HĠDROKSĠKLOROKĠN KULLANAN HASTALARDA OPTĠK SĠNĠR VE MAKULA DEĞĠġĠKLĠKLERĠ

Transkript

1 T.C. TRAKYA ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ GÖZ HASTALIKLARI ANABĠLĠM DALI Tez Yöneticisi Doç. Dr. Vuslat PELİTLİ GÜRLÜ HĠDROKSĠKLOROKĠN KULLANAN HASTALARDA OPTĠK SĠNĠR VE MAKULA DEĞĠġĠKLĠKLERĠ (Uzmanlık Tezi) Dr. Burcu ELPEZE EDİRNE

2 TEġEKKÜR Uzmanlık eğitimimde emeği geçen ve tez çalışmamı hazırlama sürecinde yardımlarıyla yanımda olduğunu yakından hissettiğim değerli hocam Doç. Dr. Vuslat GÜRLÜ ye, Prof. Dr. Haluk ESGİN e ve tez çalışmamdaki verilerin elde edilmesi sürecinde emeği geçen mesai arkadaşlarıma ve aileme teşekkür ederim. 2

3 ĠÇĠNDEKĠLER GĠRĠġ VE AMAÇ... 1 GENEL BĠLGĠLER... 2 RETĠNA ANATOMĠSĠ... 2 GEREÇ VE YÖNTEMLER BULGULAR TARTIġMA SONUÇ ÖZET SUMMARY KAYNAKLAR EKLER 3

4 SĠMGE VE KISALTMALAR GHT mferg OKT RA RPE RSLT SLE SS : Ganglion hücre tabakası : Multifokal elektroretinografi :Optik koherens tomografi : Romatoid artrit : Retina pigment epiteli : Retina sinir lifi tabakası : Sistemik lupus eritematozus : Sjögren sendromu 1

5 GĠRĠġ VE AMAÇ Antimalaryal ilaçlar son yıldırda romatoid artrit (RA), sistemik lupus eritematozus (SLE), Sjögren sendromu (SS) ve diğer bağ dokusu hastalıklarının tedavisinde etkili bir biçimde kullanılmaktadır (1). Bu gruptan olan hidroksiklorokin daha az yan etkiye sahip iken, yan etkileri daha fazla olan klorokinin kullanımı sınırlıdır (2). Antimalaryal ilaçlar, melanotropik olmaları nedeni ile iris, silier cisim ve retina pigment epitelinde (RPE) birikmektedir. Bu ilaçların çeşitli sistemik yan etkileri olmakla birlikte, en ciddi yan etkileri toksik makulopatidir (3). Deneysel çalışmalarda ilk patolojik değişikliklerin retina ganglion hücrelerinde olduğu gösterilmiştir (4). Antimalaryallerin lizozomal fonksiyonları bozarak lipofuksinin RPE de birikmesine ve böylece toksik hasara neden olduğu gösterilmiştir (5). Erken dönemde fundus muayenesi normaldir, ilerleyen dönemlerde ise makulada hiperpigmentasyon, bunun etrafında konsantrik depigmentasyon ve en dışta hiperpigmente halka ile karakterize öküz gözü makulopatisi izlenir. İleri toksisitede ilaç kesilse dahi bulgular sebat edebilmekte veya ilerleyebilmektedir. Erken dönemde ise, ilaç kesildiğinde toksisite geri dönebilmektedir (6). Bu nedenle, hastalara erken evrede tanı konması oldukça önemlidir. Ancak erken evrede fundus muayenesi normal olduğu için toksisite tanısında ek testlere ihtiyaç duyulmaktadır. Bu çalışmanın amacı; hidrosiklorokin kullanımının neden olduğu toksik makulopati klinik tablosu ortaya çıkmadan önce görme alanı, renk görme ve optik koherens tomografi (OKT) ile saptanabilecek ve erken tanıda kullanılabilecek bulguların varlığını araştırmaktır. 1

6 GENEL BĠLGĠLER RETĠNA ANATOMĠSĠ Retina; RPE ve sensoriyel retinadan oluşur. Ora serratadan optik sinire kadar uzanır. Oftalmoskobik olarak arka kutup, ekvator, ora serrata olarak 3 bölgeye ayrılır (7). Ora serratada 0,1 mm, ekvatorda 0,2 mm, optik sinir çevresinde 0,56 mm kalınlığa sahiptir. İç yüzeyi vitreus, dış yüzeyi koroid ile komşudur. Sinir lifi tabakası hariç bütün retina tabakları optik sinir başında sonlanır. Retina pigment epiteline optik disk ve ora serratada sıkı yapışıklık gösterir. Diğer bölgelerde yapışıklık zayıftır. Retinada en dışta fotoreseptör hücreleri, ortada bipolar hücreler (1.nöron), en içte ise ganglion hücreleri (2.nöron) yer alır. Bu hücreler arası sinaptik bağlantılar retinadaki pleksiform tabakaları oluşturur (8). Makula Üst ve alt temporal arterlerle çevrelenmiş alana makula veya arka kutup denilmektedir. Çapı yaklaşık 5-6 mm dir. Perifer retinadan farkı birden fazla ganglion hücre tabakasına (GHT) sahip olmasıdır. Makula merkezden perifere doğru umbo, foveola, fovea, parafovea ve perifovea olarak bölgelere ayrılmıştır (7). Umbo: Foveolanın tam merkezine umbo denir. En keskin görmeyi sağlayan retina bölgesidir. Foveolar ışık reflesine denk gelir. Koni dansitesinin en yüksek olduğu bölge umboda μm çaplı alandadır ve bu bölge santral koni buketi olarak adlandırılır. Koni buketi bölgesinde koni yoğunluğu koni/mm 2 dir (9). 2

7 Foveola: 350 μm çaplı, 150 μm kalınlığında sadece konilerin yer aldığı retinanın en ince bölgesidir. GHT bulunmamaktadır. Avasküler olup, kapillerlerin oluşturduğu bir halka ile çevrelenir. Bu kapillerler μm genişliğindeki avasküler zonu oluşturmaktadır. Foveolada 1. ve 2. nöronlar kenara itilmiştir. Dış pleksiform tabakadaki lifler iç nükleer tabaka lifleri ile sinaps yapmadan iç limitan membrana paralel seyreder. Dış pleksiform tabakaya ait hücresel uzantıların horizontal seyri ile Henle tabakası oluşur (8). Fovea: Ortalama 1,5 mm çapında, optik diskden 4 mm temporalinde, 0,5 mm aşağısındadır. Bipolar ve ganglion hücreleri yana itilmiş olmasından dolayı retina foveada incelmiştir ve konkavite oluşturur (Şekil 1). Fovea çukurluğunun kenarları clivus olarak adlandırılır (7). Konkavitenin kenarına doğru bazal membran kalınlığı artar. İç limitan membran kalınlığı ve vitreus yapışıklığı ters orantı gösterir, bu nedenle foveolada adezyon en güçlüdür. Foveada sinir lifi, ganglion hücre ve iç pleksiform tabakası yoktur. Ortalama fovea çapı 0,25 mm dir. 0.5 mm çaplı santral bölgesinde sadece koniler bulunur (8). Parafovea:Fovea çevresindeki 0,5 mm çaplı alandır. 4-6 tabaka ganglion hücresi, 7-11 tabaka bipolar hücre katı içerir (9). Koni ve basillerin oranı eşittir (7). ġekil 1. Fovea histolojisinin Ģematik gösterimi (10) Perifovea: Parafoveyı çevreleyen 1,5 mm çaplı alandır. Çok sayıda ganglion hücre tabaksı ve 6 tabaka bipolar hücre içerir. Koni rod oranı:1/2 dir. 3

8 Retina Pigment Epiteli Tek sıralı, hekzagonal 4-6 milyon hücreden oluşmuştur. Optik diskden ora serrataya uzanır. Hücre tabanı Bruch membranı ile temasdadır, hücre apeksinde bulunan villöz çıkıntılar ise fotoreseptör hücrelerle bağlantılıdır. Arka kutupta RPE hücreleri daha yüksek, dar ve pigmentlidir. Hücreler arası sıkı bağlantılar olan zonula okludens içeriri ve dış kanretina bariyerini oluşturur. Fotoreseptör dış segmentlerinden dökülenleri fagosite eder. Metabolitlerin retina içine, artık ürünlerin dışarı transportunu sağlar (9). Optik Sinir BaĢı Optik sinirde 1.2 milyon ganglion hücre aksonu bulunur. Optik sinirin göz içi, orbita içi, optik foramen içi, kranyum içi olmak üzere 4 ana bölümü vardır. Optik disk olarak isimlendirilen göz içi bölümü foveanın 3.4 mm nazalinde, 1 mm uzunluğundadır. Optik diskde ganglion hücre aksonları, astrositler, kan damarları ve fibroblastlar bulunur. Yatay çapı yaklaşık 1.5 mm, dikey çapı 1.8 mm dir. Optik sinir başı 3 bölümden oluşur. Prelaminer zon: Koroid ile komşudur. Laminer zon: Lamina kribrosa ve içinden geçen dallar tarafından oluşturulur. Sklera ile komşudur. Retrolaminer zon: Aksonların miyelinleştiği ve optik sinirin başladığı bölgedir. Optik sinir başı nöroretinal rim ve cup olarak adlandılıan fizyolojik çukurluk olmak üzere iki yapısal bölümden oluşur. Fizyolojik çukurluğun disk çapına oranı 3/10 dur. Nöroretinal rim en kalın inferior kadrandadır ve bunu sırasıyla süperior, nazal ve temporal kadranlar izler. Optik diskde ganglion hücre aksonları lamina kribrozadan geçerek gözü terkederler (9). Antimalaryal Ġlaçlar Klorokin ve hidroksiklorokin RA, SLE, SS ve diğer bağ dokusu hastalıklarının tedavisinde 1950 yılından beri kullanılmaktadır (11). Klorokin ve hidroksiklorokin 4- aminokinolin bileşikleridir. Hidroksiklorokin sülfatın moleküler açıdan klorokinden farkı; fosfat yan zincir ucuna eklenmiş hidroksil grubu içermesidir (Şekil 2). Hidroksil grubu 4

9 sayesinde hidroksiklorokin kan-retina bariyerini geçmesi zorlaşmaktadır ve bu oküler yan etkilerinin klorokine göre daha az olmasını sağlamaktadır (11). ġekil 2. Klorokin ve hidroksiklorokinin moleküler yapısı. Solda hidroksiklorokin, sağda klorokin moleküler yapısı izlenmektedir (12) Hidroksiklorokin ve klorokin oral alımı takiben gastrointestinal sistemden emilir. Her iki ilaç da karaciğerde yıkılarak büyük oranda böbreklerden atılır (3). Klinik yarı ömrü 50 saattir. Dokularda biriken ilaç miktarı plazma miktarından bağımsızdır. Kemik iliği, böbrek, karaciğer, akciğerde serum miktarının çok üzerinde konsantrasyonda mevcuttur. En fazla birikim koroid, silier cisim, RPE gibi melanin içeren oküler dokulardadır (3). Klorokin/Hidroksiklorokin Makulopatisi Klorokin oküler toksisitesi ilk kez 1957 yılında Cambiaggi tarafından SLE tanısı olan bir hastada (13), hidroksiklorokine bağlı oküler toksisite ise Braun-Vallon tarafından 1963 de tanımlanmıştır. Antimalaryal ilaçların oküler yan etkileri keratopati, siliyer cisim tutulumu, lens opasiteleri ve retinopati olarak sınıflandırılır (14). Kornea: Epitele sınırlı tutulum yapar. Santralde diffüz noktasal opasiteler olarak başlar, ilerleyen dönemde kornea santralinde lineer olarak birikim gösterir (15). Fotofobi ve halo gibi semptomlara neden olabilir (14). İlaç dozu ve tedavi süresinden genellikle bağımsızdır (15). İlaç başlandıktan sonra 3 hafta gibi erken dönemde görülebilir (16). Genellikle görme kaybı yapmaz ve opasiteler ilacın kesilmesi ile kaybolmaktadır. Görme kaybı olmadığında ilacın kesilmesi gerekli değildir (14). 5

10 Silier cisim: Akomodasyon bozukluğu ve buna bağlı görme bulanıklığı, yakına bakışta uyum güçlüğüne neden olur. İlacın silier kasa etkisi ile kasın geciken kontraksiyonu nedeni görülmektedir. Dozun azaltılması, kesilmesi ile geriler (16). Lens: Klorokin kullanan hastalarda noktasal arka kapsül opasiteleri %20-40 oranında gösterilmiştir. Hidroksiklorokin kullananlarda bu komplikasyon görülmemektedir (14). Retina: Antimalaryal ilaçlar koroid ve RPE de birikerek RPE ve fotoreseptör hasarına neden olur. Toksik Makulopati Etiyopatogenezi Hayvanlarda yapılan çalışmalarda ilk patolojik değişiklikler ganglion hücrelerinde gösterilmiştir. Işık mikroskobunda ganglion hücrelerinde granül depozitleri, elektron mikroskobu ile bakıldığında bu granüllerin sitoplazmik membranöz cisimcikler olduğu gözlenmiştir. 6 ay sonra ilaç kesildiğinde granüllerin kaybolduğu saptanmıştır (17). Sonraki dönemde ganglion hücrelerinde büzülme ve sitoplazmada vaküollü görünüm ortaya çıkar. Fotoreseptör tabakasında gözlenen patolojik değişiklikler ise özellikle fotoresptörlerin dış segmentlerinde dejenerasyon ve kon hücrelerinde gelişen granüllerdir. Rod hücrelerinde anlamlı granüllere rastlanmamıştır. Hidroksiklorokin kullanımının ilerleyen döneminde ganglion hücreleri ve fotoreseptör harabiyetini RPE de hasar ve dış retina tabakalarına göçü izler. Bu esnada iç retina tabakaların etkilenmediği görülmüştür (4). Antimalaryallerin lizozomal fonksiyonları bozarak lipofuksinin RPE de birikmesine ve böylece toksik hasara neden olduğu gösterilmiştir (18,19). Yapılan in vitro çalışmada RPE de antimalaryal ilaçların protein sentezini inhibe ettiği saptanmıştır. Protein sentezi inhibisyonunun toksik hasara neden olduğu düşünülmektedir (5). Hayvan çalışmalarında ise RPE de kon fotoreseptör artıkları ile dolu otofajik vaküoller saptanmıştır (4). Kan retina bariyeri toksisite oluşmasında önemlidir. İlaçlar kan retina bariyerinden geçerek nöronal retinaya ulaşmaktadır. Kan retina bariyeri RPE arasındaki sıkı bağlantılar ve kapiller endotel hücrelerinden oluşmaktadır. RPE deki hasar kan retina bariyerini 6

11 etkileyerek toksisiteye neden olmaktadır. Raines ve ark. (20) vitreus florofotometre ile yaptığı çalışmada antimalaryallere bağlı toksik makulopatide kan retina bariyerinde hasar olduğu gösterilmiş, hidroksiklorokin kullanan ve toksisite bulgusu olmayan hastalarda ise kan retina bariyerinde hasar saptanmamıştır. Toksik Makulopati Ġnsidansı Klorokin toksik makulopatide insidansı yapılan çalışmalarda % 0,05 (21) ile % 16 arasında değişen oranda saptanmıştır (22). Hidroksiklorokin kullanımında ilaç dozu ve kullanılan yönteme bağlı olarak farklı sıklıkta toksisite bildiren yayınlar mevcuttur. Levy ve ark. nın (23) 1207 hastada yaptığı geniş multisentrik çalışmada 6,5mg/kg/gün den az hidroksiklorokin kullanımında makulopatiye rastlanmamıştır. Mackenzie nin (24) 900 hastada yaptığı çalışmasında da benzer şekilde 6,5mg/kg/gün den daha az hidroksiklorokin kullananlarda makulopati tespit edilmemiştir. Mavrikakis ve ark. nın (25) 526 hastada yaptığı prospektif çalışmada 6,5mg/kg/gün den az hidroksiklorokin alımında %0,5 saptanmıştır. Toksik Makulopati Klinik Bulguları Başlıca semptomlar, okuma güçlüğü, görme keskinliğinde azalma, bulanık görme, ışık çakmaları, karanlıkta görme azlığı ve renkli görme kaybıdır (26). Görme alanında parasantral ve ileri dönemde santral skotomlar görülmektedir (14). Makulopati bulgularına rağmen asemptomatik de olabilirler (27). Toksik makulopati 2 evreye ayrılabilir. Premakulopati: Makulada ince granüler pigmentasyon izlenir. Görme keskinliği etkilenmemiştir. Görme alanında parafoveal 10 0 de skotom izlenir. İlacın kesilmesi ile bulgular ve skotom geri dönüşlüdür (28). Gerçek makulopati: Görme keskinliği azalmıştır ve foveal refle kaybı vardır. İlerleyen dönemlerde makulada hiperpigmentasyon, bunun etrafında konsantrik depigmentasyon ve en dışta hiperpigmente halka ile karakterize öküz gözü makulopatisi izlenir (Şekil 3). İlaç kesilse dahi bulgular ilerleyebilir (28,29). Terminal makulopati: Görme keskinliğinin ileri derecede azaldığı, arteriollerde yaygın daralma ile birlikte optik disk solukluğu görülür. 7

12 ġekil 3. Hidroksiklorokin toksisitesinde öküz gözü makulopatisi görünümü (30) Risk Faktörleri Günlük ilaç dozu Kümülatif ilaç dozu Tedavi süresi Hasta yaşı Böbrek ve karaciğer hastalığı Eşlik eden retinal hastalık Antimalaryal ilaç toksisitesinde günlük ilaç dozu çok önemli bir parametredir. Amerikan Oftalmoloji Akademisi 6,5mg/kg/gün den daha az dozda ilaç kullanımında makulopati riskini düşük saptamıştır (31). Günlük 200 mg ve 400 mg hidroksiklorokin kullanımın karşılaştırıldığı çalışmada 400 mg kullanan grupta daha fazla makulopati oranı izlenmiştir (32). Günlük dozun 900 mg ı geçtiği vakalarda toksisite % 75 lere varmaktadır (2). Günlük doz hesaplamasında yağsız vücut ağırlığının hesaplanması önemlidir (33). Normal kiloya göre doz hesaplandığında obezite hastalarında risk artmaktadır (29). Kümülatif dozun 460gr ı geçilmesiyle oküler toksisite riskinin arttığı belirtilmiştir (31). Tedavi süresi günlük ilaç dozundan daha az önemli olmakla birlikte toksisite için risk faktörüdür. Beş yıldan önce risk çok azdır; yedi yıldan sonra risk artar ve toksisite riski 10. yılda %1 e, 20 yılda ise %3 e yükselir (34). Karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluklarında ilacın azalmış eliminasyonu nedeni ile toksisite açısından risk oluşturmaktadır (35). 8

13 İleri yaş ilacın eliminasyonun azalması nedeni ile risk faktörüdür. Johnson ve Vine nin (36) çalışmasında 60 yaşın altında hiçbir hastada hidroksiklorokin makulopatisi saptamazken; 60 yaşın üstünde 13 hastada makulopati izlenmiştir. Eşlik eden retinal hastalıkların hidroksiklorokin toksisitesinde risk faktörü olduğu vurgulanmakla birlikte spesifik bir hastalık tanımlanmamıştır. Toksik Makulopatide Tanı Antimalaryal ilaçlara bağlı toksisitenin erken dönemde saptanması önem arzetmektedir. Toksik makulopati tanısının erken tespit edilmesinde bir çok yöntem önerilmektedir, fakat altın standart bir klinik test tanımlanmamıştır. Oftalmolojik muayene: Öncelikle görme keskinliği ölçülmelidir. Retina periferi ve arka kutup muayenesi dikkatli bir şekilde yapılmalıdır (31). Erken dönemde oftalmoskopik muayenede spesifik bulgu olmayabilir (22). Renk görme: Özellikle erkek hastalarda konjenital renk görme defektlerini belirlemek amaçlı başlangıçta renk görme muayenesi yapılması gerekmektedir (31). İshiara renk testi renk görme bozukluğunu saptamada faydalıdır (14) ancak mavi sarı defektini ortaya çıkarmaz. İleri makulopatide mavi-sarı tritan aksı daha fazla etkilendiğinden Farnsworth-Munsell testi daha faydalı olabilir (31). Amsler grid testi: Amsler grid testi kolay, hızlı yapılabilmesi ve hastanın evde kendi başına uygulayabilmesi nedeni ile avantajlıdır (22). Yapılan bazı çalışmalarda görme alanı testi uzun sürdüğü ve pahalı olduğu için, Amsler grid testinde problem olması halinde uygulanması gerektiği önerilmiştir (37). Fakat son yıllarda yapılan çalışmalarda Amsler grid testinin erken dönem makulopati saptanmasında görme alanına göre yetersiz kaldığı tespit edilmiş ve görme alanı yerine kullanılamıyacağı vurgulanmaktadır (34). Görme alanı: Antimalaryal ilaçlara bağlı retina toksisitesinin saptanmasında Humprey 10 2 statik perimetri kullanılmaktadır. Görme alanı defekti önce parasantral skotom olarak izlenir ve santral skotoma ilerler (Şekil 4). Görme alanı defekti fundoskopik değişimlerden önce başlar ve makulopati derecesi ile orantıldır. Toksik makulopatinin erken dönemde saptanması için kırmızı test objesi kullanılması önerilmektedir (38). 9

14 ġekil Humphrey görme alanında sağ ve sol gözde foveal duyarlılık azalması ve parasantral skotom izlenmektedir (39) Fundus Flöresein Anjiografisi Erken dönemde toksisitenin saptanmasında yararlı değildir (31). Semptomlar gelişmeden önce fundus değişikliklerini göstermez. Görme kaybı, fundus değişikliği ve skotom geliştikten sonra anjiografik bulgular izlenir (40). Makulopati ayırıcı tanısı için faydalı olabilmektedir (22). Elektrofizyolojik Testler Elektrookülografi ve elektroretinografi nin klorokin ve hidroksiklorokin kullanımına bağlı toksisitenin tanısında rolü sınırlıdır. Multifokal elektroretinografi (mferg) ile yapılan çalışmalarda ise klorokin ve hidroksiklorokin toksisitesine özgü mferg bulguları parafoveal P1 amplitüdünde azalma ve N1 ve P1 oluşma zamanında 10

15 gecikme perisantral, santral ve yaygın amplitüd azalması saptanmıştır (Şekil 5). Bu bulguları ile toksik makulopati bulguları gelişmeden erken dönem toksisite saptanmasında kullanılabilecek bir yöntemdir (41). ġekil 5. Multifokal elektroretinografide santral ve parasantral amplitüd azalması (39) Fundus Otoflöresans Retina pigment epitelinde mevcut olan lipofuksin pigmentinin yaydığı floresansın tarayıcı lazer oftalmoskoplarla saptanmasıyla elde edilir (42). Hidroksiklorokin makulopatisinde fundus otoflöresansı bulguları Şekil 6 da gösterilmektedir. 11

16 A: Klasik öküz gözü makulopati görünümü, B: Erken dönemde perisantral halka şeklinde artmış otoflöresans, C: İleri dönemde perisantral benekli azalmış otoflöresans ve buna komşu bölgede artmış otoflöresans D: Hastalığın ilerlemesi ile perisantral geniş azalmış otoflöresans alanı, E: Hastalığın ileri evresinde ise arka kutupta benekli azalmış otoflöresans ve bunu çevreleyen artmış otoflöresans ġekil 6. Hidroksiklorokin retinopatisinde fundus otoflöresansı bulguları (43) 12

17 Optik Koherens Tomografi Biyolojik dokulardan yüksek çözünürlükte kesitler almayı sağlayan noninvaziv bir görüntüleme yöntemidir (10). Dokunun farklı katlarından yansıyan ışıklardaki gecikmeyi hesaplar. OKT kızılötesi ışığı (820 nm) retinaya gönderir ve bu ışık dokularda yansımaya ugrar ve farklı optik özelliklere sahip dokulardan farklı bir şekilde dağılır. OKT de ışık kaynağından gönderilen ışınlar ikiye ayrılarak biri referans aynasına, diğeri ise oküler yapılara gider. Oküler yapılardan yansıyan ışık ile referans ışık arasındaki zamansal fark yani yansıma gecikmesi ölçülür. Dokunun daha derin katlarından yansıyan ışık yüzeyinden yansıyanlara göre daha uzun gecikme süresi gösterecektir. Yansıyan ışığın amplitüdlerinin bu gecikme zamanına göre dağılımı aksiyel A mod tarama olarak gösterilir. Optik koherens tomografi örnek boyunca tarama yaparak birçok A mod tarama elde edilir ve bunları gri veya renkli skalalarla gösterir. Bir bilgisayar programı ile bu gri görüntüler renkli görüntülere dönüştürülür. Gri skalada beyaz renkte görünen RPE ve RSLT gibi yüksek yansıma özelligine sahip olan dokular renklendirme ile sarı ve kırmızı, gri skalada orta derecede yansıma özelliğine sahip fotoreseptör tabakası renkli skalada mavi, vitreus gibi düşük yansıma özelligine sahip siyah dokular renklendirme ile siyah olarak gösterilir (44). Optik koherens tomografi ultrason gibi yansımaya dayanan bir görüntüleme yöntemidir. OKT de ses yerine ışık kullanıldığı için uzaysal çözünürlüğü yüksektir fakat ultrasona göre derin dokulara penetrasyon güzü zayıftır. OKT de ultrasondan farklı olarak ışık hava-doku ara yüzeyini rahatlıkla geçebildiğinden göze teması gerekmemektedir (44,45). Hidroksiklorokin kullanımına bağlı toksik makulopatide erken dönemde OKT de perifoveal IS/OS bandında kayıp, dış nükleer tabakada incelme görülür (46) (Şekil 7). Hastalığın ilerleyen dönemlerinde ise IS/OS bandında tümüyle kayıp ve fotoreseptörlerde kayıp izlenir (47). ġekil 7. IS/OS bandında kayıp, dıģ retina katlarında incelme (39) 13

18 Takip Hidroksiklorokin makulopatisinin takibinde fikir birliği bulunmamaktadır. Easterbrook ve ark. (29) başlangıç muayenesinin ardından Amsler kartı ile 6 ayda bir takip ettiğini söylemektedir. Ruiz ve ark. (48) hidroksiklorokin kullanan hastaların görme alanı, renkli görme ve renkli fundus resminden sonra 9-12 ay aralıklar ile takibini önermektedir. Morsman ve Morand (49,50) ise hidroksiklorokin kullanımında takibin gerekli olmadığını belirtmişlerdir. Amerikan Oftalmoloji Akademisi ise başlangıçta oftalmolojik muayene ve görme alanı testinin yapılması, 5.yıldan sonra da yıllık oftalmolojik muayene ve görme alanı testi ile takip yapılmasını önermiştir (31). Toksik MakulopatideTedavi Antimalaryallere bağlı toksik makulopatinin tedavisi ilacın kesilmesidir. İlacın kesilme kararı romatologlarla beraber verilmelidir. İlaç kesilmesinden 5 yıl sonrasına dek ilaç kan ve idrarda saptanabilmekte ve ilaç kesilse dahi makulopatide progresyon görülebilmektedir (51). Bu nedenle ilaç kesildikten 3 ay sonra hasta tekrar muayene edilmeli ve bulguları stabilleşene kadar yıllık takip edilmelidir (31). 14

19 GEREÇ VE YÖNTEMLER Mayıs 2012-Ağustos 2014 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Kliniği ne göz muayenesi için başvuran ve çeşitli nedenlerle hidroksiklorokin kullanan olguların dosyaları retrospektif incelendi. Çalışma koşullarına uyan 40 olgunun 80 gözü çalışmaya alındı. ÇalıĢmaya Alınma Kriterleri - Sferik refraksiyonun 6 diyoptriden az olması - Silindirik refraksiyonun 3 diyoptrinin altında olması, - Göz içi basıncının 21 mm Hg den düşük olması ve glokom öyküsü olmaması - Makula ve optik disk hasarına neden olabilecek herhangi bir retina hastalığı bulunmamış olması şartı arandı. ÇalıĢmadan DıĢlanma Kriterleri - Optik koherens tomografi ile kaliteli görüntü alınmasını engelleyecek kornea veya lens kaynaklı ortam opasitesi bulunması - Toksik makulopati veya optik nöropati etkeni olabilecek ilaç kullanım öyküsü varlığı - Oküler travma veya cerrahi geçirilmiş olması olarak belirlendi. 15

20 Çalışma protokolü Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı Yerel Etik Kurulu na sunularak TÜTF-BAEK 2015/17 protokol kodu ile tarihli onayı alındı (Ek 1). Çalışmaya alınan olguların detaylı öyküleri alındı. Tüm olgulara hidroksiklorokin kullanım dozu ve toplam kullandığı süre (yıl) sorularak kümülatif doz hesaplanıp not edildi. Hidroksiklorokin kullanımının nedeni olan romatolojik hastalık ve diğer sistemik hastalıkları sorgulandı. Oftalmolojik muayenede; Snellen Eşeli ile tashihli ve tashihsiz görme keskinlikleri ölçüldü. Biomikroskop ile ön segment muayenesi yapıldı. GİB pnömotik tonometreyle (NT-4000 Auto Non-Contact Tonometer, Nidek) ölçüldü. Tropikamid (Tropamid Forte %1, Bilim İlaç) damla ile midriazis sağlandıktan sonra kontakt olmayan fundus lensi (SuperField Volk Lens) ile indirekt oftalmoskopik muayene yapıldı. Rutin muayeneye ek olarak olguların OKT, görme alanı ve renk görmeleri değerlendirildi. Optik Koherens Tomografi değerlendirmesi için; fundus muayenesinden sonra her iki gözden spektral domain OKT (RS-3000 Lite, Nidek) ile makula haritası (macula map) ve disk haritası (disc map) protokolleri kullanılarak iyi kalitede görüntüler alındı. Makula haritası protokolü ile alınan görüntülerden elde edilen aşağıdaki parametreler makula kalınlığının istatistiksel değerlendirmesinde kullanıldı (Şekil 8); - En içteki 1 mm çaplı alan santral makuler kalınlık mm arası parafoveal makuler kalınlık; süperior, inferior, nazal ve temporal kadranlarda mm arası perifoveal makuler kalınlık; süperior, inferior, nazal ve temporal kadranlarda değerlendirildi. Ganglion hücre tabakasının kalınlığının değerlendirilmesinde aşağıdaki paramaetreler kullanıldı (Şekil 8); mm arası parafoveal GHT kalınlığı süperior, inferior, nazal ve temporal kadranlarda mm arası perifoveal GHT kalınlığı süperior, inferior, nazal ve temporal kadranlarda değerlendirildi. Disk haritası protokolünden elde edilen aşağıdaki parametreler peripapiller RSLT değerlendirilmesi için kullanıldı (Şekil 9); - Peripapiller alan; total, üst yarıalan, alt yarı alan 16

21 - Süperior, inferior, nazal ve temporal kadranlarda değerlendirildi. ġekil 8. Optik koherens tomografinin makula haritası protokoluna ait çıktı ġekil 9. Optik koherens tomografinin disk haritası protokoluna ait çıktı 17

22 Görme alanı muayenesi, fundus muayenesinden sonraki günlerde yapıldı. Humphrey bilgisayarlı otomatik perimetride (HFA-II Carl Zeiss Meditec) spot III kırmızı stimülüs ile 10 dereceyi tarayan 10-2 statik eşik testi Swedish Interactive Threshold Algorithm (SITA) standart programı kullanıldı. Güvenilirlik kriterleri uygun olmayan olguların görme alanı testleri tekrarlandı. Görme alanı değerlendirilmesinde santral ve parasantral skotomları olan gözler tespit edildi. Renk görme Farnsworth Munsell 40 hue testi ile yapıldı. Bu test 5 ayrı sıra içine yerleştirilmiş biri başta, biri sonda 2 sabit test objesi arasına renk tonlarına göre sıralanması gereken 40 test objesinden oluşmaktadır. Olgular pilot test objesine yakın olandan başlayarak tonlarına göre renkleri sıralar. Test objeleri ters çevrilerek altındaki numaralar özel şemasına işaretlenir. Test objesindeki hatalar toplanarak hata skoru hesaplanır. Hata skoru 10 un üzerinde olan gözler patolojik kabul edildi. Oftalmolojik muayenesi normal olan ve görme alanında rölatif skotom saptanan olgular olası toksik makulopati ve görme alanı muayenesinde skotom saptanan olgular ise gerçek toksik makulopati olarak tanımlandı. Bu olgular etkilenen grup olarak değerlendirilerek, olgu grubundaki diğer olgularla (etkilenmeyen grup) karşılaştırıldı. Olgulara ait verileri karşılaştırmak amacı ile Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları AD polikliniği ne rutin göz muayenesi için başvurmuş 20 olgunun 40 gözünden kontrol grubu oluşturuldu. Kontrol grubundaki olguların klorokin/ hidroksiklorokin kullanım öyküsü olmamasına, olgu grubu ile benzer yaş ve cinsiyette olmalarına, çalışmada kullanılan OKT değerledirilmesini etkileyebilecek sistemik ve oküler patolojilerinin olmamasına özen gösterildi. Olgu grubu ile kontrol grubuna ait oftalmolojik muayene bulguları, OKT, görme alanı ve renk görme testlerinden elde edilen parametreler karşılaştırıldı ve hidroksiklorokin kümülatif dozunun bu parametreler üzerine etkisi araştırıldı. İstatistiksel değerlendirmede Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi İstatistik Bölümünde; GS-35F-5899H numaralı SPSS 15.0 programı (SPSS Inc, Chicago, IL, USA) kullanıldı. Ölçülebilen verilerin normal dağılıma uygunlukları tek örnek Kolmogorov Smirnov testi ile değerlendirildi. Gruplar arası farklılıkların değerlendirilmesinde sürekli değişkenler için normal dağılıma uygun olanlarda bağımsız gruplarda t testi, uygun olmayanlarda Mann Whitney U testi kullanıldı. Tüm istatistikler için anlamlılık sınırı p<0,05 kabul edildi. 18

23 BULGULAR Çalışmaya 40 olgunun 80 gözü dahil edildi. Olguların 38 i (%95) kadın, 2 si (%5) erkekti. Olguların ortalama yaşı 48,4±14,4 yıl (19-84) olup, 22 sinde (%55) RA, 14 ünde (%35) SLE, 4 ünde (%10) SS mevcuttu (Şekil 10) % 55 (n=22) %35 (n=14) %10 (n=4) RA SLE SJOGREN ġekil 10. Olguların sistemik hastalıkları ve yüzdeleri RA: Romatoid artrit, SLE: Sistemik lupus eritematozus. Kontrol grubuna 20 olgunun toplam 40 gözü dahil edildi. Olguların 19 u (%95) kadın, 1 i (%5) erkekti. Kontrol grubu ortalama yaşı 49±12,8 yıl (31-81) idi. Olgu ve kontrol grubu arasında yaş ve cinsiyet açısından istatistiksel olarak anlamlı fark izlenmedi (p>0,05). 19

24 Olguların ortalama hidroksiklorokin kullanım süreleri 6,4±5,1 yıl (1-20 yıl) idi. hidroksiklorokin ortalama kümülatif ilaç dozu 504,88±387,4 gr ( gr) idi. Görme keskinlikleri inceleniğinde, 39 olguda görme keskinliği her iki gözde Snellen eşeli ile 10/10 du (tam). Bir olguda sağ gözde görme keskinliği tam iken; sol gözde görme keskinliği 0,8 olup, görme azlığı katarakt ile ilişkili idi. Olguların yapılan renk görme muayenesinde ortalama renk görme hata skoru 5,03±3,4 idi. Olgularda yapılan renkli görme muayenesinde 2 olguda her iki gözde, 2 olguda tek gözde renk görme defekti izlendi. Bütün olgulara Humphrey 10-2 spot III kırmızı stimülüs ile görme alanı testi uygulandı. 2 olguda her iki gözde, 2 olguda tek gözde parasantral skotom tespit edildi. Hiçbir olguda santral skotom izlenmedi (Tablo 1). Fundus muayenelerinde öküz gözü makulopatisine rastlanmadı. 4 olguda RPE değişiklikleri mevcut idi. Tablo 1. Toksik makulopati izlenen olguların risk faktörleri ve muayene bulguları Olgu 1 Olgu 2 Olgu 3 Olgu 4 YaĢ Kullanım süresi (yıl) Kümülatif doz (gr) Görme keskinliği Fundus Renk görme hata skoru Görme alanı 1,0/1,0 1,0/1,0 1,0/1,0 1,0/1,0 Sağ/Sol RPE Değişikliği BL: Bilateral, RPE: Retina Pigment Epiteli, PS: Parasantral Normal Normal Normal 10/12 2/0 5/4 14/8 Sağ: Normal Sol: PS Skotom Sağ: PS Skotom Sol: Normal Sağ: PS Skotom Sol: PS Skotom Sağ: PS Skotom Sol: PS Skotom Toksik makulopati izlenen 4 olgu ve makulopati izlenmeyen 36 olgu risk faktörleri açısından karşılaştırıldı. 2 olgu olası toksik makulopati, 2 olgu ise gerçek toksik makulopati olarak kabul edildi. 20

25 Toksik makulopati izlenmeyen olguların yaş ortalaması 48,1±14,8 yıl, makulopati izlenen olguların yaş ortalaması ise 51,2±9,9 yıl idi. İki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık izlenmedi (Mann Whitney U testi, p=0,48). Hidroksiklorokin kullanım süresi iki grup arasında karşılaştırıldığında etkilenmeyen grupta 6,17±5,1 yıl, etkilenen grupta ise 9,0±4,2 yıl idi. İki grubun hidroksiklorokin kullanım süresi ortalamaları karşılaştırıldığında iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık olduğu görüldü (Mann Whitney U testi, p =0,049). İki grup kümülatif doz açısından karşılaştırıldığında, etkilenmeyen olgularda ortalama 470,8±374,8 gr, etkilenen olgularda ise ortalama 884,0±285,8 gr kümülatif doz saptandı. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı idi (Mann Whitney U testi, p=0,002). Toksik makulopati izlenmeyen grupta renk görme hata skoru 4,8±3,2 iken, makulopati izlenen grupta 6,8±4,9 saptandı. Renk görme hata skoru ortalaması iki grup arasında istatistiksel açıdan anlamlı değildi (Mann Whitney U testi, p=0,26) (Tablo 2). Tablo 2. Etkilenmeyen ve etkilenen olguların risk faktörleri açısından karģılaģtırılması Risk faktörleri Etkilenmeyen Grup Etkilenen Grup (n=4) (n=36) p* değeri YaĢ 48,1±14,8 51,2±9,9 0,48 Kullanım süresi (yıl) 6,17±5,1 9,0±4,2 0,049 Kümülatif doz (gr) 470,8±374,8 884,0±28,8 0,002 Renk görme hata skoru 4,8±3,2 6,8±4,9 0,26 * Mann Whitney U testine ait p değeri Olguların OKT ile makuler kalınlık, GHT ve peripapiller RSLT kalınlıkları her iki gözde değerlendirildi. Elde edilen veriler kontrol grubunun sonuçları ile karşılaştırıldı. Olgu ve kontrol grubu arasında OKT ile ortalama peripapiller RSLT kalınlıkları karşılaştırıldığında; olgu grubunda ortalama total peripapiller RSLT kalınlığı 100,03±11,8 μ, kontrol grubunda ise 106,3±11,4 μ saptandı. İki grup karşılaştırıldığında ortalama total peripapiller RSLT kalınlığı olgu grubunda kontrol grubuna göre daha ince olup; aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı idi. (Bağımsız gruplarda t testi, p=0,012). 21

26 Olgu ve kontrol grubu üst yarıalan, alt yarıalan, süperior, inferior, nazal ve temporal kadran ortalama peripapiller RSLT kalınlıkları açısından değerlendirildiğinde; olgu grubunda peripapiller RSLT kalınlık ortalaması sırasıyla 102,3±12,3 μ, 110,8±114,4 μ, 124,1±16,2 μ, 128,7±22,1 μ, 85,7±14,9 μ, 65,6±11,3 μ saptandı. Kontrol grubunda ise sırasıyla peripapiller RSLT kalınlığı 107,4±15,7 μ, 104,5±12,1 μ, 130,9±21,7 μ, 135,0±20,0 μ, 85,7±14,9 μ, 68,7±14,4 μ saptandı. Olguların üst yarıalan, süperior, inferior, temporal kadranların peripapiller RSLT kalınlıkları kontrol grubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmazken (p>0,05), alt yarıalan ve nazal kadranlarda peripapiller RSLT kalınlıkları kontrol grubuna göre anlamlı olarak ince saptandı (Bağımsız gruplarda t testi, p=0,009, p=0,005) (Tablo 3). Tablo 3. Olgu ve kontrol grubunun optik koherens tomografi ile saptanan peripapiller peripapiller retina sinir lifi tabakası kalınlık ortalamalarının karģılaģtırılması RSLT Olgu grubu (n=40) Kontrol grubu (n=20) p* değeri Total (μ) 100,03±11,8 106,3±11,4 0,012 Üst yarıalan (μ) 102,3±12,3 107,4±15,7 0,077 Alt yarıalan (μ) 110,8±114,4 104,5±12,1 0,009 Süperior (μ) 124,1±16,2 130,9±21,7 0,182 Ġnferior (μ) 128,7±22,1 135,0±20,0 0,236 Nazal (μ) 78,1±14,0 85,7±14,9 0,005 Temporal (μ) 65,6±11,3 68,7±14,4 0,199 RSLT: Peripapiller retina sinir lifi tabakası, *Bağımsız gruplarda t testine ait p değeri Olgu ve kontrol grubu santral makuler ve parafoveal alan değerlendirilmesinde santral makuler kalınlık, parafovea üst, parafovea alt, parafovea nazal, parafovea temporal kadranlarda kalınlık ortalaması hidroksiklorokin kullanan grupta sırasıyla 268,0±16,2 μ, 339,4±18,6 μ, 333,8±20,6 μ, 337,6±21,4 μ, 324,5±17,1 μ, kontrol grubunda ise sırasıyla 268,5±17,6 μ, 339,8±11,6 μ, 337,4±11,1 μ, 340,6±9,8 μ, 325,7±8.9 μ olup kalınlık farkı istatistiksel olarak anlamlı değil idi (Bağımsız gruplarda t testi, p>0,05) (Tablo 4). 22

27 Tablo 4. Olgu ve kontrol grubunun optik koherens tomografi ile santral makula ve parafoveal alanda makula kalınlıklarının karģılaģtırılması MAKULA Olgu grubu (n=40) Kontrol grubu (n=20) p* değeri Fovea (μ) 268,0±16,2 268,5±17,6 0,967 Parafovea üst (μ) 339,4±18,6 339,8±11,6 0,365 Parafovea alt (μ) 333,8±20,6 337,4±11,1 0,944 Parafovea nazal (μ) 337,6±21,4 340,6±9,8 0,576 Parafovea temporal (μ) 324,5±17,1 325,7±8,9 0,644 *Bağımsız gruplarda t testine ait p değeri Perifoveal alanda makuler kalınlıkları incelendiğinde perifovea üst, perifovea alt, perifovea nazal, perifovea temporal kadranlarda kalınlık ortalaması sırasıyla hidroksiklorokin kullanan grupta; 299,8±15,9 μ, 298,6±16,8 μ, 313,0±22,2 μ, 286,8±14,4 μ, kontrol grubunda ise; 302,7±18,0 μ, 298,6±16,8 μ, 315,4±16,3 μ, 288,0±15,2 μ olup iki grup arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değil idi (Bağımsız gruplarda t testi, p>0,05) (Tablo 5). Tablo 5. Olgu ve kontrol grubunun optik koherens tomografi ile perifoveal alan makula kalınlıklarının karģılaģtırılması Olgu grubu Kontrol grubu MAKULA p* değeri (n=40) (n=20) Perifovea üst (μ) 299,8±15,9 302,7±18,0 0,885 Perifovea alt (μ) 292,0±17,5 298,6±16,8 0,120 Perifovea nazal (μ) 313,0±22,2 315,4±16,3 0,900 Perifovea temporal (μ) 286,8±14,4 288,0±15,2 0,969 *Bağımsız gruplarda t testine ait p değeri İki grup GHT kalınlığı açısından değerlendirildiğinde parafovea üst nazal, parafovea üst temporal, parafovea alt nazal, parafovea alt temporal bölge kalınlıkları sırasıyla olgu grubunda 115,7±14,1 μ, 109,1±10,0 μ, 114,5±13,7 μ, 108,4±12,8 μ, kontrol 23

28 grubunda ise 116,9±10,3 μ, 109,0±10,1 μ, 116,3±9,9 μ, 109,3±11,5 μ saptandı. İki grup arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değil idi (Bağımsız gruplarda t testi, p>0,05) (Tablo 6). Tablo 6. Olgu ve kontrol grubunun optik koherens tomografi ile parafoveal ganglion hücre tabakası kalınlıklarının karģılaģtırılması GHT Olgu grubu Kontrol grubu (n=40) (n=20) p* değeri Parafovea üst nazal (μ) 115,7±14,1 116,9±10,3 0,692 Parafovea üst temporal (μ) 109,1±10,0 109,0±10,1 0,845 Parafovea alt nazal (μ) 114,5±13,7 116,3±9,9 0,936 Parafovea alt temporal (μ) 108,4±12,8 109,3±11,5 0,796 GHT: Ganglion hücre tabakası, *Bağımsız gruplarda t testine ait p değeri Perifoveal alan GHT kalınlıklarının karşılaştırılmasında ise; olgu grubunda perifovea üst nazal, perifovea üst temporal, perifovea alt nazal, perifovea alt temporal bölgelerde kalınlık sırasıyla 108,3±12,2, 89,5±6,9, 109,9±12,4, 92,5±10,8, kontrol grubunda ise 114,1±11,7, 94,1±8,2, 116,6±11,2, 98,2±6,6 olup bütün kadranlarda kalınlık farkı istatistiksel olarak anlamlı saptandı (Bağımsız gruplarda t testi, p=0,017, p=0,001, p=0,019, p=0,001) (Tablo 7). Tablo 7. Olgu ve kontrol grubunun optik koherens tomografi ile perifoveal ganglion hücre tabakası kalınlıklarının karģılaģtırılması GHT Olgu grubu Kontrol grubu (n=40) (n=20) p* değeri Perifovea üst nazal (μ) 108,3±12,2 114,1±11,7 0,017 Perifovea üst temporal (μ) 89,5±6,9 94,1±8,2 0,001 Perifovea alt nazal (μ) 109,9±12,4 116,6±11,2 0,019 Perifovea alt temporal (μ) 92,5±10,8 98,2±6,6 0,001 GHT:Ganglion hücre tabakası, *Bağımsız gruplarda t testine ait p değeri Çalışmaya dahil edilen hastaların tüm verileri Ek 2 de verilmiştir. 24

29 TARTIġMA Hidroksiklorokin, romatizmal hastalıkların tedavisinde kullanılan ve klinik özellikleri iyi bilinen bir toksik makulopatiye neden olan antimalaryal ilaçtır (52). Hidroksiklorokine bağlı toksik makulopati nadir görülen bir durum olmakla birlikte, tanıda gecikme geri dönüşsüz patolojilere sebep olabileceğinden önemlidir. Literatürde, hidroksiklorokin makulopatisi insidansı ile ilgili çalışmalarda tanı yöntemlerine bağlı olarak farklı sıklıklar bildirilmiştir. Mackenzie nin (24) 900 hasta ile yaptığı çalışmada makulopatiye rastlanmamıştır. Mantyjarvı (33) % 1,6 oranında olası makulopati saptamıştır. 399 hidroksiklorokin kullanan hastanın incelendiği başka bir çalışmada ise % 0,2 oranında olası makulopati saptanmıştır (53). Bizim çalışmamızda ise toksisite oranı % 5,0 dir. Bu oran literatürdekilere oranla daha yüksek olmakla birlikte, hem olası ve hem de kesin makülopatili olguları kapsaması, olgu sayısının sınırlılığı ve kullanılan görme alanı testinin duyarlılığının fazlalığı bu yüksek oranının nedenleri olabilir. Amerikan Oftalmoloji Akademisi, 2002 yılında hidroksiklorokin toksisitesi için risk faktörlerini; ileri yaş ( 60 yaş), 5 yıldan uzun süreli ilaç kullanımı ve günlük ilaç kullanım dozunun 6,5 mg/kg nin üstünde olması olarak belirlemiştir (31). Wolfe ve Marmor un (54) 1538 hasta ile yaptıkları çalışmada % 0,65 oranında toksisite saptanmış, toksisitenin kümülatif dozla bağlantılı olarak 7. yıldan sonra 5 kat arttığı, toksisitenin %90 ının 10 yıldan sonra ortaya çıktığı belirlenmiştir. Mavrikakis ve ark. (25) 526 hastanın 15 yıllık takip sonuçlarını bildirdikleri prospektif çalışmalarında ilk 6 yılda hiçbir hastada toksisite izlememiş, 6 yıldan sonra ise 25

30 % 0,5 oranında toksisite saptamışlardır. Yam ve Kwock (55) 10 yıldan az kullanan ilaç kullanan 9 hastada toksik makulopati saptamıştır. Michaelideas ve ark. (56) 5 yıldan az hidroksiklorokin kullanan bir hastada makulopati saptamıştır. Elder ve ark. (57) 262 hastalık serilerinde 4 hastada makulopati saptanmış ve 4 hastanın tümünün 5 yıldan ve 6,5 mg/kg/gün den az dozda hidroksiklorokin kullandığını bildirmişlerdir. Rynes ve ark. (58) ise makulopatinin 3 yılda ortaya çıkabileceğini belirtmişlerdir. Bizim çalışmamızda makulopati saptanan olguların 3 ü 5 yılın üzerinde ilaç kullanmaktaydı. 1 hastada ise 5 yıldan az ilaç kullanım öyküsü mevcuttu. Makulopati saptanan ve makulopati saptanmayan olgular karşılaştırıldığında hidroksiklorokin kullanım süresi risk faktörü olarak bulundu. Ulaştığımız bu spnuçlar literatürle uyumludur. Bergholz ve ark. nın (59) klorokin ve hidroksiklorokin makulopatisi için risk faktörlerini değerlendirdikleri çalışmalarında; ileri yaş her iki grup için de risk faktörü olarak belirlenmiş, günlük ilaç dozu ise hidroksiklorokin kullanan grupta anlamlı bulunmamıştır. Levy ve ark. nın (23) 1207 hastayı değerlendirdiği geniş çalışmada günlük 6,5 mg/kg/gün den az hidroksiklorokin kullanımında toksisite izlenmemiştir ve 6,5 mg/kg/gün dozdan az kullanımda takibin gereksiz olduğunu, 6,5 mg/kg/gün den fazla ve 10 yılın üzerinde kullanımda ise yıllık kontrol önermektedir. Mackenzie (24) 6,5 mg/kg/gün dozdan az hidroksiklorokin kullanan 900 hastanın 7 yıl takipleri boyunca makulopatiye rastlamamıştır. Wolfe ve Marmor un (54) çalışmasında ise ileri yaş ve günlük ilaç dozu makulopati için risk faktörü olarak saptanmamıştır. Yaylalı ve ark. (60) çalışmalarında hidroksiklorokin makulopatisi olan 5 hasta ve makulopati bulguları olmayan 26 hastada risk faktörleri karşılaştırılmış ve günlük alınan dozun risk faktörü olmadığı belirlenmiştir. Bizim çalışmamızda; 60 yaş üzerinde 9 olgu bulunmaktaydı. Bunlardan birinde toksik makulopati saptandı. Makulopati izlenen diğer 3 hasta ise 60 yaş altında idi. Olgu grubu etkilenen ve etkilenmeyen iki gruba ayrılarak karşılaştırıldığında ve olgu grubu ile kontrol grubu karşılaştırıldığında yaş istatistiksel açıdan risk faktörü olarak saptanmadı. Literatürde günlük 6,5 mg/kg dan daha az dozda hidroksiklorokin kullanımı ile toksisite gelişen hastalar bildirilmiştir (55,61,62). Günlük kiloya göre ilaç dozu hesaplanmasında fikir birliği bulunmamaktadır. Antimalaryal ilaçlar yağ dokusunda depolanmadığından bazı yazarlar doz hesaplanmasında yağsız vücut ağırlığı kullanılması gerektiğini savunmaktadırlar (31,56). Michaelides ve ark. nın (56) antimalaryal ilaç toksisite tanısı alan hastaların günlük ilaç dozunu normal kiloya göre hesapladıklarında; 8 26

31 hasta 6,5 mg/kg/gün den az dozda ilaç kullanmaktaydı fakat yağsız vücut ağırlığı kullanıldığında ise 9 hastanın 6,5 mg/kg/gün ün üzerinde ilaç kullandığını saptamışlardır. Amerikan oftalmoloji akademisi tarafından 2011 yılında revize edilen yayında ise kiloya göre doz hesaplamasının pratik olmaması sebebi ile günlük 400 mg dan az hidroksiklorokin kullanımının düşük risk faktörü olduğu belirtilmiştir (34). Bizim olgularımızın ise hepsi kilodan bağımsız olarak günlük 400 mg veya daha az dozda hidroksiklorokin kullanmaktaydı. Toksik makulopati için günlük dozdan çok kümülatif dozun önemli olduğunu bildiren yayınlar mevcuttur (25,63). Jonhson ve Vine (36) ise günlük 6,5 mg/kg dan az hidroksiklorokin kullanıldığında total dozun makulopati oluşumu ile ilişkisi olmadığını savunmaktadır. Amerikan oftalmoloji akademisi ise; kümülatif dozun 460 gr üzerinde olmasını risk faktörü olarak belirlemiştir (34). Bizim çalışmamızda da hidroksiklorokin kullanan olgular makulopatiden etkilenen ve etkilenmeyen olgular olarak karşılaştırıldığında literatürle uyumlu olarak kümülatif dozun makulopati riskini arttırdığı saptanmıştır. Karaciğer ve böbrek fonksiyon bozuklukları da ilacın azalmış eliminasyonu nedeni ile toksik makulopati açısından riskdir. Çalışmamızdaki hiçbir olguda böbrek ve karaciğer patolojisi yoktu. Shroyer ve ark. (64) yaptığı çalışmada ise hidroksiklorokin makulopatisi için ABCR geninde mutasyon belirlenmiş ve genetik faktörlerin de toksisite için risk olabileceğini belirtmişlerdir. Hidroksiklorokine bağlı toksik makulopatinin erken döneminde hastaların çoğu asemptomatik olmakla birlikte en sık görülen semptomlar okuma güçlüğü, okurken satırları karıştırma, bulanık görme ve azalmış kontrast duyarlılıktır (56,64). Bizim çalışmamızdaki olgularda ise herhangi bir semptom mevcut değildi. Hidroksiklorokine bağlı korneal bulgular erken dönemde ortaya çıkabilmektedir ve genellikle ilaç kesilmesi ile kaybolmaktadır. Korneal depozitler kümülatif ilaç dozu ve ilaç kullanım süresi ile ilişkili bulunmuştur. Shearer ve Duboıs (65) ilk 6 ayda % 6,0 korneal depozit saptamış iken, 12. ayda bu oran % 32 ye yükselmiştir. Hastaların ortalama günlük hidroksiklorokin kullanım dozu 800 mg saptanmıştır. Hidroksiklorokine bağlı toksik makulopatiyi erken dönemde saptayacak altın standart bir yöntem henüz tanımlanmamıştır. Erken dönemde görme keskinliği ve fundus görünümü normal olduğu için hidroksiklorokin kullanan hastalarda toksisiteyi belirlemek için ek tanı yöntemlerine ihtiyaç duyulmaktadır. 27

32 Amsler grid testi hastaların kendi kendilerine uygulayabileceği, basit ve ucuz bir testtir. Easterbrook (37) her hastada Humphrey görme alanı ile inceleme yapmanın gereksiz ve pahalı olduğunu söyleyerek bazal muayene sonrası Amsler kartı ile hastaların yılda bir kez muayene edilmesini, erken makulopati saptandığında ise ilaç kesilmeden 3 ayda bir tam oftalmolojik muayene ve görme alanı ile takip önermektedir. Almony ve ark. (66), standart Amsler grid testi ile eşik Amsler grid testini karşılaştırdıkları çalışmada; Amsler grid testi ile % 3,6 oranında skotom saptanırken, kırmızı Amsler grid testi ile % 8,9 oranında, eşik Amsler grid testi ile ise % 45,0 oranında skotom saptamışlardır. Eşik Amsler grid testinin hidroksiklorokin makulopatisi takibinde kullanılabileceğini bildirmişlerdir. Amerikan oftalmoloji akademisi ise Amsler grid testi yerine hastaların görme alanı ile takip edilmesini önermektedir (34). Antimalaryal ilaçlara bağlı erken makulopati; fundus değişikliği olmadan görme alanında parasantral skotom izlenmesi olarak tanımlanmaktadır ve görme alanı erken tanıda hassas bir yöntemdir (22). Hidroksiklorokin makulopatili hastaların takibinde kullanılacak görme alanı stratejileri açısından ortak bir görüş bulunmamaktadır. Ülkemizden Tığ ve ark. (67) 26 hidroksiklorokin kullanan hastayı prospektif incelediği çalışmalarında santral 5 derecelik alanda beyaz üzeri kırmızı ve mavi üzeri sarı uyaranla yapılan görme alanları sonuçlarına bakıldığında hiçbir hastada skotom saptanmamakla birlikte kırmızı uyaranlı görme alanı testinde 3.ayda değişiklik gözlenirmiş, sarı üzeri mavi uyaranlı test 1.aydan itibaren meydana gelen değişikliği saptamıştır. Bu nedenle erken toksisite tespiti için sarı zemin üzeri mavi uyaranlı görme alanı testi önerilmektedir. Anderson ve ark. nın (68) farklı görme alanı stratejilerini karşılaştırdıkları çalışmada; 24-2 ve 30-2 programlarının erken dönem makulopati tanısında gecikmeye neden olabileceği, 10-2 kırmızı ve 10-2 beyaz test objelerinin birbirine benzer şekilde erken dönem parasantral skotom ve ring skotomları tespit edebildiği saptanmış ve hidroksiklorokin makulopatisi için 10-2 santral görme alanı testinin kullanılması önerilmiştir. Amerikan oftalmoloji akademisi, hidroksiklorokin makulopatisi takibinde Humphrey 10-2 beyaz test objesi ile görme alanı testinin yapılmasını ve pattern deviasyon ile değerlendirilmesini önermektedir. Başlangıç muayenesi olarak en iyi düzeltilmiş görme keskinliği, kornea ve fundus muayenesi, Humphrey 10-2 görme alanı testi yapılmasını, görme alanı defekti saptandığında OKT, mferg ve fundus otofloresans testlerinden 28

33 birisinin yapılmasını önermektedir. Başlangıç muayenesi normal olduğunda ve risk faktörü olmayanlarda ilk 5 yıl takibin gereksiz olduğu, ancak 5 yıldan sonra bütün hastaların yıllık kontrollerinin yapılması gerektiği bildirilmişdir (34). Marmor ve ark. (69), 10-2 kırmızı test objesi ve beyaz test objesini karşılaştırdıkları çalışmada ise erken dönem toksisitede kırmızı spotun skotomu belirlemede daha iyi olduğunu, ileri evre makulopatide ise her iki metodun da benzer şekilde parafoveal skotomu tespit edebilmekle birlikte beyaz test objesinin daha duyarlı olduğunu bildirmişlerdir beyaz test objesi ile görme alanında pattern deviasyonun değerlendirilmesi gerektiğini vurgulamaktadırlar. Easterbrook ve Trope un (70) çalışmasında, kırmızı test objesi % 91 sensitif, % 57 spesifik, beyaz test objesi ise % 78 sensitif, % 84 spesifik bulunmuştur. Kırmızı test objesi daha duyarlı ve daha açık bir şekilde skotomu saptamaktadır. Rynes (16) ise görme alanında beyaz test objesiyle hiçbir hastada patoloji saptamazken, kırmızı test objesiyle 3 hastada parasantral skotom izlemiştir. Biz de çalışmamızda, Humphrey bilgisayarlı otomatik perimetrinin 10-2 programını (beyaz üzeri kırmızı test objesi) kullandık. 2 olguda bilateral parasantral skotom, 2 olguda ise tek gözde rölatif parasantral skotom tespit ettik. Bu olgulara 1 ay sonra görme alanı testi tekrarı yaparak skotom varlığını doğruladık. Olguların hiçbirinde santral skotom izlenmedi. 2 ayrı görme alanında skotom tespit ettiğimiz olguları romatoloji ile konsülte ederek hidroksiklorokin kullanımının kesilmesi kararı aldık. Toksik makulopatide erken dönemde sarı-mavi aksında anormallik vardır, ilerleyen dönemlerde ise kırmızı-yeşil aksı da etkilenir. Vu ve ark. nın (71) çalışmasında, hidroksiklorokin kullanan makulopati saptanan ve makulopati saptanmayan hastaların renk görme muayene sonuçları karşılaştırdıklarında; makulopati olan hastalarda normal olan gruba göre daha fazla renk görme bozukluğu saptamışlardır. Renk görme testleri karşılaştırıldığında ise standart psödoizokromatik test 2 en duyarlı test olarak belirlenmiştir. Farnsworth 15 Hue ve İshihara testi ise % 96 spesifiteye sahip bulunmuştur. Ventura ve ark. nın (72) ise antimalaryal ilaç kullanan fakat makulopati saptanmayan hastaları kontrol grubu ile karşılaştırıldığında Farnsworth-Munsell 100 Hue ve Farnsworth- Munsell D15 testlerinin sonuçlarının iki grup arasında benzer olduğugörülmüştür. Easterbrook (73) renk görme bozukluğunun absolü skotom ile beraber görüldüğünü, Henkind (74) ise skotom varlığında normal renk görme olabileceğini yayınlamıştır. 29

34 Çalışmamızda renk görme muayenesi Farnsworth Munsell 40 Hue testi ile yapıldı. Hidroksiklorokin kullanan olgularda ortalama renk görme hata skoru 5,03±3,4 idi. 10 un üzerinde hata skoru olan 4 olgu saptandı. 2 olgu makulopati izlenen grupta, 2 olgu ise makulopati izlenmeyen grupta idi. Makulopatisi olan 2 olguda da görme alanında skotom mevcuttu. Diğer 2 olgunun oftalmolojik muayeneleri ve görme alanı muayeneleri normaldi. 2 olguda da hidroksiklorokin kullanım süresi 15 yıldan fazla, kümülatif dozları ise 1168 gr ve 1022 gr dı. Bu nedenle renk görme bozukluğunun ilaç kullanım süresi ve kümülatif dozun artması ile ilişkili olabileceği kanısına vardık. Son yıllarda, OKT ile hidroksiklorokin makulopatisinin erken dönemde saptanmasına ilişkin çok sayıda çalışma yapılmıştır. Şüpheli görme alanı defekti ve erken mferg anormalliği olan erken toksisite evresinde İS/OS bandında bozulma ve dış retina katlarında incelme gösterilmiştir (75). Yiğit ve ark. (76), 5 yıldan az süreyle hidroksiklorokin kullanan ve herhangi bir toksisite bulgusu olmayan hastalarda OKT ile makuler alanı incelediğinde; iç retina tabakalarında perifoveal ve parafoveal alanda incelme tespit etmişlerdir. 4 kadranda incelendiğinde ise alt kadranda anlamlı incelme saptanmıştır. Pasadhika ve ark. (77) da, OKT ile makuler bölgeyi inceledikleri çalışmada, santral ve tüm makula kalınlıklarında iki grup arasında anlamlı fark izlemezken, perifoveal bölgede ganglion hücre ve iç pleksiform tabakalardan oluşan segmentte hidroksiklorokin kullanan grupta anlamlı incelme saptamışlardır. Yılmaz ve Saatci nin (78), 46 hastalık olgu-kontrol çalışmalarında hidroksiklorokin kullananlar ile kontrol grubu arasında peripapiller RSLT kalınlığının OKT ile karşılaştırılmasında, iki grup arasında peripapiller RSLT kalınlıkları arasında anlamlı fark bulunmamıştır. Bu çalışmada hastaların büyük çoğunluğu 60 yaşından küçük ve hidroksiklorokin kullanım süresi 10 yıldan az idi. Bonanomi ve ark. (79), klorokin kullanan hastalarda ortalama peripapiller RSLT kalınlığını kontrol grubuna göre daha ince saptamış ve yüksek dozda günlük klorokin kullanımı arasında ilişki saptanırken, kümülatif doz ile peripapiller RSLT kalınlığı arasında ilişki saptamamışlardır. Yüksek hızlı ve çözünürlüklü OKT ile erken dönemde perifoveal bölgede, fotoreseptör iç ve dış segmentleri arasında gözlenen yüksek yansıtıcılığın bu hastalarda kaybolduğu görülmüştür. Daha ileri evrelerde ise yine bu lokalizasyonda fotoreseptör dış segment kalıntılarına bağlı düzensizliğin arttığı görülmüştür. Erken dönemde tespit edilen bu değişiklikler Stratus OKT ile tespit edilememiştir. Stratus OKT ile yapılan 30