Nörotransmiterler DOÇ. DR. VEDAT EVREN

Transkript

1 Nörotransmiterler DOÇ. DR. VEDAT EVREN

2 Sinyal İletimi Neydi?

3 Nörotransmiter Ne Yapar? Nörotransmiter sinyalin kendisi (Birinci mesajcı) Postsinaptik hücrenin elektriksel yanıtını değiştirir Öte yandan, çoğu zaman intraselüler yolakları da aktive eder ÖRNEK: Norepinefrin >> Reseptörüne bağlandığında GTP bağlayıcı proteinler aktive olur >> İkinci mesajcılar oluşur >> Enzimatik kaskadı aktive eder >> Hedef moleküller etkilenir Böyle bir mekanizmanın avantajı nedir?

4

5 3 tip sinyal molekülü..

6 Reseptör Kategorileri

7 Efektör Yolaklar

8 İkinci Mesajcılar

9

10 Otto Loewi (Sene 1926)

11 Nörotransmiter olmanın şartları Madde salındığı nöronda sentezlenmiş olmalı Madde Ca ++ a bağımlı olarak (ekzositoz ile) salınabilmeli Salgılandığı sinapsta postsinaptik bölgede reseptörü bulunmalı

12 Nörotransmiter Kategorileri Kabaca iki kategoriye ayırabiliriz: Küçük molekül nörotransmiterler Nöropeptidler

13

14

15

16 Nörotransmiter Hızı Primer haberciler, kimyasal yapılarına ve etki hızlarına göre sınıflandırılır. Aslında, buradaki etki hızı, ileticinin kendisi ile değil, onun özgül reseptörü ve (varsa) bu reseptörün etkileştiği düzeneklerle ilgilidir. Hızlı NT / R - Amino Asitler: Eksitatör: Glutamat, Aspartat İnhibitör: Glisin, GABA Aminler: Eksitatör: ACh(n), Serotonin (5-HT3) Yavaş NT / R -- Aminler: ACh(m), DA, NA, H, 5-HT -- Peptidler: Enkefalinler, SP (P Maddesi), Bradikinin En yavaş İletici / R: Hormonlar

17

18

19 Reseptör Aileleri İyonotropik reseptörler (ligand kapılı iyon kanalları) Ekstraselüler tarafta nörotransmiter bağlanma bölgesi Membranı geçen iyon kanalı Metabotropik reseptörler (G-protein eşleşmeli reseptörler) Reseptörün kendisinde iyon kanalı yoktur İyonun membranı geçmesi birkaç metabolik aşamadan sonra gerçekleşir! Ekstraselüler tarafta nörotransmiter bağlanma bölgesi İntraselüler taraf G-proteini bağlar

20

21

22 Asetilkolin (Ach) Muskarinik Reseptör Beyin Kalp Pankreas Nikotinik Reseptör Sinir-Kas kavşağı Otonomik Gangliyonlar (Tüm pregangliyonik) SSS (Öğrenme, bellek, NT salgı regülasyonu)

23 Metabolizma (Ach)

24 Ach Reseptörleri Farmakolojik özelliklerine göre iki temel gruba ayrılırlar. Zehirli mantar alkoloidi olan müskarin, düz kas ve bezlerde asetilkolinin uyarıcı etkisini gösterir. Bu nedenle, bu tür etkilere müskarinik etki denir ve aracı olan reseptörler müskarinik kolinerjik (metabotrop) reseptörler (mach-r) olarak sınıflandırılır. Bu etkiler, atropin ile (yarışmalı olarak) bloke edilir. İskelet kası nöromüsküler kavşağı, otonom gangliyonlar ve merkez sinir sistemi reseptörler ise, atropinden etkilenmez ve nikotin ile de uyarılabilir. Bu nedenle, bu tür etkilere nikotinik etki denir ve aracı olan reseptörlere nikotinik kolinerjik (iyonotrop) reseptörler (nach-r) olarak sınıflandırılır. Bu etkiler, kürar ile bloke edilir.

25

26 ACh R Asetilkolin (ACh) Muskarinik R Beyin Kalp Düz kas Pankreas ATROPİN Nikotinik R Sinir-Kas kavşağı Otonomik Gangliyonlar (Tüm pregangliyonik) Beyin (Öğrenme, bellek, NT salgı regülasyonu) KÜRAR

27 Atropin (atropa belladonna) Antikolinerjikler Atropin Skopolamin Deliryum Halüsinasyon

28 Kürar

29 Glutamat (Glu) Normal beyin işlevleri için en önemli nörotransmiter Eksitatör sistemin tamamına yakını glutamaterjik Beyindeki toplam sinapsların yarısına yakını glutamaterjik?? Klinik önemi büyük: EKSİTOTOKSİSİTE Esansiyel olmayan amino asit (KBB geçemez)

30 Glutamat Sentezi

31 Glutamat Reseptörleri Metabotrop reseptörler (mglu-r), G protein aracılığı ile hücre içi IP 3 ve DAG düzeylerini artırır veya camp düzeylerini azaltırlar. Beyinde yaygındırlar, pre- veya post-sinaptik Özellikle hipokampus ve beyincik sinaptik plastistisitesinde önemli rolleri vardır. İyonotrop reseptörler (iglu-r), NMDA (N-metil-D-aspartat) Kainat (KA-R) AMPA (alfa amino 3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolproprionat)

32 Glutamat Reseptörleri

33 Glutamat Reseptörleri KA-R ve AMPA-R iyon kanalları açılınca, sodyum içe girişi ve potasyum çıkışı gerçekleşir. Hücre içine bol miktarda kalsiyum girişi sağlayan NMDA-R bazı önemli özellikler taşır. Glisin bağlayan bölgesi fizyolojik yoğunlukta doymadan (modülasyon) aktive olmaz. Kanal duvarındaki magnezyum blogu, ancak, depolarizasyon ile kalkabilirse (bunu AMPA-R veya voltaja bağımlı iyon kanalı etkinliği sağlayabilir) aktive olur. Hücre-içi Ca++ artışı ile CaM ve CaM kii etkinleşir. Kinaz AMPA-Ryi fosforiller, sayısını artırır ve sinaptik bölgeye yığılmasını sağlar (LTP).

34

35 Glutamat Reseptörleri Postsinaptik nöronların çoğunda NMDA ve AMPA-R birlikte yer alır. NMDA-R ise yalnızca nöronlarda, KA ve AMPA-R hem nöron, hem de gliyada, bulunur. Hipokampusta ve frontal kortikal alanlarda bol miktarda NMDA-R vardır ve öğrenme-bellek süreçlerinin önemli bir sübstratı olan uzun süreli potansiyasyonu (LTP) olanaklı kılar. Glu ve analogları, hücre içinde çok yüksek yoğunluklarda kalsiyum birikmesine ve çevredeki aksonlara zarar vermeden hücre ölümüne (eksitotoksisite) yol açarlar. Bu süreç ve yol açtığı diğer yıkıcı olaylar kaskadı, akut (inme, travma, zehirlenme) veya kronik (nöropsikiyatrik hastalıklar) nörodejenerasyonda önemli rol oynar.

36 GABA (Gama-aminobütirik asit) GABA, beyindeki temel inhibitör etkendir; MSS sinapslarının %20sindeki ileticidir. Retinada da bulunur. Başlıca, presinaptik (dolaylı) inhibisyondan sorumludur. GABA, Glutamatın GAD aracılığı ile dekarboksilasyonu sonucu oluşur. B kompleks vitamini piridoksin türevi, piridoksal fosfat, hem GAD, hem de GABA-T için zorunlu bir kofaktördür. GABA, ayrıca, kendi taşıyıcısı ile aktif olarak geri alınır. VGAT ise GABA ve glisinin veziküllere aktif taşınmasını sağlar.

37 GABA Metabolizma

38 GABA Reseptörleri A, B ve C sınıfı olarak üç grup reseptör tanımlanmıştır. Erişkin omurgalı MSS de A ve B tipi, retinada da C tipi reseptörler yaygındır. A ve C-R, beşer alt birim içeren ve hücre içine klor girişini sağlayan iyon kanallarıdır. GABA B -R metabotropdur, bir G protein ile eşleşerek potasyum çıkışını kolaylar ve adenilat siklazı ketler ve kalsiyum girişini engeller. Tüm GABA-R etkileri IPSPye yol açar, hiperpolarizasyon sağlar. C tipi reseptörler, üç ρ alt birimin farklı bileşimi ile oluşan pentamerlerdir. A tipi reseptörler ise, altı alfa, dört beta, dört gamma, bir delta ve bir epsilon alt birimin farklı bileşimleriyle oluşan pentamerlerdir. Bu çeşitlilik, farklı bölge reseptörlerinin etki farkını yaratır.

39 GABA Reseptörleri GABA A -R alfa alt birimine bağlanan benzodiazepinler (diazepam, v.b.), klor geçişini artırır. Bu ilaçlar, kaygı giderici, kas gevşetici, antikonvülsif ve sedatif etkilidir. Barbitüratlar ve alkol de klor geçişini artırır. Bu reseptörde, ayrıca, progesteron ve deoksikortikosteron metabolitlerinin bağlandığı ve klor geçişini modüle eden bir bölge daha vardır. Bu maddelerin büyük dozlarının uyku endüklediği ve anestezik olduğu bilinmektedir. Bir başka grup benzodiazepin reseptörü (PBR) de, steroid salgılayan endokrin bezlerde, diğer periferik dokularda, beyin astrositlerinde ve beyin tümörlerinde bulunur. Steroid sentezi, trafiği ve hücre proliferasyonu ile ilişkili olabilirler.

40

41 GABA Klinik GAD a otoimmünite katı adam sendromuna (SMS) yol açar. Dalgalı ve ilerleyici kas rijiditesi ile ağrılı kas spazmları görülür. Pankreastaki insulin salgılayan hücrelerde de GAD içeren vezikül benzeri yapılar vardır. Insüline bağlı tip 1 diabet, B hücrelerin yıkımı ile karakterize otoimmün hastalıktır ve en yaygın otoantikorlar GAD a karşıdır. Ancak, tip 1 diabet çok yaygın olmasına karşın, SMS çok enderdir; tüm SMS lerde diabet yoktur ve iki hastalık arasındaki bağıntı henüz çözümlenememiştir.

42 Glisin NMDA reseptöründeki bağlanma bölgesi ve buradaki rolü itibariyle beyinde önemli bir eksitatör modulatördür. Ancak, glisin, özellikle beyin sapı ve omurilikte, doğrudan (postsinaptik) inhibisyondan sorumlu önemli bir inhibitör ileticidir. Ligand bağlayan beta ve yapısal alfa alt birimlerden oluşan bir pentamer olan bu iyonotrop reseptör, klor kanalını açarak, hücre içine girişini sağlar. Güçlü bir zehir olan striknin bu reseptörlerde antagonist etkilidir ve konvülsiyonlara ve kas hiperaktivitesine yol açar. Bazı kişilerde irkilme refleksi hiperaktiftir (hiperrefleksi); bunların bazılarında, glisin-r yapısının farklı olduğu görülmüştür.

43 Glisin Metabolizma

44 GABA, Glisin ve Anestezi Genel anesteziklerin etki mekanizmaları hala çok iyi bilinmemektedir. Ancak son bilgiler, yalnızca alkol ve barbitüratların değil, volatil anesteziklerin de iyon kanalı reseptörleri ile etkileştiğine, özellikle, GABA B ve glisin reseptörleri üzerinden klor geçişini artırdıklarına işaret etmektedir.

45 BİYOJENİK AMİNLER Noradrenalin Adrenalin Dopamin Serotonin Histamin

46 Katekolaminler Noradrenalin = Norepinefrin (NA, NE), Adrenalin = Epinefrin (A,E) Sempatik postgangliyonik (NA) Adrenal medulla (A) Beyin (Dikkat) Dopamin Beyin (Ödül/bağımlılık, hareket)

47 Noradrenalin

48 Noradrenalin Hücre gövdeleri beyin sapı ve hipotalamusta yerleşen nöron sonlanmalarından salgılanır. Beynin geniş alanlarına yayılan lifler genel olarak beynin tüm aktivitelerini kontrol eder. Sempatik postganglionik nöronlarından salgılanır. Bazen inhibitör, bazen uyarıcırıdır.

49 Adrenalin ve Noradrenalin Ekzositoz sırasında A ve NA ile birlikte, granüllü veziküllerdeki ATP, kromogranin A, dopamin betahidroksilaz da salınır. Dolaşımdaki kromogranin A düzeyleri sempatik etkinliğin güvenilir bir endeksidir. NA ve A, monoamin oksidaz (MAO) ile oksidasyon yolu ile veya katekolo-metiltransferaz (COMT) ile metilasyon yolu ile metabolize olur. MAO-A ve MAO-B izoformları vardır. Yaygındır, en çok nöron sonlanmalarında bulunur. COMT da yaygındır, karaciğer, böbrekler, düz kaslarda boldur. Ayrıca, gliyada, postsinaptik nöronlarda vardır, presinaptik yapıda bulunmaz.

50 Adrenalin

51 Dopamin Substantiya Nigra dopaminerjik nöronlarında salgılanır, başlıca sonlanma bölgesi bazal ganglionlardır. Genel etkisi inhibisyondur. Sodyum ve klora bağımlı taşıyıcılarla aktif olarak geri alınır. MAO ve COMT ile metabolize edilir, DOPAC ve HVA da sulfatlara yıkılır. DA Reseptörleri: Hepsi de G proteinlerle eşleşen beş tipi klonlanmıştır D 1 ve D 5 camp düzeylerini artırır D 2, D 3 ve D 4 camp düzeylerini düşürür D 4 reseptörleri şizofrenide altı kat artar

52 Dopamin

53 Metabolizma (Katekolamin)

54 Metabolizma (Katekolamin)

55 Katekolamin Klinik Bağımlılık mekanizmaları, Şizofreni, Psikozlar, Hareket Bozuklukları, Parkinson Hastalığı, Duygudurum bozuklukları

56 Seratonin Beyin (Uyku, afekt), retina Trombositler GI sist (enterokromafin hüc. & myenterik pleksus)

57 Seratonin En yüksek yoğunlukları, trombositlerde ve gastroentestinal sistem; daha az miktarda beyin (özellikle beyin sapı rafe nukleusları) ve retinada bulunur. Ağrı yollarında ve yüksek beyin bölgelerinde inhibitör, kaslarda uyarıcı etkili. Temel aminoasid triptofanın hidroksilasyon ve dekarboksilasyonu ile oluşur (diyetle ne kadar alınırsa, beyin 5-HT düzeyleri de o kadar yükselir). Salımdan sonra büyük bir bölümü aktif taşıyıcı ile geri alınır ve MAO ile 5-hidroksiendol asetik aside (5-HIAA) yıkılır. İdrardaki 5-HIAA, 5-HT metabolizmasının endeksi olarak alınır. 5-HT epifiz bezinde melatonine dönüştürülür.

58 Seratonin Sentezi

59 Seratonin

60

61 5-HT Reseptörleri İyonotrop 5-HT 3 reseptörü dışındakiler bir G proteinle eşleşerek, adenilat siklaz veya fosfolipaz C üzerinden etkili olurlar; bazıları pre-, bazıları post-sinaptiktir. 5-HT 3 reseptörleri, gastroentestinal sistemde ve area postremadaki kusma merkezinde yaygın ve etkindir. 5-HT 4 tipi reseptörler, sindirimde salgı ve peristaltizm ile ilişkilidir; ayrıca, beyinde de bulunur. 5-HT 6 ve 5-HT 7 tipi reseptörler, tüm limbik sistemde yaygındır; özellikle, 6 tipi grubun antidepresanlara afinitesi çok yüksektir. Normalde hidroksilaz satüre olmadığından diyetle ne kadar triptofan alınırsa, beyin 5-HT düzeyleri de o kadar yükselir

62 Seratonin Klinik İştah / Yeme bozuklukları, Kan akımı / Pıhtılaşma bozuklukları, Duygudurum bozuklukları, Uyku ve Ritm bozuklukları (5-HT epifiz bezinde melatonine dönüştürülür)

63 Histamin Beyin (hipotalamustan tüm beyine: Uyarılma, cinsellik, viseral ve endokrin düzenleme Vestibüler sistem Gastrik mukoza Hipofiz Allerjik reaksiyonlar

64 Histamin Histaminerjik nöron somaları posteriyör hipotalamus tüberomamiller çekirdeğinde bulunur; aksonları, (katekolamin ve diğer monoaminler gibi) serebral korteksin ve beyin sapının pek çok bölümüne ve omuriliğe uzanır. H, ayrıca, gastrik mukoza hücreleri ve Mast hücrelerinde (ön ve arka hipofizde) bulunur. H, amino asid histidinin dekarboksilasyonu ile oluşur. H, metilhistamin veya histaminaz ile imidazol asetik aside dönüştürülür.

65 Histamin

66 Histamin Sentezi

67 Histamin Yıkılması Histamin metil-transferaz MAO

68 Histamin Reseptörleri Hepsi de beyin ve periferde bulunabilen üç tipi (H 1, H 2, H 3 ) bilinmektedir. H 3 reseptörlerinin çoğu presinaptiktir, bir G protein ile eşleşerek, H salımını ketlerler. H 1 -R, fosfolipaz C yi aktive eder. H 2 -R, campyi aktive eder. Bu sistemin beyindeki işlevi tam bilinmese de, arousal, cinsel davranış, ön hipofiz hormonlarının düzenlenmesi, kan basıncı, su içme, ağrı eşiği gibi süreçlerle ilişkilidir.

69 PÜRİNLER ATP Adenozin UTP (Uridin 5 trifosfat)

70 ATP ATP bütün sinaptik veziküllerde bulunur? Eş-salınım (klasik nörotransmiter ile birlikte) (NA, DA, GABA, GLU, Ach) Nöronlara ekstraselüler olarak ATP uygulanmasının elektriksel yanıta yol açtığı bilinmektedir Eksitatör nörotransmiter gibi davranır Omurilik motor nöronlarında Duysal ve otonom gangliyonlarda Bazı hipokampal nöronlarda

71 Adenozin Sinaptik veziküllerde bulunmaz Ca ++ a bağımlı salımı olmaz Ekstraselüler enzimlerle ATP den oluşur Apyrase Ekto-5 nükleotidaz MSS depresanıdır Kalpte vazodilatör etki

72 Pürinerjik Reseptörler İyonotropik Metabotropik Non-selektif katyon kanalları A- Adenozin P- ATP Kafein ve Teofilin adenozin reseptörlerini bloke eder)

73 PEPTİT NÖROTRANSMİTERLER Amino asit sekanslarına göre kabaca 5 gruba ayrılırlar: Beyin / bağırsak peptitleri Opioid peptitler Hipofiz peptitleri Hipotalamik salgılatıcı hormonlar Diğerleri...

74

75 ÖZELLİKLERİ Birçok hormon nörotransmiter olarak da etki eder Peptit nörotransmiterlerin bazıları duygulanımı modüle eder Diğer bir kısmı ağrı algısı üzerinde etkilidir Bazı peptitler de (MSH, ACTH..) kompleks stres yanıtını düzenlerler Peptit nörotransmiterler genellikle küçük molekül nörotransmiterlerle birlikte salınırlar

76 Sentez Hücre gövdesi Hızlı aksonal taşınma

77 Substance P (P maddesi) Hücre gövdesinde sentezlenir, paketler içine alınan öncül proteinler aksonal transportla taşınırlar. Substans P (ağrı maddesi) ve diğer taşikininler P Maddesi Omurilikte primer aferent nöronlarda (yavaş ağrı) Nigrostriyatal sistem (hareket) Hipotalamus (nöroendokrin regülasyon) Barsakta peristaltizm NK-1 (Nörokinin-1) Antagonistleri antidepresan etki oluşturur

78 Substance P (P maddesi) Substans P Ağrı anlamına gelen pain sözcüğünün ilk harfi ile adlandırılan bu polipeptid, barsaklarda, periferik sinirlerde ve MSS nin çeşitli yerlerinde bulunan bir taşikinindir. P maddesi, omurilik primer aferent nöron sonlanmalarında yüksek yoğunluklarda bulunur ve yavaş ağrı iletimindeki ilk aracıdır. Akson refleksinin aracısıdır (deriye enjekte edilince kızarıklığa yol açar). Nigrostriyatal sistemde (DA ile orantılı miktarda) ve (nöroendokrin regülasyon için) hipotalamusta da yüksek yoğunluklardadır. Barsaklarda peristaltizmde rol oynar.

79 Endojen Opioid Peptitler Endorfinler α-endorphin α-neoendorphin β-endorphin γ-endorphin Enkefalinler Leu-enkephalin Met-enkephalin Dinorfinler Dynorphin A Dynorphin B

80 Endojen Opioid Peptitler Beyin ve gastroentestinal sistemde morfin bağlayan reseptörler vardır. Bunların endojen ligandları aranırken enkefalinler bulunmuştur. Metiyonin içerenlere met-enkefalin, lösin içerenlere, lö-enkefalin denir. Bunlara ve opiyoid reseptörlere bağlanan diğer peptidlere opiyoid peptidler denir. Değişik beyin bölgelerinde, omurilik ve beyin sapında sübstansiya jelatinozada (analjezik etki) ve barsaklarda (motiliteyi azaltma etkisi) bulunurlar. En az 20 tane tanımlanmıştır.

81 Opioid Reseptörler 3 tip; mü, kappa ve delta reseptörleri tanımlanmıştır. ε opioid reseptör? G proteinlerle eşleşir ve adenilat siklazı baskılarlar. Mü-R etkinliği potasyum geçişini artırır, Kappa-R ve delta-r leri kalsiyum kanallarını kapatır. Morfin, özellikle, mü-r üzerinden etkilidir. Bu reseptörün endojen ligandları, prekürsörü bilinmeyen endomorfin 1 ve endomorfin 2dir.

82

83

84 Opioid Reseptörler

85 Eroin

86 DİĞER NÖROTRANSMİTERLER Kannabinoyidler: Mariyuananın (kenevir, esrar, ot) psikoaktif maddesine yüksek afinite ile duyarlı reseptör klonlanmıştır. Kannabis Reseptörü: CB1-R G proteinle eşleşerek campyi baskılar, Santral ağrı yolakları, beyincik, hipokampus ve serebral kortekste yaygındır. Bu reseptörün endojen ligandı, bir araşidonik asit türevi olan anandamiddir Öfori, dinginlik, rüya hali, dalgınlık, analjezi yapar.

87 DİĞER NÖROTRANSMİTERLER Cannabis Sativa

88 DİĞER NÖROTRANSMİTERLER Nitrik oksid (NO), damar endoteli (EDRF) ve nöronlarda sentezlenip salınan bir bileşiktir. Hücre içinde, arginin, sitrüline dönüşürken, NADPH varlığında, kalsiyum ile uyarılmış NOS enzimi tarafından oluşturulur. Üç tür NOS vardır. NO gaz formundadır, yarı ömrü kısadır, Reseptörü bulunmaz, kolaylıkla tüm membranlardan difüzyonla geçer Guanilat siklaza bağlanır. Beyinde retrograd haberci olarak hipokampus ve kortekste LTP ve beyincikte LTD mekanizmalarında önemli rol oynar. Karbon monoksid (CO), hem metabolizma yolunda oluşan bir gazdır. Özellik, etki mekanizması ve etkileri NOe benzer.

89 DİĞER NÖROTRANSMİTERLER Nitrik oksid (NO).

90 DİĞER NÖROTRANSMİTERLER Prostaglandinler: Araşidonik asid türevleridir. Sinir sisteminde yaygındır. İletici olmaktan çok camp aracılı tepkimeleri module ederler. Nöroaktif steroidler: Bu steroidler dolaşımdan beyine kolayca geçerler. Beyinde pek çok seks ve stres steroid reseptörü vardır. Genomik etkileri dışında, nöron mebranı veya içinde hızlı etkilere de aracılık ederler. Nöroendokrin regülasyon, GABA-R modülasyonu, Miyelin oluşumu (progesteron), Dendrit ve spine oluşumu (östradiol), Nörogenez etkileri vardır. Beyinde oluşan aktif maddelere nörosteroid denir.