eden veya yineleyen FN de değerlendirme Soru: Fungal etyolojiyi göstermek için kullanılan klinik, laboratuar, görüntüleme teknikleri ve işlemler (bronchoalveolar lavage, biopsi vd.)

62 IFI için Yüksek Riskte Tetkikler Kültürler, seroloji Galactomannan (GM) IFĠ YR-yatan hastada, haftada 2 kez prospektif monitorizasyon (2B,zayıf öneri, orta kalitede kanıt) ; IFI DR-monitorizasyon gerekmez (1C, kuvvetli öneri, düģük kalitede kanıt) GM-BAL; BOS da bakılabilir (pulmoner/cns aspergillloz için) (2C, zayıf öneri, düģük kalitede kanıt) Çocukta beta-d-glukan için yeterli veri toplanıncaya kadar rutin kullanmayın (1 C, kuvvetli öneri, düģük kalitede kanıt)

63 IFI için Yüksek Riskte Tetkikler Görüntüleme IFD YR >96 saat ateģ-akciğer CT, klinik olarak Ģüpheli bölgelerin görüntülenmesi önerilir(1b,kuvvetli öneri, orta kalitede kanıt), > 2 yaģ, sinus CT (2C,zayıf öneri, düģük kalitede kanıt) düģünülebilir.

64 GALACTOMANNAN (GM) Serum seri GM- hematolojik malignite, HSCT (IFH için yüksek risk ) 10 pediatrik çalıģma- GM, IFD için mikolojik kriter olarak alıyor, 5 çalıģmada, EORTC/MSG kriterleri kullanılmıģ, yeterli veri var, ve sonuçlar eriģkindekine benzer (specificity and sensitivity %76, % 86) Meta-analysis- 27 çalıģmaya göre- GM sonuçları sağkalım ve ölümle ilgili olabilir ÇOCUKTA TANIDA YARARLI, TEDAVĠ BAġARISINDA YERĠ KESĠN DEĞĠL Yalancı pozitiflik- (piperasilin tazobaktam alanlarda) Yalancı negatiflik- antifungal alanlarda

65 Author Number of samples Type of collection Def of positivity Cut-off Definition of IFD Steinbach et al 826 screening 2x/week during immunosppr per sample 0.5 EORTC/MSG Hayden et al 990 screening 1x/week during neutropenia per sample 0.5 EORTC/MSG Armenian et al 1086 screening 2x/week during immunosppr 2 consec samples 0.5 EORTC/MSG Castagnola et al 1798 not specified (at least 2/week) per sample or 0.7 single test EORTC/MSG 2 consec samples consec tests Rohrlich et al 413 screening 2x/week during immunosppr 2 consec samples 0.93 ng/ml Guiot CID 1994 Challier et al not specified not specified not specified 1 ng/ml EORTC/MSG Sulahian et al 2376 screening 2x/week during immunosppr 2 consec samples 1.5 internal definition Herbrecht et al not reported on suspicion on oncol pts per sample 1.5 EORTC/MSG screening 1x/week during neutropenia in HSCT Hovi et al 932 screening 1x/week during neutropenia not reported not reported EORTC/MSG El Mahallawy et al not reported not reported not reported not reported EORTC/MSG

66 Author Number [(percent) on patient basis] Proven IFD Probable IFD Controls Sensitivity Specificity Steinbach et al % 87% Hayden et al % 87% Armenian et al possible IA/45 contr not specified Castagnola et al not reported Rohrlich et al % 100% Challier et al poss, 8 contr 92% 100% Sulahian et al % 90% Herbrecht et al not reported Hovi et al 1 (Asp), 1 (Candida) 97 (pt with Cand incl) 100% 94% El Mahallawy et al % 49%

67 Serum dışı sıvılarda GM- BAL GM Retrospektif çalıģma eriģkin-, ve çocuk-yararlı MSS GM retrospektif olgu sunumları ve olgu serilerinde yararlı olabileceği düģünülmekte BetaGlucan-EORTC-MSG tanımlarında var. EriĢkinde yararlı. Çocukta tedaviyi yönlendirecek yeterli veri yok

68 Summary of Recommendations Recommendation C2. Evaluation Recommendations on GM in Children Although a number of limitations of the available pediatric data have to be kept in mind (wide variations amongst the studies regarding cut-off, definition of positivity etc), prospective monitoring of GM in children at high risk for IFD is reasonable for early diagnosis of invasive aspergillosis. Few data exist on the performance of GM screening in low-risk patients such as patients with solid tumors; however, since the prevalence of IFD in this patient population is low, routine GM screening is not recommended. Although the optimal cut-off value of GM in the serum of children is not well defined, published data support the use of a threshold of an optical density index 0.5 (serum specimens). Persistent or increasing GM-antigenemia during therapy is a poor prognostic sign and should prompt a reassessment of the management of the patient. The very limited published data support the value of BAL GM in the diagnosis of pulmonary aspergillosis (GM in BAL; cut-off 1) and central nervous system aspergillosis (GM in CSF; cut-off 0.5) in children. Grade of Evidence 1B Strong recommendation Moderate-quality evidence 2B Weak recommendation Moderate-quality evidence 2C Weak recommendation Low-quality evidence 2C Weak recommendation Low-quality evidence 2C Weak recommendation Low-quality evidence

69 ß-D-Glucan (BG) Çocuklarda rutin kullanım için yetrli kanıt yok.

70 Summary of Recommendations Recommendation Grade of Evidence C2. Evaluation Recommendations on BG in Children Although BG testing has been shown to be useful in diagnosing IFD in adult patients, data are too limited to make any recommendations on BG testing in children.

71 Görüntüleme EriĢkin çalıģmalarında BT pnömoniyi, PA grafiden önce gösterir, invaziv pulmoner aspergillosis tanısı erken koydurur ve prognoza katkısı olur. 2 retrospektif tek merkez çalıģması-çocuk FN, persistan ateģ, (>4 gün) torax CT-tanısal yararı var; 1 çalıģma tanıda yararlı olsa da, tedavi sonucunu etkilemediği bildirildi Ġmmunokompromise çocukta-pulmoner IFI bulguları non-spesifiktir. < 5-yaĢta, tipik bulgular (halo sign, air crescent sign, kavite- EORTC/MSG kriterlerinde var) görülmeyebilir, multipl nodul veya gevģek kitleler ve infiltrasyon sık görülür (metastazla karıģabilir) Torax CT de infiltrasyon varsa: Tanı için yapılması önerilenler (BAL veya biopsi); Ancak tetkikin yararı ve risklerini karģılaģtıran pediatrik data yok. Her olguda, klinisyen olguya göre risk ve yararı düģünerek karar vermelidir

72 IFI-ASPERGILLOSIS

73 Persistan ateģte Sinus BT/MR nin rolu ve sinonasal IFI da eģlik eden yakınmaların sıklığı konusunda yeterli veri yok. Yapılacaksa sinus kavitelerinin pnömatizasyonu olunca > 2 yaģta yapılmalı Abdominal görüntülemenin rutinde yeri bilinmiyor, yalancı negatif bulgu olabilir.

74 Summary of Recommendations C2. Evaluation Recommendation Recommendations on Imaging Studies in Children In high-risk children with persistent febrile neutropenia beyond 96 hours or in patients with focal clinical findings, imaging studies (e.g., CT-scan of the lung or adequate imaging of the symptomatic region) should be performed. Pre-emptive antifungal treatment with a mold active agent should be initiated and further diagnostic workup (e.g., BAL, biopsy) should be considered. Notably, typical signs of invasive pulmonary fungal disease are often missing, in particular in the younger age group. Grade of Evidence 2B Weak recommendation Moderate-quality evidence 2B Weak recommendation Moderate-quality evidence

75 Soru: Empirik tedavi olarak hangi antifungal, hangi dozda, ne zaman baģlamalı, ne zaman kesilmeli?

76 Empirik tedavi olarak hangi antifungal, hangi dozda, ne zaman baģlamalı, ne zaman kesilmeli? IFD için yüksek riskli olan hastada, geniģ spektrumlu antibiyotiklere rağmen, >96 saatte ateģ devam ediyor veya tekrarladıysa, antifungal baģlanması önerilir (1C, kuvvetli öneri, düģük kalitede kanıt). IFD için düģük riskli olan hastada, geniģ spektrumlu antibiyotiklere rağmen, >96 saatte ateģ devam ediyor veya tekrarladıysa, antifungal düģünülmelidir (2C, zayıf öneri, çok düģük kalitede kanıt). Empirik tedavide caspofungin veya liposomal amfoterisin önerilir (1A, kuvvetli öneri, yüksek kalitede kanıt) Kaynakları sınırlı ülkelerde amfoterisin B deoksikolat düģünülebilir.

77 Empirik tedavi olarak hangi antifungal, hangi dozda, ne zaman baģlamalı, ne zaman kesilmeli? 3 prospektif çalıģma (Data supp 10) Caspofungin, L-Amb kadar etkin, L-Amb, AmB-D dan biraz daha etkin AmB-D, AmB colloidal dispersiona benzer etkide Caspofungin, liposomal amfoterisinden daha iyi tolere edildi, L-Amb, AmB-D dan daha az nefrotoksik. Kaynakları sınırlı ülkelerde amfoterisin B deoksikolat düģünülebilir

78 Empirik tedavi ne zaman kesilmeli? Tedavi kesimi: kesin veri yok. PANEL: Dökümante veya olası bir IFI yoksa antifungal tedavi nötropeni düzelene kadar verilmelidir (ANC> ) Preemptif Tedavi: EriĢkinlerde empirik tedaviye alternatif olarak preemptif tedavi kabul edilebilen bir tedavi Ģeklidir. Çocuklarda bu konuda yeterli veri yoktur, olanakları yeterli ve deneyimli merkezlerde kullanılabilir.

79 Author Study design Inclusion criteria n (overall) n (per compound Dosage Maertens et al prospective 2-17 yrs 82 Caspo mg/m2/d randomized Chemo/HSCT (day 1 70 mg/m2, max 70 mg/d) double-blind Antibiotics for at least 96 hrs L-AmB 26 3 mg/kg/d multicenter Neutropenia < 500/µl >96 h Febrile > h before randomization Sandler et al prospective Children (from 0 years) randomized Chemo/HSCT 49 AmB-D mg/kg/d double-blind ABCD 27 4 mg/kg/d Prentice et al prospective Children (subpopulation of a larger study) 204 AmB-D 63 1 mg/kg/d randomized Chemo L-AmB mg/kg/d open label Antibiotics for at least 96 hrs L-AmB mg/kg/d Neutropenia < 500/µl >96 h Febrile > h before randomization

80 All 3 studies use composite endpoints for the assessment of efficacy Prentice et al AmB-D L-AmB 1 L-AmB 3 Efficacy (n, %)* 51% 64% 63% (NS) Breakthrough IFI 1 (C.alb.) 3 (2 C.alb.,1 IA) 1 (IA) Sanders et al AmB- D ABCD Efficacy 41% 69% (NS) Breakthrough IFD 2 (IA, yeast) 1 (Fusarium) Maertens et al L-AmB Caspo Efficacy 32% 46% (NS) Breakthrough IFD 1 (IA) 0 Conclusion: L-AmB = Caspo; L-AmB slighty better than AmB-D; AmB-D=ABCD Data supported by much larger datasets in adults Prentice 1997; White 1998; Walsh 1999

81 Assessment of safety Prentice et al AmB-D L-AmB1 L-AmB 3 (P=.01) Nephrotoxicity (creatinine) 21% 8 % 11 % Hypokalemia 26 % 10 % 11 % Sanders et al AmB-D ABCD Nephrotoxicity (creatinine) 9.1 % 0 Hypokalemia 55 % 52 % Infusion related (e.g, chills) 50 % 78 % Maertens et al L-AmB Caspo (NS) Tachycardia 11.5% 1.8 % Hypokalemia 11.5 % 3.6 % Discontinued due to AEs 11.5 % 3.6 % Conclusion: AmB-D, but Caspo better tolerated than L-Am-B; L-AmB better tolerated than AmB-D; ABCD with less nephrotoxicity than with more infusion related side effects Data supported by much larger datasets in adults Prentice 1997; White 1998; Walsh 1999

82 Summary of Recommendations Recommendation C3. Management In neutropenic children considered at high risk (see section 3a) for IFD (e.g., children with acute myeloid leukemia or following allogeneic HSCT with prolonged neutropenia), empirical antifungal treatment, if chosen as strategy, should be initiated after 96 hours of fever with unclear etiology that is unresponsive to broad-spectrum antibacterial agents. In neutropenic children with lower risk for IFD (e.g., children with a solid tumor), empirical antifungal therapy may also be considered in the setting of persistent FN. Both caspofungin [50 mg/m2/day, day 1 70 mg/m2; max 70 mg/day) and liposomal amphotericin B (L-AmB) (1-3 mg/kg/d*), which are approved for this indication in children**, can be recommended for empirical antifungal therapy. Empirical antifungal treatment should be continued until resolution of neutropenia. Data are insufficient to recommend a specific empirical antifungal agent for patients already receiving mold-active antifungal prophylaxis, but switching to a different class of mold-active antifungal agent should be considered if the empirical antifungal strategy is chosen. Patients receiving antifungal prophylaxis without mold activity (e.g. fluconazole) should be given either caspofungin or L-AmB for empirical therapy as described in section C3. Due to a lack of data, no recommendation can be made in children regarding preemptive or diagnostic-driven antifungal management. The preemptive antifungal therapy strategy has been accepted as an alternative to empirical antifungal therapy in a subset of high-risk adult neutropenic patients. Grade of Evidence 2C Weak recommendation Low-quality evidence 2C Weak recommendation Very low-quality evidence 1A Strong recommendation High-quality evidence 2C Weak recommendation Low-quality evidence 2C Weak recommendation Very low-quality evidence 2C Weak recommendation Low-quality evidence

83

84

85 Freifeld AG, et al. Clin Infect Dis 2011; 52: e56-93

86

87

88

89 Research Gaps in Pediatric FN FN, fever and neutropenia; IFD, invasive fungal disease Identification of a validated high-risk stratification schema for pediatric FN Determination of the incremental value of a peripheral-blood culture in addition to central venous catheter cultures of an adequate volume in children with FN Identification of the optimal type and frequency of re-evaluation (daily or every second day telephone contact or clinic visit) for pediatric outpatients with low-risk FN Determination of the optimal treatment regimen for microbiologically documented sterile site infections during FN Identification of the optimal frequency of blood culture sampling in persistently febrile pediatric patients with neutropenia who are either clinically stable or unstable Determination of the optimal duration of antibiotic therapy for patients with high-risk FN without bone marrow recovery for prolonged periods Determination of whether routine galactomannan screening in IFD high-risk children is cost-effective and results in better clinical outcomes compared to not screening Determination of the clinical utility and optimal cut-off of -D-glucan testing in IFD HR Determination of the clinical utility of routine sinus imaging in children for IFD Determination of the safety and efficacy of a preemptive antifungal approach in IFD lowrisk and IFD high-risk children Identification of the optimal investigation and treatment for viral infections in children FN

90 SONUÇ Bu kılavuz pediarik FN de kanıtlara dayanarak hazırlanmıģtır. Birçok öneri eriģkindekilere benzer, ancak farklılıklar var, risk sınıflaması, B glukan testinin yararı gibi. Pediatri yaģ grubu için yanıtlanması gereken konular halen vardır. Bu konudaki araģtırmalar ilerde bu soruların yanıtlanmasına yardımcı olacaktır.