(Uzmanlık Tezi) Dr. Ali GÜNER

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI İSTANBUL GÖZTEPE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 4.CERRAHİ KLİNİĞİ Klinik Şefi: Doç. Dr. M. Rafet YİĞİTBAŞI SIÇANLARDA DENEYSEL ERCP MODELİNDE PANKREATİK KANAL KANÜLASYONU, PANKREATİK KANAL İÇİ BASINÇ ARTIŞI VE UYGULANAN KONTRAST MADDENİN PANKREATİT OLUŞUMU ÜZERİNE ETKİLERİ (DENEYSEL ÇALIŞMA) (Uzmanlık Tezi) Dr. Ali GÜNER İSTANBUL 2008

2 TEŞEKKÜR Asistanlığım süresince cerrahi disiplinin temel değerlerini öğrendiğim, manevi desteğini her zaman yanımda hissettiğim, örnek bir kişilik, akademik kimlik ve insan ilişkilerinde ideal bir yol gösterici olan saygıdeğer hocam Faik ÇELİK e; 3. Cerrahi klinik şefi M. Rafet YİĞİTBAŞI hocama; hem bilgi hem de dostluklarıyla zor anlarımda daima yanımda olan kıymetli uzmanlarıma; sevgi ve saygı içerisinde çalıştığım değerli asistan arkadaşlarıma; yardımsever servis ve ameliyathane hemşirelerine ve tüm hastane personeline; eğitim hayatım boyunca hep yanımda olan aileme teşekkürlerimi sunarım. Dr. Ali GÜNER

3 İÇİNDEKİLER 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER TARİHÇE 2.2. EMBRİYOLOJİ 2.3. HİSTOLOJİ 2.4. ANATOMİ PANKREASIN BÖLÜMLERİ PANKREASIN DAMARLARI PANKREASIN LENFATİKLERİ PANKREASIN SİNİRLERİ PANKREASIN KANALLARI 2.5. SIÇANLARDA SAFRA YOLU ANATOMİSİ 2.6. FİZYOLOJİ 2.7. ERCP 2.8. PANKREATİTLER AKUT PANKREATİT SINIFLANDIRMA ETİOLOJİ BİLİER PANKREATİT ALKOLİK PANKREATİT POSTTRAVMATİK PANKREATİT PATOGENEZ SIVI ELEKTROLİT DEĞİŞİKLİKLERİ KARDİOVASKÜLER SİSTEM

4 SOLUNUM SİSTEMİ ÜRİNER SİSTEM METABOLİK DEĞİŞİKLİKLER DİĞERLERİ PATOLOJİ AKUT ÖDEMATÖZ PANKREATİT AKUT NEKROTİZAN PANKREATİT KLİNİK BULGULAR TANI LABORATUAR YÖNTEMLERİ RADYOLOJİK YÖNTEMLER DİREKT GRAFİLER ULTRASONOGRAFİ REZONANS BİGİSAYARLI TOMOGRAFİ VE MAGNETİK ENDOSKOPİ POZİTRON EMİSYON TOMOGRAFİSİ PROGNOZ TEDAVİ CERRAHİ DIŞI TEDAVİLER CERRAHİ TEDAVİ KOMPLİKASYONLARIN TEDAVİSİ SİSTEMİK KOMPLİKASYONLAR LOKAL KOMPLİKASYONLAR KRONİK PANKREATİT 3. GEREÇ VE YÖNTEM BULGULAR 42

5 5. GRAFİKLER TARTIŞMA SONUÇ KAYNAKLAR 58

6 1. GİRİŞ Akut pankreatit, pankreasta normalde inaktif halde bulunan sindirim enzimlerinin herhangi bir etyolojik faktörle aktif hale geçerek pankreas dokularını sindirmesi ve buna karşı yaygın bir inflamasyonun gelişmesi ile karakterize; organizmada lokal, bölgesel ve sistemik komplikasyonlara yol açan bir klinik tablodur (1, 2). Akut pankreatitli hastaların çoğunda, pankreasın interstisyel ödemi ile karakterize hafif formu vardır. Bu hastalarda pankreas, ödeme bağlı olarak boyutları artmış olarak görülür, nekroz ise sadece mikroskopik düzeyde ve hafiftir. Pankreatik veya peripankreatik belirgin nekroz gelişen hastalar ise ağır hastalardır (3, 4). İnflamasyon ve sitokinlerin, hastalığın patogenezindeki rolleri ortaya konulduktan sonra, özellikle son 20 yılda, çalışmalar bu yönde ağırlık kazanmıştır. Alkol, safra taşları, ilaçlar, enfeksiyon gibi patogenezdeki birçok faktörün, asiner hücreleri etkilediği ve proteolitik enzimleri aktive ettiği düşünülmektedir (5, 6, 7, 8). Akut pankreatite bağlı ölümlerin büyük kısmı septik komplikasyonlara bağlıdır (9). Ayırıcı tanıda safra yolu hastalıklarının akut komplikasyonları, intestinal obstruksiyon veya iskemi, içi boş organ perforasyonu ve peptik ülser hastalığı unutulmamalıdır (10, 11). Akut pankreatit teşhisinde altın standart geliştirilememiştir ve acil bir durumda tanı oldukça güçleşebilir. Amilaz ve lipaz ölçümü tanıda en başta gelen metoddur ancak bu enzimlerin özgüllüğü ve duyarlılığı düşüktür (12). Bilgisayarlı tomografi (BT) akut pankreatitin tanısında ve ciddiyetinin saptanmasında kullanılan en güvenilir metoddur. Ancak maliyeti, sınırlı sağlanabilirliği ve kontrast maddenin yan etkileri nedeniyle BT her zaman uygulanamaz (13, 14). Pankreatite yol açabilen nedenlerden biri olan endoskopik retrograt kolanjiopankreatografi (ERCP) klinik pratikte giderek artan sıklıkta kullanılmakta olan bir teşhis ve tedavi yöntemidir. Tanısal ERCP yapılan vakaların %3 ünde, tedavisel ERCP yapılan vakaların da %5 inde pankreatit gelişir. Yüksek riskli hasta grubunda bu oran %25 e kadar yükselebilir. Oddi sfinkteri manometresi yapılan vakalarında yaklaşık %25 inde akut pankreatit gelişebilmektedir. ERCP yapılan vakaların %35 70 inde işlem sonrasında asemptomatik hiperamilazemi görülür. Hastaların %7 10 unda hafif orta şiddette, %1 3 ünde de ağır derecede pankreatit gelişir. Mortalite %0.01 civarındadır (15). ERCP sonrası pankreatit gelişen hastaların çoğu işlem sonunda ağrısız durumdadırlar. Bulantı ve kusmanın eşlik ettiği karın ağrısı işlemden birkaç saat sonra başlar, ancak ertesi gün en şiddetli seviyeye çıkabilir. Ateş ikinci üçüncü günlerde görülebilir. Amilaz seviyeleri ilk 24 saat içinde belirgin olarak yükselir. ERCP sonrası pankreatiti klinik olarak retroperitoneal perforasyondan ayırmak güçtür. Ayırım için en değerli tetkik bilgisayarlı tomografidir (16). Akut biliyer pankreatitte en büyük tartışma ERCP nin mevcut kliniği iyileştirdiği veya daha da kötüleştirdiği konusundadır. Runzi ve arkadaşlarının yaptıkları deneysel bir çalışmada pankreas kanalındaki tıkanıklık süresi ile pankreatit derecesi arasında doğru bir orantı olduğu, erken 1

7 dekompresyon ile ilerlemenin durdurulduğu gösterilmiştir (17). Yapılan çalışmalar göstermektedir ki, biliyer pankreatitlerde safra yolu tıkanıklık bulguları, sarılık ve sepsis varsa ilk 72 saat içinde erken ERCP ve sfinkterotomi endikasyonu vardır. ERCP ve endoskopik sfinkterotomi sonrasında oluşan pankreatik hasara ait birçok mekanizma tarif edilmiştir. Mekanik, kimyasal, hidrostatik, enzimatik, mikrobiyolojik ve termal olabilecek bu mekanizmaların ERCP sonrası pankreatite katkılarının oranları ise henüz bilinmemektedir. İşlem ile oluşan pankreatitlerde bunun sfinkter ödemi veya spazmı, basınç etkisine bağlı olarak pankreatik duktusun veya küçük duktusun yırtılması veya direkt kontrast maddenin toksik etkisine bağlı olarak oluşabileceği düşünülmektedir (18). Çalışmamızda ERCP sonrası pankreatit patogenezinde etkili olduğu düşünülen faktörlerden kanülasyon travmasına bağlı gelişen mekanik faktörlerin, intraduktal basınç artışına bağlı gelişen hidrostatik faktörlerin ve kontrast maddenin neden olduğu kimyasal faktörlerin deneysel ERCP modelindeki etkilerini araştırmayı amaçladık. 2

8 2. GENEL BİLGİLER 2.1. TARİHÇE Tarihte ilk kez Herophilus M.Ö.300 lerde pankreası tanımlamış ve bundan yaklaşık 400 yıl kadar sonra, organ, Rufus tarafından pankreas olarak isimlendirilmiştir (19). İlk kez 1579 tarihinde Pare tarafından akut ve kronik pankreatitin tanımı yapılmıştır (20) yılında Ancelet, akut pankreatit, pankreatik gangren ve pankreatik absenin patolojik tanımlamasını yapmıştır (20). Pankreatik kanala safra ve yağ asitleri enjekte edilerek deneysel pankreatit oluşturulması ilk kez 1856 da Claude Bernard tarafından gerçekleştirilmiştir (21, 22). Nikolas Senn 1856 da akut pankreatitin farklı formlarının klinikopatolojik tanımlamasını yaparak, pankreatik gangren ve pankreatik abse tedavisinin cerrahi olabileceğini göstermiştir (20, 23) de Friedreich alkolle akut pankreatit arasındaki bağlantıya dikkat çekmiştir (21) yılında Reginald Fitz akut pankreatit ve komplikasyonlarının patofizyolojisini yayınlamıştır (22) yılında Opie safra taşları ile akut pankreatit arasındaki ilişkiyi tanımlamıştır. Ampulla, koledok ve Wirsung anatomisini ve bunların obstruksiyonun pankreatite neden olduğunu göstermiştir (21, 23). İlk defa Elman 1929 da serum amilaz düzeyi ile akut pankreatit arasındaki ilişkiyi göstermiştir lardan sonra biyokimyasal parametreler daha yaygın olarak kullanılmaya başlanmış ve akut pankreatitin karın ağrılarının sık rastlanan sebeplerinden birini oluşturduğu gözlenmiştir (21). Merlin K. Duval 1954 de pankreatik kanal obstrüksiyonuna bağlı kronik pankreatit tedavisinde kaudal pankreatikojejunostomi tekniğini uygulamıştır yılında Puestow, Dual in çalışmasını geliştirerek bir grup kronik pankreatitli hastada longutidinal pankreatikojejunostomiyi yapmıştır (21, 24). Charles Frey ve arkadaşları %95 distal pankreatektomi yaptıkları bir grup hastayı yayınlamışlardır. Bu hastalarda ağrı belirgin oranda gerilerken, hastaların tamamında insüline bağlı diyabet gelişmiştir (21, 25) te Sanfey ve arkadaşları exvivo perfüze köpek pankreasında çeşitli deneysel akut pankreatit modelleri geliştirerek, serbest oksijen radikallerini elimine eden süperoksidaz dismutaz ve katalaz enzimlerinin akut pankreatit gelişimine karşı koruma sağladığını bildirmiştir (26). Akut pankreatit tedavisinde 20. yy ın ilk yarısında cerrahi tedavi öne çıkmıştır. Bu yıllarda akut pankreatitin tanısı primer klinik bulgulara dayandığı için ağır vakalarda cerrahi tanı ve eksplorasyon uygulanmaktaydı. Bu vakaların yaşam süreleri oldukça kısa olmaktaydı. İkinci yarıda cerrahi yaklaşım terk edildi lerin ortalarında dinamik bilgisayarlı tomografi ve C reaktif protein ile nekrotizan pankreatitin cerrahi eksplorasyon olmadan tanımlanması gerçekleşti. Bu dönemde Beger ve arkadaşları tarafından yeni bir cerrahi yaklaşım geliştirildi. Beger geniş rezeksiyondan ziyade nekrotik dokuların debritmanı yöntemini sorguladı (25, 27). 3

9 1989 da Marsilya Sempozyumunda yapılan patolojik sınıflamada ödematöz ve nekrotizan olarak iki gruba ayrılan pankreatit vakaları için bu tarihten sonra uzun prospektif çalışmalar yapılmaya başlandı (28). Ödematöz pankreatitli ve steril nekrotizan pankreatitli hastalar cerrahi dışı yöntemlerle tedavi edildi. Sadece iğne aspirasyonunda bakteri pozitif olanlar ameliyat edildi. Bu çalışmalarda pankreatik nekrozun kesin cerrahi endikasyon olmadığı anlaşıldı. Bu şekilde % başarı elde edildi Atlanta sempozyumunda pankreas nekrozu, enfekte ve steril nekroz, pankreas flegmonu, pankreas absesi, pankreatik sepsis, pankreas çevresi sıvı birikimleri, psödokist ayrı ve özgül kavramlar olarak son kez tanımlanmıştır (29). Bu süreç içinde ERCP 1960 sonrası klinikte kullanıma girmeye başlamıştır. Uzun bir süre boyunca ekstrahepatik safra yolları ve pankreas kanalının incelenmesi ancak laparotomi esnasında mümkün olmuştur de bir cerrah olan McCune ve arkadaşları safra yolları ve pankreas kanalının endoskopik olarak görüntülendiğini bildirmişlerdir. İlk ERCP işlemi olarak tanımlanan bu gelişme safra yolları ve pankreas hastalıklarında endoskopinin gerek tanısal ve gerekse tedavi edici bir araç olarak gelişiminin önünü açmıştır. Bundan 5 yıl kadar sonra Alman ve Japon doktorlar tarafından hemen hemen aynı zamanda endoskopik sfinkterotomi ve taş çıkarılması gerçekleştirilmiştir (30) ve 1980 lerde acil biliyer dekompresyonla ilgili tartışmalar gündeme geldi te tartışmayı dahada yükseltecek bir yazı yayınlandı. Değerlendirilmesi ancak yıl sonra yapılacak bu yazıda; Acosta ve Ledesma safra taşına bağlı akut pankreatitli hastaların tümünün sonuçta taşları duodenuma düşürmekte olduğunu gösterdi (31) lerde artan oranda kullanıma giren ERCP nin en korkulan komplikasyonu akut pankreatitti. Classen ve arkadaşları 1978 de ERCP ve endoskopik sfinkterotominin koledok taşlarının ekstraksiyonu ile ilgili cesaret kırıcı ve çoğu kişinin vazgeçmesine sebep olan bir yazı yayınladılar (32) de Neoptolemos ve arkadaşları, 1993 te Fan ve arkadaşları, 1998 te Nowak ve arkadaşları ile ve Folsch ve arkadaşları akut pankreatitte ERCP kullanımıyla ilgili 4 randomize çalışma bildirmişlerdir. Bu çalışmalardan sonra akut biliyer pankreatitte erken ERCP nin morbidite ve mortalitede önemli düşüş sağladığı görülmüştür (33, 34, 35, 36) EMBRİYOLOJİ Pankreas, fetal hayatın dördüncü haftasında ön barsağın kaudal kısmından arka ve ön pankreas tomurcukları olarak çıkar. Her iki çıkıntı da sağa döner ve ventral pankreasın çıktığı noktanın yanında birbiriyle birleşir. Daha sonra duodenum döndükçe pankreas da sola kayar. Erişkinde sadece başın kaudal kısmı ve processus uncinatus ön pankreastan kaynaklanır. Başın kranial parçası, gövdenin tümü ve kuyruk dorsal pankreastan çıkar. Dorsal pankreas kanalının büyük kısmı ventral pankreas kanalı ile birleşir ve ana pankreas kanalını (Wirsung) oluşturur. Küçük bir kısım aksesuar kanal (Santorini) olarak kalır. İnsanların % 5 10 unda ventral ve dorsal pankreas kanalları birleşmez ve pankreas bölgelerinin çoğu Santorini kanalı ile minor papillaya açılır. Sadece ventral pankreasın küçük bir kısmı safra kanalı ile ortak olarak papilla vateriye açılır (37 38) (Resim 1). 4

10 Resim 1: Pankreasın embriyolojik gelişimi 2.3. HİSTOLOJİ Pankreas gr ağırlığında sindirim enzimleri ve hormonlar üreten bir iç (endokrin) ve dış (ekzokrin) salgı organıdır. Enzimler ekzokrin kısmın hücreleri tarafından depolanır ve salınır. Endokrin salgılar ise Langerhans adacıkları olarak bilinen endokrin dokuda bulunan hücre grupları tarafından sentezlenir. Dıştan gevşek ve ince bir kapsül ile sarılı olan pankreasın dış salgı ünitesi (ekzokrin ünitesi) birleşik tübüloalveoler biçimli olup saf seröz salgı yapar. Ribozomdan zengin bazal sitoplazma bazofilik boyanır. Salgı ürünü olan zimojenik granüller apikal sitoplazmada toplanır. Bu bölüm asidofilik boyanır. Asinüsü takip eden interkalar duktus tek katlı kübik epitelle kaplıdır. Hücrelerin apikalinde komşu hücrelerin memranları arasında zonula okludens, zonula adherens ve desmozom tipi bağlantı kompleksleri bulunur. Pankreasın baş, boyun ve korpus bölümlerinin salgılarını toplayan kanala Wirsung kanalı, başın bir bölümünün salgısını toplayan kanala ise Santorini kanalı adı verilir. Her iki kanal da yüksek prizmatik veya yalancı çok katlı epitelle döşeli olabilir. Arada Goblet hücreleri ve enteroendokrin hücreler de yer alabilir. İnsan ekzokrin pankreası su ve iyonlara ek olarak sindirim enzimleri ve proenzimler salgılar. Bunlar, tripsinojen, kimotripsinojen, karboksipeptidaz, deoksiribonükleaz, ribonükleaz, triaçilgliserol lipaz, fosfolipaz A2, elaztaz ve amilaz dır. Salgı başta sentroasiner hücreler ve küçük interkalar kanalları oluşturan hücreler tarafından üretilir. Asinüslerde az miktarda, proteinden zengin sıvı üretilirken interkalar kanal hücrelerinde sodyum ve bikarbonattan zengin, daha fazla miktarda sıvı salgılanır. Pankreas salgısı duodenum mukozasındaki enteroendokrin hücreler tarafında üretilen sekretin ve kolesistokinin hormonları tarafından kontrol edilir. Hormonal etkinin yanı sıra pankreasın otonomik innervasyonu da salgılamada önemlidir. Sempatik sinir lifleri pankreasın kan akımını regüle ederken, parasempatik lifler de sentroasiner hücrelerin ve asinüsün aktivitesini stimüle eder (37,38). 5

11 2.4. ANATOMİ Pankreas karın arka duvarında 1. ve 2. lomber vertebra hizasında, çoğunlukla hareketsiz, retroperitoneal yerleşimli bir organdır. Erişkin insanda pankreas bezi gr ortalama cm uzunluğunda, 3 cm eninde ve cm kalınlığındadır. Pankreas, sağda duodenum, solda dalak arasında retroperitoneal olarak transvers uzanır. Üstte bursa omentalis, önde transvers mezokolon ve aşağıda omentum majus ile ilişkilidir (Resim 2). Resim 2: Pankreasın komşulukları PANKREASIN BÖLÜMLERİ Pankreas anatomik olarak baş, uncinate process, boyun, gövde ve kuyruk olarak 5 bölüme ayrılır. Baş: Duodenum kavsi içinde, ikinci lomber vertebranın hemen sağında yer alır. Koledok kanalının son kısmı genellikle pankreas başının içinden geçer. Pankreas başının arkasında distal koledok, sağ böbreğin damarları, vena kava inferior yer alır. Yukarıda portal venden, aşağıda mezenterik vene uzanan hayali bir plan pankreas baş kısmını boyun kısmından ayırır. Processus Uncinatus: Portal ven ve superior mezenterik damarların arkasında, aort ve inferior vena kavanın önünde yer alır. Sagital kesitte uncinate process superior mezenterik arter ile aort arasında, sol renal venin üzerinde, duodenumun 3. ve 4. parçasının altındadır. Uncinate process her insanda olmayabilir veya superior mezenterik damarları tamamen çevreleyebilir. Boyun: Pankreasın görece daralmış bir kısmı olup, üstte pilor ve duodenum birinci kısmı, altta vena porta, superior mezenterik ven ve splenik ven bulunur. Genişliği ortalama 2 cm dir. 6

12 Gövde: Pankreasın gövdesi superior mezenterik damarların solunda yer alır ve duodenumun 4. kıtası, Treitz ligamanı, bazı jejunal anslar, transvers kolonun sol tarafı ile komşudur. Gövdenin üst kenarı sağda çöliak aks ve hepatik arter, solda splenik damarlarla komşudur. Gövdenin ön yüzü omental bursanın arka duvarının pankreas ve mide yüzeyini ayıran çift peritoneal tabakası ile örtülüdür. Bu tabakanın aynı zamanda transvers mezokolon ile de komşuluğu vardır ve iki tabakaya ayrılır; bir yaprağı ön yüzü, diğeri inferior yüzü kaplar. Arka yüzeyi aort, superior mezenterik arter çıkışı, diafragmanın sol krusu, sol adrenal, perirenal fasya, sol böbrek damarları, sol böbrek ve splenik ven ile komşudur. Kuyruk: Splenorenal ligamanın içinde yer alır. Dalak hilusuna kadar uzanır ve görece mobildir PANKREASIN DAMARLARI Pankreas arteriyel kan akımını ana hepatik arter, superior mezenterik arter ve splenik arterden almaktadır. Superior pankreatikoduodenal arter gastroduodenal arterin, inferior pankreatikoduodenal arter, superior mezenterik arterin bir dalıdır. Splenik arter, pankreasın üst kenarı boyunca organa pek çok küçük dallar verir (Resim 3). Pankreasın venleri arterlere paralel olarak seyreder. Üst pankreatikoduodenal ven, vena portaya, alt pankreatikoduodenal ven superior mezenterik vene dökülür (Resim 3). Resim 3: Pankreasın damarsal yapısı PANKREASIN LENFATİKLERİ Lenfatik sistem parankim içinde interlobüler alandan başlayıp küçük kanalcıkları oluşturarak önce pankreas yüzeyine, buradan da bölgesel lenf bezlerine ulaşmaktadır. Lenf kanalları, sıklıkla damarlara paralel olarak seyrederler. Pankreas başının ana lenfatikleri önce ön ve arka pankreatoduodenal lenf bezlerine, daha sonra ise pankreas başının alt bölümündeki lenf bezlerine, barsak lenf kanallarına ve ardından da jukstaaortik ve aort çevresi lenf bezlerine ulaşırlar. Pankreastan çıkan bazı lenfatik 7

13 kanallar ise direkt olarak lomber lenfatik kanallara, sisterna şiliye veya duktus torasikusa açılabilmektedir (Resim 4). Resim 4: Pankreasın lenfatik drenajı PANKREASIN SİNİRLERİ Sempatik ve parasempatik sistem t arafından innerve edilir. Sinirler genelikle varacakları yere damarları takip ederek gider. Çöliak ganglion hem sempatik hem de parasempatik innervasyon merkezidir (Resim 5). Resim 5: Pankreasın innervasyonu 8

14 PANKREASIN KANALLARI Pankreasın ana kanalı olan Wirsung, organın kuyruk kısmından başlayıp, sağa doğru gövde, boyun ve baş kısmını geçerek Papilla Vateri ye ulaşır. Yaklaşık cm uzunluğunda mm çapındadır ve kanalcık, bu kanala açılır. Santorini olarak isimlendirilen aksesuar kanal ise baş kısmını drene eder ve daha kısadır. %60 vakada her iki kanal duodenuma açılır. %30 vakada Wirsung kanalı tüm sekresyonları taşır ve Santorini kör uçla sonlanır (Resim 6). %10 vakada Santorini tüm sekresyonları taşır, Wirsung küçük veya yoktur (39,40). Resim 6: Pankreasın kanalları 2.5. SIÇANLARDA SAFRA YOLU ANATOMİSİ Sıçanlarda safra kesesi yoktur. Karaciğerden çıkan safra kanalcıklarının oluşturduğu ana safra kanalı duodenuma açılmadan önce bir süre pankreas içinde yol alır ve bezden gelen küçük kanalcıklar safra kanalı içine açılır. Daha sonra tek bir kanal halinde duodenuma dökülür. Bu kanal birleşik biliopankreatik kanal olarak adlandırılır (41). Pankreas, dalak ile mide büyük kurvaturunun alt bölümü, duodenum kavsi ve ileumun üst kısmı arasında mezenter içine yayılmış loblar halinde yer alır FİZYOLOJİ Pankreas hem ekzokrin, hem de endokrin salgı yapan bir bezdir. Organın endokrin sekresyonu (insülin, glukagon ve somatostatin ) yaşamın devam etmesi için gerekli olup Langerhans adacıklarından salgılanır. Adacıklar morfoloji ve boyanma özellikleriyle birbirinden ayrılan üç tip hücreden oluşur. 9

15 BETA hücreleri: Adacıkların % ini oluşturur ve insülin salgılarlar. ALFA hücreleri: Adacıkların %10 20 sini oluşturur ve glukagon salgılarlar. DELTA hücreleri: Adacıkların yaklaşık %10 unu oluşturur ve somatostatin salgılarlar (42). Pankreasın temel ekzokrin salgı ünitesi asinüstür ve günde ortalama ml berrak, izotonik ve alkali ( ph: 8,0 8,3) ekzokrin salgısı vardır. Bu salgı 20 den çok sindirim enzimini içinde bulundurur. Ekzokrin salgıdaki başlıca katyonlar sodyum ve potasyum olup plazma konsantrasyonlarıyla aynıdır. Başlıca anyonlar ise klor ve magnezyumdur. Ekzokrin salgının akım hızı artıkça HCO3 konsantrasyonu artarkan, klor azalır. Pankreastan salgılanan bu ekzokrin salgıdaki bikarbonat iyonları, mideden duodenuma boşalan asitli kimusun nötralize edilmesinde de önemli rol oynar. Ekzokrin pankreas salgısı bazal koşullarda 0.3mg/ml protein içerir. Bu proteinlerin %90 ını enzimler ve proenzimler oluşturur. Pankreas ekzokrin salgısı temel üç besin maddesinin sindirimini sağlayan enzimleri içerir: protein, karbonhidrat ve yağların sindirimi. Proteolitik proenzimler; tripsinojen, kimotripsinojen, prokarboksipolipeptidaz, ribonükleaz ve deoksiribonükleaz dan ibarettir. Bunların içinde en fazla miktarda olan tripsinojendir. Tripsinojen ince barsak lümenine salındıktan sonra intestinal mukozadan salınan enterokinaz yardımıyla tripsine dönüşür. Aktif tripsin diğer proenzimleri aktif forma dönüştürür. Tripsin ve kimotripsin proteinleri peptidlere parçalar. Karboksipolipeptidaz peptidleri karboksi ucundan ayırarak aminoasitleri parçalar. Nükleazlar ise nükleik asitleri parçalar. Karbonhidratları parçalayan enzim amilazdır. Bu enzim karbonhidratları parçalayarak disakkaritleri ve az miktarda trisakkaritleri oluşturur. Pankreasın yağ sindiriminden sorumlu enzim ise lipaz, kolesterol esteraz ve fosfolipazdır. Proteolitik enzimler pankreas hücrelerinde sentez edildiklerinde inaktif formdadır. Bunlar intestinal kanala salgılandıktan sonra aktif duruma geçerler. Pankreas salgılarındaki proteolitik enzimlerin barsağa dökülünceye kadar aktif duruma geçmemeleri önemlidir. Çünkü tripsin ve öteki enzimler pankreasın kendisini sindirebilir. Pankreas asinuslarına proteolitik enzimleri sekrete eden hücreler aynı zamanda tripsin inhibitörü adı verilen maddeyi de salgılarlar. Öteki proteolitik enzimlerin de aktivasyonu tripsinle olduğu için, tripsin inhibitörü tümünün aktivasyonunu engeller. Bununla beraber pankreas ağır şekilde hasara uğrar veya kanalı tıkanırsa, pankreasın haraplanan kısmında çok miktarda enzim birikir. Bu durumda tripsin inibitörü yetersiz kalır ve pankreas salgısı aktive olup, birkaç saat içinde tüm pankreası sindirebilir, sonuçta akut pankreatit gelişir (42). Akut pankreatitte daha etkin mekanizmanın aktive olmuş pankreatit enzimlerden çok aktif hale geçmiş polimorfo nüveli lökositlerden salınan oksidan moleküler olduğu düşünülmektedir. Lökositlerden ortaya çıkan medyatörler ve sitokinler tahrip edicidir. Sitokinler düşük molekül ağırlıklı proteinlerdir. Normal dokularda bulunmaz. Dış kaynaklı bir uyarı hücreyi sitokin üretmek için uyarır. Ortaya çıkan sitokin kendisinin ve diğer bazı sitokinlerin üretimini arttırır. Akut pankreatitte rol oynadığı düşünülen sitokinler, interlökin 1 (IL 1) ve TNF ( tümör nekroz faktör) alfadır. Ayrıca IL 2, IL 6, IL 10, NO (nitrik oksid) ve serbest radikaller, akut pankreatitin ilerlemesinde rol alırlar. IL 1 ve TNFalfa infeksiyon ve inflamasyona ilk cevap olarak ortaya çıkar. Akut pankreatitte görülen ateş, hipotansiyon, yaygın damar içi pıhtılaşma, şok gibi lokal ve sistemik bir çok bulgudan sorumludurlar. Bu lökosit ürünleri damar duvarına doğrudan etki ederek damar duvarı geçirgenliğini arttırıp ödem ve trombüs oluşumuna yol açarlar. Bu da pankreas mikrosirkülasyonunu bozar. Pankreatitin derecesi ile mikrosirkülasyonunu düzeltmeye yönelik olarak dekstranla hemodilüsyonun asinüslarda nekrozu azalttığı 10

16 ileri sürülmüştür. Deneysel çalışmalarda pankreatitte bu sitokinler etkinliğinin azaltılması veya oluşumunun engellenmesi ile uzak organ işlev bozukluğu azaltılabilmiş, sağkalım uzamıştır (43). Pankreasın ekzokrin salgısı, sinirsel ve hormonal mekanizmalarla kontrol edilir. Sinirsel uyarılardan N. Vagus sorumludur. Direkt vagal uyarı enzimden zengin düşük volüm pankreatik salgıya neden olur. N.vagus aynı zamanda mideden asit salınımı yoluyla indirekt olarak egzokrin salgı üzerine etki eder. Hormonal kontrolde, sekretin ve kolesistokinin temel olarak rol alır. Bu iki hormonun dışında gastrin, pankreatik polipeptid, glukagon gibi diğer bazı hormonlar da az miktarda etkiye sahiptir ERCP İlk kez 1968 yılında McCune koledok ve pankreatik kanalın görüntülenmesini bildirdi. Bundan 5 yıl sonra Classen ve arkadaşları endoskopik sfinkterotomiyi tanımladılar. Teknolojik ilerlemenin de katkılarıyla ERCP ve endoskopik sfinkterotomi safra yolları ve pankreas hastalıklarında, önceleri tanı amaçlı kullanılmasına rağmen günümüzde daha çok tedavi edici amaçlı kullanılmaktadır. Yandan görüşlü ve uç kısmı hareketli duodenoskop ile içerisinden bir kanal vasıtasıyla geçen ek enstrümanlar ile ERCP gerçekleştirilmektedir. Sfinkterotom, precut sfinkterotom, needle knife sfinkterotom, klavuz tel gibi ek aletler işlem sırasında kullanılır. Bu aletlerle kontrast madde gönderilebilir, koterizasyon yapılabilir. Koledoktan taş, çamur ekstraksiyonu için dormia basketler ve balon kataterler kullanılır. Duodenoskop ile pankreatikobiliyer drenaj için stentler yerleştirilebilir. Safra yolları tıkanıklıklarında balon dilatasyon ERCP ile uygulanabilir. Endikasyonları : Tanısal ERCP endikasyonları: Sarılığı olan hastada safra yolu tıkanıklığı şüphesinde Sarılığı olmayan hastanın kliniğinin safra yolu veya pankreatik patoloji düşündürdüğü durumlarda Pankreas tümörü düşündüren bulgu ve belirtiler varlığında indirekt radyolojik yöntemler (US, BT, MRG) tanı koydurucu değil veya normal ise Etyolojisi bilinmeyen rekürren veya persistan pankreatit varlığında Kronik pankreatitte ameliyat öncesi inceleme amacıyla US veya BT ile saptanamamış pankreatik psodokist olasılığı veya bilinen psodokistte ameliyat öncesi Oddi sfinkter manometresi amacıyla Safra yolu yaralanması şüphesinde 11

17 Tedavisel ERCP endikasyonları: Endoskopik sfinkterotomi a. koledokolitiazis b. süpüratif kolanjit c. Biliyer pankreatit d. papiller stenoz veya Oddi sfinkter işlev bozukluğu e. safra yolu darlığında stentleme veya balon dilatasyon öncesi f. sump sendromu (koledoko duodenostomi sonrası stoma ile papilla Vater arasında kalan koledok segmentinde duodenal içerik, safra çamuru birikmesi) g. koledokosel (distal koledoğun duvar içi veya pankreas içi kistik dilatasyonu) h. safra yoluna açıldığı düşünülen karaciğer kist hidatiği varlığında i. ameliyattan sonra dış safra fistülü j. endoskopik koledoskopiye imkan sağlamak için Stentleme a. selim darlıklar b. habis darlıklar c. safra fistülü d. çıkarılamayan iri koledok taşları Balon dilatasyon ( safra yolu darlıkları) Nazo biliyer drenaj kateteri yerleştirilmesi ( akut kolanjit varlığında veya önlenmesinde veya koledok taşını çözündürmek için kimyasal madde infüzyonu amacıyla) (44,45) ERCP endikasyonu konulan hastalar uygulama öncesinde dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir. Hastanın protrombin zamanı, parsiyal tromboplastin zamanı, kanama pıhtılaşma zamanı, trombosit sayısı bakılmalı, aspirin veya diğer NSAID kullanımı sorulmalıdır. Ayrıca hastanın kardiyopulmoner değerlendirilmesi yapılmalıdır. ERCP uygulaması sırasında kan basıncı, kalp hızı ve oksijen saturasyonu yakın takip edilmelidir. Hasta aç olmalı ve uygun sedasyon sağlanmalıdır. Profilaktik antibiyotikler özellikle biliyer sepsis geçirmiş, koledok taşları olan, kalp kapakçığı hastalığı bulunan veya daha önce safra yolu girişimlerine bağlı septisemi öyküsü olan hastalarda kullanılmaktadır. Bazı endoskopistler ise tüm hastalarda profilaktik antibiyotik kullanmaktadırlar. Kontrendikasyonları: Safra yolu veya pankreas hastalığına dair objektif bulguların olmadığı karın ağrısı varlığında Safra yolu patolojisine ait belirti bulunmayan şüpheli safra kesesi hastalığında 12

18 US veya BT ile belirlenmiş ameliyat edilebilir pankreas tümöründe (tedaviyi değiştirecek bulgu beklenmiyorsa) Kolesistektomi öncesinde safra yoluna ait patoloji belirtisinin bulunmadığı durumda Komplikasyonları: Pankreatit Kolanjit Kanama Retroperitoneal perforasyon Kılavuz tel ile safra yolu perforasyonu Taş çıkaran basketin sıkışması Safra yolunda stent kaybolması Özefagus perforasyonu Mallory Weiss yırtıkları Hepatik ve splenik hematomlar (44,45). Pankreas ve safra yolu hastalıklarında tanı amaçlı kullanılan diğer bir tetkik MRCP (manyetik rezonans kolanjiopankreatografi) dir. MRCP ve ERCP nin bu konuda biribirine üstün yanları vardır. MRCP nin ERCP ye avantajları: Non invazivdir, iyonizan radyasyona maruziyet söz konusu değildir, akut pankreatit oluşturma riski yoktur. Pankreas ana kanalının değerlendirilmesinde rezolüsyonu ERCP ye yaklaşmaktadır. Endoskopik yaklaşım mümkün olmayan veya başarısız olan hastalarda (mide, pankreas ameliyatı geçiren hastalarda, mide çıkışında obstrüksiyon olanlarda) Aynı seansta konvansiyonel MRG yapılarak karaciğer, pankreas, komşu vasküler yapılar değerlendirilebilir. Pankreas ana kanalı veya safra yolu kanalının tıkalı olduğu durumlarda tıkanıklığın proksimalinde kanalın durumu hakkında bilgi verir. Pankreas kanalı ile bağlantılı olmayan ve dolayısıyla ERCP sırasında görünmeyen pankreasa komşu kistleri ve diğer sıvı koleksiyonlarını gösterir. ERCP nin MRCP ye avantajları: 13

19 Duktal anatomiyi daha ayrıntılı olarak ortaya koyar ve pankreas kanalına ait erken değişiklikleri daha güvenilir olarak gösterir. Papilla Vateri ve çevresindeki yapıların doğrudan görülmesini, gereğinde biopsi yapılabilmesini sağlar. Pankreatik sıvı ve sitoloji için doğrudan örnek alma olanağı vardır. Papillotomi, taş ekstraksiyonu ve stentleme gibi tedavi edici girişimlere olanak verir (46). ERCP ye bağlı pankreatit gelişiminde belli risk faktörleri mevcuttur ve bunlar hastaya ve uygulanan tekniğe bağlı olmak üzere 2 sınıfta incelenebilir (47, 48). Hastaya bağlı faktörler: Daha önceki ERCP de pankreatit hikayesi Oddi sfinkteri disfonksiyonu Kadın hasta Serum bilirubin seviyesinin normal olması Kronik pankreatitin bulunmaması Genç yaş grubunda olmak Tekniğe bağlı faktörler: Güç kanülasyon Pankreas kanalına tekrarlayan kontrast madde verilmesi Sfinktere balon dilatasyonu yapılması Pankreatik sfinkterotomi Pre cut sfinkterotomi Pür koagülatif akımla kesi yapılması 2.8. PANKREATİTLER AKUT PANKREATİT Akut pankreatit, enzim aktivasyonu, interstisyel sızmalar ve pankreasın kendi enzimleri ile kendini sindirmesi sonucu oluşan (otodigesyon), sık görülen ve bakteriyel olmayan, karın ağrısı, bulantı ve 14

20 kusma ile kendini gösteren bir hastalıktır. Lokal ve sistemik komplikasyonlara yol açarak sepsis ve/veya şok sonucu mortalite ile sonlanan olgular az değildir. Alkolizm ve safra yolu hastalıkları tüm akut pankreatit vakalalarının % 80 inden sorumludur. Tüm bu nedenler içinde kolelitiazis en sık nedendir. ERCP işlemi uygulanmış hastaların %2 5 inde de işlemin kendisi akut pankreatite neden olmaktadır. Hastalığın dağılımında cinsiyet farkı yoktur. Bugün için hastalığın insidansında artış bildirilmektedir (49). Akut pankreatit klinik olarak hafif ve ağır pankreatit şeklinde ayrılırken, morfolojik olarak ise ödematöz ve nekrotizan olarak da sınıflandırılmaktadır. Klinik tablo hafif bir karın ağrısından, hipotansiyon, metabolik düzensizlikler, sepsis ve ölüm gibi çok ağır komplikasyonlar içeren tablolara kadar değişebilir. Hastalık çoğunlukla hafif ve orta şiddette seyreder. Bu hastalarda hastalık genelde kendini sınırlar ve destek tedavileri ile iyileşir. Tüm akut pankreatitli olguların %20 30 unda ise nekroz gelişmektedir (50). Sekonder pankreatik enfeksiyonlar akut nekrotizan pankreatitli hastaklarda %40 70 oranında gelişmekte olup mortalitenin en sık nedenidir (51, 52). Enfekte nekroz %50 oranında mortalite riskini beraberinde getirmektedir. Nekrotik pankreas dokusunun enfekte olma insidansı birinci haftada %24 düzeyinde seyrederken üçüncü haftada %70 i aşmaktadır. Bu nedenle, nekrotik pankreas dokusunun enfekte olmasının engellenmesi mortaliteyi azaltabilecek önemli bir hedeftir (53) Akut Pankreatit Sınıflandırması Akut pankreatit günümüzde iki sınıflandırmayla tanımlanmaktadır: Bunlar görece eski olan Beger ve yeni olan Atlanta sınıflandırmasıdır (Tablo 1). Bazı otörler Beger sınıflamasının daha efektif olduğunu savunarak halen bunu kullanmakta, bazılarıysa artık sadece Atlanta sınıflamasını kriter almaktadır. Aslında her iki sınıflama arasında belirgin bir fark yoktur. Atlanta sınıflamasının literatüre kattığı tek yenilik hafif ve ağır terimleridir (28,29). Beger Sınıflaması Atlanta Sınıflaması 1 Ödematöz tip 1 Hafif tip 2 Nekrotizan tip a) Steril b) İnfekte 2 Ağır tip a) Steril b) İnfekte 3 Pankreas Absesi 3 Pankreas Absesi 4 Psödokist 4 Psödokist Tablo 1: Akut Pankreatit Sınıflamaları 5 Peripankreatik Sıvı 15

21 Etioloji Ülkemizde konuyla ilgili yeterli çalışma olmamakla birlikte mevcut olan çalışmalar bilier pankreatitin daha sık olduğunu göstermektedir. ABD ve Avrupa da vakaların % 90 ında alkol ve safra yolları hastalıkları sorumlu tutulmaktadır. Etyolojide rol oynayan nedenler tablo 2 de verilmiştir (54) Bilier Pankreatit ABD de akut pankreatitlerin yaklaşık %40 ı safra kesesi ve koledok taşları ile birlikte görülmektedir. Ülkemizde ise bilier pankreatit daha sık görülür. Ülkemizde yapılan bir çalışmada akut pankreatitli hastaların retrospektif incelemesi sonucunda, bilier pankreatit oranı %80 nin üstünde bulunmuştur. Geri kalan akut pankreatit hastalarının çoğunluğunu alkol, idiyopatik ve ilaçlara bağlı gelişen vakalar oluşturmaktadır. Toplumda bilier pankreatitli hastaların %85 94 ünde safra kesesinde taş saptanmıştır. Bu çalışmada akut pankreatit olarak takip edilen 175 hastanın 36 tanesinde şiddetli pankreatit formu gelişmiş (Ranson kriteri >3, organ hasarı, pankreatik nekroz, psödokist ve abse gelişimi şiddetli pankreatit olarak değerlendirilmiş) ve hastalara ERCP uygulanmıştır (55). Distal koledoktaki taşların ampulla Vateri bölgesinde pankreatik kanalı geçici olarak tıkadıkları zaman pankreatite yol açtıkları düşünülmektedir. Bir teoriye göre taşın pankreas kanalını tıkaması ile kanal içi basınç artmakta, ductus ve asinuslarda yırtılmalar olmakta ve bunun sonucunda da otodijesyon olayı başlamaktadır (56). Bu mekanizmayı destekleyen çeşitli çalışmalarda da, akut pankreatitli hastraların % 90 ının gaitasında safra taşları gösterilmiştir. Bu çalışma idiopatik akut pankreatit olarak takip edilen pankreatitlerin büyük çoğunluğunun bilier nedenli olduğunu göstermiştir (57) Alkolik Pankreatit Kronik alkolizm pankreatitin en önemli nedenlerindendir. Alkolün akut pankreatite nasıl yol açtığı bilinmemektedir. Ancak pankreatitin, alkolün ya da metabolitlerinden birisinin direkt ya da indirekt toksik etkisine bağlı olması muhtemeldir. Pankreas ekzokrin salgıda oluşturduğu değişiklikle pankreatik kanalda çökeltilere, salgıda artışa, Oddi sfinkterinde spazma ve asiner bölgede toksisiteye neden olduğu bildirilmektedir. Böylece pankreatik kanalda basınç artmakta ve küçük kanallar rüptüre olmaktadır. Ayrıca pankreatik salgıda protein konsantrasyonunu artırdığı ve nidus oluşumuna yol açarak daha sonra kalsifikasyona neden olduğu da ileri sürülmektedir (58) Posttravmatik Pankreatit Postoperatif pankreatitler, klinikte saptanan pankreatitlerin yaklaşık %8 ini oluşturur. Bunlar safra yolları, özellikle Oddi sfinkteri üzerinde yapılan ameliyatlardır. Kolesistektomi sonrası görülen akut pankreatit ataklarının nedeni, büyük olasılıkla ameliyat sırasında koledoğa kaçan ve oradan da Oddi sfinkterine giden bir taştır. Transduodenal sfinkterotomi veya sfinkteroplasti yapılan hastalarda, pankreas kanalının hasar görmesi veya tıkanması sıklıkla akut pankreatite neden olmaktadır. Duodenal ülser nedeniyle subtotal gastrektomi ve Billroth 2 tipi gastrojejunostomilerin çok yapıldığı yılları arasında, postoperatif pankreatitler oldukça yüksek oranda görülmekteydi. Gerek pankreasa penetre olmuş ülsere girişim, gerekse gastrojejunostomi kaçakları akut pankreatit nedeni 16

22 olabilmekteydi. Splenektomi sırasında pankreas kuyruğunun yaralanması akut pankreatiti başlatan bir neden olabilir (59). Metabolik Mekanik Vasküler İnfeksiyöz Alkol Hiperlipoproteinemi Hiperkalsemi İlaçlar ve toksinler Tiazid diüretikler Furosemid Kortikosteroidler Gebelik Üremi Hipotermi Kolelitiazis Postoperatif Posttravmatik ERCP Wirsung obstruksiyonu Duodenum obstruksiyonu Tümörler Askariazis Postoperatif Periarteritis nodosa Atero embolizm İmmünolojik Kabakulak Koksaki virüs Tablo 2: Akut pankreatitte etyolojik faktörler Pankreatit Patogenezi Akut pankreatitin patogenezi halen kesin olarak aydınlatılamamıştır. Günümüzde en çok kabul gören görüş, pankreas içindeki inaktif proenzimlerin, aktif hale geçmeleri ve bezin kendi kendini sindirmesi olayıdır. Bu enzimler ya doğrudan beze zarar verirler ya da oluşturdukları inflamatuar olayın sistemik yansımaları sonucunda şoka, solunum yetmezliğine, böbrek yetmezliğine, kardiyak aritmilere ve ölüme neden olurlar (58). Pankreas enzimlerinin özellikleri ve pankreas üzerine etkileri tablo 3 de gösterilmiştir. ENZİM Tripsin AKTİVASYON YOLU Enterokinaz Otojen Katepsin B BİYOKİMYASAL ETKİLER Proteolizis Proenzimlerin aktivasyonu PANKREASTAKİ PATOLOJİLER Ödem Likefaksiyon Nekroz Kanama Kimotripsin Tripsin Proteolizis Ödem Kanama Elastaz Tripsin Elastolizis Kanama Kallikkrein Tripsin Kinin açığa çıkışı Ödem Fosfolipaz Tripsin Lipofosfolipid oluşumu Nekroz Lipaz Safra asitleri Trigliseridlerin ayrışması Nekroz Tablo 3: Pankreas enzimlerinin özellikleri ve pankreas üzerine etkileri 17

23 Akut pankreatit patogenezi hakkında pek çok teori vardır: Ortak Kanal Teorisi: Safra yolu taşının Vater ampullasını tıkayarak pankreatik kanalda safra reflüsüne neden olduğu öne sürülmektedir. İnfekte safra, dekonjuge safra tuzlarını ve lesitini içinde barındırır. Pankreatik sıvıda bulunan fosfolipaz A lesitini içinde barındırır. Pankreatik sıvıda bulunan fosfolipaz A lesitini izolesitine çevirir. Pankreatik hasarın altında bu mekanizmanın yattığı savunulmaktadır (59). Akut pankreatit geçirmiş hastaların radyolojik incelemelerinde %52 67 oranında, safrasının pankreas kanalına geçtiğinin gösterilmiş olması bu teoriyi desteklemektedir. Obstrüksiyon Sekresyon Teorisi: Hayvanlarda deneysel olarak pankreatik kanalın tam obstrüksiyonu ödematöz pankreatite yol açmaktadır. Kısmi obstrüksiyon da pankreatik hipersekresyona yol açarak ağır pankreatit oluşturmaktadır. Bu teori daha çok biliyer ve alkolik pankreatitin oluş mekanizmasını açıklar (59). Duodenal Reflü: Deneysel olarak hayvanlarda, duodenal içeriğin ampulla Vateri den pankreatik kanala reflüsünün pankreatit oluşturduğu gözlenmiştir. Duodenum içi basıncın arttığı durumlarda Oddi sfinkterinde de yetersizlik mevcutsa aktif enzimler pankreas kanalını geçerek akut pankreatit oluşturabilirler. Bunun klinikteki örneği subtotal gastrektomi ve Billroth II tipi ameliyat geçirmiş hastalarda, postoperatif dönemde görülen akut pankreatitlerdir (59). Pankreatik Kanal Permeabililite Artışı: Serbest oksijen radikalleri üreten bazı maddelerin, pankreatik kanalın geçirgenliğini arttırarak pankreatite yol açtıkları saptanmıştır (59). Akut pankreatitte multisistemik toksik bir tablo vardır. Hastaların %20 sinde pulmoner, kardiyovasküler ve renal disfonksiyon başta olmak üzere pankreatik komplikasyonlar gelişir. Sıvı elektrolit değişiklikleri, damar içi volümde, özellikle plazma kaybı nedeni ile azalmanın olmasına bağlanmıştır. Akut pankreatitin başlaması ile birlikte, pankreasın çevresine ve retroperitoneal mesafeye sıvı sekestrasyonu oluşur (60) Sıvı Elektrolit Değişiklikleri Dolaşan kan miktarı, intravasküler alandan fazla miktarda plazma kaybı nedeniyle azalır. Bu kayıplar sistemik olmakla beraber daha çok retroperitoneal bölgeye olur. Kusmalar ve nazogastrik aspirasyon dolayısıyla ilave sıvı kayıpları oluşur. Böylece hipovolemiyle beraber önemli elektrolit kayıpları da oluşur (61) Kardiovasküler Sistem Hipovolemiden dolayı hipotansiyon, taşikardi ve periferik direnç artışı meydana gelir. Aktive olmuş kininler (bradikinin, kallidin) vazodilatasyona ve vasküler permabilitenin artışına neden olurlar. Vazoaktif prostoglandinler kininlerin etkisini daha da artırırlar. İntravasküler volümün intraabdominal alana deplasmanı, renin anjiotensin sisteminin aktivasyonu ve pankreastan salınan myokardial depresan faktör etkisi ile kollapsa kadar gidebilen kardiyovasküler değişiklikler meydana gelir (61). 18

24 Solunum Sistemi Hemoglobinin oksijen taşıma yeteneği bozulmuştur. Hafif seyirli durumlarda yalnızca parsiyel oksijen basıncı düşük olabilir. Şiddetli olgularda ise; aktive olmuş tripsinin oluşturduğu fibrin mikroembolileri ve kinin aktivasyonu sonucu pulmoner damarlar tahrip olur. Lesitinaz surfaktan yapımını bozarak alveoler kollapsa neden olur. Pulmoner serbest yağ asitleri açığa çıkararak alveolar membranı tahrip eder. Aktive olmuş C5, nötrofilleri aktive ederek pulmoner kapillerde endotel harabiyetine neden olur. Neticede toksik etkiler akciğerlerde infiltrasyona ve ileri aşamada adult respiratuar distres sendromuna (ARDS) neden olur. Azalmış diffüzyon kapasitesi, azalmış inspirasyon volümü ve akciğer kompliansı sonunda ciddi hipoksi gelişebilir. Ağır pankreatit olgularında ilerleyen pulmoner yetersizlik ve plevral effüzyonlar gelişir (61) Üriner Sistem Hipovolemi, böbrek yetmezliğinin en önemli nedenidir. Ayrıca glomerüllerde biriken fibrin parçacıkları ve fibrinojen böbrek yetersizliğinin diğer sebebidir. Akut pankreatitli hastalarda %23 akut böbrek yetmezliği, % 80 proteinüri, lökosidüri, %88 oligüri gelişebilir. Renal değişikliklerden, hipovolemi, dolaşımdaki toksik maddelere bağlı renal hiperkoagülabilite ve tripsin etkisiyle renin anjiotensin sisteminin aktive olması sonucu gelişen olaylar sorumlu tutulmaktadır (61) Metabolik Değişiklikler Hipokalsemi, akut pankreatitli olguların %30 60 ında görülür. Hipokalsemik tetani nadirdir. Hipokalsemi etiyolojisinde, kalsiyum bağlayan albümin düşüklüğü, nekrotik dokuya kalsiyum göçü, pankreastan glukagonun aşırı salgılanması sonucu tirokalsitonin artışı, artmış parathormona (PTH) end organ cevapsızlığı ve/veya PTH ın proteinlerce parçalanıp etkisiz hale getirilişi, hipomagnezemi, serbest yağ asitleri ile albümin kompleksine kalsiyum afinitesinin fazla olması öne sürülen hipotezlerdir. Akut pankreatit seyrinde %15 50 olguda orta derecede hiperglisemi meydana gelir. Diabetik ketoasidoz nadirdir. Hiperglisemide hipoinsülinemi yanında hiperglukagonemi ve hipertrigliseridemininde rolü vardır. Ayrıca % 1 5 hipoglisemi de gelişebilir (61) Diğerleri Koagülasyon anormallikleri: Akut pankreatitte minimal trombus oluşumundan şiddetli dissemine intravasküler koagulopatiye (DİC) kadar değişen koagülasyon patolojileri oluşur. Ensefalopati: Dezoryantasyon, konfüzyon, ajitasyon ve halusinasyonlarla seyreden ensefalopati tablosu gelişebilir. Hipoksemi, elektrolit bozuklukları, enzimler özellikle fosfolipaz A bu tablodan sorumlu tutulmaktadır. Artrit, kemik ve deri lezyonları: Eritema nodozum benzeri lezyonlar, poliartrit, meduller nekroz ve küçük osteolitik lezyonlar gelişebilir. Periferik lipazın oluşturduğu yağ nekrozu sonucunda bu tablonunu oluşturduğu düşünülmektedir. Anjiopatik retinopati: Şiddetli vakalarda nadiren yumuşak eksudalar, mum alevi şeklinde kanamalar ve ani körlükle seyreden retinopati saptanmıştır (Purther s anjiopathic retinopathy). Bu gelişmelerin komplemanın indüklediği lökoagregatlara bağlı olduğu düşünülmektedir (61,62). 19

25 Pankreatit Patolojisi Akut pankreatit seyrinde ilk değişiklikler, pankreasın interstisyel septumu boyunca yer alan yağ dokusunda nekroz ve az miktarda PNL infiltrasyonu şeklinde başlar. Asiner hücreler sağlamdır. İnterstisyumda ödem ve hücre infiltrasyonu ile karekterize histopatolojik değişiklikler oluşur. Bu tablo ödematöz pankreatit olarak adlandırılır. Olguların %70 80 inde patoloji bu haliyle sınırlı kalma eğilimi gösterir. Olaya glandüler hücreler ve yağ dokusunun koagülasyon nekrozu eklenirse nekrotizan pankreatit tablosu gelişir. Nekroz pankreasın tümünü uniform olarak tutmayabilir. Nekrotik alanlar arasındaki sağlam bölgeler pankreasa benekli bir görünüm kazandırır. Damar duvarlarının aktive elastaz nedeniyle tahrip olması sonucu hemorajik pankreatit gelişir. Hemoraji dokuları diseke ederek cilt altına kadar ulaşabilir. Ölü dokular, pankreatik sıvı, kan ve yağ damlacıkları pankreas içinde veya kenarında birikerek psödokistlere neden olur. Bu psödokistler retroperitoneal olarak büyüyebildikleri gibi, komşu organlara bası yapacak şekilde herhengi bir yönde büyüyebilirler. Aktive olmuş pankreas enzimleri ve inflamatuar hücrelerin peritona irritatif etkileri sonucu sıvı kolleksiyonu olur. Bu sıvı en sıklıkla omentum minusta olmak üzere intraperitoneal (asit), diyafragmatik lenfatikler yoluyla intraplevral (plevral efüzyon) olabilir. Nekrotik materyel ve pankreas sıvısı içeren koleksiyonlar enfekte olması sonucu pankreas abseleri meydan gelebilir. Pankreas abseleri, enfekte psödokistler ve enfekte nekrozu ayrı histopatolojik durumları temsil ederler. Pankreatit seyrinde uzak organ ve doku lezyonları da gelişebilir. Bunlar subkutan ve intramedüller osseoz, yağ nekrozu, aseptik epifizyel nekroz veya eklem sinoviasını içeren aktive olmuş pankreatik lipaza bağlı olduğu, deneysel olarak gösterilmiştir. Akut pankreatite neden olan olay ne olursa olsun tablo aynıdır. Patolojik olaylar tanımlanırken iki gruba ayrılarak incelenmektedir (62, 63) Akut Ödematöz Pankreatit Makroskopik olarak, gland büyük, çevredeki mezenter ve omentumda beyazımsı gri renkli, sertçe yağ nekrozu alanları dikkati çeker. Ancak ödematöz pankreatitte yağ nekrozu fazla değildir ve çok defa mikroskopik düzeyde kalır. Genellikle karın içinde açık pembe renkli bir sıvı vardır. Nekroz görülmez. Mikroskopik olarak pankreas lobülleri cam gibi bir görünüm almıştır ve içleri inflamatuar hücrelerle, özellikle PNL ile doludur. Asiner hücreler genellikle bozulmamıştır. Ultrastrüktürel incelemede asini hücrelerinin lümen kenarındaki mikrovillilerin kaybolduğu, endoplazmik retikulum ve mitokondrilerinin bozulduğu görülür. Enzimleri depolayan zimojen granülleri membranları sağlam olup büyüklük ve dansiteleri normaldir. Kapiller ve lenfatikler genişlemiş olabilir, ancak tromboz görülmez (63, 64, 65, 66) Akut Nekrotizan Pankreatit Makroskopik olarak gland şişmiş ve büyümüştür. Retroperitoneal alanda, duodenum, kolon ve mide gibi komşu organlarda belirgin ödem vardır. Karın üst bölümünde yaygın yağ nekrozları saptanır. Pankreatitin ağırlığı ile pankreas boşluğunda kirli kahverengi siyah renkli bir sıvı bulunur. Retroperitoneal bölgede, ağır olgularda kolon mezosunda ve dalak pedikülünde kanamalar saptanır. Mikroskopik olarak pankreasın tümü nekroze olabileceği gibi, yer yer normal ve nekroze pankreas 20

26 yanyana da görülebilir. Nekroz için sabit bir bulgu, asini lobüllerini bekleyen kapiller arteriol ve venüllerdeki tıkanmalardır. Prelobüler damarların tıkanmaları, nekroz için tipiktir. Nekroz alanlarının yanında, ödemli, mononükleer hücre infiltrasyonu alanları da görülür (63, 64, 65, 66) Klinik Bulgular Akut pankreatitte, hastanın ilk ve en önemli şikayeti genellikle epigastriumdan başlayıp sırta doğru yayılan, kuşak tarzında ve çok şiddetli karın ağrısıdır. Ağrı devamlı olup künt ya da batıcı tarzdadır. Hafif pankreatitli olgularda ağrı genellikle 1 3 gün devam eder ve daha uzun süren ağrı pankreatitin ciddi olduğunu gösteren önemli bir bulgudur. Pankreasın retroperitoneal yerleşimi nedeniyle başlangıçta şiddetli ağrıya rağmen, abdominal hassasiyet ve defans yoktur. Bu yüzden akut karın ağrısı olan ancak fizik muayanede batın bulguları normal olan olgularda akut pankreatit ihtimali mutlaka göz önünde bulundurulmalıdır. Epigastrik hassasiyet, akut pankreatitin değişmez bir bulgusudur. Bulantı ve kusma vakaların %80 inde vardır. Nazogastrik tüp takılması kusmanın devamını engeller. Olguların %60 90 ında ateş mevcuttur. Ateş varlığı infeksiyon olduğu anlamına gelmez. Yüksek ateş varlığı; infekte pankreatik nekroz, abse, pnömoni ve kolanjit gibi septik olaylara bağlı olabilir. Periumblikal bölgede (Cullen belirtisi), Lomber boşluklarda (Grey Turner belirtisi), inguinal ligamentin altında (Fox belirtisi) mavimsi mor lekeler, hemorajik pankreatiti gösteren fasiyal tabakalar boyunca subkutan dokuya kan veya kanlı asitin yayılmasıyla oluşan ve nadir rastlanan lezyonlardır. Hipokalsemik tetani nadir rastlanan (%1) ve kötü prognozu gösteren bir bulgudur. Subkutan yağ nekrozuna bağlı eritema nodozum benzeri lezyonlara hastalığın ileri evrelerinde rastlanabilinir. İkter vakaların %30 unda görülür. Akut antral gastrit ve duodenite bağlı minor mukozal kanamalar olguların % 20 inde görülür. Abse veya psödokistin gastrointestinal kanala veya safra yollarına fistülizasyonu sonucu melena gelişebilir, ancak nadiren kan transfüzyonu gerektirecek şiddette kanamaya neden olur. Akut pankreatit olgularında, inflamatuar olayın diafragmatik lenfatikler aracılığı ile toraksa geçmesi ve dolaşımdaki toksik maddelerin alveollerdeki harabiyetine bağlı pulmoner semptom ve bulgular vakaların %20 40 ında görülür. Olguların 1/3 ünde solda daha sık olmak üzere her iki diafragmada yükselme, solda daha sık plevral effüzyon, akciğer alt loblarında infiltrasyon ve atelektazi, akut pankreatite eşlik eden bulgulardır. %20 ARDS gelişir ve hastalığın şiddeti ile paralel olup kötü prognoz işaretidir. Hipotansiyon ve taşikardiden ağır şoka kadar değişen ölçülerde kardiyovasküler depresyon olabilir. %30 40 oranda görülen bu duruma; kusma ile sıvı kaybı, retroperitoneal alana plazmanın kaçışı, atonik barsak lümeninde sıvının birikmesi ve hemorajiler neden olur. Ağır pankreatitte %50 oranında psödokistler gelişir ve bunlar %30 oranında ele gelen kitle şeklinde kendini gösterir. Olguların %3 7 inde pankreas absesi gelişir. Pankreatik absenin mortalitesi %25 35 oranında olup, psödokist veya nekrotik alanların enfekte olması sonucu kabul edilir. Pankreas nekrozu bölgesel ya da yaygın, yüzeyel veya parankimal olabilir. Akut ataktan ortalama 7 10 gün sonrasına kadar nekroz yaklaşık %60 sterildir. Pankreas absesi geç komplikasyon olup 1 4 hafta sonra gelişir. Hastaların %80 inde oligüri, proteinüri ve lökositüri görülebilir. %20 25 oranında akut böbrek 21

27 yetmezliği görülebilir ve bu durum %50 fatal seyirlidir. Renal ven trombozu ve renal kortikal nekroz nekrotizan pankeatitin fatal komplikasyonlarıdır (66, 67, 68, 69) Tanı Anamnez ve fizik muayene sonucu akut pankreatit tanısı genellikle akla gelse de birçok hastalıkta benzer bulgular vardır. Bu nedenle tanıyı doğrulamak için labaratuvar testleri ve abdominal görüntüleme yöntemleri gereklidir. Tanıda kullanılan yöntemler şunlardır: Laboratuar Yöntemleri Akut pankreatit tanısında kullanılan çok sayıda biyokimyasal parametre mevcuttur. Amilaz: Pankreatitli hastaların 3/4 ünde başlangıçta yükselerek 7 10 gün süreyle yüksek kalır. Zirve değerine saat arasında ulaşır. Duyarlılığı %75 92 ve özgüllüğü %20 60 dir. Akut ataktan 10 gün sonra devam eden yüksek amilaz düzeyi psödokist veya abse oluşumunu düşündürmelidir. Amilaz erken dönemde normale dönmesi, hastalığın düzelmekte olduğunu gösterebileceği gibi ağır pankreas hasarının belirtisi de olabilir (70, 71). Amilaz düzeyi ile hastalığın prognozu arasında bir ilişki yoktur. Alkole bağlı formlarda amilaz düzeyi normal olabileceği gibi hipertrigliseridemili hastalarda normal ya da düşük bulunabilir. Amilaz tayini ucuz ve pratik bir teknik olmasına rağmen pankreas dokusuna özgünlüğü zayıftır. Pankreas dışında tükrük bezi, over, meme, akciğer, karaciğer, ve ince barsak gibi organlarda da amilaz bulunmaktadır. Akut pankreatit dışında hiperamilazemiye neden olan birçok hastalık vardır: Kronik böbrek hastalığı Tükrük bezi hastalıkları (infeksiyon, alkolizm, radyasyon, kanser) Kronik karaciğer hastalığı Sindirim sistemi hastalıkları (koledok taşı, akut kolesistit, ulkus perforasyonu, intestinal obstruksiyon, akut apandisit, Crohn hastalığı, mezenter emboli) Diyabetik ketoasidoz Akciğer hastalıkları ( pnömoni, pulmoner emboli, kanser) Jinekolojik hastalıklar ( ektopik gebelik, over tümörleri) Kafa travmaları Makroamilazemi Prostat kanseri Akut pankreatitli hastalarda serum amilazından önce yükselen idrar amilazı, 10 güne kadar yüksek kalabildiğinden değerli bir bulgudur. Daha hassas ve spesifik belirleyiciler araştırıldığında idrar amilazı 22

28 ve amilaz klirensinin serum klirensine oranı bu seçeneklerden birisi olarak gündeme gelmiştir. Hastaların periton ve plevral sıvılarında amilaz değeri seruma göre 4 5 kat yüksek olabilir (67). Lipaz: Trigliseritleri digliseritlere ve yağ asitlerine parçalayan sadece pankreastan değil karaciğer ve mideden de salgılanan bir enzimdir. Moleküler ağırlığı amilazınkine yakındır. Glomerüler filtrasyondan sonra tamamen emilir ve idrarda da görülmez. Pankreatik lipaz ekzokrin asiner hücreler tarafından salgılanır, salgılandığı anda aktiflenir. Akut pankreatitli olgularda serum lipaz düzeyi %87 oranında yüksek bulunur. Amilazdan daha spesifiktir. Ancak akut kolesistit, peptik ülser perforasyonu ve mezenter emboli gibi hastalıklarda da yükselebilir. Serum lipaz yüksekliği amilaz yüksekliğinden daha uzun süre devam ettiği için klinik tanısı geç konan hastalarda daha yararlı bir parametredir. Lipaz/Amilaz oranının yüksek olması alkolik pankreatit tanısında kullanılabilir. Lipaz, alkolik pankreatitte biliyer pankreatite oranla, amilazdan daha fazla artış göstermektedir (67). Elastaz 1: Elastaz 1, özgün elastolitik aktivitesi olan ve aynı zamanda hemoglobin, kazein, fibrin ve albümini de yıkabilen bir enzimdir. Akut pankreatitteki başlıca vasküler lezyonlardaki rolü 1968 de tanımlanmıştır. Radyoimmünolojik yöntemlerdeki son gelişmelere kadar, plazmada dolaşan inhibitör kompleksler nedeni ile serum elastaz düzeyleri doğru olarak ölçülememekteydi (71). Elastaz 1, akut pankreatitli bütün hastalarda, pankreas kanseri olan hastaların çoğunda ve daha az olmak üzere pankreatitli hastalarda yüksek oranlarda saptanmaktadır. Bu enzimin dikkate değer olmasının nedeni amilaz, lipaz ve tripsine kıyasla daha uzun süre serumda yüksek oranlarda bulunmasıdır (71, 72). Elastaz 1 böbrek yetmezliği durumunda diğer proteazlara göre daha az etkilenmektedir. Plazma elastazının uzun süreli varlığı geç dönemdeki pankreatit hasarını göstermede özel olarak faydalıdır. Öte yandan, tripsin gibi elastazın da klinik önemi kesin olarak açıklığa kavuşmamıştır (71). Diğer parametreler: Kan şekeri, AST, ALT, alkali fosfataz, bilüribin düzeyi yükselmiş olabilir. Hipovolemi nedeniyle hematokrit anlamlı olarak yüksektir. %50 den fazla hematokrit önemli miktarda sıvı kaybını gösterir ve acil sıvı resüsitasyonunu gerektirir. Sıvı açığı sonucu prerenal azotemiye ya da akut böbrek yetersizliğine bağlı olarak, BUN ve kreatinin yükselebilir. Serum kalsiyum düşüklüğü erken dönemlerde saptanabilir. Kalsiyum düşüklüğünün önemli nedeni albümin kaybıdır. Albümin yerine konulduğu taktirde serum kalsiyum düzeyi yükselir. İyonize kalsiyum kaybı daha geri plandadır. İyonize kalsiyum yağ nekrozu sahalarına kaybedilir. Oksijen satürasyonu %90 dan azsa önemli bir hipoksemi var demektir ve arteriyel kan gazlarına bakılmalıdır. Methemalbumin tayini, tanıda ve özellikle prognoz tayininde önemlidir. Hemoglobinin nekroz dokusunda yıkılmasıyla ortaya çıkan hematinin albümine bağlanmasına bağlıdır (73). Özellikle alkolikler olmak üzere bazı olgularda pankreatitin akut atakları esnasında aşikar hiperlipidemiye bağlı olarak serum süt görünümünde olabilir. Olayın mekanizması, pankreas kapiller dolaşımdaki fazla miktardaki toksik yağ asitlerinin lipazla serbestleşmesiyle olabilir. Trigliserid düzeyi mg/dl bulunabilir. Serum kolesterolü normal ya da hafif yüksek olabilir. Akut atağın ilk gününden itibaren akut faz proteinlerinde artış saptanır. Bunlardan CRP düzeyi prognoz tayininde önemli bir testtir (74). 23

29 Radyolojik Yöntemler Akut pankreatitte radyolojik incelemeler özellikle tanı, hastalığın yaygınlığı, komplikasyonların ciddiyeti ve prognoz tayininde belirleyici olarak kullanılmaktadır Direkt Grafiler Görece yeni tanı yöntemleri olan ultrasonografi ve bilgisayarlı tomografiye rağmen konvansiyonel radyolojik yöntemlerin de akut pankreatit takibinde önemli rolü vardır. Direkt karın grafisinde elde edilen bulgular; Retroperitoneal yağ dokusu nekrozu ve inflamasyona bağlı organ konturlarında (psoas kası ve böbrek) belirsizleşme ve sol çevresinde radyolüsen halka, Asite bağlı silik görünüm, Pankreasa komşu ince barsak ansındaki lokal ileusa bağlı Sentinel loop belirtisi, Transvers kolon veya splenik fleksurada oluşmuş spazma bağlı tranvers kolonda distansiyon ve distal gaz gölgelerinin azalması ya da görülmemesi (Cut off belirtisi), Paralitik ileusa bağlı seviyeli görünüm, Mezenter infarktüsü gelişmişse barsak duvarında parmakla basılmış gibi görünüm ( thumbprinting ), Perforasyona yolaçmış ise sağ subdiyafragmatik bölgede serbest hava varlığı, Kronik pankreatit sonucu pankreasta oluşan kalsifikasyonlar Akciğer grafisindeki bulgular; Plevral effüzyon, Her iki diafragmada yükselme, Bazolateral diskoid atelektaziler, Pulmoner ödem bulguları Baryumlu kontrast grafilerdeki bulgular; Duodenal C lupta genişleme, mukozada ödem, rölyefte silinme, Papilla Vaterideki büyümeye bağlı hemisferik dolma defekti, Basıya bağlı olarak mide boşalmasında gecikme, Pankreastaki ödem, psödokist ve abseye bağlı olarak midenin ön mediale itilmesi (75). 24

30 Ultrasonografi Ultrasonografi (USG), ucuz ve noninvazif olması, yatak başında her an yapılabilmesi ve gerekli görüldüğü sıklıkla tekrarlanabilmesi nedeniyle özellikle takip açısından çok yararlıdır. Bu avantajlara karşın olguların %25 40 ında gaz nedeniyle pankreas değerlendirilememektedir. USG nin akut pankreatitteki tanı değeri %75 85 arasındadır. Bezde ödem ve büyüme, ekojenitede azalma, wirsung kanalında genişleme, psödokist, abse, asit ve kronik pankreatite ait kalsifikasyonlar USG bulguları olarak sayılabilir. USG özellikle pankreatite eşlik eden safra yolları hastalıklarının tanısında çok yardımcı olmaktadır (75) Bilgisayarlı Tomografi ve Magnetik Rezonans Bilgisayarlı tomografi (BT), akut pankreatit tanısında ve özellikle nekrozun görüntülenmesinde en yararlı yöntemdir. İntravenöz kontrast madde verilerek yapılan BT incelemesi ile nekroz, hemoraji ve vasküler yapılar gösterilebilmektedir. Dinamik kontrast BT (anjio CT) akut pankreatit tanısı ve nekrozu göstermede son geliştirilen yöntemlerdendir. BT nin safra yolları patolojisini göstermede USG ye üstünlüğü yoktur. Akut pankreatitin BT deki spesifik bulguları, hastalığın derecesine bağlıdır. Hafif olgularda, BT de sadece pankreatik genişleme görülebilir, ödem ve inflamasyon çevre yağ dokusuna yayılırsa, pankreasın sınırları düzensizleşir ve belirsizleşir. Hafif olgularda, BT de %14 28 oranında pankreasın tamamen normal olduğu görülebilir. Bu nedenle BT tanıda amilaz düzeyinden daha başarısızdır. Akut pankreatitli her hastada BT endikasyonu yoktur. Ranson kriteri 2 den fazla olan olgularda BT çekilmelidir. BT yi değerlendirme ve sınıflamada Balthazar tarafından yapılmış olan sınıflandırma mevcuttur. Balthazar ın önerdiği BT şiddet indeksi ( tablo 4) gerek pankreasın radyolojik görünümü, gerekse enflamasyonunu ve nekrozun şiddetini içermesi dolayısıyla kullanırlığı yüksektir. BT şiddet indeksi, BT derece skoru ve nekroz skoru toplamından oluşmaktadır. Hesaplanan BT şiddet indeksi BT görüntülemenin erken prognostik değerini doğru olarak yansıtmaktadır. Balthazar tarafından yapılan çalışmada şiddet indeksi 0 2 olan hastalarda mortalite %0, morbidite %4; şiddet indeksi 3 6 olanlarda mortalite %6, morbidite %35; şiddet indeksi 7 10 olanlarda mortalite %17, morbidite %92 olarak bulunmuştur. Balthazar BT şiddet indeksi hesaplanmasındaki sınırlamalardan biri zamanlamadan kaynaklanmaktadır. Nekroz genellikle ilk 24 saat içinde gelişmekte, bu nedenle nekrozu doğru olarak tespit için klinik sempromların başlamasından 2 3 gün sonra BT çekilmesi önerilmektedir (76). 25

31 BT bulgusu Derece skoru Normal pankreas 0 Pankreasın fokal yada difüz büyümesi 1 Peripankreatik enflamasyonla birlikte bezin anormal görünüşte oluşu 2 Tek yerleşimli sıvı birikintisi 3 Pankreasın bitişiğinde iki ya da daha fazla sıvı birikinti odağı ve/veya pankreas içinde ya da dolayında gaz varlığı Nekroz oranı (%) 4 Nekroz skor Yok 0 % 30 dan az 2 % arası 4 % 50 den çok 6 Tablo 4: Akut pankreatitte Balthazar ın dinamik kontrastlı tomografi ölçütleri Magnetik rezonans görüntülemenin akut pankreatitteki değeri konusundaki çalışmalar yeni ve yetersizdir. Nekrozu daha iyi gösterdiğine dair sporadik çalışmalar varsa da BT ye üstün olmadığı geniş kabul görmektedir. MR kolanjiopankreatografi, spiral BT kolanjiografi ve endoskopik USG gibi noninvazif ya da miniinvazif diagnostik yöntemler değerlendirilmekte ve selektif ERCP kullanımı konusunda yardımcı olmaktadır (77) Endoskopi ERCP, akut pankreatitli olgularda erken ve geç dönemde uygulanan önemli bir tetkik yöntemidir. Ayrıca bu yöntem ile duktal dekompresyon sağlanabilir. Pankreatik duktal dekompresyon pankreatitin ilerlemesini önleyebilir. Ancak birçok araştırmacı tetik çekildikten sonra mevcut pankreatit atağının iyileşmesine duktal dekompresyonun etkisi olmadığını savunmaktadır. Endoskopik USG, USG ve BT ile saptanmayan çok küçük taşların bile araştırılmasında başarılıdır. Minimal invaziv, güvenli ve radyasyona maruz kalmama gibi avantajları olmasına rağmen, Endoskopik USG nin henüz yaygın olmaması ve deneyim yetersizliği gibi dezavantajları vardır (78, 79). ERCP nin biliyer pankreatitte zamanlaması da tartışma konusudur. Erken ERCP ile taşın uzaklaştırılması ağır biliyer pankreatitli olgularda hastalığın klinik seyrini değiştirmekte fakat ödematöz pankreatite döndürmemektedir (80). Bazı araştırmacılar erken preoperatif ERCP yi rutin yapmakta ve önermektedirler (81, 82). Bu yaklaşımın amacı koledok taşlı bütün olguların laparoskopik kolesistektomiden önce belirlenebilmesi ve tek bir yöntemle tedavi sağlayabilmektir. Ancak taşların çoğu akut faz esnasında ve ERCP yapılırken duodenuma geçmektedir. Bu yüzden yapılan gereksiz 26

32 ERCP ler morbidite ve mortaliteyi artırmaktadır (83, 84). Hafif bilier pankreatitli belli özellikleri olan olgularda ERCP önerilmekte acil ERCP ve sfinkterotomi önerilmemektedir. Ağır bilier pankreatitli olgularda ise acil ERCP ve sfinkterotomi önerilmektedir (80). ERCP ile patoloji gösterildikten sonra sfinkterotomi, pankreatik kanal dilatasyonu, endoprotez veya stent konulması, taş ekstraksiyonu gibi terapötik girişimlerle cerrahiye gerek kalmaksızın tedavi gerçekleştirilebilir Pozitron Emisyon Tomografisi Büyük merkezlerde bulunan PET, pankreasın metabolik aktivitesinin değerlendirilmesinde kullanılır. Karbon 11 ile işaretlenmiş asetat normal pankreas dokusu tarafından tutulur, pankreatitte bu tutulum azalır. Flor 18 ile işaretlenmiş fluordeoksiglikoz (FDG) PET, kanser ve kitle izlenimi veren pankreatiti ayırt etmede işe yarar. Pankreas adenokanseri FDG yi tutar, pankreatit tutmaz. FDG PET, pankreas kanseri tanısı ve ameliyat sonrası nüks, lenf bezi metastazı tespitinde BT ye göre daha duyarlı bulunmuştur (85) Prognoz Akut pankreatitli hastaların çoğu (%70 80) hafif seyirli, kendi kendini sınırlayan bir klinik tablo gösterirken % luk bölümünde ağır ve fatal seyirli bir klinik hakimdir. Prognozu değerlendirme açısından en çok bilinen ve en yaygın şekilde kullanılan klinik kriterler Ranson kriterleridir (tablo 5). Ranson kriterine göre skor arttıkça prognozun kötüleştiği düşünülmelidir. Ranson kriterlerinden bir veya iki kritere sahip olan olgular hafif gruba girer ve %0.9 mortalite gösterir. Üç veya dört kritere sahip olgularda mortalite %16, beş veya altı kritere sahip olanlarda ise mortalite %40, altıdan fazla kritere sahip olgularda ise %100 olarak kabul edilmektedir. Sistem hastalığın şiddetini değerlendirmede bir ölçüde başarılı olsa da, kriterlerin sayısının çokluğu, değerlendirme için 48 saatlik süre gerekmesi, akut ödematöz interstisyel pankreatit ve nekrotizan pankreatit arasında kesin ayırım yapılamaması ve sensitivitesinin düşük olması bu sistemin yetersizliği ve dezavantajıdır (86). İmrie nin önerdiği ve İngiltere de kullanılan sistemde Ranson sistemindeki baz açığı, hematokrit ve sıvı kaybı çıkarılmış, yerine serum albumin düzeyinin 3.2g/dl altında olması kriteri getirilmiştir (87). Bunun yanında ne Ranson ne de Glasgow skoru hastanın seyri sırasında tekrar hesaplama yapma olanağı yoktur (tablo 6). Daha kullanışlı ancak kompleks bir skorlama sistemi APACHE (Acute Physiologic and Chronic Health Evaluation) II skorudur (88). APACHE II hastaneye yatış sırasında, hastanede yatış süresince iyileşme veya kötüleşmeyi ölçmek için tekrar hesaplanabilir. Bununla birlikte yaş skoru nedeniyle yüksek skorlar ortaya çıktığı için APACHE II skoru eleştirilmektedir. Ayrıca akut pankreatitte obezitenin morbidite ve mortalite için bir risk faktörü olduğunu belirten birçok çalışma olması ve BMI değerinin APACHE II de göz ardı edilmesi skorun doğruluğu açısından bir başka olumsuz faktördür. Hastanın yatışından sonraki 48 saatte elde edilen değerler hesaplandığında hastalığın şiddetini belirlemede Ranson, Glasgow ve APACHE II benzer sonuçlar vermektedir. Mc Mahon ve ark. tarafından, periton lavaj sıvısının kalitatif olarak değerlendirilmesinin, hastalığın şiddeti hakkında bilgi verebileceği gösterilmiştir. Burada aspire edilen sıvı standart bir renk ile karıştırılarak, ksantokromi derecesinin artışı ile pankreatit atağının arasında doğru orantı varlığı gösterilmiştir (89). Periton sıvısına ait şu özelliklerden biri veya birkaçı, pankreatitin şiddetinin %53 doğrulukla tahminini sağlamaktadır: 27

33 1. 10 ml den fazla sıvı aspire edilmesi, 2. Sıvının koyu mor renkte olması, 3. Sıvının soluk saman renginde olmasıdır. Ranson ve İmrie kriterleri laboratuar sonuçlarına dayanmakla ve %61 lik sensivite ile ağır pankreatitin tahmin edilmesinde daha duyarlı olmakla peritoneal lavaj sıvısının rengine göre prognozun değerlendirildiği Mc Mahon yöntemine göre daha yararlı olmaktadır. Akut pankreatitin ciddiyetini tek başına ortaya koyabilen CRP, methemalbumin, alfa 2 makroglobulin, fosfolipaz A2, interlökin 6 ve tripsinojen gibi aktivasyon peptidlerinin ölçümleridir. Eşit değerde olan polimorfonükleer lökosit (PMN) elastaz ve serum reaktif protein (CRP) gibi bazı biyokimyasal parametrelerin de prognozu göstermede önemli ve değerli olduğunu gösteren çalışmalar vardır. CRP ortalama 5mg/dl olup ciddi akut pankreatitte 150mg/dl dir. CRP birçok merkezde pankreatit takibi yani ödematöz nekrotizan pankreatit ayırımı için değerli bir kriter olarak kabul edilmekte ve rutin tetkikler arasında yaygın olarak kullanılmaktadır (90). İlk gelişte 48 saat içinde Yaş >55 Htc de düşme >%10 Lökosit >16000/mm 3 BUN da artış >5 mg/dl Glikoz >200 mg/dl Kalsiyum < 8 mg/dl LDH >350 U/L PaO2 < 60 mmhg SGOT >250 U/L Baz Defisiti >4 meq/l Sıvı Açığı >6 L Tablo 5: Ranson un prognostik kriterleri (86) Yaş >55 Lökosit >15000/mm 3 BUN >45 mg/dl Glikoz >180 mg/dl Albumin <3,2 g/dl Kalsiyum <8 mg/dl PaO2 <60 mmhg LDH >500 U/L Tablo 6: Modifiye Glasgow ( İmrie) kriterleri (87) Tedavi Cerrahi Dışı Tedaviler Klinik ve laboratuvar değerlendirmesi ile tanının konulmasını takiben, akut pankreatitli hastalarda uygulanacak en önemli tedavi, medikal tedavidir. Medikal tedavide amaç bezin dinlenmeye alınması yani pankreatik salgıların inhibe edilmesidir. 28

34 Ağır pankreatit tedavisinde diüretik tedaviden kaçınılmalıdır. Dolaşım düzeldiğinde ağır akut pankreatitli hastaların çoğunda inatçı kapiller geçirgenlik artması ve doku ödemi ile karakterize reperfüzyon hasarı görülür. Pankreatitin hiperdinamik fazı genellikle 4 10 gün sürer. Bundan sonra eğer enfeksiyon gelişmezse mikrovasküler bütünlük tekrar oluşur ve hastanın diürezi kendiliğinden gelişir. Araştırmalar orta yada hafif şiddetteki pankreatitte nazogastrik dekompresyon hastalığın seyrini değiştirmede önemli olmadığını göstermiştir. Ancak şiddetli veya nekrotizan pankreatitli hastalarda nazogastrik dekompresyon kusmayı gidermede gereklidir. Ayrıca bu tür ağır hastalarda staz ülseri ve kanamayı önlemek için H2 bloker tedavi uygulanmalıdır (91). Akut pankreatitte şiddetli ağrı olabilir. Böyle durumlarda Morfin kullanmaktan kaçınılmamalıdır. Morfinin oddi sfinkter tonusunu arttırarak safra stazına neden olduğuna dair bilgiler pratikte pek önem taşımamaktadır ve birçok otör bunu morfin kullanımını sınırlayıcı bir faktör olarak görmemektedir (91, 92). Eğer steatore varsa bu, pankreas ekzokrin salgısının en az %90 ının kaybedildiği anlamına gelir. Bu bulgunun diğer önemi; steatore miktarının akut pankreatitin şiddetiyle paralellik göstermesidir. Ağır akut pankreatit bir yoğun bakım ünitesi hastasıdır. Yoğun bakım şartlarında tedavi edilmelidir. Hastaların yoğun bakım desteğine gereksinimini belirleyen temel göstergeler organ yetmezliği ve bilgisayarlı tomografide nekroz varlığıdır. Organ yetmezliği şu şekilde özetlenebilir: Hipoksi (PaO2<70) Hipotansiyon (sistolik tansiyon< 90) Üremi (kreatinin>2) Gastro intestinal sistem için: 500 ml. den çok kanama olması Görüldüğü gibi yoğun bakım desteği gereken pankreatit hastasında sıvı elektrolit takibi çok önemlidir. Burada kullanılacak sıvının kristaloid veya kolloid olması bir fark yaratmaktadır. Vazopressör ajanlardan dopamin, diğerlerine kıyasla daha avantajlı gözükmektedir. Çünkü dopamin aynı anda periferik vasküler direnci arttırırken, renal ve pankreatik kan akımında azalmaya yol açmamaktadır. Buna karşın heparin, vazopressin ve düşük molekül ağırlıklı dekstran belirgin bir yarar sağlamamaktadır (93). Hastalığın seyri sırasında hipokloremi, hipokalemi ve hipokalsemi gibi hızla düzeltilmesi gereken elektrolit düzensizlikleri oldukça sık görülür. KCL, NaCL ve Ca replasmanları uygun şekilde yapılmalıdır. Ca seviyesi takiplerinde, hipoalbuminemi olup olmadığı dikkate alınmalı ve iyonize Ca seviyesi düşük ise replasman yapılmalıdır (91). Akut pankreatit tedavisinde Total Parenteral Nutrisyon (TPN) ve barsağın dinlendirilmesi geçmişte beslenme desteğinin sağlanması için tek yol olarak kabul edilmekteydi. Çünkü enteral beslenmenin pankreatik enzimlerin sentezini uyardığı ve hastalığı kötüleştirdiği görüşü hakimdi. Ancak hastalarda TPN a bağlı komplikasyon riskinin arttığı bilinmektedir. Özellikle hiperglisemi ve kateter ile ilişkili sepsis bunların başında gelmektedir den itibaren çok sayıda çalışma enteral nütrisyonun (EN) önemini vurgulamaya başlamıştır. EN, parenteral nutrisyon ile karşılaştırıldığında çalışmalarda güvenilir, uygulaması kolay, daha az hiperglisemi yaptığı, enfeksiyon riskinde, morbidite ve diğer tüm komplikasyonlarda azalma 29

35 oluşturduğu gösterilmiştir. Bunlara ilaveten EN ile akut faz cevabın iyileştiği, hastalık ciddiyetinin azaldığı sistemik inflamatuvar yanıtın (SIRS) iyileştiği, barsak devamlılığını ve bariyer fonksiyonlarının korunduğu gösterilmişti (92). Literatürde yapılan çalışmalara bakıldığında beslenme desteğinin enteral veya parenteral olmasına bakılmaksızın ekzokrin pankreas işlevleri ile iki temel noktada ilişkilendirildiği görülmektedir: 1; Enteral formüller düşük yağ içermeli ve pankreatik ekzokrin sekresyonu olabildiğince inhibe etmek için Trietz ligamanının distalinden verilmelidir. 2; TPN ve diğer parenteral substrat infüzyonları pankreatik ekzokrin salgıyı uyarmamaktadır. Sonuç olarak akut pankreatitte beslenme desteği şu şekilde özetlenebilir: Hafif (prognostik faktör 1 2 arası) akut pankreatitte beslenme desteğine gerek yoktur. Orta veya şiddetli akut pankreatitte, kardiak ve solunumsal denge sağlandıktan sonra olabildiğince erken olarak beslenme desteği sağlanmalıdır. Başlangıçta, kusma ve aspirasyon riski olmadığına emin olana kadar parenteral solusyonlar kullanılabilir. Bunlar, esansiyel yağ asidi açığını önleyici yağ solusyonları içermelidir. Özel aminoasit formulasyonu önerilmemektedir. Tanı ve sağaltım amaçlı cerrahi girişim gerektiren hastalara ise beslenme jejunostomisi mutlaka konmalı, cerrahi girişim yapılmayacaksa stabilite sağlandıktan sonra Bengmark tüpü veya nasoenteral tüp yolu ile olabildiğince hızlı bir şekilde enteral beslenmeye geçilmelidir. Bu amaçla yağlı, yüksek omega 3 yağ asidi, glutamin ve argininden zengin solusyonlar yeğlenmelidir (91, 92, 93, 94). Pankreas ve safra yolları sterildir ve dolayısıyla tüm pankreatitler steril ortamda başlar. İnfeksiyon olaya sonradan eklenebilir. Dolayısıyla tercih edilecek antibiyotikler tedavi edici değil, profilaktik olacaklar ve prensipler de profilaktik antibiyoterapiyle uyumlu olacaklardır. Enfeksiyonda rol oynayan belli başlı ajanlar E.Coli (en sık), Enterobacter ve Klebsiella türleridir. Literatürde akut pankreatitte antibiyotik kullanımı ile ilgili ilk çalışmalar ampisilin ile yapılmıştır, klinik olarak hiçbir etki elde edilemediği bildirilmiştir (95, 96). Çünkü ampisillin pankreasa ve asiner hücrelere penetre olamamaktadır. O halde pankreatite enfeksiyöz komplikasyonları önleyecek antibakteriyel ajan sadece yukarıda belirtilen etkenleri etkisizleştirmekle kalmamalı, aynı zamanda etkin doku konsantrasyonları da sağlamalıdır. Buchler ve Beger in 1992 yılında yaptıkları bir çalışmaya göre; pankreas doku konsantrasyonu en yüksek olan antibiyotikler quinolon grubu ile imipenem başta olmak üzere karbapenemlerdir (97). Pederzoli ve arkadaşlarının yaptıkları ve prospektif, randomize multisentrik çalışmada ise hepsinde tomografi ile ilk 72 saat içinde nekroz saptanmış 74 hasta kullanılmıştır. Bu hastalardan bir grubuna imipenem, diğer grubuna ise saline enjekte ediilmiş, sonuçta; imipenemin mortalite ve organ yetmezliğini etkilemediği, ancak pankreatik ve nonpankreatik sepsiste anlamlı azalma olduğu vurgulanmıştır (98). Cefuroxim, amphotericin B, Colistine sulfat ve norfloxacine ile yapılan randomize çalışmalarda da benzer sonuçlar elde edilmiştir (99). Akut pankreatitte infeksiyonun en sık kaynağı barsaklardan periton boşluğuna bakteri translokasyonudur. Bunu önlemenin en doğru yolu GİS fizyolojisini korumaktır ve bu da en kolay erken enteral nutrisyonla sağlanabilir. 30

36 Pankreas ekzokrin salgısının azaltılması da medikal tedavinin amaçlarındandır. Antikolinerjikler, kolesistokinin reseptör antagonistleri, glukagon, kalsitonin, somatostatin, peptid YY gibi ajanlarla pankreas egzokrin salgısının azaltılması önerilir (94). Somatostatin 14 aa. den oluşan bir polipeptid hormondur. Asıl olarak pankreas delta hücrelerinden salgılanır. Ancak çok az da olsa GİS, genitoüriner sistem, beyin, sürrenal medulladan da salgılanır. Bilinen tüm endokrin ve ekzokrin salgıları inhibe eder, intestinal motiliteyi yavaşlatır ve splanknik alanda kan akımını yavaşlatır. Akut pankreatit tedavisinde tek kullanım amacı; pankreas sekresyonunun azaltılmasıdır. Somatostatin enjeksiyonu deneysel pankreatit modelinde eritrosit akım hızını ve kan akımını arttırır, glikoz intoleransını düzeltir, sağaltımda yardımcı olabilir. Buna karşın aktive olmuş enzimleri bloke ederek hücre hasarını arttırabilir. Bu açıdan da zararlıdır ve kullanılmamalıdır. Pratik klinik kullanımda doğal somatostatin ve bunun analoğu olan Octreotid kullanılır. Süperoksit dismütaz ve katalaz gibi serbest oksijen radikal yakalayıcıları ile allopürinol gibi ksantin oksidaz inhibitörleri deneysel aşamada pankreatit seyri üzerinde etkili oldukları gösterilen diğer moleküllerdir (100, 101). Yüzyirmibir ağır pankreatitli hastayı kapsayan randomize çalışmada, Neoptoluleus ve arkadaşları konvansiyonel tıbbi tedavi grubunda ERCP ve endoskopik sfinkterotomi nin morbiditeyi %61 den %24 e indirdiğini göstermişlerdir. Daha yakın zamanda Fan ve arkadaşları hastalarda semptomların başlamasından itibaren ilk 72 saat içinde ERCP/ES yapıldığında bilier sepsis insidansının düştüğünü göstermişlerdir. Fakat bu girişimlerin pankreas nekrozunu önlediği veya seyrini düzelttiğine dair kanıtlar yoktur. Ayrıca ERCP retrograd enjeksiyonu sırasında enfeksiyona neden olur. Büyük miktarda nekrozu olan hastalarda steril nekrozun ERCP sonrasında enfekte nekroza dönüşmesi ciddi risktir. ERCP/ES şiddetli pankreatit olan hastalarda (Ranson>3, pankreasta nekroz, psödokist ve abse gibi lokal komplikasyonlar gelişen), sarılık ve kolanjit gelişen hastalarda acil dekompresyon amacıyla kullanılmalıdır Cerrahi Tedavi Akut pankreatit tedavisinde (komplikasyonlar dışında) kabul edilen tek cerrahi endikasyon infekte nekrozdur (en önemli prognostik faktör). Ağır akut pankreatitlerin yaklaşık 1/2 si infekte olur. Bu infekte nekroz ve/veya peripankreatik abse olarak ortaya çıkar. Pankreatik parankimal nekroz, ıslak nekroz dokusunun ağırlığına göre şöyle sınıflandırılır: 1) < 50 gr ise fokal, 2) gr ise yaygın, 3) gr ise subtotal 4) >190 gr ise total olarak değerlendirilmiştir. Pankreastaki nekrozun yaygınlığı oranında ekstrapankreatik yağ dokusu nekrozu ve asit gelişmesi de fazla olmaktadır (102). Ağır akut pankreatitte cerrahi tedavinin iki amacı vardır: 31

37 Nekrotik dokuların temizlemek Pankreas salgısını dışarı drene etmek Nekrotizan pankreatit yüksek oranda belirsizlikler içeren, ağır seyirli ve heterojen seyreden ağır bir tablo olduğundan değişik cerrahi prosedürler önerilmiş, değişik araştırma gruplarınca bu prosedürler uygulanmakta ve diğerlerine üstünlüğü gösterilmeye çalışılmaktadır. Ağır akut pankreatitli olgulara yapılan laparotomilerde aşağıdaki girişimler uygulanmaktadır. Pankreatektomi (total ya da subtotal): Distal pankreatektomi görece kolaydır, ancak rezeksiyona pankreas başı da katılacaksa Whipple prosedürü gerekeceği için mortalite ciddi şekilde artar. Perkütan Drenaj: Perkütan drenajdan kasıt, periton lavajı ve retroperitoneal drenajdır. Tek başına periton lavajı sadece peritoneal kaviteye sızan pankreas salgısını drene eder. Nekrotik dokuları almadığı, asıl alan olan retroperitona girmediği için tek başına hiçbir anlamı yoktur. Kalın bir kateterle yapılan retroperitoneal drenajı ise hem salgı ve hem de nekrotik dokuları drene edebildiği için anlamlıdır. Ancak ağır olgularda yetersiz kalır (103). Nekrozektomi + Drenaj: İlk operasyonda nekrotik dokular eksize edilip kaviteye multipl drenler yerleştirilerek batın kapatılır. Warshaw ın bu yöntemle elde ettiği mortalite oranları %24 ve %5 dir. Ancak Warshaw ın olguları arasında abseler de vardır ve bunların mortalite oranlarını değiştireceği iddia edilmektedir. Komplikasyonlar ise %84 oranında olup olguların %27 sinde reoperasyon gerekli olmuştur (104). Nekrozektomi + triple ostomi ( gastrostomi + jejunostomi + koledok T tüp drenaj): Ostomisiz drenaj prosedürlerinden elde edilen sonuçlar üç ostominin yer aldığı bu prosedürlere yakın olduğu ve bu prosedürlere ek olarak ostomi morbiditesi taşıdıklarından günümüzde fazla kullanılmamaktadır (105). Nekrozektomi + Sürekli periton lavajı (Beger tekniği): Nekrozektomi + debritman ameliyatından sonra kaviteye çift lümenli geniş tüpler yerleştirilerek batın kapatılır. Yoğun bakım ünitesinde takibe alınan hastaya drenaj tüpünden izotonik steril sıvılarla lavaj yapılarak toksik maddeler, bakteriler ve yeni oluşan nekrotik dokuların uzaklaştırılması amaçlanır. Beger in çalışmasında hastalara ortalama 25 gün süreyle ortalama 81 lavaj yapılmış, bu yöntemle mortalite %8,4; reoperasyon oranı %27 olarak bildirilmiştir. Lavajın kesilme zamanı gelen sıvının temiz olmasına yani berrak, aktif pankreatik enzim içermeyen, bakteriyolojik açıdan (yayma ve kültür) negatif ve pankreatik fistül olmamasına bağlıdır (106). Nekrozektomi + Planlı relaparotomiler için open abdomen: Yoğun bakım ve pankreatik görüntüleme yöntemlerindeki son gelişmeler, akut nekrotizan pankreatitte cerrahi tedavi tekniklerinin ve etkilerinin yeniden değerlendirilmesini sağlamıştır. Kontrastlı BT nin yaygın kullanımı peripankreatik ve pankreatik parankimal nekrozun ayırımını mümküm kılmış ve BT eşliğinde perkütan aspirasyon ile infekte olgular tanımlanarak cerrahi endikasyon olan olgular belirlenebilmektedir. Bu cerrahi teknikle, infeksiyon kaynağı olabilecek intraabdominal nekrotik doku miktarının minimale indirilmesi, mortalite ve morbiditenin azaltılması amaçlanmaktadır. Nekrozektomi için en uygun ve güvenli zaman ilk nekrozektomi olduğundan, günümüzde nekrozektomi için beklemek ve tek seansta yapmak önerilmektedir. Nekrozektomiden sonra debritman yapılan bölgeler, kalan bakterileri, inflamatuar eksudayı ve nekrotik dokuları uzaklaştırmak için irrigasyon yapılmalıdır. Planlı relaparatomiler, nekroz 32

38 kaybolup supurasyon kesilinceye yani nekroz süreci ortadan kalkıncaya kadar, iki gün aralıklarla devam eder. İrrigasyon peripankreatik bölgeye yerleştirilen drenlerle sağlanır (107) Komplikasyonların Tedavisi Akut pankreatit iki şekilde karşımıza çıkar. Ya tıbbi tedavi ile tamamen iyileşen hafif form (%75) veya nekroz ile seyreden ağır form (%25). Ağır form da steril ve infekte nekroz olarak ikiye ayrılır. Akut pankreatit komplikasyonlarını lokal ve sistemik olmak üzere iki ana başlık altında toplayabiliriz Sistemik Komplikasyonlar Akut pankreatitin en sık ve en erken görülen komplikasyonu sıvı elektrolit dengesi bozukluğudur. Pankreatitten erken ölümlerin asıl sebebi bu komplikasyondur. Pankreatitlerde böyle ciddi bir sıvıelektrolit dengesizliğinin olması, kana geçen pankreas sekresyonlarının vazoaktif olması ve sistemik dolaşımda kaotik vazokonstriksiyon/vazodilatasyonlara neden olması ile açıklanmaktadır. Akut böbrek yetmezliği akut pankreatitin ikinci yaşamsal komplikasyonudur. Pankreas sekresyonlarının renal damarlarda oluşturduğu vazokonstriksiyon sonucu geliştiği sanılmaktadır. Akut pankreatitte hiperglisemi gelişebilir, bunun en sık nedeni hiperglukagonemidir. Hipoglisemi gelişebilir, bunun nedeni ise beta hücrelerinin kaybıdır. Kan glukoz seviyesi 300mg a ulaşmadıkça hiperglisemiye müdahale edilmeyebilir. Hiperglisemi uzun sürerse ve kan glukozu 300mg üzerindeyse, insülin infüzyonuna uygun dozda uygulanır. Pankreas sekresyonları retroperitoneal alana ve/veya intraperitoneal alan yayılabilir. Bu durumda da retroperitoneal yada intraperitoneal fibrozis, adezyonlar ve hatta kanamalar oluşabilir. Ancak pankreas sekresyonlarına bağlı intraabdominal kanama çok nadirdir. Pankreatitli bir olguda trombosit sayısı düşüyorsa, bunun en sık nedeni V.Splenika trombozudur. Böyle hastalarda V. Splenika mutlaka radyolojik olarak görüntülenmelidir. Klasik olarak total kalsiyum 8.0 mg/dl nin altına inmedikçe veya semptom vermedikçe tedavi etmeye gerek olmadığı kabul edilir. Kalsiyum tedavisine rağmen hipokalsemi bulguları düzelmiyorsa veya kalsiyum seviyesi yükselmiyorsa asidoz veya hipomagnezeminin olabileceği, hipomagnezemi düzeltilmeden hipokalseminin düzeltilemeyeceği bilinmelidir. Periton içindeki pankretik sekresyon retroperitoneal alandan ya da transdiyafragmatik olarak plevraya geçmesi durumunda plevral efüzyon gelişir. Torasentezle alınan sıvıda amilaz bakılması ile kesin tanı koyulur. Bu efüzyonun en önemli özelliği sıvı geçişinin sürekli devam etmesi nedeniyle bu hastaların geçici tüp torakostomiden yarar görmemeleridir. Akut pankreatit tamamen düzelmeden bu sorun da çözülmez (64, 66, 70, 80) Lokal Komplikasyonlar Pankreas Çevresi Sıvı Birikimi: Akut pankreatit sonrası erken dönemde pankreas çevresinde, etrafında herhangi bir duvar yapısı olmaksızın sıvı toplanmasıdır. Bir anlamda yalancı kist veya apse gelişiminin erken dönemi olarak da nitelendirilebilir. Akut pankreatitli hastaların %40 50 sinde görüntüleme yöntemleri ile saptanabilen sıvı birikmesi mevcuttur. Belirgin nekrozu (>%25 30) olan ağır pankreatitli 33

39 hastaların %85 inde değişik derecelerde pankreas çevresinde sıvı olduğu bilinmektedir. Bu olguların %50 60 ı spontan olarak geriler. Sıvı birikiminin komplikasyonları psödokiste benzer. Ağrı, infeksiyon, büyüme, yırtılma, duodenal veya bilier tıkanma veya kanama görülebilir. Pankreas çevresi sıvı birikilmesi ciddi derecede bir pankreatik nekroz ile birlikte ise, pankreas nekrozu gibi tedavi edilir. Aksi taktirde uygun bir antibiyotik tedavisi ile infeksiyona karşı mücadele etmek ve hastanın kliniği müsaade ettiği sürece zaman kazanarak 4 8 hafta bu sıvı etrafına fibröz bir kapsülün oluşmasını beklemektir (75). Pankreas Psödokisti: Pankreatik psödokist, pankreasın en sık rastlanan kistik lezyonudur. Sıklıkla akut ve kronik pankreatit veya pankreas travması sonrası gelişen inflamatuar kaynaklı bir olaydır. Tipik bir pankreas psödokisti, pankreas çevresinde bir sıvı birikimi çevresinde, 4 8 hafta içinde, granülasyon ve fibroz dokudan oluşan ve epiteli olmayan bir kapsülün oluşması ile meydana gelir. Psödokapsül, gerçek bir kist duvarı değildir ancak ondan daha sağlamdır. Psödokist en erken atak başladıktan iki hafta sonra oluşur. Tüm akut pankreatitlerin %10 unda psödokist gelişir. Tanıda kan amilaz düzeyi güvenilir bir bulgudur. Klinik bulgular düzelmesine rağmen amilazın 10 günden daha fazla süreyle yüksek kalması veya amilaz düştükten sonra tekrar yükselmesi psödokist lehinedir. Altta yatan nedene göre, özellikle, postakut ve kronik yalancı kistleri ayırmada kolaylık sağlamak üzere, D Egidio ve Schein bir sınıflama önermiştir. Buna göre: Tip 1 psödokistler bir akut pankreatiti takiben ortaya çıkarlar. Kanalda bir anormallik veya iştirak söz konusu değildir. Tip 2 psödokistler kronik bir pankreatit zemini üzerinde gelişen akut pankreatit atakları sonucu oluşur. Striktür olmasa da kanal anormalliği ve kanala iştirak sıktır. Tip 3 psödokistler tamamen kronik pankreatit zeminindeki retansiyon kistidir. Kanalda striktür ve kistle iştirak söz konusu değildir (108). Psödokist spontan gerileyebilir. Bunun için ne kadar süre beklenmesi gerektiği tartışmalıdır. Altı haftadan sonra gerileme olmayacağını savunanlar varsa da, bu kararı vermek için 3 ay beklenmesini önerenler de vardır. Psödokistte Cerrahi Girişim Endikasyonları; Psödokist çapı> 6 cm ve 3 ayı geçmiş, Semptomatik (şiddetli karın ağrısı), Kiste bağlı komplikasyonların varlığı, Wirsungla bağlantının kanıtlanması, Kist çapında sürekli artma, Cerrahi girişim planlanan her olguda preoperatif ERCP ve MRCP yapılarak Wirsung görüntülenmeli ve cerrahi girişim buna göre planlanmalıdır. Cerrahi tedavi olarak external drenaj, internal drenaj ve 34

40 pankreas rezeksiyonu yapılabilir. Cerahi tedavi sonrası psödokist nüksü %8, cerrahiye bağlı hastane mortalitesi %3 tür (108, 109). Pankreas Absesi: Pankreasta veya pankreas çevresi alanda lokalize, içi pürülan madde ile dolu kapsüllü bir lezyondur. İnfekte pankreas nekrozunun, pankreas apsesi ile karıştırmamak gerekir. İnfekte nekrozda olay retroperitona yayılmıştır etrafında bir kapsül yoktur, akut pankreatitin erken döneminde ortaya çıkar. Oysa, apse hastalığın geç komplikasyonudur. Akut pankreatitli vakaların %2 9 kadarında görülür. Tek veya multipl olabilir. Tanıda en etkin yöntem BT dir. Pankreas apsesinin standart tedavisi drenajdır. Drenaj cerrahi veya perkütan yapılabilir. Antibiyotik tedavisi yapılacak esas tedavi yöntemlerine yardımcı olarak mutlaka kullanılmalıdır. Pankreas apsesinde mortalite %10 civarındadır (104) KRONİK PANKREATİT Kronik pankreatit, pankreatik parankim kaybı ve fibroz doku oluşumuna yol açan, tekrarlayıcı tarzda, hafif ya da orta derecede pankreatik inflamasyon odakları ile karakterizedir. Hastalığın son döneminde pankreas dokusunda fibrozis ile birlikte pankreas ekzokrin ve endokrin yetersizliği ortaya çıkar (63). Kronik pankreatit en sıklıkla kronik alkolizmle ikincil olarak gelişir. Ancak hiperparatiroidi ve aminoasidüriye ikincil olgular tanımlanmıştır. Alkolizmin nasıl kronik pankreatite yol açtığı bilinmemektedir. Diğer etyolojik faktörler akut pankreatitle aynıdır. Klinik: Klinik görünüm genellikle iki şekilde olur. Ya pankreas yetmezliğine bağlı semptomlar ya da analjeziklere dirençli ağrı olur. Sıklıkla yaşlarında görülen kronik pankreatitin en sık belirtisi epigastrik ağrıdır. Bu ağrı bele doğru yayılır ve öne eğilmekle azalır, yemeklerle artar. Bulantı, kusma, kilo kaybı, dışkı sayısında artış ve steatore ortaya çıkar. Pankreas başına lokalize ikincil olarak koledok distaline bası gelişebilir. Safra yollarında taş olmaksızın koledoğun intrapankreatik kısmında darlık gelişebilir. Hastalarda hepatik kolestazisden bilier siroza kadar varan karaciğer değişiklikleri hızla gelişebilir. Hastalarda splenik ve/veya portal vene bası veya tromboza bağlı olarak portal hipertansiyon gelişebilir (75). Radyolojik Bulgular: Direkt karın grafisinde L2 3 vertebraların önünde kalsifikasyon saptanabilir. Baryumlu mide duodenum grafileri antrumda itilme ve duodenal lupta genişlemeyi gösterebilir. İntravenöz kolanjiografi kronik pankreatitin koledok alt ucuna olan etkilerini saptamada yardımcı olabilir. Bu darlıklar ERCP veya PTK ile gösterilebilir. Abdominal USG ve BT özellikle psödokistlerin tanımlanmalarında çöliak aks ve superior mezenterik arterin selektif arteriografisi pankreatitin damarsal komplikasyonlarını saptamada yardımcıdır (75). Laboratuar Bulguları; Kronik pankreatit ile pankreasın endokrin ve ekzokrin fonksiyonlarında bozukluk meydana gelir. Kan ve idrar amilazı ağrılı atak sonrası yükselir. Kan glukozu çoğunlukla 35

41 yüksektir. Glukoz tolerans testi diyabetik eğriyi gösterir. Serum tripsinojen düzeyinin de kronik pankreatitte düşük olduğu saptanmıştır. Kronik pankreatitte tipik biyokimyasal bulgu, pankreas enzimlerinin azalmasıdır. Her kronik pankreatitte enzimlerde azalma olur ama radyolojik bulgular olmayabilir. Ekzokrin fonksiyonların bozulmasına ikincil olarak dışkıda yağ (>5 mg/gün) ve azot (>1g/gün) itrahı artar (75). Tedavi; Minimal fonksiyon bozukluğu, sık olmayan ağrı atakları ve normal sosyal ve iş yaşamı olanlarda alkol ve yağ alımının kısıtlanması yeterlidir. Ancak sık ve şiddetli ağrı atakları, yiyecek intolerans ve kilo kaybı olanlarda cerrahi tedavi endikedir. Safra yollarında darlıklar, piloroduodenal kompresyon, segmental portal hipertansiyon ve psödokist oluşumu cerrrahi tedavi için diğer endikasyonlardır. Cerrahi tedavi hastalığın doğal gidişinde herhangi bir düzelme yapmaz, sadece semptomları (ağrı, ikter vs) geriletir, komlikasyonları geçirebilir. Kronik pankreatitte cerrahi girişimin en sık nedeni ağrı tedavisidir. Cerrahi tedavide ya drenaj girişimleri ya da hasta bölgenin rezeksiyonu uygulanır. Puestow Ameliyatı, sadece Wİrsung kanal çapı belirgin olarak artmış olgularda yapılır. Pankreas ön yüzüne longitüdinal bir insizyon yapılarak Wirsung ortaya konur. Buraya bir jejunum ansı roux en y şeklinde anastomoz edilir. Whipple Ameliyatı, pankreas başını tutan komplikasyonlu olgularda yapılır. Beger Ameliyatı, pankreas başının periampüller bölgesi rezeke edilir ve bu bölge roux en y şeklinde hazırlanan bir jejunum ansı ile anastomoz edilir (110). Frey ameliyatı, pankreas ön yüzüne longitüdinal bir insizyon yapılarak Wirsung ortaya konur ve tüm kanal baştan kuyruğa eksize edilir. Buraya bir jejunum ansı roux en y şeklinde anastomoz edilir. Parsiyel veya Total pankreatektomi, kronik pankreatitin tuttuğu bölge ya da eğer tümünü tutuyorsa tamamı eksize edilir (75,111). 36

42 3. GEREÇ VE YÖNTEM Planlanan çalışma için Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Deney Hayvanları Araştırma Etik kurulundan / mar tarih ve sayısı ile etik onam alınmıştır. Çalışmamda, Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Deney Hayvanları Araştırma ve Üretim Laboratuarından temin edilen, ağırlıkları gr (ortalama 410 gr) arasında değişen, toplam 40 adet Wistar Albino cinsi erkek sıçanlar kullanıldı. Çalışma süresince sıçanlar oda sıcaklığında, standart rat yemi ve çeşme suyu ile beslendi. Sıçanlar rastgele seçimle her grupta 10 hayvan olacak şekilde 4 gruba ayrıldı. Grup 1 (n=10) Kontrol grubu (Sham grubu) Grup 2 (n=10) Kanülasyon grubu Grup 3 (n=10) Serum fizyolojik grubu Grup 4 (n=10) Kontrast madde grubu Tüm deneyler genel anestezi altında uygulandı. Bunun için Ketaminhydrocloride 40 mg/kg ve Xylazine 5 mg/kg intraperitoneal olarak uygulandı. Kornea refleksi ve kuyruk sıkma yöntemiyle anestezi derinliği kontrol edildikten sonra tüm hayvanlara laparatomi uygulandı. Birinci gruptaki sıçanlara laparatomi uygulandıktan sonra 24G branül ile duodenuma biliopankreatik kanaldan uzak bir noktadan girilip başka bir işlem uygulanmadan batın kapatıldı. İkinci, üçüncü ve dördüncü gruptaki sıçanlara laparatomi uygulandıktan sonra duodenum kaldırılarak biliopankreatik kanal bulundu. Karaciğer girişinde hepatik kanal küçük bulldog klemp ile kapatıldıktan sonra transduodenal olarak biliopankreatik kanal 24G branül ile kanüle edildi. İkinci gruptaki sıçanlara bu kanülasyon işleminden sonra ek bir girişim yapılmadı. Üçüncü gruptaki sıçanlarda kanülasyon işleminin ardından biliopankreatik kanala 30 mm/hg basınçla 0,5 cc serum fizyolojik verildi. Dördüncü gruptaki sıçanlarda ise biliopankreatik kanala 30 mm/hg basınçla 0,5 cc yarı yarıya sulandırılmış noniyonik kontrast madde olarak Ultravist 300 (İopromid, Schering, Almanya) verildi. İnfüzyon basıncını ayarlamak için pediatrik tansiyon aletinin barometresi kullanıldı. 30 mm/hg sabit basıncı daha önceki literatür bilgileri göz önüne alınarak gerekli ve yeterli basınç seviyesi olarak seçildi. Tüm girişimler sonrası batın devamlı sütürlerle çift kat olarak kapatıldı (resim 7, resim 8). 37

43 Resim 7: Sıçanlarda biliopankreatik kanal Resim 8: Biliopankreatik kanal kanülasyonu Tüm sıçanlar işlem sonrası oda ısısına alındı. Analjezik olarak temgesic 0,05 mg/kg subkutan olarak uygulandı. 24 saat sonra eter ile anestezi altında kalplerinden heparinli enjektöre ve kuru enjektöre kan alındı. Lökosit sayısı, amilaz, kan şekeri, LDH, SGOT, CRP ve kan gazı değerleri çalışıldı. Kan alınma işleminden sonra sıçanlar servikal dislokasyon yöntemiyle sakrifiye edilip, histopatolojik inceleme için pankreas dokuları çıkarılıp %10 formaldehit içerisinde patolojik incelemeye gönderildi. 38

44 BİOKİMYASAL DEĞERLENDİRMELER: Tüm laboratuar değerlendirmeleri Sağlık Bakanlığı Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Biyokimya Labaratuvarı ve Bakteriyoloji Labaratuvarında yapıldı (Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Eğitim Plan ve Koordinasyon Kurulu nun tarih, 81/4 sayılı izni ile). Deneklerden alınan kan örneklerinden EDTA lı tüpe alınan kan ile lökosit sayısı, kuru tüpe alınan kan ile biyokimyasal parametreler ve CRP çalışıldı. Kuru tüpteki kan 3000 rpm/dk. hızda 10 dakika santrifüj edilerek plazması ayrıştırıldı. Elde edilen plazmalardan serum amilazı, SGOT, LDH, kan şekeri ve CRP düzeyleri ölçüldü. Heparinli enjektöre alınan kandan ise kan gazı çalışıldı. Biyokimyasal analizler Olympus AU 2700 otoanalizatör ile, lökosit sayısı Beckman Coulter LH 780 otoanalizatör ile, CRP Beckman Coulter Image 1805 otoanalizatör ile kan gazı Radiometer ABL 700 otoanalizatörü ile çalışıldı. Sonuçlar serum amilaz, SGOT, LDH; U/L, lökosit sayısı; 10 3 /Ul, kan şekeri düzeyi; mg/dl, CRP düzeyi; mg/l olarak verildi. HİSTOPATOLOJİK DEĞERLENDİRME: Histopatolojik değerlendirmeler e sitopatoloji laboratuarında tek patoloji uzmanı tarafından tek taraflı körlemesine yapıldı. Sıçanlardan alınan pankreas dokuları %10 konsantrasyondaki formaldehitte fiksasyona alındıktan sonra parafin kesitler hazırlandı. Hematoksilen Eosin ile boyanan örnekler, ışık mikroskobu altında değerlendirilip Schmidt in tariflediği şekilde ödem, asiner nekroz, hemoraji ve yağ nekrozu, inflamasyon ve perivasküler infiltrasyon açısından tek tek değerlendirilip 0 ile 4 arasındaki değerler verilerek sınıflandırıldı (112). PANKREAS HASARI SKORLAMA SİSTEMİ (Schmidt skorlama kriterleri) ÖDEM 0 yok 0,5 interlober alanda fokal genişleme 1 interlober alanda diffuz genişleme 1,5 1 ile aynı + interlobuler alanda fokal genişleme 2 1 ile aynı + interlobuler alanda diffuz genişleme 2,5 2 ile aynı + asiner bölgelerin arasında fokal genişleme 3 2 ile aynı + asiner bölgelerin arasında diffuz genişleme 3,5 3 ile aynı + interselüler boşlukta fokal genişleme 4 3 ile aynı + interselüler boşlukta diffuz genişleme 39

45 ASİNER NEKROZ 0 yok 0,5 1 4 nekrotik hücrede fokal tutulum nekrotik hücrede diffuz tutulum 1,5 1 ile aynı nekrotik hücrede fokal tutulum nekrotik hücrede diffuz tutulum 2,5 2 ile aynı nekrotik hücrede fokal tutulum nekrotik hücrede diffuz tutulum (birleşik nekroz odağı) 3,5 3 ile aynı + >16 nekrotik hücrede fokal tutulum 4 >16 nekrotik hücrede diffuz tutulum (yaygın birleşik nekroz alanları) HEMORAJİ VE YAĞ NEKROZU 0 yok 0,5 1 odak 1 2 odak 1,5 3 odak 2 4 odak 2,5 5 odak 3 6 odak 3,5 7 odak 4 >7 odak İNFLAMASYON VE PERİVASKÜLER İNFİLTRASYON intralobuler veya perivasküler lökosit 0,5 2 5 intralobuler veya perivasküler lökosit intralobuler veya perivasküler lökosit 1, intralobuler veya perivasküler lökosit 40

46 intralobuler veya perivasküler lökosit 2, intralobuler veya perivasküler lökosit intralobuler veya perivasküler lökosit 3,5 >30 lökosit ya da fokal mikroabse 4 >35 lökosit ya da birleşik mikroabse BİOİSTATİSTİKSEL DEĞERLENDİRME: Bu çalışmada istatistiksel analizler ARK İstatistiksel Danışmanlık Merkezinde GraphPad Prisma V.3 paket programı ile yapılmıştır. Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama, standart sapma) yanı sıra gruplar arası karşılaştırmalarda Kruskal Wallis testi alt grup karşılaştırmalarında Dunn s çoklu karşılaştırma testi kullanılmıştır. Sonuçlar, anlamlılık p<0,05 düzeyinde değerlendirilmiştir. 41

47 4. BULGULAR Tüm gruplardaki sıçanlar homojen bir dağılım göstermekteydi. Grup 1, Grup 2, Grup 3 ve Grup 4 ün ağırlık ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,687). (tablo 1, grafik 1) Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4 KW p Kilo (gr) 410±23,57 419±17,92 410±37,12 403±31,29 5,68 0,687 Tablo 1: Grupların ağırlık ortalamaları Ölçülen lökosit, kan şekeri, SGOT, LDH, Amilaz, CRP ve Baz açığı (BE) parametreleri Kruskal Wallis testi ile değerlendirildiklerinde lökosit sayısı ve BE açısından gruplar arası anlamlı fark saptanmamış olup diğer parametrelerde gruplar arası anlamlı fark bulunmuştur (Tablo 2). Gruplar arası fark saptanan parametreler Dunn s çoklu karşılaştırma testi ile kendi içinde değerlendirilmiştir (tablo 3). Grup 1, Grup 2, Grup 3 ve Grup 4 ün lökosit ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,551). (tablo 2, grafik 2) Grup 1, Grup 2, Grup 3 ve Grup 4 ün kan şekeri ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmiştir (p=0,031) (tablo 2, grafik 3). Grup 3 ün kan şekeri ortalaması grup 1, grup 2 ve grup 4 den istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuş (p=0,024; p=0,015; p=0,042), diğer gruplar arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir (p>0,05) (tablo 3). Grup 1, Grup 2, Grup 3 ve Grup 4 ün SGOT ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmiştir (p=0,0001) (tablo 2, grafik 4). Grup 1 in SGOT ortalaması grup 2, grup 3 ve grup 4 den istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuş (p=0,015, p=0,001, p=0,001), Grup 2 nin SGOT ortalaması grup 3 ve grup 4 den istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuş (p=0,003, p=0,007), diğer gruplar arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir (p>0,05) (tablo 3) Grup 1, Grup 2, Grup 3 ve Grup 4 ün LDH ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmiştir (p=0,0001) (tablo 2, grafik 5). Grup 1 in LDH ortalaması grup 2, grup 3 ve grup 4 den istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuş (p=0,0001; p=0,0001; p=0,003), diğer gruplar arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir (p>0,05) (tablo 3). 42

48 Grup 1, Grup 2, Grup 3 ve Grup 4 ün amilaz ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmiştir (p=0,0001) (tablo 2, grafik 6). Grup 1 in amilaz ortalaması grup 2, grup 3 ve grup 4 den istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuş (p=0,007; p=0,0001; p=0,0001), Grup 2 nin amilaz ortalaması grup 3 ve grup 4 den istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuş (p=0,031; p=0,002), diğer gruplar arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir (p>0,05) (tablo 3). Grup 1, Grup 2, Grup 3 ve Grup 4 ün CRP ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmiştir (p=0,0001) (tablo 2, grafik 7). Grup 1 in CRP ortalaması grup 2,grup 3 ve grup 4 den istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuş (p=0,0001; p=0,0001; p=0,0001), Grup 2 nin CRP ortalaması grup 3 ve grup 4 den istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuş (p=0,0001; p=0,0001), Grup 3 ün CRP ortalaması grup 4 den istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuştur (p=0,003) (tablo 3). Grup 1, Grup 2, Grup 3 ve Grup 4 ün baz açığı ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,683) (tablo 2, grafik 8). Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4 KW p Lökosit 7310±2633, ±2330, ±2346, ±1202,82 2,10 0,551 Kan Şekeri 137,8±6,76 132,9±8,67 147±10,59 135±14,34 8,87 0,031 SGOT 281,6±99,47 394±89,09 659±255,28 808±450,92 22,55 0,0001 LDH 1379,6±486, ±438, ±926, ±1777,02 18,38 0,0001 Amilaz 2386±745, ±1884, ±3988, ±6463,45 25,14 0,0001 CRP 298,5±75,3 530±76,09 940,9±285, ,1±121, ,0001 Baz Açığı 0,85±2,41 1,58±3,3 1,95±4,13 2,86±4,16 1,50 0,683 Tablo 2: Grupların kan laboratuar sonuçlarının ortalamaları 43

49 Kan şekeri SGOT LDH Amilaz CRP Grup 1 / Grup 2 0,14 0,015 0,0001 0,007 0,0001 Grup 1 / Grup 3 0,024 0,001 0,0001 0,0001 0,0001 Grup 1 / Grup 4 0,579 0,001 0,003 0,0001 0,0001 Grup 2 / Grup 3 0,015 0,003 0,174 0,031 0,0001 Grup 2 / Grup 4 0,49 0,007 0,364 0,002 0,0001 Grup 3 / Grup 4 0,042 0,596 0,762 0,212 0,003 Tablo 3: Grupların kan laboratuar sonuçlarının karşılıklı değerlendirmesi Patolojik incelemede Schmidt kriterleri göz önüne alınıp ödem, asiner nekroz, inflamatuar infiltrat, hemoraji, yağ nekrozu ve perivasküler infiltrasyon Kruskal Wallis testi ile değerlendirildiğinde gruplar arası anlamlı farklılıklar oluşmaktaydı (tablo 4). Bu parametreler Dunn s çoklu karşılaştırma testi ile kendi arasında değerlendirilmiştir (tablo 5). Grup 1, Grup 2, Grup 3 ve Grup 4 ün ödem skoru ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmiştir (p=0,0001) (tablo 4, grafik 9). Grup 1 in ödem skoru ortalaması grup 2, grup 3 ve grup 4 den istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuş (p=0,001; p=0,0001; p=0,0001), Grup 2 nin ödem skoru ortalaması grup 3 ve grup 4 den istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuş (p=0,002, p=0,0001), diğer gruplar arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir (p>0,05) (tablo 5) (resim 9). Resim 9: İnterlobuler septalarda ödeme bağlı ekspansiyon (100x ve 400x büyütme, grup 4) Grup 1, Grup 2, Grup 3 ve Grup 4 ün asiner nekroz skoru ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmiştir (p=0,0001) (tablo 4, grafik 9). Grup 1 in asiner nekroz skoru ortalaması grup 2, grup 3 ve grup 4 den istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuş (p=0,002; p=0,0001; p=0,0001), Grup 2 nin asiner nekroz skoru ortalaması grup 3 ve grup 4 den istatistiksel 44

50 olarak anlamlı derecede düşük bulunmuş (p=0,005; p=0,001), diğer gruplar arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir (p>0,05) (tablo 5) (resim 10). Resim 10: nekrotik ve normal asiniler (100x ve 400x büyütme, Grup 3) Grup 1, Grup 2, Grup 3 ve Grup 4 ün inflamatuar infiltrasyon skoru ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmiştir (p=0,0001) (tablo 4, grafik 9). Grup 1 in inflamatuar infiltrasyon skoru ortalaması grup 2, grup 3 ve grup 4 den istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuş (p=0,001; p=0,0001; p=0,0001), Grup 2 nin inflamatuar infiltrasyon skoru ortalaması grup 3 ve grup 4 den istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuş (p=0,016; p=0,0001), diğer gruplar arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir (p>0,05) (tablo 5) (resim 11). Resim 11: İnterasiner alanlarda lokalize çok sayıda nötrofil lökositler (400x büyütme, Grup 3) Grup 1, Grup 2, Grup 3 ve Grup 4 ün hemoraji skoru ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmiştir (p=0,002) (tablo 4, grafik 9). Grup 1 in hemoraji skoru ortalaması grup 2, grup 3 ve grup 4 den istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuş (p=0,005; p=0,001; p=0,001), diğer gruplar arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir (p>0,05) (tablo 5) (resim 12). 45

51 Resim 12: İnterasiner alanda hemoraji (400x büyütme, Grup 3) Grup 1, Grup 2, Grup 3 ve Grup 4 ün yağ nekrozu skoru ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmiştir (p=0,0001) (tablo 4, grafik 9). Grup 1 in yağ nekrozu skoru ortalaması grup 3 ve grup 4 den istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuş (p=0,006; p=0,0001), Grup 4 ün yağ nekrozu skoru ortalaması grup 2 ve grup 3 den istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuş ( p=0,0001; p=0,005), diğer gruplar arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir (p>0,05) (tablo 5) (resim 13). Resim 13: yağ nekrozu alanları (100x ve 400x büyütme, Grup 4) Grup 1, Grup 2, Grup 3 ve Grup 4 ün perivasküler infiltrasyon skoru ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmiştir (p=0,0001) (tablo 4, grafik 9). Grup 1 in perivasküler infiltrasyon skoru ortalaması grup 2, grup 3 ve grup 4 den istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuş (p=0,019; p=0,0001; p=0,0001), Grup 2 nin perivasküler infiltrasyon skoru ortalaması grup 3 ve grup 4 den istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuş (p=0,003; p=0,002), diğer gruplar arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir (p>0,05) (tablo 5) (resim 14). 46

52 Resim 14: Damar çevresinde lokalize çok sayıda nötrofil lökositler (400x büyütme, Grup 3) Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4 KW p Ödem 0,2±0,35 1,05±0,5 2,1±0,62 2,5±0,53 30,77 0,0001 Asiner Nekroz 0,05±0,16 0,55±0,37 1,35±0,58 1,4±0,46 27,65 0,0001 İnflamatuar İnfiltrat 0,2±0,26 0,9±0,39 1,55±0,6 2,05±0,5 28,98 0,0001 Hemoraji 0,1±0,21 0,7±0,54 0,9±0,57 0,85±0,53 14,82 0,002 Yağ Nekrozu 0,05±0,16 0,3±0,35 0,7±0,67 1,95±0,98 24,96 0,0001 Perivasküler İnfiltrasyon 0,1±0,21 0,55±0,5 1,5±0,62 1,55±0,55 25,93 0,0001 Tablo 4: Grupların patolojik hasar skoru ortalamaları 47

53 Ödem Asiner Nekroz İnflamatuar İnfiltrat Hemoraji Yağ Nekrozu Perivasküler İnfiltrasyon Grup 1 / Grup 2 0,001 0,002 0,001 0,005 0,053 0,019 Grup 1 / Grup 3 0,0001 0,0001 0,0001 0,001 0,006 0,0001 Grup 1 / Grup 4 0,0001 0,0001 0,0001 0,001 0,0001 0,0001 Grup 2 / Grup 3 0,002 0,005 0,016 0,432 0,161 0,003 Grup 2 / Grup 4 0,0001 0,001 0,0001 0,527 0,0001 0,002 Grup 3 / Grup 4 0,139 0,906 0,077 0,841 0,005 0,812 Tablo 5: Grupların patolojik skor ortalamalarının karşılıklı değerlendirilmesi 48

54 5. GRAFİKLER Grafik 1: Grupların ağırlık ortalamaları Grafik 2: Grupların lökosit sayısı ortalamaları 49

55 Grafik 3: Grupların Kan şekeri ortalamaları Grafik 4: Grupların SGOT ortalamaları 50

56 Grafik 5: Grupların LDH ortalamaları Grafik 6: Grupların Amilaz ortalamaları 51

57 Grafik 7: Grupların CRP ortalamaları Grafik 8: Grupların Baz açığı ortalamaları 52

58 Grafik 9: Grupların Patolojik hasar skoru ortalamaları 53

59 6. TARTIŞMA Tanısal ya da tedavi amaçlı yapılan ERCP den sonra karşılaşılan en önemli komplikasyonlardan birisi akut pankreatitdir (113). Asemptomatik enzim yüksekliğinden mortalite ile seyreden ağır pankreatit olgularına kadar geniş bir klinik yelpaze ile karşımıza çıkan bu komplikasyona % 0 5 sıklığında rastlanmasına rağmen değişik çalışmalarda %40 a kadar artan oranlar bildirilmiştir (114, 115, 116). ERCP sonucu oluşan pankreatiti tetikleyen mekanizma kesin olarak bilinmemekle beraber birçok teori tanımlanmıştır. Farklı çalışmalarda tanımlanmış olan mekanik, kimyasal, hidrostatik, enzimatik, mikrobiyolojik, alerjik ve termal mekanizmalardan hangisi ya da hangilerinin pankreatite yol açtığına ve oluşan pankreatitin şiddetine etkilerine dair kesin kanıtlar yoktur (114, 117). ERCP sonrası pankreatit gelişimi mekanizmasında çoklu etkenler tartışma konusudur. Biz bu çoklu etkenlerden direkt papilla travmasının sebep olduğu mekanik hasarı, serum fizyolojik ile oluşturulan intraduktal hidrostatik basınç artışını ve kontrast maddenin kimyasal etkisini karşılaştırmalı olarak inceledik. Sıçanlarda biliopankreatik kanal kanüle edilip sabit basınçta serum fizyolojik ve kontrast madde retrograd injeksiyonu yaptıktan sonra, pankreatit gelişip gelişmediğini ve oluşan pankreatitin şiddetini değerlendirmek için serum lökosit, amilaz, LDH, SGOT, kan şekeri, baz açığı gibi pratikte kullanılan laboratuvar parametrelerinin ve akut faz reaktanı olarak CRP düzeyini karşılaştırmalarımızda kriter olarak kullandık. Ayrıca akut pankreatitte gözlenen doku ödemi, asiner nekroz, inflamatuvar hücre infiltrasyonu, hemoraji, yağ nekrozu ve peripankreatik nekroz gibi histopatolojik değişiklerini göz önüne alarak gruplar arasında karşılaştırmalar yaptık. Amilazın, akut pankreatitin erken safhalarında inflame pankreastan salınımı ve serum seviyesi artar. Bu artış akut pankreatit atağının başlamasından ve klinik semptomların oluşmasından 2 12 saat sonra başlar, saatte zirve yapar (118, 119). Ve genellikle komplikasyonsuz vakalarda bir hafta içinde normal seviyelerine döner. Aynı zamanda amilazın böbrek yolu ile atılımı da artar ve idrar seviyelerinde yükselme oldukça belirgindir (119, 120). Akut pankreatitte hastalığın ciddiyetini ve mevcut inflamasyonun büyüklüğünü değerlendirmede kullanılan en önemli akut faz reaktanı CRP dir. Akut pankreatitte CRP düzeyi için yapılan klinik çalışmalarda birçok seride CRP artışı anlamlı bulunmuştur. Bu çalışmalar göstermektedir ki, klinik olarak akut pankreatiti değerlendirmede kullandığımız Ranson ve Apache skoru yükseldikçe, CRP düzeyi de yükselmektedir (121, 122, 123). Bu iki parametre pankreatit tanısı ve ciddiyetinin belirlenmesinde en sık kullanılan tetkiklerdir. Çalışmamızdaki işlem uygulanan gruplarda bakılan amilaz ve CRP değerlerinde kontrol grubu ile karşılaştırıldığında kanülasyon grubundaki sıçanlarda anlamlı yükseklik mevcuttu. Ancak bu gruptaki değerler üçüncü ve dördüncü gruptaki sıçanlardan anlamlı şekilde düşüktü. Aynı şekilde üçüncü ve dördüncü gruptaki değüerler kontrol grubundan da anlamlı ölçüde yüksekti. Amilaz değeri grup 3 ve grup 4 arasında anlamlı fark göstermezken, grup 4 en yüksek CRP değerine sahipti. Serum LDH ve SGOT seviyeleri de akut pankreatitin değerlendirilmesinde kullanılan diğer prognostik kriterlerdendir (124). Grup 2,3 ve 4 deki değerler kontrol grubu ile karşılaştırıldığında anlamlı olarak 54

60 yüksekken, LDH değerleri grup 2, 3, 4 arasında ve SGOT değerleri de grup 3 ile 4 arasında anlamlı fark göstermiyordu. Çalışmamızda işlem uygulanan grupların lökosit ve BE değerleri ile normal grubun lökosit değerleri arasında rakamsal ve istatistiksel olarak anlamlı bir yükselme saptamadık (p> 0,05 ). Kan şekeri düzeyi de sadece grup 3 de anlamlı olarak yüksekti. Histopatolojik hasar skorları da değerlendirildiğinde özellikle ödem, asiner nekroz, inflamatuar infiltrat ve perivasküler infiltrasyon açısından kan parametreleri sonuçları ile uyumlu sonuçlar elde edildi. Grup 2, 3 ve 4 deki patolojik yanıt kontrol grubundan anlamlı olarak yüksekken, grup 3 ve 4 deki yanıt grup 2 deki yanıttan istatistiksel olarak daha belirgindi. Grup 4 de saptanan skorlar grup 3 deki sonuçlardan daha yüksek olmasına rağmen bu farklılık istatistiksel olarak anlamlı değildi. Patolojik incelemede grup 2, 3 ve 4 arasında anlamlı fark bulunmazken, yağ nekrozu özellikle dördüncü grupta şiddetli idi. Endoskopun direkt travmasının sebep olduğu oddi sfinkteri spazmı ve/veya ödematöz hemorajik papilla pankreas sıvısının akımını azaltarak pankreatik ödeme ve pankreatite sebep olmaktadır (125, 126, 127). Bu teoriden hareketle oddi sfinkter basıncını azaltmaya yönelik tedaviler post ERCP pankreatit riskini azaltmak amacıyla kullanılmaya başlanmıştır. Son yıllarda nifedipine, gliseril trinitrat (GTN), topical epinefrin veya lidokain ve botulinum toksini bu amaçla kullanılmasına rağmen çelişkili sonuçlar bildirilmiştir (128, 129, 130, 131, 132, 133). Bunlar içinde en umut verici olan GTN; kardiovasküler hastalıklarda kullanılan, oddi sfinkter basıncını ciddi düzeyde azaltan hızlı ve kısa etkili nitrik oksit vericisidir. Sudhindran ve ark. nın yaptığı placebo ile sublingual nitratı karşılaştıran çift kör randomize çalışmada kontrol grubuna oranla daha düşük pankreatit riski olduğu saptanmıştır (%8 %18) (128). Benzer şekilde Moreto ve ark. nın placebo ve transdermal GTN kullandığı randomize çalışmada da GTN grubunda daha düşük pankreatit oranı olduğu saptanmıştır (%4 %15) (129). Ancak bu iki çalışmada da kontrol grubundaki yüksek pankreatit insidansı tartışma konusu olmuştur. Kaffes ve ark. nın benzer çalışmasında ise GTN nin post ERCP pankratitin önlenmesinde etkisi olmadığı saptanmıştır (%7,7; %7,4) (134). Bu amaçla sık kullanılan bir diğer ilaç da botulinum toksindir. Sand ve ark. nın deneysel çalışmasında oddi sfinkterinin istirahat basıncını azalttığı saptanmıştır (135). Gorelick ve ark. ve Wehrmann ve ark. nın çalışmalarında da botulinum toksininin oddi disfonksiyonu bulunan hastalarda rezidüel pankreatik sfinkter hipertansiyonunu azaltarak post ERCP pankreatit oranını azalttığı saptanmıştır (136, 137). Oddi spazmını azaltarak post ERCP pankreatit oranını azaltan bu çalışma sonuçları değerlendirildiğinde bizim çalışmamızdaki sonuçlarla uyumlu şekilde kanal içi basınç artışının patogenezde önemli rol oynadığı saptandı. Çalışmamızdaki ikinci grup sıçanlarda oluşturulan bu mekanizmanın sonuçları kontrol grubu ile karşılaştırıldığında bu grupta pankreatit geliştiği ancak grup 3 ve 4 e oranla hem kan parametreleri hem de patolojik yanıt açısından daha sınırlı hasar oluştuğu saptandı. Enjeksiyon basıncı, kontrast madde ya da farklı bir sıvının infüzyonu gibi hidrostatik basıncı artıran kuvvetler duktal, epitelyal ve asiner hasara yol açmaktadır. Bu hasar hücresel membranların veya hücreler ile intraduktal içeriğin geri akımı arasındaki sıkı bağlantıların parçalanması sonucu oluşur (114, 138). Çalışmamızda biliopankreatik kanala sıvı enjeksiyonu uygulanan grup 3 ve 4 deki sıçanlarda sabit enjeksiyon basıncı (30 mmhg) uygulayarak enjeksiyon basıncı değişkenini değerlendirme dışı bıraktık. Hem grup 3 hem de grup 4 deki sıçanlardan elde edilen veriler her iki 55

61 grupta da pankreatit geliştiğini, oluşan pankreatitin şiddetinin kontrol grubunda ve sadece kanülasyon grubunda saptanandan daha yüksek olduğu gözlendi. Amilaz, SGOT ve CRP değerleri grup 3 ve 4 de anlamlı olarak yüksekti ve histopatolojik değerlendirmede ödem, asiner nekroz, inflamatuar infiltrat ve perivasküler infiltrasyon skorları anlamlı ölçüde yüksekti. Hacıahmetoğlu ve ark. farklı enjeksiyon basınçlarının pankreatit oluşumu üzerine etkilerini araştırdığı çalışmasında tüm duktal enjeksiyon gruplarında kontrol grubu ile karşılaştırıldığında anlamlı ölçüde amilaz, CRP, SGOT ve LDH yüksekliği mevcuttu. Patolojik değerlendirme sonuçlarında ise düşük basınç uygulanan gruplarda anlamlı patolojik değişiklik gözlenmezken, basınç artırıldıkça anlamlı ölçüde patolojik değişiklik oluşmaktaydı (139). Bu sonuçlar bizim çalışmamızdaki sonuçlar ile benzerlik göstermekteydi. Hidrostatik basınç artışı mekanizmasını destekleyen diğer bir teori post ERCP pankreatiti önlemekte kullanılan pankreatik stentlerdir. Bu amaçla kullanılan tüm profilaksi yöntemleri gibi stentlerde, intrapankreatik oluşan inflamatuar kaskadı bir noktada sekteye uğratmayı amaçlamaktadır. Bunu tam olarak hangi mekanizma ile yaptığı bilinmemekle beraber aktive olmuş enzimden zengin sıvının boşalmasını sağladığı ve işlem sonrası oluşan yüksek intraduktal basıncı azalttığı düşünülmektedir (140). Sofuni ve ark. nın 201 hastayı dahil ederek yaptıkları randomize kontrollü çalışmada; pankreatik stent uygulanan gruptaki pankreatit oranının (%3,2) stent kullanılmayan gruptan (%13,6) anlamlı ölçüde düşük olduğu saptanmıştır (141). Farklı çalışmalarda da benzer sonuçlar elde edilmiştir (142, 143, 144). Pankreatografide kullanılan kontrast maddelerin direkt kimyasal toksik etki ile pankreatiti aggreve ettiği bilinmektedir (18, 114). Bub ve ark. deneysel bir çalışmada uygulanan kontrast maddenin pankreatik kanal epitelinde yol açtığı morfolojik değişiklikleri göstermiştir (145). Benzer şekilde Kivisaari de kontrast maddenin retrograd enjeksiyonu sonrası pankreas dokusunda gelişen ödem, hemoraji, atrofi ve fibrotik değişikleri göstermiştir (146). Özellikle osmolarite ve ionik içeriğin bu hasara yol açmada major faktörler olduğu düşünüldüğünden, düşük osmolariteli ve non ionik kontrast maddelerin kullanımı yaygınlaşmıştır. Ancak George ve ark. nın yapmış olduğu metaanalizde post ERCP pankreatit gelişiminde yüksek osmolarite ile düşük osmolarite arasında fark olmadığı gösterilmiştir (147). Bizde çalışmamızdaki grup 4 deki sıçanlarda non iyonik kontrast madde olarak iopromid kullandık. Sonuçlar değerlendirildiğinde bu gruptada pankreatit geliştiğini ancak hem kan parametreleri hem de patolojik sonuçlarda grup 3 deki sıçanlardan anlamlı fark bulunmadığı saptandı. Sadece CRP değeri ve yağ nekrozu skoru grup 3 deki değerlerden anlamlı ölçüde yüksekti. Bu sonuçlar Hacıahmetoğlu ve ark. çalışmasındaki aynı basınçla uygulanan isotonik ve kontrast maddenin yol açtığı değişikliklerle benzerlik göstermekteydi (139). 56

62 7. SONUÇ Çalışmamda post ERCP pankreatit gelişimine yol açan muhtemel teorilerden mekanik, hidrostatik ve kimyasal etkilerin pankreatit oluşumundaki yerlerini ve etki güçlerini değerlendirmeyi amaçladım. Bu amaçla dört farklı deneysel çalışma grubu oluşturularak biokimyasal ve histopatolojik değerlendirme yapıldı. Sonuç olarak; multifaktöryel olduğu bilinen post ERCP pankreatit gelişimindeki farklı teorilerden kanülasyonun yol açtığı oddi spazmının mekanik etkisinin ve uygulanan kontrast maddenin direkt toksik etkisinin düşük olduğu, asıl önemli faktörün direkt intraduktal hidrostatik basınç artışının olduğu saptanmıştır. Bu konuda yapılacak geniş serili prospektif randomize klinik çalışmalar hem etiyolojiyi ortaya koymada hem de yeni ve etkili profilaksi yöntemlerinin klinik kullanıma girmesinde etkili olacaktır. 57

63 8. KAYNAKLAR 1. Ammann D, Warshaw AL. Acute pancreatitis: Clinical aspects and medical and surgical management. In: Le Roy H editor. Bockus Gastroenterology. 4th ed. Philadelphia: W.B Saunders; 1985: p Glazer G. Contentious issues in acute pancreatitis. In: Glazer G, Ranson JHC editor. Acute pancreatitis. Experimental and clinical aspects of pathogenesis and management. 1st ed. London: Bailliere Tindall; 1988: p Leach SD, Gorelick FS, Modlin JM. Acute pancreatitis at its centenary; The contribution of Reginald. Fitz Ann Surg 1990; 19: Baron TH. Treatment of pancreatic pseudocysts, pancreatic necrosis, and pancreatic duct leaks. Gastrointest Endosc Clin N Am 2007; 17: Karne S, Gorelick FS. Etiopathogenesis of acute pancreatitis. A lethal disease of increasing incidence. Gut 1985; 26: Mora A, Perez Mateo M, Viedma JA. Activation of cellular immune response in acute pancreatitis. Gut 1997; 40: Schoenberg MH, Buchler M, Gaspar M, Stinner A, Younes M. Oxygen free radicals in acute pancreatitis. Gut 1990; 31: Korsten MA, Dlugozs JW, Saeli J, Lieber CS. Inhibition of Cathepsin B reduces the severity of experimental pancreatitis in the rat. Gastroenterol 1990; 98: Schmidt SW, Uhl W, Friess H, Malfertheiner P, Buchler MW. The role of infection in acute pancreatitis. Gut 1999; 45: Sunamura M, Sinibuya K, Yamauato J. Early microcirculatory derangement in mild and severe pancreatitis models in mice. Surg Today 2001; 31: Austin JL, Reber HA. Pathophysiology of acute pancreatitis. In: Howard JM editor. Surgical Diseases Of The Pancreas. 1 st ed. Washington: Lea & Feiberg; p Wong ECC, Burch AW, Rosenblum JL, Ladenson LH, Score MG. The clinical chemistry laboratory and pancreatitis. Clin Chem 1993; 39: Steinberg W, Tenner S. Acute pancreatitis. N Engl J Med 1994; 330: Balthazar EJ. CT diagnosis and staging of acute pancreatitis. Radiol Clin North Am 1989; 27: Baron TH, Morgan DE. Acute necrotizing pancreatitis. N Eng J Med 1999; 340: Loperfido S, Angelini G, Benedetti G. Major early complications from diagnostic and therapeutic ERCP: a prospective multicenter study. Gastrointest Endosc 1998; 48:

64 17. Rünzi M, Saluja A, Lerch MM, Dawra R, Nishino H, Steer ML. Early ductal decompression prevents the progression of biliary pancreatitis: an experimental study in the opossum. Gastroenterology 1993; 105(1): Pezzilli R, Romboli E, Campana D, Corinaldesi R. Mechanisms Involved in the Onset of Post ERCP Pancreatitis. JOP 2002; 3(6): Yeo CJ, Cameron JL. Acute pancreatitis. Sabiston DC, editor. Textbook of Surgery. 15th ed. W.B. Saunders Company; 1997: p Ranson HJL. Acute Pancreatitis. Zinner MJ, Schwartz SI, Ellis H, editors. Maingot s Abdominal Operations. 10th ed. Appleton& Lange; 1997: p Russel G, Postier MD. Past, present, and future of pancreatic surgery. Am J Surg 2001; 182: Karne S, Gorelick FS. Etiopathogenesis of acute pancreatitis. Surg Clin North Am 1999; 79: Yavuz N, Ergüney S. Akut Pankreatitte serum elastaz 1 in tanısal ve prognostik değeri. Çağdaş Cerrahi Dergisi 1998; Puestow CB. Surgical treatment of chronic pancreatitis. Prensa Med Argent 1970; 57: Frey CF, Mayer KL. Comparison of local resection of the head of the pancreas combined with longitudinal pancreaticojejunostomy (frey procedure) and duodenum preserving resection of the pancreatic head (beger procedure). World J Surg 2003; 27: Sanfey H, Bulkley GB, Cameron JL. The role of oxygen derived free radicals in the pathogenesis of acute pancreatitis. Ann Surg 1984; 200: Beger HG, Krautzberger W, Bittner R, Büchler M, Limmer J. Duodenum preserving resection of the head of the pancreas in patients with severe chronic pancreatitis. Surgery 1985; 97: Sarles H, Adler G, Dani R, Frey C, Gullo L, Harada H, Martin E, Norohna M, Scuro LA. Classifications of pancreatitis and definition of pancreatic diseases. Digestion 1989; 43: Bradley EL. 3rdA clinically based classification system for acute pancreatitis. Summary of the International Symposium on Acute Pancreatitis, Atlanta, Ga, Arch Surg 1993; 128: McCune WS. ERCP at thirty years: an interview with Dr. William S. McCune. Gastrointest Endosc. 1998; 48: Acosta MJ, Rossi R, Ledesma CL. The usefulness of stool screening for diagnosing cholelithiasis in acute pancreatitis. A description of the technique. Am J Dig Dis. 1977; 22: Classen M, Farthmann EF, Seifert E, Wurbs D. Operative and therapeutic techniques. Clin Gastroenterol 1978; 7: Neoptolemos JP, Carr Locke DL, London NJ, Bailey IA, James D, Fossard DP. Controlled trial of urgent endoscopic retrograde cholangiopancreatography and endoscopic sphincterotomy versus conservative treatment for acute pancreatitis due to gallstones. Lancet 1988; 2:

65 34. Fan ST, Lai EC, Mok FP, Lo CM, Zheng SS, Wong J. Early treatment of acute biliary pancreatitis by endoscopic papillotomy. N Engl J Med 1993; 328: Fölsch UR, Nitsche R, Lüdtke R, Hilgers RA, Creutzfeldt W. Early ERCP and papillotomy compared with conservative treatment for acute biliary pancreatitis. The German Study Group on Acute Biliary Pancreatitis. N Engl J Med 1997; 336: Nowak A, Marek TA, Nowakowska Duława E, Rybicka J, Kaczor R. Biliary pancreatitis needs endoscopic retrograde cholangiopancreatography with endoscopic sphincterotomy for cure. Endoscopy 1998; 30: Junqueira L.C., Carneiro J., Kelley R.O. Basic Histology. 9th Ed. Appleton & Lange Şeftalioğlu A. Genel & Özel İnsan Embriyolojisi. Üçüncü Baskı Snell R. The Gastrointestinal Tract. In: Snell R, editor. Clinical Anatomy. 4th ed. Little: Brown; 1992: p Moore KL. The Abdomen. In: Gardner J, editor. Clinically Oriented Anatomy. 2nd ed. Williams & Wilkins; 1985: p Kara ME. The anatomical study on the rat pancreas and its ducts with emphasis on the surgical approach. Annals of Anatomy 2005; 187: Guyton AC. Pancreas. Textbook of medical physiology. 6th ed. London: W.B. Saunders Company; Fomella LS, Galloway W. Inflamatory mediators in acute pancreatitis. Br J Surgery 1995; 82: Oría A, Cimmino D, Ocampo C, Silva W, Kohan G, Zandalazini H, Szelagowski C, Chiappetta L. Early endoscopic intervention versus early conservative management in patients with acute gallstone pancreatitis and biliopancreatic obstruction: a randomized clinical trial. Ann Surg Jan;245(1): Farrell J, Carr Locke D, Garrido T, Ruymann F, Shields S, Saltzman J. Endoscopic retrograde cholangiopancreatography after pancreaticoduodenectomy for benign and malignant disease: indications and technical outcomes. Endoscopy Dec;38(12): Glockner JF. Hepatobiliary MRI: current concepts and controversies. J Magn Reson Imaging Apr;25(4): Cotton PB, Lehman G, Vennes JA, Geenen JE, Russell RCG, Meyers WC. Endoscopic sphincterotomy complications and their management: an attempt at consensus. Gastrointest Endosc 1991; 37: 383, Freeman ML. Post ERCP pancreatitis: Patient and technique related risk factors. JOP 2002; 3: Karne S, Gorelick FS. Etiopathogenesis of acute pancreatitis. Surg Clin N Am 1999; 79: Beger HG, Bittner R, Block S, Buchler M. Bacterial contamination of pancreatic necrosis. A prospective clinical study. Gastroenterology 1986; 91:

66 51. Banks PA. Infected necrosis: morbidity and therapeutic consequences. Hepatogastroenterology 1991; 38: Widdison AL, Karanjia ND. Pancreatic infection complicating acute pancreatitis. Br J Surg 1993; 80: Tarpila E, Nystrom PO, Franzen L, Ihse I. Bacterial translocation during acute pancreatitis in rats. Eur J Surg 1993; 159: Mallory A, Kern F. Drug induced pancreatitis: A critical review. Gastroenterology 1980;78: Larson SD, Nealon WH, Evers BM. Management of gallstone pancreatitis. Adv Surg 2006; 40: Kelly TR. Gallstone pancreatitis. Pathophysiology Surgery 1976; 80: Police A, Wazmon K, Smolin M. Development of gallstone pancreatitis; The role of common channel. Arch Surg 1984; 119: Steer ML, Meldolesi J, Figarella C. Pankreatitis. The role of lysosomes. Dig Dis Sci 1984; 29: Yeo CJ, Cameron JL. Acute Pancreatitis. In: Zuidema GD, editor. Shackelford s Surgery Of The Alimentary Tract. 4th ed. W.B. Saunders Company 199; p Ranson JHC, Roses DF, Fink SD. Early respiratory insufficiency in acute pancreatitis. Ann Surg 1973; 178: McHenry CR, Strain JW. Anatomy and Embryology of the pancreas. In: Clark O. H, editor. Textbook of Endocrine Surgery. Philedelphia: Saunders; 1997; p Sodeman WA, Sodeman TM. Pathophysiology of the pancreas. Pathologic physiology mechanism of disease. 7th ed. 1985; 32: Chvanov M, Petersen OH, Tepikin A. Free radicals and the pancreatic acinar cells: role in physiology and pathology. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2005; 360: National Pancreas Foundation. Pancreatic disorders: state of the science and future directions. Pancreas 2007; 35: Vonlaufen A, Apte MV, Imhof BA, Frossard JL. The role of inflammatory and parenchymal cells in acute pancreatitis. J Pathol 2007; 213: Bhatia M, Wong FL, Cao Y, Lau HY, Huang J, Puneet P, Chevali L. Pathophysiology of acute pancreatitis. Pancreatology 2005; 5: Beger HG, Rau BM. Severe acute pancreatitis: Clinical course and management. World J Gastroenterol 2007; 13: Takeda K. Antiproteases in the treatment of acute necrotizing pancreatitis: continuous regional arterial infusion. JOP 2007; 8:

67 69. Carnovale A, Rabitti PG, Manes G, Esposito P, Pacelli L, Uomo G. Mortality in acute pancreatitis: is it an early or a late event? JOP 2005; 6: Mayer KL, Ho Hs, Frey CF. The Pancreas. In: Cameron JL, editor. Current Surgical Therapy. 6th ed. Mosby Inc; 1998; p Clavien PA, Burgan S, Moossa AR. Serum enzymes and other laboratory tests in acute pancreatitis. Br J Surg 1988; 76: Pekmezci S, Sarıbeyoğlu K. Akut pankreatit: Etiyoloji, kinik, tanı, komplikasyonu ve medikal tedavi. Aktüel Tıp Dergisi 2000; 5: Jones BA, Salsberg BB, Bohnen JMA. Common pancreaticobiliary channels and their relationship to gallstone size in gallstone pancreatitis. Ann Surg 1987; 205: Reber HA. Pancreas. In: Schwartz SI, editor. Principles of Surgery. 7th ed. New York: Graw Hill cop; 1996; p Sayek İ. Pankreatit. In: Sayek İ, editor. Temel Cerrahi. 3. baskı. Ankara: Güneş Kitabevi; 2004; p Balthazar EJ, Lutzker S. Radiological signs of acute pancreatitis. CRC Crit Rev Clin Radiol Nucl Med. 1976; 7: Zhang XM, Feng ZS, Zhao QH, Xiao CM, Mitchell DG, Shu J, Zeng NL, Xu XX, Lei JY, Tian XB. Acute interstitial edematous pancreatitis: Findings on non enhanced MR imaging. World J Gastroenterol 2006; 12: Bloom SR, Polak JM. Somatostatin. British Med Jour Of Surgery 1987; 295: Malfertheiner P, Kemmer TP. Clinical picture and diagnosis of acute pancreatitis. Hepatogastroenterol 1991; 38: Michael L, Steer, M. D. Acute necrotizing pancreatitis. Problems in general surgery 1997; 13: Fan ST, Lai ECS, Mok FPT. Early treatment of acute biliary pancreatitis by endoscopic papillotomy. Engl J Med 1993; 328: Rattner DW, Warshaw AL. Surgical intervention in acute pancreatitis. Crit Car Med 1988; 16: Delorio AV, Vitale GC, Reynolds M, Larson GM. Acute biliary pancreatitis. The roles of laparoscopic cholecystectomy and ERCP. Surg Endosc 1995; 9: De Virgillo C, Verbin C, Chang L. Gallstone pancreatitis. The role of preoperative ERCP. Arch Surg 1994; 219: Rasmussen I, Sörensen J, Långström B, Haglund U. Is positron emission tomography using 18Ffluorodeoxyglucose and 11C acetate valuable in diagnosing indeterminate pancreatic masses? Scand J Surg 2004; 93:

68 86. Ranson JH. Diagnostic standards for acute pancreatitis. World J Surg 1997; 21: Imrie CW. Medical treatment of acute pancreatitis. Gastroenterology 1978; 75: Triantopoulou C, Lytras D, Maniatis P, Chrysovergis D, Manes K, Siafas I, Papailiou J, Dervenis C. Computed tomography versus Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II score in predicting severity of acute pancreatitis: a prospective, comparative study with statistical evaluation. Pancreas 2007; 35: McMahon MJ, Shefta JR. Physical characteristics of gallstones and the calibre of the cystic duct in patients with acute pancreatitis. Br J Surg 1980; 67: Chatzicostas C, Roussomoustakaki M, Vardas E, Romanos J, Kouroumalis EA. Balthazar computed tomography severity index is superior to Ranson criteria and APACHE II and III scoring systems in predicting acute pancreatitis outcome. J Clin Gastroenterol 2003; 36: Tenner S, Banks PA, Acute pancreatitis: Nonsurgical management. World J Surg 1997; 21: Çelik F, Bozkurt S. Akut pankreatitte nütrisyon. Klinik Gelişim 2003; 16: Guice KS, Greenfield LJ, Mulholand MW, Oldham KT, Zelenock GB. In: Lillemore KD, editor. Surgery: Acute pancreatitis. Scientific principles and practice. 2nd ed.philadelphia: Lippincot Raven publishers; 1997; p Dragonetti GC, Licht H, Ruban W. Pancreatitis, evaluation and treatment. Primary Care 1996; 23: Irving A, Gordon C. Acute pancreatitis. Anesth Clin North Am 1997; 56: Banks PA, Gerzof SG, Langevin RE. CT guided aspiration of suspected pancreatic infection. Int J Pancreatol 1995; 18: Büchler M, Malfertheiner P, Friess H, Isenmann R, Vanek E, Grimm H, Schlegel P, Friess T, Beger HG. Human pancreatic tissue concentration of bactericidal antibiotics. Gastroenterology 1992; 103: Pedrzolli P, Bassi C, Vesentini S, Campedelli A. A randomised multicenter clinical trial of antibiotic prophylaxis of septic complications in acute pancreatitis with İmipenem. Surg Gynecol Obstet 1993; 176: DiMagno MJ, DiMagno EP. New advances in acute pancreatitis. Curr Opin Gastroenterol 2007; 23: Mithöfar K, Fernadez Del Castillo C, Ferraro MJ. Antibiotic treatment improves survival in experimentel acute necrotizing pancreatitis. Gastroenterology 1996; 110: Jenkins SA, Berein A. Review article: the relative effectiveness of somatostatin and octreotid therapy in pancreatic disease. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: Wertheimer MD, Norris CS. Surgical management of necrotizing pancreatitis. Arch Surg 1986; 121:

69 103. Mayer AD, Mc Mahon MJ. The diagnostic and prognostic value of peritoneal lavage in patients with acute pancreatitis. Gynecology and Obstetrics 85; 160: Warshaw AL, G Jin. İmproved survival in 45 patients with pancreatic abcess. Ann Surg 1985; 202: Howard A. Reber. Pancreas. In: Schwartz I. S., editor. Prınciples of surgery. 7th ed. International Edition; 1999; p Beger HG, Krautzberger W, Bittner R. Results of surgical treatment of necrotizing pancreatitis. World J Surg 1985; 9: Bradley EL. Operative management of acute pancreatitis: ventral open packing. Hepatogastroenterol 1991; 38: D Egidio A, Schein M. Pancreatic pseudocysts: a proposed classification and its management implication. Br J Surg 1992; 78: Baron TH. Treatment of pancreatic pseudocysts, pancreatic necrosis, and pancreatic duct leaks. Gastrointest Endosc Clin N Am 2007; 17: Beger HG, Schlosser W, Friess HM, Büchler MW. Duodenum preserving head resection in Chronic Pancreatitis changes the naturel course of the disease: a single center 26 year experience. Ann Surg 1999; 230: Chiang KC, Yeh CN, Hsu JT, Chen HM, Chen HY, Hwang TL, Jan YY, Chen MF. Pancreaticoduodenectomy versus Frey s procedure for Chronic pancreatitis: Preliminary data on outcome and pancreatic function. Surg Today 2007; 37: J Schmidt, D W Rattner, K Lewandrowski, C C Compton, U Mandavilli, W T Knoefel, and A L Warshaw. A better model of acute pancreatitis for evaluating therapy. Ann Surg 1992; 215: Freeman ML, Nelson DB, Sherman S, Haber GB, Herman ME, Dorsher PJ, Moore JP, Fennerty MB, Ryan ME, Shaw MJ, Lande JD, Pheley AM. Complications of endoscopic biliary sphincterotomy. N Engl J Med 1996; 335: Sherman S, Lehman GA. ERCP and endoscopic sphincterotomy induced pancreatitis. Pancreas 1991; 6: Osnes M, Skjennald A, Larsen S. A comparison of a new non ionic (metrizamide) and a dissociable (metrizoate) contrast medium in endoscopic retrograde pancreatography (ERP). Scand J Gastroenterol 1977; 12: Brust R, Thomson AB, Wensel RH, Sherbaniuk RW, Costopoulos L. Pancreatic injury following ERCP. Failure of prophylactic benefit of Trasylol. Gastrointest Endosc 1977; 24: Borislow D. The etiology of post ERCP pancreatitis. Gastrointest Endosc 1989; 35: Abdel Aziz AM, Lehman GA. Pancreatitis after endoscopic retrograde cholangiopancreatography. World J Gastroenterol 2007; 13:

70 119. Carfield AP, Cooper MJ, Williamson RCN. Acute pancreatitis. A lethal disease of increasing incidence. Gut 1985; 26: Reber HA. Pancreas. In: Schwartz SI editor. Principles of surgery, 7th ed. McGraw Hill, New York; 1999: p Kaw M, Singh S. Serum lipase, C reactive protein, and interleukin 6 levels in ERCP induced pancreatitis. Gastrointest Endosc 2001; 54: Gurleyik G, Cirpici OZ, Aktekin A, Saglam A. The value of Ranson and APACHE II scoring systems, and serum levels of interleukin 6 and C reactive protein in the early diagnosis of the severity of acute pancreatitis. Ulus Travma Derg 2004; 10: Riché FC, Cholley BP, Laisné MJ, Vicaut E, Panis YH, Lajeunie EJ, Boudiaf M, Valleur PD. Inflammatory cytokines, C reactive protein, and procalcitonin as early predictors of necrosis infection in acute necrotizing pancreatitis. Surgery 2003; 133: Ranson JH, Rifkind KM, Roses DF, Fink SD, Eng K, Spencer FC. Prognostic signs and the role of operative management in acute pancreatitis. Surg Gynecol Obstet 1974; 139: Deschamps JP, Allemand H, Janin Magnificat R, Camelot G, Gillet M, Carayon P. Acute pancreatitis following gastrointestinal endoscopy without ampullary cannulation. Endoscopy 1982; 14: Polack EP, Fainsinger MH, Bonnano SV. A death following complications of roentgenologic nonoperative manipulation of common bile duct calculi. Radiology 1977; 123: Saari A, Kivisaari L, Standertskjöld Nordenstam CG, Brackett K, Schröder T. Experimental pancreatography: a comparison of three contrast media. Scand J Gastroenterol 1988; 23: Sudhindran S, Bromwich E, Edwards PR. Prospective randomized double blind placebocontrolled trial of glyceryl trinitrate in endoscopic retrograde cholangiopancreatography induced pancreatitis. Br J Surg 2001; 88: Moreto M, Zaballa M, Casado I, Merino O, Rueda M, Ramirez K, et al. Transdermal glyceryl trinitrate for prevention of post ERCP pancreatitis: a randomized double blind trial. Gastrointest Endosc 2003; 57: Gorelick A, Barnett J, Chey W, Anderson M, Elta G. Botulinum toxin injection after biliary sphincterotomy. Endoscopy 2004; 36: Ohashi A, Tamada K, Tomiyama T, Wada S, Higashizawa T, Gotoh Y, et al. Epinephrine irrigation for the prevention of pancreatic damage after endoscopic balloon sphincteroplasty. J Gastroenterol Hepatol 2001; 16: Prat F, Amaris J, Ducot B, Bocquentin M, Fritsch J, Choury AD, et al. Nifedipine for prevention of post ERCP pancreatitis: a prospective, double blind randomized study. Gastrointest Endosc 2002; 56:

71 133. Schwartz JJ, Lew RJ, Ahmad NA, Shah JN, Ginsberg GG, Kochman ML, et al. The effect of lidocaine sprayed on the major duodenal papilla on the frequency of post ERCP pancreatitis. Gastrointest Endosc 2004; 59: Kaffes AJ, Bourke MJ, Ding S, Alrubaie A, Kwan V, Williams SJ. A prospective, randomized, placebo controlled trial of transdermal glyceryl trinitrate in ERCP: effects on technical success and post ERCP pancreatitis. Gastrointest Endosc 2006; 64: Sand J, Nordback I, Arvola P, Pörsti I, Kalloo A, Pasricha P. Effects of botulinum toxin A on the sphincter of Oddi: an in vivo and in vitro study. Gut 1998; 42: Gorelick A, Barnett J, Chey W, Anderson M, Elta G. Botulinum toxin injection after biliary sphincterotomy. Endoscopy 2004; 36: Wehrmann T, Schmitt TH, Arndt A, Lembcke B, Caspary WF, Seifert H. Endoscopic injection of botulinum toxin in patients with recurrent acute pancreatitis due to pancreatic sphincter of Oddi dysfunction. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: Bockman DE, Schiller WR, Anderson MC. Route of retrograde flow in the exocrine pancreas during ductal hypertension. Arch Surg 1971; 103: Haciahmetoglu T, Ertekin C, Dolay K, Yanar F, Yanar H, Kapran Y. The effects of contrast agent and intraductal pressure changes on the development of pancreatitis in an ERCP model in rats. Langenbecks Arch Surg 2007 Aug 3 [Epub ahead of print] 140. Freeman ML. Pancreatic stents for prevention of post endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: Sofuni A, Maguchi H, Itoi T, Katanuma A, Hisai H, Niido T, Toyota M, Fujii T, Harada Y, Takada T. Prophylaxis of post endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis by an endoscopic pancreatic spontaneous dislodgement stent. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: Elton E, Howell DA, Parsons WG. Endoscopic pancreatic sphincterotomy: indications, outcome, and a safe stentless technique. Gastrointest Endosc 1998; 47: Hookey LC, Tinto RR, Delhaye M. Risk factors for pancreatitis after pancreatic sphincterotomy: a review of 572 cases. Endoscopy2006; 38: Harewood GC, Pochron NL, Gostout CJ. Prospective, randomized, controlled trial of prophylactic pancreatic stent placement for endoscopic snare excision of the duodenal ampulla. Gastrointest Endosc 2005; 62: Bub H, Bürner W, Riemann JF, Stolte M. Morphology of the pancreatic ductal epithelium after traumatization of the papilla of Vater or endoscopic retrograde pancreatography with various contrast media in cats. Scand J Gastroenterol 1983; 18: Kivisaari L. Contrast absorption and pancreatic inflammation following experimental ERCP. Invest Radiol 1979; 14:

72 147. George S, Kulkarni AA, Stevens G, Forsmark CE, Draganov P. Role of osmolality of contrast media in the development of post ERCP pancreatitis: a metanalysis. Dig Dis Sci 2004; 49: