MULTİPL PLAZMASİTOMLA SEYREDEN PLAZMA HÜCRE HASTALIKLARINDA TEDAVİ YAKLAŞIMI

Transkript

1 MULTİPL PLAZMASİTOMLA SEYREDEN PLAZMA HÜCRE HASTALIKLARINDA TEDAVİ YAKLAŞIMI PROF. DR. RAUF HAZNEDAR Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı

2 İlik dışı plazmasitomlar ; Plazma hücre hastalıklarının %3-4 ünü oluşturur Erkeklerde daha sıktır Ortanca tanı yaşı 55 tir Yerleşim yerleri ; Orofarenks, nazofarenks, sinusler, larinks, lenf nodları, mesane, santral sinir sistemi, meme, tiroid, testis, parotis bezi, deri, gastrointestinal sistem

3 Multipl myelom hastalarının sağkalım oranlarının artması ve duyarlı tanısal tekniklerin geliştirilmesi ile ilik dışı hastalık sıklığının artacağı öngörülmektedir Multipl myelom da ilik dışı yayılımın kötü prognoza neden olduğu gösterilmiştir İlik dışı relaps; agresif klinik seyir, plazmablastik morfoloji,yüksek çoğalma hızı ve p53 ifadelenmesi ile birliktelik gösterir

4 Genetik anormalliklerin hastalığın ilik dışı yayılımı üzerine etkisi gösterilmemiştir İlik ve ilik dışı myelom da yüksek riskli sitogenetik özelliklere sahip olgu sayılarının benzer olduğu gösterilmiştir (%24 vs %21) J Clin Oncol 2011;29(1):

5 Mekanizma Lokal gelişme Yerleşim Fokal kemik tutulumundan gelişen yumuşak doku kitleleri (vertebra, sternum, kosta) Hematojen yayılım Tek veya multipl cilt altı tümörler; multipl nodüller (deri, karaciğer, meme, böbrek); lenf nodları ; santral sinir sistemi Cerrahi girişimler Cerrahi skar dokuları (laparatomi, kateter yeri) Kemik kırığı/cerrahisi (yaygın lokal yayılım)

6

7

8

9 Multipl myelom da ilik dışı yayılım plazma hücreli lösemi veya yumuşak doku plazmasitomları şeklinde ortaya çıkabilir Yapılan otopsi serilerinde multipl myelom lu hastaların %70 inde iskelet dışı tutulumun varlığı gösterilmiştir

10 Yeni tanı multipl myelom lu hastaların %7-18 inde ilik dışı hastalık görülür. IgD tipi multipl myelom da iskelet dışı yayılım daha sıktır Multipl myelom lu hastaların %6-20 sinde ilik dışı tutulum hastalık seyri sırasında ortaya çıkabilir Hastaların %45 i relaps sırasında ilik dışı hastalıkla kendini gösterir

11 Allojeneik kök hücre nakli sonrası relapslarda ilik dışı tutulum daha sık görülmektedir Yeni ilaçlarla tedavi edilmiş hastalarda ilik dışı relapsın daha sık olabileceği ileri sürülmüştür Ancak yapılan çalışmalarda bortezomib, talidomid ve lenalidomid tedavilerinin ilik dışı hastalık yayılımı ile ilişkisi gösterilememiştir Ancak kemik iliği tutulumunun iyi kontrolü; sağkalımı uzatmakta ve ilik dışı yayılım riskini dolaylı olarak arttırabilmektedir

12 İlik dışı hastalığın gösterilmesi için BT ve MR gibi görüntüleme yöntemleri kullanılmakla birlikte, son yıllarda özellikle ilik dışı hastalıktan şüphelenilen tüm hastalarda PET BT yapılması önerilmektedir İlik dışı hastalığı olan olgularda ilk 2 kür tedaviden sonra ve tedavinin bitiminde PET BT ile değerlendirme yapılmalıdır

13 İlik dışı hastalığın yayılımında rol oynayan faktörler Mekanizma Adhezyon moleküllerin ifadelenmesinin azalması Kemokin reseptörlerin azalması Tetraspanin ifadelenmesinin azalması Artmış heparanaz 1 ifadelenmesi Aktivasyon yolu Anjiogenez Faktörler VLA-4, CD44, P-selektin CCR1, CCR2, CXCR4 CD81, CD82 Anjiogenetik ve metastatik potansiyel Klasik/alternatif NFKβ yolağındaki mutasyonlar VEGF, MMP-9, anjiopoetin-1, CD31, endoglin J Clin Oncol 2011;29(1):

14 Cancer 2011;117:

15 Cancer 2011;117:

16 İlik Dışı Plazmasitom Kemik Yumuşak doku

17 Myelom Oluşumu Germinal Merkez B hücresi MGUS İntramedüller MM -Kemik iliği- Ekstramedüller myelom EMD IgH translokasyonu Hiperdiploidi Cyclin-D disregülasyonu del13q C-myc K-ras p53 NF-κB

18 CD56 İlik dışına yayılım CD44

19 SDF1α CXCR4 ilişkisi Interleukin-6 Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü (VEGF) VLA-4 düzenlenmesi Myelom hücrelerinin kemik iliğine yerleşmesi MMP-2, MMP-9 sekresyonunda artış

20 Plasma cell EC CXCR4 VLA-4 VCAM-1 Syndecan-1 CS-1/Fibronectin Collagen type 1

21 Kemokin Reseptörleri CCR1, CCR2, CXCR4 Hastalık ilerlemesiyle ilgili Prognostik

22

23 Hughes M, Br J Haematol 2007; 137: 486

24 Soliter Kemik Plazmasitomu Ağrı Nörolojik sorun Patolojik kırık ile gelir

25 Yumuşak Doku Plazmasitomu Kitle ile gelir Bası Kitlenin yol açtığı bası bulguları ile gelebilir

26 Kemik plazmasitomu yeterli lokal sağaltıma (RT) karşın, M. Myelom a ilerleme gösterir. Yumuşak doku plazmasitomlarında lokal radyoterapi daha başarılıdır. M. myeloma ilerleme oranı daha düşüktür. Kemik plazmasitomu ve yaş olumsuz prognostik faktörlerdir.

27 Plazmasitom < 5 cm ise lokal RT ile kontrol çok iyi. Lokal rekürrens çok az Küçük plazmasitomlarda (< 5 cm) cgy ışın Koca plazmasitomlarda (> 5 cm) cgy ışın verilmeli

28 Paranazal sinüs ve tonsil gibi lenfatik doku tutulumu varsa RT alanına rejyonel lenf nodları alınmalı.

29 İlik Dışı Plazmasitom (EMD) GEP Epigenetik İlaç duyarlılığı ve ilaç direnci

30 Genç Transplanta Uygun Hastada VTD ve sonrasında yüksek doz melfalan + otolog kök hücre nakli VTD-PACE

31 Cancer 2011;117:

32 Am J Hematol 2011;86:57-65

33 Am J Hematol 2011;86:57-65

34 Plazma hücre hastalığının seyri sırasında görülen ilik dışı hastalıkta ilerleyici sağkalım ve toplam sağkalım oranları düşüktür İlik dışı multipl myelom da klasik kemoterapi rejimleri ile karşılaştırıldığında, yüksek doz tedavi ile sonuçların daha iyi olduğu gösterilmiştir

35 İlik dışı multipl myelom da tedavi Radyoterapi Sinir basısına neden olan paravertebral plazmasitomlarda acil tedavi yaklaşımı radyoterapi ve deksametazon dur Radyoterapiye eklenen sistemik tedavi ile etkinlik arttırılabilir

36 Primer ilik dışı plazmasitom Lokal radyoterapi (4000 cgy, 4-6 hafta) Cerrahi rezeksiyon Cerrahi, radyoterapi ve cerrahi + radyoterapi uygulanan gruplar arasında sağkalım açısından fark yoktur

37 Sekonder ilik dışı plazmasitom Çoklu organ tutulumu olan sekonder ilik dışı plazmasitomda tek başına cerrrahi veya radyoterapi yeterli olmayabilir Tedavi seçenekleri kemoterapi ve kök hücre naklidir Genç hastalarda immün düzenleyici tedavilerle indüksiyon ve otolog kök hücre nakli ile yüksek doz tedavi ilk seçenek iken, yaşlı hastalarda kombine kemoterapi uygulanabilir

38 Tedavi Seçenekleri Talidomid temelli Bortezomib temelli Lenalidomid temelli Multipl myelom un klinik seyri sırasında görülen ilik dışı hastalıkta sistemik tedavi + radyoterapi en iyi tedavi seçeneğidir

39 Tanı sırasında varolan ilik dışı hastalık klasik kemoterapi, radyoterapi ve yüksek doz tedaviye duyarlı olabilir Yüksek doz tedavi ile pekiştirme tedavisi yapılan olgularda ilik ve ilik dışı hastalıkta benzer yanıt oranlarının sağlandığı görülmüştür (%90 vs %91) İlik dışı hastalığı olan olgularda talidomid yanıtlarının yeterli olmadığı gösterilmiştir

40 İlik dışı hastalıkta talidomid yanıtlarının iyi olmaması, ilacın SDF-1/CXCR4 ve CD56 ifadelenmesini azaltması ile ilişkilendirilmiştir. Bu durum dolaylı olarak ilik dışı yayılımın artmasına neden olmaktadır İlik dışı hastalıkta bortezomib tedavisinin etkinliği gösterilmişse de, olgu sayısının azlığı ve geniş kontrollü çalışmaların bulunmaması nedeniyle bu konuda kanıta dayalı veri bulunmamaktadır

41 İlik dışı hastalıkta lenalidomid tedavisini değerlendiren çalışma bulunmamaktadır. Ancak bilinen güçlü immun düzenleyici etkisine dayanılarak, lenalidomid temelli tedavilerin ilik dışı hastalıkta yararlı olabileceği öngörülmektedir

42 Tanı anında ilik dışı hastalık varlığında Bortezomib Talidomid - Deksametazon (VTD) kombinasyonunun Talidomid Deksametazon tedavisi ile karşılaştırıldığında daha etkili olduğu gösterilmiştir PETHEMA çalışmasında ; İlik dışı hastalığı olan olgularda indüksiyon tedavisi olarak uygulanan VTD tedavisi ile ilerleyici hastalık oranının daha düşük olduğu gösterilmiştir İlik dışı hastalığı olan genç hastalarda VTD ile indüksiyon sonrasında yüksek doz tedavi ve otolog kök hücre nakli önerilen güncel tedavi seçeneğidir

43 Multipl ilik dışı plazmasitom olgularında tedavi; İndüksiyon tedavisi ; VTD Pekiştirme tedavisi ; otolog kök hücre nakli İdame tedavi ; bortezomib basamaklarından oluşmalıdır

44 Hedefler İlik dışı hastalıkta rol oynayan genetik faktörler Multipl myelom un hematojen yayılımını etkileyen faktörler İlik dışı bölgelerde myelom hücre büyümesi ve sağkalımını etkileyen yolaklar İlik dışı hastalıkta tümör klonunun moleküler ve genetik özellikleri, gen ifadelenmesi ve epigenetik özellikleri

45 Referanslar 1. Bladé J, Fernández de Larrea C, Rosiñol L, Cibeira MT, Jiménez R, Powles R. Soft-tissue plasmacytomas in multiple myeloma: incidence, mechanisms of extramedullary spread, and treatment approach. J Clin Oncol Oct 1;29(28): Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2011 update on diagnosis, riskstratification, and management. Am J Hematol Jan;86(1): Reed V, Shah J, Medeiros et al. Solitary plasmacytomas: outcome and prognostic factors after definitive radiation therapy. Cancer 2011 Oct 1;117(19):