Dr. Günhan Gürman. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara, Türkiye e-posta:

Transkript

1 TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ 2013: 3 2 Dr. Günhan Gürman Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara, Türkiye e-posta: gurman@ankara.edu.tr Anahtar Sözcükler Lenfoplazmasitik lenfoma, Waldenström makroglobulinemisi, IgM artışı, Prognostik skorlama Lenfoplazmasİtİk Lenfoma Tanım Lenfoplazmasitik lenfoma (LPL), küçük B lenfositleri, plazmasitoid lenfositler ve plazma hücrelerinin neoplazmıdır (1). Genellikle kemik iliğini, bazen lenf nodları ve dalağı infiltre eder. Kemik iliği tutulumu ve immünoglobulin M (IgM) monoklonal gammapatisi varlığı ile Waldenström makroglobulinemisi (WM) olarak isimlendirilir. Kemik iliği infiltrasyonu difüz, interstisiyel veya nodüler paternde olabilir. LPL ların çoğu WM olup, %5 in altında bir grubu IgA, IgG veya nonsekretuvar olanlar teşkil eder (2). Normokrom normositer anemi ile ilişkili yorgunluğun en sık başlangıç semptomu olduğu hastalıkta hepatomegali %20, splenomegali %15 ve lenfadenopati %15 sıklıkla görülen klinik bulgulardır (3). Monoklonal IgM proteini varlığı, hiperviskozite sendromu, periferal nöropati, hemolitik anemi ve immün kompleks vasküliti gibi durumlara da yol açabilir. Sıklık İnsidansı yılda milyonda 3-4 civarında olup, yaşla beraber artış gösterir. Erkeklerde sıklığı iki kattır. Hematolojik neoplazmların %1-2 sini teşkil eder. Morfolojİk ve İmmünofenotİpİk Özellİkler Lenf nodları ve kemik iliği, farklı olgunlaşma aşamalarındaki B serisi hücrelerle infiltredir. Lenfoma hücreleri tipik olarak CD19, CD20, CD22 ve CD79a yı eksprese ederken, CD5, CD10 ve CD23 ü etmezler; bu da foliküler lenfoma, kronik lenfositer lösemi (KLL) ve Mantle hücreli lenfomadan ayırır. Bununla 271

2 :3 2 birlikte CD5, CD10 ve CD23 ün vakaların %10-20 sinde görülebilmesi, tanıyı ekarte ettirmez (1,2,3). WM tanısının odağını kemik iliğinin plazmasitoid/plazma hücre farklılaşması bulguları olan küçük lenfositlerle tutulumunun biyopsi ile gösterilmesi oluşturur. Sitogenetik inceleme gerekli olmasa da, IgM miyelomu varlığını 14q32 translokasyonlarının belirlenmesiyle aydınlatmak için yararlıdır. Tam kan sayımında anemi ve sitopeni sıktır. Serum monoklonal proteininin konsantrasyonu çok değişken olup, çoğu vakada mg/dl arasındadır (2). Soğuk agglutininler ve kryoglobulinlerin varlığı IgM seviyelerinin belirlenmesini etkileyebileceği için önceden bu testlerin yapılması önerilir. IgM düzeyi belirlenmesi hem dansitometri hem de nefelometri ile total serum IgM tespitine dayandırırılmalıdır ve takip de aynı yöntemlerle -mümkünse aynı laboratuvarda- olmalıdır. IgM, test işlemi sırasında presipitat oluşturup artifisyel olarak total bilirubin seviyesinde artma veya HDL düzeyinde düşüşe yol açabilir. Aynı şekilde, IgM monoklonal proteininin etkileşimi sebebiyle düşük ferritin seviyeleri ve dolaşımdaki proteinlerle etkileşimden ötürü anormal kanama testleri görülebilir (4). Beta-2 mikroglobulin, albumin, serum protein elektroforezi ve immünoglobulin düzeyleri testleri de yapılmalıdır. Gerekirse serum viskozitesi belirlenmelidir. Hiperviskoziteyi destekleyen göz dibi incelemesi mutlaka yapılmalıdır. IgM ilişkili nöropatiden şüphelenildiğinde anti-miyelin ilişkili glikoprotein, antigangliosidler M1 ve antisulfatid IgM antikorları yararlı olabilir. Tanı sırasında organ büyüklüğü ve adenopati değerlendirmesi için ultrason ve/veya bilgisayarlı tomografi yapılması gereklidir. Büyük hücreli lenfoma transformasyonundan şüphelenilmiyorsa PET-taramasının rutin bir rolü yoktur (2). Klİnİk Özellİkler Bulgular çok geniş bir yelpazeye yayılır. Tümör infiltrasyonu ve monoklonal serum proteini ana belirleyicidir. Sitopenilerin etkileri, en başta anemi olmak üzere semptomları ortaya çıkarabildiği gibi, hiperviskozite, B semptomları, doku depolanmaları ve antikor etkileri gibi faktörlerle pek çok semptom ve bulgu ortaya çıkabilir. WM mevcutsa sırasıyla, IgM-MGUS, smoldering WM ve semptomatik WM safhalarında olabilir. Asemptomatik makroglobulinemisi olan hastalarda herhangi bir seviyede monoklonal protein ve herhangi bir seviyede kemik iliği infiltrasyonu, anemi, trombositopeni, konstitüsyonel semptomlar, hepatomegali ve splenomegali olmadan mevcuttur. Bu durum yıllarca sürebilir. Progresyon için prognostik faktörler olarak hemoglobin<11g/ dl, beta2-mikroglobulin>3mg/dl ve serum monoklonal proteini>3g/dl alındığında, progresyona kadar olan medyan süre bunların olmaması halinde 10 yıl, bir tanesinin varlığında 2 yıl ve iki veya fazlasının varlığında 6 aydır (4). Kemik iliği, lenf nodları, karaciğer ve dalak en sık tutulan organlar olurken, akciğer, gastrointestinal sistem ve santral sinir sistemi gibi diğer organlarda

3 Lenfoplazmasİtİk Lenfoma 273 da nadiren infiltrasyon görülebilir. İlerleyici anemi kemik iliği tutulumu sonrası ortaya çıkarken, kronik hastalık anemisi, hemolitik anemi ve dilüsyonel anemi de tabloya eşlik edebilir. Hastaların %15-20 sinde lenfadenopati ve hepatosplenomegali görülebilir. Monoklonal IgM proteininin serumdaki düzeyi ile kemik iliğinin tutulum yüzdesi arasında bir korelasyon üyoktur. Bence-Jones proteinürisi sıklıkla olsa da, hastaların sadece %3 ünde 24 saatte 1 gramı geçer. Hiperviskozite teşhis sırasında hastaların %15 inden azında gözlenir. Semptomlar başağrısı, görme bulanıklığı, burun kanaması, konjestif kalp yetmezliğinde alevlenme şeklinde olup, genellikle IgM seviyesi >3000 mg/dl olduğunda ortaya çıkar. Göz dibi incelemesi mutlaka yapılmalıdır. WM hastalarının %7-20 sinde tip I kryoglobulinler gözlenip, %5 den azında semptomatiktir. Mikrosirkülasyonda kan akımının bozulması ile artralji, Raynaud fenomeni, purpura, deri ülserleri, akrosiyanoz görülebilir. IgM düzeylerinin tesbitinde yanılmalara yol açabileceğinden, soğuk agglutinin ve kryoglobulin ölçümü öncelikle yapılmalıdır. Monoklonal IgM in bazı dokuların spesifik tanınmasıyla sonuçlanan antikor aktivitesine yol açması da bazı klinik bulgulara sebep olur. Hastaların %24 ünde bu yüzden periferal nöropati gelişebilir. IgG nin FC kısmına karşı otoantikor aktivitesi, IgM-IgG immün kompleksinin küçük damarların duvarlarında kryopresipitasyonu ve kompleman aktivasyonuna yol açarak sistemik vaskülite sebebiyet verir. Spesifik eritrosit antijenlerinin tanınması ve soğuk agglutinin aktivitesiyle ortaya çıkan kronik immün hemolitik anemi hastaların %10 undan azında görülebilir. İmmün trombositopeni görülebilir, WM deki diğer trombositopeni sebeplerinden ayırt edilmelidir. Etyolojisi kesin bilinmeyip otoreaktif antikorlara bağlanabilen ve ateş, artrit, kemik ağrısı ve lenfadenopatinin eşlik ettiği monoklonal gammapati ve kronik ürtikeryal döküntü ile karakterli Schnitzler sendromu görülebilir. Edinsel von Willebrand hastalığı ve anjioödeme yol açan edinsel C1 esteraz eksikliği antikorla ilişkili bulgular olarak nadiren görülebilir. Non-IgM LPL larda hiperviskozite ve otoimmün nöropatiye ötekiler gibi sık rastlanmaz. Monoklonal proteinin böbrek, barsak ve deride birikimi değişik bulgulara yol açabilir. Aynı şekilde monoklonal hafif zincirin amiloid çöküntüsü olarak birikimi de görülebilir. Bu durumda kalp, böbrekler, periferik sinirler, yumuşak dokular, karaciğer ve akciğerler etkilenir. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Tedavİ Tedaviye başlama kararı IgM proteininin seviyesine göre değil, belirti ve bulgulara göre verilir. Asemptomatik hastalarda tedavi gerekmez. Anemi, hiperviskozite semptomları, sitopeniler, belirgin nöropati, lenfadenopati ve hepatosplenomegali, amiloidoz, soğuk agglutinin hastalığı, kryoglobulinemi ve hastalık transformasyonu tedaviyi gündeme getirir. Hastanın yaşı ve hastalığın progresyon hızı da tedavi kararında etkili bir faktör olabilir. Tedavi yanıtı kriterleri tabloda listelenmiştir. IgM düzeyindeki azalma ve doku cevabı esas belirleyicilerdir. WM için kür söz konusu değildir. Başlama kararı gibi, tedavi yoğunluğu ve algoritması da hastaya özgü olmalıdır (1,2,3).

4 :3 2 Medikal olarak uygun, semptomatik hastalarda genellikle rituksimab veya rituksimab/kemoterapi kombinasyonları verilir. Alkilleyici ajanlar, nükleozid analogları ve bortezomib kemoterapide kullanılabilen unsurlardır (Tablo 1). Ofatumumab, rituksimab intoleransı olan hastalarda tek veya kombinasyon içinde verilebilir. Semptomatik hiperviskozite varsa ve IgM >5g/dL ise tedaviden, özellikle rituksimab veya ofatumumabdan önce plazmaferez yapılmalı ve IgM in yakın takibi ile gerektikçe tekrarlanmalıdır. Rituksimab tedavi IgM düzeylerinde ani yükselmeye sebep olur. Bortezomib uygulanması da Herpes Zoster proflaksisini gerektirir. Hastalıkla ilişkili nöropatisi olan hastalarda, nöropati yan etki potansiyeli olan bortezomib ve benzeri ilaçlardan kaçınılmalıdır. Kök hücre toksisitesi veya hastalık transformasyonu olasılığı, nükleozid analoglarının özellikle Tablo 1. Tedavi seçenekleri ve yönlendirme. Yeni Tanılı Tedavi Gerektiren Hastalar İçin Rituksimab Rituksimab + deksametazon + siklofosfamid Rituksimab + bendamustin Rituksimab + fludarabin Rituksimab + bortezomib Rituksimab + deksametazon + bortezomib Nüks Görülen Hastalar İçi n 12 aydan sonra nüks: İlk adım tedavinin tekrarı 12 aydan önce nüks: İlk adım tedavide alternatif değişikliği (alkilleyici, bortezomib ve nükleozidler arasında) Yanıtsız Hasta / Progresi f Seyi r İçin Klinik çalışmalar Kök hücre desteğinde yüksek doz kemoterapi Allojeneik kök hücre nakli Tablo 2. WM için uluslararası prognostik skorlama sistemi (IPSSWM). Risk Faktörü Puan Yaş > 65 1 Hemoglobin < 11.5 g/dl 1 Trombosit <100x109/L 1 β2 mikroglobulin>3mg/dl 1 IgM>7g/dL 1 Risk Grubu Düşük Orta Yüksek Puan 0-1(yaş dışı) 2 veya yaş >2 5 yıılık yaşam (%)

5 Lenfoplazmasİtİk Lenfoma 275 yüksek doz tedavi adayı hastalarda kaçınılmasını gerektirir. Bendamustin için de böyle bir potansiyel düşünülür. IgM ilişkili nöropati tedavisinde kortikosterodle beraber immünoglobulin kullanılması ve plazma değişimi kemoterapi ile birlikte uygulanabilir. Prognoz WM için median toplam yaşam süresi 5-6 yıl, hastalığa özgü median yaşam süresi ise yaklaşık 11 yıldır. Hastalığın indolen tabiatına rağmen prognoz belirli faktörlere bağlı olarak çeşitlilik gösterir. Kendine özgü klinik, histopatolojik, hücre yüzeyi ve genetik karakteristikleri, prognostik özelliklerin de ayrıca belirlenmesini gerektirmiştir (3,4,5). Son yıllarda geliştirilen; WM için uluslararası prognostik skorlama sistemi (IPSSWM), hastaları düşük, orta ve yüksek risk gruplarına kategorize etmektedir (Tablo 2). Bu sistem tedavi gereksinimini ortaya koymamakta olup, bu durum klinik bazda kararlaştırılır. Kaynaklar TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ 1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Guidelines for Treatment of Cancer by Site. Version Waldenström s macroglobulinemia/lymphoplazmacytic lymphoma. 2. Buske C, Leblond V. How to manage Waldenström s macroglobulinemia. Leukemia. 2013;27: Gertz MA. Waldenström s macroglobulinemia: 2012 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 2012;87: Ghobrial IM. Are you sure this is Waldenström s macroglobulinemia? Hematology 2012: Morel P, Merlini G. Risk stratification in Waldenström macroglobulinemia. Expert Rev Hematol 2012;5: