İNVAZİV FUNGAL ENFEKSİYONLAR (İFİ) ERKEN TEDAVİNİN ÖNEMİ

Transkript

1

2 İNVAZİV FUNGAL ENFEKSİYONLAR (İFİ) ERKEN TEDAVİNİN ÖNEMİ Moderatör : Prof Dr Rejin Kebudi İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fak. & Onkoloji Enstitüsü, Pediatrik Hematoloji-Onkoloji İFİ da Erken Tedavi ve Risk Grupları Konuşmacı: Prof Dr Ateş Kara Hacettepe Üniversitesi Tıp Fak. Pediatrik İnfeksiyon Bilim Dalı İFİ de Erken Tedavinin Önemi ve Antifungal Tedavide Olgu Örnekleri

3 Günümüzde çocukluk çağı kanserlerinde sağkalım, gerek kanser tedavisindeki gelişmelere, gerekse de destek tedavilerdeki gelişmelere bağlı olarak, önemli ölçüde artmıştır. Kanser tedavisinin önemli yan etkilerinden birisi febril nötropenidir ve acil tedavi gerektirir. IFI immün sistemi baskılanmış hastalarda, özellikle hematolojik kanserli hastalarda ciddi bir sorun İki önemli sorun Epidemiyolojide değişiklik Erken tanı ve tedavi

4 PEDİATRİK HEMATO-ONKOLOJİ HASTALARINDA İNVAZİV FUNGAL ENFEKSİYON İNSİDANSI Rosen G et al: J Pediatr Hematol Oncol 2005:27(3):

5 PEDİATRİK HEMATOLOJİ-ONKOLOJİ İFİ RİSKİ Total hasta Fungal enf. hasta Fungal enf. oranı OR %95CI ALL % AML % Solid Tm % Diğer %2 1.0 Total %5 Rosen G et al: J Pediatr Hematol Oncol 2005:27(3):

6 Epidemioloji değişiyor İnvaziv küf mantarları infeksiyonlarının sıklığında artış Candida albicans dışı türlerde artış 1980ler 1990lar Hyalohyphomycetes 9% Fusarium spp. Scedosporium apiospermum 2000ler Mucor lar Phaeohyphomycetes ve diğer küfler 10% Küfler Küfler Küfler Candida Candida Candida Invazif candidiasis Non C. albicans > 70.6% Aspergillus: 69% A. fumigatus 56% Diğer 18% A. flavus 11% A. niger 9% A. terreus 6% Pfaller et al. J Clin Microbiol 2002;40:852-56, CDC /Transnet. Kontoyiannis DP et al. CID 2010

7 Kandidemi:Tür Dağılımı Hasta % % 45% 24% 21% 13% 9% *CDC Spain 2002 C. albicans C. glabrata C. krusei C. parapsilosis C. tropicalis *From a CDC population based study in Connecticut, Hajjeh et al in preparation Almirante et al. ICAAC 2003 abstract M-1003 Slide: David W. Warnock

8 PEDİATRİK HEMATOLOJİ-ONKOLOJİ EPİDEMİYOLOJİ Fungus n: n: n:40 Küf %31 %27 %34 Aspergillus %18 %15 %21 Non-Asp. %13 %12 %13 Maya %69 %73 %66 C. albicans %44 %53 %35 Non-Alb. %25 %20 %31 Rosen G et al: J Pediatr Hematol Oncol 2005:27(3):

9 Antifungal Tedavi Başlama Zamanı ile Mortalite Arasındaki İlişki Hastanede yatan kandidemi hastalarında tedavide gecikme mortaliteyi artırır Morrell M, et al. AAC 2005; 49: Garrey KW, et al. Clin Infect dis 2006; 43: 25-31

10 Antifungal Tedavi Başlama Zamanı ile Mortalite Arasındaki İlişki Hematolojik malignansisi olan hastalarda Amfoterisin B bazlı tedavide gecikme zigomikoza bağlı mortaliteyi artırır 100 Sağkalım (%) Erken tedavi <6 gün p=0.004 Geç tedavi 6 gün Tanı sonrası günler Chamilos G, et al. Clin Infect Dis 2008; 47: 503-9

11 PEDİATRİ KILAVUZLARINDA TEDAVİ PROTOKOLLERİ Febril nötropeni acil tedavi gerektirir. Bu tedaviler sırasında bu konudaki bilimsel kılavuzlar çok yararlıdır. Bu konuda Türkiye de Abant - Pediatrik Febril Nötropeni 2002 toplantısı bu konuya ayrılmış ve Pediatrik Febril Nötropeni Kılavuzu yayınlanmıştı. Pediatrik Febril Nötropeni Kılavuzu Flora Dergisi 9:2:73-105, Tanımlar,Tanı Yöntemleri- Kebudi R, Devecioğlu Ö, Gürler N. Risk Grupları, Ampirik Tedavi Seçenekleri-Taçyıldız N, Kutluk T. Nötropenik Çocuklarda İnfeksiyonların Önlenmesi- Soycan L Y Pediatrik KHTda İnfeksiyon Profilaksisi ve Tedavisi- Anak S Tüm katkıda bulunanların listesi ile basılmıştı.

12 Guideline for the Management of Fever and Neutropenia in Children With Cancer and/or Undergoing Hematopoietic Stem-Cell Transplantation Thomas Lehrnbecher, Robert Phillips, Sarah Alexander, Frank Alvaro, Fabianne Carlesse, Brian Fisher, Hana Hakim, Maria Santolaya, Elio Castagnola, Bonnie L. Davis, L. Lee Dupuis, Faith Gibson, Andreas H. Groll, Aditya Gaur, Ajay Gupta, Rejin Kebudi, Sergio Petrilli, William J. Steinbach, Milena Villarroel, Theoklis Zaoutis, and Lillian Sung JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY 2012

13 Lancet Oncol 2014; 15: e

14 Pediatrik Hematoloji Onkoloji Hastalarına Yönelik Invazif Fungal Enfeksiyon Klavuzları IDSA kandida kılavuzu (2009) IDSA aspergiloz kılavuzu (2010) ESCMID pediatrik kandida kılavuzu (2012) (özellikler çocuklar için) Lehrnbecher T, JCO (2012) ECIL 4 invazif fungal enfeksiyon kılavuzu (2014) (özellikle çocuklar için) IDSA kandida kılavuzu(2016) IDSA aspergillus kılavuzu (2016) ECİL 6(2017) 14

15 İFİ için risk faktörleri Geçirilmiş fungal enf. öyküsü Yüksek (+) (-) Çevresel temas (+) (-) Fungal kolonizasyon (+) (-) Düşük Kemoterapi Yoğun Orta şiddette İmmunite Nötropeni Baskılanmış <100, > 10 gün Kök hücre nakli (+) (-) Altta yatan kanser tipi Hematolojik malignite, Remisyon (-) Steroid > 1mg/kg/gün (+) (-) agvhd/cgvhd (+) (-) Mukozit Ağır (-) Pulmoner disfonksiyon (+) (-) Renal yetmezlik (+) (-) Normal , < 7 gün Solid tm, remisyon

16

17 Invaziv Fungal İnfeksiyon (IFI) oluşumu Recommendation açısından risk sınıflaması Grade of Evidence C1. Risk Stratification Patients with high-risk ALL, relapsed acute leukemia, AML, those receiving exceptionally myelosuppressive chemotherapy for other malignancies, and allogeneic HSCT recipients presenting with persistent fever despite prolonged (>4 days) broad-spectrum antibiotic therapy and expected prolonged neutropenia (>10 days) should be considered highrisk for IFD. All others should be categorized as low-risk. 1B Strong recommendation Moderate-quality evidence İnşaatlara yakın olma, invaziv aspergillosis için risk Panackal CID 2010, Halduven D Med Mycol 2009

18 Granülosit Isı Antifungal: NE ZAMAN? Tedavi Profilaksi Ampirik Tanı güdümlü Hedeflenmiş PCR + Hastalık olasılığı Uzak Galaktomannan + Kültür + Doku + Şüpheli Olası Hastalık Kanıtlanmış Tedavi sonrası günler

19

20

21 EORTC-MSG KRİTERLERİ NE ZAMAN KULLANILMALI? Literatürde kullanılan İFİ tanı kriterleri birbiriyle uyumsuz Tanı uyumsuzluğu İFİ çalışmalarının güvenilirliğini ve geçerliliğini azaltıyor Aşçıoğlu S. Med Mycol 2001;39: EORTC-MSG Kriterleri: 2002 (2008 de revizyon) İFİ konusunda yapılacak araştırmalarda kullanılmak üzere geliştirilmiştir tedaviyi yönlendirmek için kullanılmamalı Kesin İFİ: hastalık bulguları olan bölgeden alınan steril bir örnekten mantar üremesi veya histolojik olarak gösterilmesi gereklidir Olası ve olabilir İFİ tanıları için ise üç grupta toplanan kriterler gereklidir: 1. Konakçı faktörler: Nötropeni, T h baskılanması (Anti TNF, Alemtuzumab vb) AKHN 2. Mikrobiyolojik kriterler: Steril olmayan örneklerde mikrobiyolojik serolojik kanıt 3. Klinik kriterler: Klinik bulgular (radyoloji dahil) Olası İFİ: Konakçı + Mikrobiyolojik + Klinik Olabilir İFİ: Konakçı + Klinik

22 GALACTOMANNAN (GM) Serum seri GM- hematolojik malignite, HSCT (IFH için yüksek risk ) 10 pediatrik çalışma- GM, IFD için mikolojik kriter olarak alıyor, 5 çalışmada, EORTC/MSG kriterleri kullanılmış, yeterli veri var, ve sonuçlar erişkindekine benzer (specificity and sensitivity %76, % 86) Meta-analysis- 27 çalışmaya göre- GM sonuçları sağkalım ve ölümle ilgili olabilir ÇOCUKTA TANIDA YARARLI, TEDAVİ BAŞARISINDA YERİ KESİN DEĞİL Yalancı pozitiflik- (piperasilin tazobaktam alanlarda, bazı gıdalar sonrası) Yalancı negatiflik- antifungal alanlarda ß-D-Glucan (BG) Çocuklarda rutin kullanım için yeterli kanıt yok

23 IFI için Yüksek Riskte Tetkikler Kültürler, seroloji Galactomannan (GM) IFİ YR-yatan hastada, haftada 2 kez prospektif monitorizasyon (2B,zayıf öneri, orta kalitede kanıt) ; IFI DR-monitorizasyon gerekmez (1C, kuvvetli öneri, düşük kalitede kanıt) TANIDA YARARLI, TEDAVİ BAŞARISINDA YERİ KESİN DEĞİL! GM-BAL; BOS da bakılabilir (pulmoner/cns aspergillloz için) (2C, zayıf öneri, düşük kalitede kanıt) Çocukta beta-d-glukan için yeterli veri toplanıncaya kadar rutin kullanmayın (1 C, kuvvetli öneri, düşük kalitede kanıt)

24 Summary of Recommendations Recommendation C2. Evaluation Recommendations on GM in Children Although a number of limitations of the available pediatric data have to be kept in mind (wide variations amongst the studies regarding cut-off, definition of positivity etc), prospective monitoring of GM in children at high risk for IFD is reasonable for early diagnosis of invasive aspergillosis. Few data exist on the performance of GM screening in low-risk patients such as patients with solid tumors; however, since the prevalence of IFD in this patient population is low, routine GM screening is not recommended. Although the optimal cut-off value of GM in the serum of children is not well defined, published data support the use of a threshold of an optical density index 0.5 (serum specimens). Persistent or increasing GM-antigenemia during therapy is a poor prognostic sign and should prompt a reassessment of the management of the patient. The very limited published data support the value of BAL GM in the diagnosis of pulmonary aspergillosis (GM in BAL; cut-off 1) and central nervous system aspergillosis (GM in CSF; cut-off 0.5) in children. Grade of Evidence 1B Strong recommendation Moderate-quality evidence 2B Weak recommendation Moderate-quality evidence 2C Weak recommendation Low-quality evidence 2C Weak recommendation Low-quality evidence 2C Weak recommendation Low-quality evidence

25 Persistan ateşte Akciğer BT Sinus BT/MR nin rolu ve sinonasal IFI da eşlik eden yakınmaların sıklığı konusunda yeterli veri yok. Yapılacaksa sinus kavitelerinin pnömatizasyonu olunca > 2 yaşta yapılmalı Abdominal görüntülemenin rutinde yeri bilinmiyor, yalancı negatif bulgu olabilir. (Hepatosplenik fungal enfeksiyonlar-çok merkezli retrospektif çalışma sonuçları, 5 Mayıs 16 da sunulacak!)

26 Görüntüleme Yöntemleri Erişkinlerde BT incelemesi IPA un erken tanısında etkili Pulmoner noduller özellikle halo bulgusu, hava hilal bulgusu, kavitasyon tipik Görüntüleme zamanı çok önemli

27 ANTİFUNGAL TEDAVİ

28 ANTİFUNGAL İLAÇLAR

29 Pediatride Antifungal İlaçlar Hücre Zarı - Polyene ler > D-AmB > L-AmB ( 1ay) > ABLC ( 1ay) - Triazole ler > Fluconazole > Itraconazole > Voriconazole ( 2 yaş) > Posaconazole Pediatrik kullanım için lisanslı Lisanslı değil Hücre Duvarı - Echinocandin ler > Caspofungin ( 12 ay) > Micafungin (Tüm Yaşlar) > Anidulafungin Nükleik asid sentezi > Flucytosine (Tüm Yaşlar) Groll and Tragiannidis Clin Microbiol Infect 2010;16:

30

31 Empirik tedavi olarak hangi antifungal, hangi dozda, ne zaman başlamalı? JCO 2012, update JCO 2017 IFD için yüksek riskli olan hastada, geniş spektrumlu antibiyotiklere rağmen, >96 saatte ateş devam ediyor veya tekrarladıysa, antifungal başlanması önerilir (1C, kuvvetli öneri, düşük kalitede kanıt). IFD için düşük riskli olan hastada, geniş spektrumlu antibiyotiklere rağmen, >96 saatte ateş devam ediyor veya tekrarladıysa, antifungal düşünülmelidir (2C, zayıf öneri, çok düşük kalitede kanıt). Empirik tedavide liposomal amfoterisin veya caspofungin önerilir (1A, kuvvetli öneri, yüksek kalitede kanıt) Kaynakları sınırlı ülkelerde amfoterisin B deoksikolat düşünülebilir.

32 Summary of Recommendations Recommendation C3. Management In neutropenic children considered at high risk (see section 3a) for IFD (e.g., children with acute myeloid leukemia or following allogeneic HSCT with prolonged neutropenia), empirical antifungal treatment, if chosen as strategy, should be initiated after 96 hours of fever with unclear etiology that is unresponsive to broad-spectrum antibacterial agents. In neutropenic children with lower risk for IFD (e.g., children with a solid tumor), empirical antifungal therapy may also be considered in the setting of persistent FN. Both caspofungin [50 mg/m2/day, day 1 70 mg/m2; max 70 mg/day) and liposomal amphotericin B (L-AmB) (1-3 mg/kg/d*), which are approved for this indication in children**, can be recommended for empirical antifungal therapy. Empirical antifungal treatment should be continued until resolution of neutropenia. Data are insufficient to recommend a specific empirical antifungal agent for patients already receiving mold-active antifungal prophylaxis, but switching to a different class of mold-active antifungal agent should be considered if the empirical antifungal strategy is chosen. Patients receiving antifungal prophylaxis without mold activity (e.g. fluconazole) should be given either caspofungin or L-AmB for empirical therapy as described in section C3. Due to a lack of data, no recommendation can be made in children regarding preemptive or diagnostic-driven antifungal management. The preemptive antifungal therapy strategy has been accepted as an alternative to empirical antifungal therapy in a subset of high-risk adult neutropenic patients. Grade of Evidence 2C Weak recommendation Low-quality evidence 2C Weak recommendation Very low-quality evidence 1A Strong recommendation High-quality evidence 2C Weak recommendation Low-quality evidence 2C Weak recommendation Very low-quality evidence 2C Weak recommendation Low-quality evidence

33 Empirik antifungal tedavi

34 Ne zaman Ampirik Tedavi? IDSA 2016 Uzamış nötropenisi olan yüksek riskli hastada geniş spektrumlu antibiyotik tedavisine rağmen devam eden ateş varsa ampirik antifungal tedavi başlanması önerilir. Antifungal tedavi seçenekleri AmpB lipid formulasyonu (güçlü öneri, yüksek derecede kanıt düzeyi) Bir ekinokandin (caspofungin veya micafungin) (güçlü öneri, yüksek derecede kanıt düzeyi) Veya vorikonazol (güçlü öneri, orta derecede kanıt düzeyi)

35

36 Marcos-Zambrano L.et al. Biofilm Production and Antibiofilm Activity of Echinocandins and Liposomal Amphotericin B in Echinocandin-Resistant Yeast Species -Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2016 Ramage G. Liposomal Amphotericin B Displays Rapid Dose-Dependent Activity against Candida albicans Biofilms.Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2013

37 Teşekkürler