SEKONDER HİPERPARATİROİDİ VE CERRAHİ TEDAVİ

Transkript

1 T.C. S.B. İSTANBUL EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ 4. GENEL CERRAHİ KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: Doç. Dr. VAHİT TUNALI SEKONDER HİPERPARATİROİDİ VE CERRAHİ TEDAVİ Dr. MEHMET ALTAN BİTİRİM GENEL CERRAHİ UZMANLIK TEZİ İSTANBUL

2 TEŞEKKÜR Asistanlık eğitimim boyunca bilgi ve deneyimlerini benimle paylaşarak yetişmemde büyük pay sahibi olan değerli hocam klinik şefim sayın Doç. Dr. Vahit TUNALI ya teşekkür ederim. Tezimin hazırlanması aşamasında kıymetli vaktini bana ayırıp gösterdiği sabır ve iyi niyetle yardımlarını esirgemeyen kıymetli büyüğüm klinik şef yardımcısı sayın Doç. Dr. Soykan ARIKAN a teşekkürü bir borç bilirim. Teorik ve pratik cerrahi eğitim sürecinde şahsıma değerli katkılar sağlayan uzmanlarım sayın Op. Dr. A. Haydar İsmailoğlu, Op. Dr. Hüseyin ALTUN, Op. Dr. Y. Selim SARI, Op. Dr. Oğuz KOÇ, Op. Dr. Necdet DERİCİ ve Op. Dr. Güngör ÜZÜM e teşekkür ederim. Tezimin hazırlığı aşamasında bilgi ve tecrübelerini benimle paylaşan Nefroloji uzmanları sayın Mine BESLER ve Sinan TRABULUS ile Genel Cerrahi Uzmanı Op. Dr. Turgay ERGİNEL ve istatistik uzmanı sayın Sevim PÜRİSA ya teşekkür ederim. Asistanlık eğitimim sürecinde birlikte çalıştığım ve bana her zaman destek olan asistan arkadaşlarım ve hemşirelere teşekkür ederim. Özveri, anlayış ve sabırla beni bu günlere getiren değerli anne ve babama teşekkürü borç bilirim. İlgi ve sevgisi ile benim her zaman yanımda olan değerli eşime teşekkür ederim. i

3 İÇİNDEKİLER ÖZET GİRİŞ 1 GENEL BİLGİLER 3 Paratiroidlerin Embriolojisi 4 Paratiroidlerin Anatomisi 5 Paratiroidlerin Histolojisi 6 Paratiroidlerin Fizyolojisi 6 Primer Hiperparatiroidizm 19 Sekonder Hiperparatiroidizm 22 Sekonder Hiperparatiroidizmin Patogenezi 23 Sekonder Hiperparatiroidizmin Kliniği 27 Sekonder Hiperparatiroidizmin Tanısı 29 Sekonder Hiperparatiroidizmin Tedavisi 31 Tersiyer Hiperparatiroidizm 40 GEREÇ-YÖNTEM 41 Bulgular 43 TARTIŞMA 49 SONUÇ 54 KAYNAKLAR 55 ii

4 TABLOLAR 1. Hastaların Demografik özellikleri Tablo 1 ve Tablo 2 2. Hastaların ameliyat öncesi, ameliyat sonrası 24. saat ve kontrol kalsiyum değerleri Tablo 3 3. Hastaların ameliyat öncesi ve kontrol PTH değerleri Tablo 4 4. Hastaların ameliyat öncesi ve kontrol fosfor değerleri Tablo 5 5. Ameliyat öncesi görüntüleme teknikleri ve ameliyat sonrası patoloji bulguları arasındaki uyum Tablo 6 iii

5 KISALTMALAR P.T.H. c-amp Ca++ P A.L.P. P.H.P.T. K.B.Y. M.E.N. G.F.R. U.S.G. B.T. M.R. Parathormon Siklik Adeninmonofosfat Kalsiyum Fosfor Alkalen Fosfataz Primer Hiperparatiroidizm Kronik böbrek yetmezliği Multiple Endokrin Neoplazi Glomerüler filtrasyon oranı Ultrasonografi Bilgisayarlı tomografi Manyetik rezonans iv

6 ÖZET Arka Plan Sekonder hiperparatiroidizm, hiperparatiroidizm tipleri arasında ikinci sırada görülür. Hastalık esas itibarı ile böbrek yetmezliği sonucunda gelişmektedir. Hastalık dializ hastalarında % 20 oranında görülmektedir. Hastanemiz bünyesinde dializ servisinin bulunması, sekonder hiperparatiroidi olgularını genel cerrahi kliniklerinde bizim için nispeten daha sık görülür bir hastalık haline getirmiştir. Cerrahi kliniklerinde son 6 yıl içinde tedavi görmüş 17 hastayı içeren retrospektif bir inceleme planlayarak yapılan tedavinin etkinliğini inceledik. Materyal-Metod Bu çalışmada Ocak 2000 ile Ocak 2006 tarihleri arasında S.B. İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Genel Cerrahi Klinikleri nde sekonder hiperparatiroidi nedeni ile paratiroidektomi uygulanan 17 hasta retrospektif olarak değerlendirildi. Hastaların yaş,cins,ilave hastalık varlığı ve ameliyat öncesi diyalize girme süreleri ile hastaların geçirdikleri hastalıklar ve ameliyatlar ile ameliyat öncesi ve kontrol tarihi semptom durumu incelendi. Ameliyat sırası ve sonrasında görülen komplikasyonlar ve ameliyat teknikleri, ameliyat sonrası yatış ve patolojik piyeslerin inceleme sonuçları kaydedildi. Hastaların ameliyat sonrası 24. saat kalsiyum, ameliyat öncesi,ve Ağustos 2006 da kalsiyum, fosfor, alkalen fosfataz ve parathormon değerleri incelendi. Bulgular Hastalardan 7 si kadın (% 41,2), 10 u erkek (% 58,8) olup yaşları ortalama 41,53 yıl idi. Hastaların ameliyat öncesi dializ programında bulunma süreleri ortalama 9,59 yıl idi. Hastalarda en sık rastlanan semptomlar halsizlik (% 100), kemik ve eklem ağrıları (% 87) idi. Hastaların 14 üne subtotal paratiroidektomi, 1 ine total paratiroidektomi + önkola paratiroid implantasyonu, 2 sine adenom eksizyonu uygulandı. Bir hastada ameliyat sonrası 5. saatte hemoraji gelişmesi nedeniyle reoperasyon yapılmıştır. v

7 Hastaların ameliyat öncesi serum kalsiyum,fosfor ve ALP düzeyleri ortalama 10,49 +/- 1,12 mg/dl, 6,029 +/- 1,05 mg/dl ve ALP düzeyleri ortalama 868,53 +/- 525,67 U/L olarak ölçüldü. Hastaların tümünde ameliyat öncesi parathormon değeri ortalama 2201,2 +/- 1152,89 pg/ml idi. gündür. Ameliyat sonrası dönemde hastaların ortalama hastanede kalış süresi 8,41 Ameliyat sonrası 24. saat kalsiyum değerleri ortalama 6,99 +/- 1,09 mg/dl idi. Ağustos 2006'daki kalsiyum, fosfor, ALP ve PTH değerleri ortalama 8,83 +/- 1,2 mg/dl, 4,23 +/- 0,97 mg/dl, 147,56 +/- 109,85 U/L ve 258,5 +/- 605,76 pg/ml olarak ölçüldü. Ameliyat öncesi kalsiyum ile ameliyat sonrası kalsiyum değerleri arasında anlamlı fark tespit edildi (p=0,000). Ameliyat öncesi ve sonrasındaki kalsiyum değerleri ile Ağustos 2006 daki kontrol kalsiyum değerleri arasında anlamlı fark (p=0,001) tespit edilmiştir. Yapılan incelemede ameliyat öncesi PTH-kontrol PTH (p=0,000), ameliyat öncesi fosfor-kontrol fosfor (p=0,000) ve ameliyat öncesi ALP-kontrol ALP değerleri arasında anlamlı fark tespit edildi (p=0,000) Ağustos 2006 daki PTH değerleri incelendiğinde bir hastada hipoparatiroidi ve bir hastada nüks olduğu saptandı Sonuç Cerrahi tedavi, medikal tedaviye dirençli sekonder hiperparatiroidinin tedavisinde başarılı ve etkin bir tedavi yöntemidir. Hastanemizde uyguladığımız paratiroidektomilerin sonuçlarına göre nüks oranı % 5,8 ve kalıcı hipoparatiroidi oranı % 5,8 dir. vi

8 SUMMARY Background Secondary hyperparathyroidism (SH) is the second most frequent type of hyperparathyroidism. Basicaly SH developes secondary to kidney failure. 20 % of dialyses dependent patients develope SH. Our hospital has a dialysis unit and therefore we are diagnosing SH patients relatively more often. We planned a retrospective analysis of 17 SH patients in the last 6 years who were treated in the General Surgery Departments and evaluated the effectiveness of the treatment. Material And Method İn this research we analysed 17 patients, who were treated in the General Surgery Departmens of Ministary Health s İstanbul Education and Research Hospital during January 2000 and January 2006, retrospectively. We analysed criteria such as age, gender, concomittand disease, preoperative dialysis history, patients preoperative history, surgical interventions; pre- and postoperative symptoms. Peroperative and postoperative complications, operative technics, postoperative hospital stay and pathological reports were recorded. Preoperative and 24. hour postoperatively, preoperative calcium levels, and calcium levels at the 24. hour postoperatively were recorded and analysed with results of calcium, phosphorus, ALP and parathormone recorded in August Results Seven patients (41,2 %) were female, 10 (58,8 %) were male. Mean age was 41,53 years. Mean length of the preoperative dialysis was 9,59 years. Most frequent symptoms were deseaness (100 %), bone and joint pain (87,6 %). Fourteen patients had subtotal parathyroidectomy, one patient total parathyroidectomy, one patient total parathyroidectomy with parathyroid tissue implantation into the forearm and 2 patients vii

9 had adenoma excision. One of the patients was reoperated at the 5. hour because of postoperative bleeding. Mean preoperative calcium level was 10,46 +/- 1,12 mg/dl, phosphorus level 6,029 +/- 1,05 mg/dl and ALP level 868,53 +/- 525,67 U/L. Mean parathormone level was 2201,2 +/- 1152,89 pg/ml. Mean postoperative hospital stay was 8,41 days. Mean postoperative calcium level was 6,99 +/- 1,09 mg/dl. In August 2006 calcium level was 8,83 +/- 1,2 mg/dl, phosphorus 4,23 +/- 0,97 mg/dl, ALP 147,56 +/- 109,85 U/L and PTH was 258,5 +/- 605,76 pg/ml. There was a significant (p=0,000) difference between the pre- and postoperative calcium levels. There was a significant difference (p=0,001) between preoperative and postoperative calcium levels and calcium levels in August Our research revealed that there was a significant difference between preoperative PTH levels and PTH levels in August 2006, preoperative phosphorus levels and phosphorus levels in August 2006, preoperative ALP levels and ALP levels in August PTH levels in August 2006 revealed hypoparathyroidism in one patient and recurrence in another patient. viii

10 Conclusion Surgical treatment is a succesfull and efficient treatment in secondary hyperparathyroidism, which is resistent to medical treatment. Regarding the results of the parathyroidectomies performed in our hospital recurrence rate was 5,8 % and rate of permanent hyperparathyroidism was 5,8 %. ix

11 GİRİŞ Genel Cerrahi pratiği içinde sekonder hiperparatiroidizm ile karşılaşılması sık görülen bir durum değildir. Sekonder hiperparatiroidizm, hiperparatiroidizm tipleri arasında ikinci sırada görülür. Hastalık esas itibarı ile böbrek yetmezliği sonucunda gelişmektedir. Sekonder hiperparatiroidizmde 4 glandın hiperplazisi sözkonusu olabildiği gibi, bir veya birden fazla glandda adenomatöz hiperplazi şeklinde karşımıza çıkabilmektedir. Kronik böbrek yetmezliği dışında hastalığa yol açan diğer sebepler daha nadir olarak görülmektedir. Bunlar arasında idiopatik hiperkalsiüri, hipermagnezemi, rikets, osteomalazi, malnütrisyon, düşük aktif vitamin D düzeyi ile birlikte osteoporoz sayılabilir. Hastalık dializ hastalarında % 20 oranında görülmektedir (1). Sekonder hiperparatiroidizmi, primer hiperparatroidizmden ayıran en önemli neden, primer hiperparatiroidizmde patoloji paratiroid bezlerinde iken, sekonder hiperparatiroidizmde patolojinin paratiroid dışında bulunmasıdır. Hastanemiz bünyesinde dializ servisinin bulunması, sekonder hiperparatiroidi olgularını genel cerrahi kliniklerinde bizim için nispeten daha sık görülür bir hastalık haline getirmiştir. Literatürde yıl süresi değişmekle birlikte verilen seriler genelde 14 ile 61 arasında hasta popülasyonunu içermektedir (2,3). 1

12 Farmakoterapideki tüm gelişmelere rağmen sekonder hiperparatiroidide cerrahi tedavi gerekliliği yıllar içinde azalmamıştır. Kronik böbrek yetmezliği olan hastaların % 9,2 si 10 ile 15 yıl arası sürede paratiroidektomiye giderler. Bu oran yıl sonra % 20,8 e çıkar (4). Paratiroid cerrahisi özellikle kronik böbrek yetmezlikli hastalarda önemini halen korumaktadır. Biz de cerrahi kliniklerinde son 6 yıl içinde tedavi görmüş 17 hastayı içeren retrospektif bir inceleme planlayarak yapılan tedavinin etkinliğini inceledik 2

13 GENEL BİLGİLER Paratiroid bezlerinin varlığı 1855 yılında Remak tarafından gösterilmiştir yılında Virchov, paratiroidlerin strüktürlerini yayınlamış, 1880'de Sandström 4 paratiroid bezi ve onların tiroid ile ilişkisini betimlemiş, bu bezlere Paratiroid adını vermiştir. Fakat paratiroidlerin tiroide ait embriyolojik kalıntılar olduğunu zannetmiştir. Aynı yıllarda Weiss tetaniyi tiroid cerrahisinin komplikasyonu olarak tanımlamıştır. 1891'de Gley paratiroidlerin fonksiyon açısından tiroidden farklı olduğunu ve paratiroidlerin korunarak tetaninin önlenebileceğini göstermiştir yılında Loeb kan kalsiyum seviyesi ile, müsküler kontraksiyon arasındaki ilişkiyi yayınlamıştır yılında Erdheirn paratiroidektomi yapılan farelerin kesici dişlerindeki hatalı kalsifikasyonu göstererek paratiroid bezleri ile kalsiyum metabolizması arasındaki ilişkiyi tanımlamıştır (5) yılında Halsted ve Evans paratiroidlerin cerrahi anatomisini detaylı biçimde yayınlamışlardır. Bu makalede paratiroidlerin end arterle beslendikleri ve tiroid operasyonlarında paratiroid infarktının, hipokalsemi için potansiyel risk olduğuna ilk kez bildirmişlerdir (6). 3

14 EMBRİOLOJİ Paratiroid bezler endodermal orijinlidir. Gebeliğin haftalarında brankiyal poşların 3. ve 4. çiftlerinden (üst paratiroidler 4. alt paratiroidler 3. poşdan) gelişir ve boynun ventral kısmına göç ederek tiroide çok yakın bir komşulukla yerleşirler. Alt paratiroid çiftinin embriyolojik gelişimi timusla birliktedir ve timusla beraber kaudal migrasyona uğrarlar. Bu migrasyon sırasında değişik yerleşimleri, alt paratiroidlerin farinksden göğüs boşluğuna kadar değişik lokalizasyonda olmalarına neden olur; timus dokusu ile birlikte ön mediastende bulunabilir (7,8,9). Wang'ın yaptığı bir çalışmada üst paratiroidlerin % 77'sinin posteriorda krikotiroid bileşkede ve % 22'sinin tiroidin üst kutbunun arkasında, alt paratiroidlerin ise eşit olarak tiroidin alt kutbu (% 42) ile timus (% 39) da bulundukları saptanmıştır (10). Akerström ve arkadaşları ise üst paratiroidlerin % 80 oranında, rekürren laringeal sinir ile inferior tiroid arterin kesişme bölgesini içine alan 2 cm çaptaki bir daire içinde, alt paratiroidlerin de %61 oranında tiroidin alt kutbunun arka, alt veya lateralinde olduklarını bildirmişlerdir (11). Üst paratiroidler ultimobrankial cisimle (lateral tiroid) beraber indikleri için, son yerleşimleri alt paratiroidlere göre daha sabittir. Alt paratiroidler, embriyonel yaşamda timusla beraber indikleri ve oldukça uzun sayılabilecek bir yol izledikleri için, karotis bifurkasyonu önünden perikarda kadar olan herhangi bir bölgede görülebilirler. Üst paratiroidler %80, alt paratiroidler %70 oranında simetrik olarak yerleşirler. Ancak ektopik yerleşen paratiroidlerde simetrik yerleşme oranı düşüktür (11). 4

15 ANATOMİ Paratiroidlerin sayısı çeşitli kaynaklarda farklı olarak verilmektedir. Dördün altındaki paratiroidlerde, eksik olan paratiroidin lokalize edilemediği ileri sürülmüştür. Dördün üstündeki paratiroidlerin ağırlığının 5 mg'ın üstünde olması gerekir, 5 mg'ın altında olanlar aksesuar paratiroid olarak kabul edilirler ve ana paratiroidin hemen yanında yer alırlar (11). Bir paratiroid ortalama 5 x 3 x 1 mm boyutlarında olup, ağırlığı 40 mg'dır (10-75 mg) (10). Genellikle küresel, oval veya fasulye şeklindedir. Bazen uzamış, ince uzun veya iki loplu olabilir. Çok ender olarak görülen "kissing paratiroid", iki loplu paratiroidle karışabilir. Paratiroidin rengi çoğu zaman açık sarıdır. Ancak rengi yaşla, içerdiği yağ dokusu ve vaskülarizasyon derecesine göre değişebilir. Yenidoğanda gri, çocukta açık pembedir. Yağlı doku fazlalığında açık kahverengi, hücresel eleman ve vaskülarizasyon fazlalığında açık kırmızı veya kahve renklidir. Belirgin bir kapsül ile sarılı olan paratiroidler düz ve parlak bir yüzeye sahiptir, ancak büyüteçle bakıldığında tuz parçacığı gibi görülebilir. Çoğu zaman tamamı veya bir kısmı yağ lobülleri içerisine gömülüdür. Genel olarak alt paratiroidler, rekürren larengeal sinirin anteromedialinde ve inferior tiroid arterin altında; üst paratiroitler, rekürren larengeal sinirin posterolateralinde bulunurlar (10-13). Paratiroidin beslenmesi genellikle ana tiroit arterlerinden gelen tek bir terminal dal ile sağlanır. Alt paratiroid % 90 oranında inferior tiroid arter, % 10 oranında süperior tiroid arter veya bu iki sistem arasındaki anastomozlardan gelen dal veya inferior tiroid arterin olmadığı durumlarda Neubauer arteri ile beslenir (14). Tirotimik ligament veya timüsün üst kutbunda yerleşen paratiroitler, hemen her zaman inferior tiroid arter tarafından beslenir. Ayrıca tiroid kapsülü üzerinde yerleşmiş alt paratiroidler, kapsülden gelen damarlarla da beslenebilir (15). Üst paratiroidlerin % 80'i inferior tiroid arter, % 15'i süperior tiroid arter dalı veya % 5 oranında bu iki arter sisteminden oluşan anastomozlardan beslenir. 5

16 Paratiroidlerin venöz drenajı tiroid kapsülündeki venöz ağ ve/veya tiroidin ana venlerince sağlanır. Tiroidektomi sırasında arteriyel dolaşımı bozulmamış olmasına karşın paratiroidlerde venöz konjesyon ortaya çıkarsa, bezin enfarktına engel olmak için paratiroidin kapsülüne ve yüzeyel olarak parankimine kesi yapılır. Böylece venöz staz önlenerek paratiroitlerin normal rengine dönmesi sağlanır (16). Paratiroidlerin lenfi ise glanda ait lenfatikler ve paratrakeal lenf nodülleri yolu ile internal jugüler lenf zincirine oradan da ductus torasikus'a dökülür (8,9). HİSTOLOJİ Yetişkin insanda paratiroidlerin histolojik yapısı 3 tip epitelyal hücreden oluşur: Esas hücreler (chief-cell), oksifil hücreler, Waterclear hücreler. Transizyonel formlar da görülür. Esas hücreler bütün hayat boyunca vardır ve paratiroidlerin başlıca sekretuvar hücreleridir. Esas hücreler ultrastrüktürel görünüşlerine göre 2 tiptir; Aktif ve aktif olmayan. Oksifil hücreler genç insanlarda puberteye kadar görülmezler, yaşın ilerlemesiyle artarlar. Fonksiyonları henüz kesin bilinmemekle beraber, esas hücrelerin modifiye bir şekli olabileceği gibi esas hücrelerin artık fonksiyonel olmayan, involüsyonel formu da olabilir. Waterclear hücreler normal, yetişkin bezlerinde nadiren görülür. Bunlar da pubertede görülmeye başlar ve muhtemelen esas hücrelerle, oksifil hücreler arasında bir ara kademedir. Herbir bez konnektif doku kapsülüyle çevrilidir ve bundan çıkan septumlar bezi lobüllere ayırır (8,9). FİZYOLOJİ İlk kez Collip tarafından paratiroid bezlerin aktif ekstresi şeklinde hazırlanan Parathormon (PTH) bundan 35 yıl sonra, 1939 da purifiye edildi. PTH yaklaşık 9500 mol ağırlıklı, 84 amino-asitten oluşan düz zincirli bir polipeptid hormondur. Esas hücrelerde PTH sentezinde ilk kademe ribozomlarda 115 aminoasitli polipeptid (prepropth) sentezidir. Bu, endoplazmik retikulumda önce N-terminalinden 25 aminoasitin ayrılmasıyla, 90 aminoasitli propth a, takiben golgi N-terminalinden 6 6

17 aminoasit dizisinin daha triptik bir enzimle ayrılmasıyla 84 aminoasitli PTH a dönüşür. N-terminal aminoasitinin çıkartılması biyolojik aktivitenin % 90 dan fazlasının kaybına neden olur; immunolojik aktivitede ise çok az veya hiç değişiklik olmaz. Normal şartlarda prepropth ve propth dolaşıma salgılanmaz. Sentez edilen PTH ya doğrudan doğruya salgılanır veya sitoplazmadaki sekretuvar granüllerde depolanır ve ekzositoz ile hücreden atılır. Depo granüllerinde depolanan hormon miktarı azdır ve stimüle edilmiş durumlarda, hormon sentezinde buna paralel bir artma olmazsa, 1-2 saat içinde tükenir. Bu nedenle hücre dışı sıvıda kalsiyum konsantrasyonunun düşmesi durumunda birkaç saat içinde PTH biyosentezi artar. Amino terminalindeki (N-terminal) 1-34 aminoasit, molekülün tüm biyolojik ve immünolojik aktivitesini taşır. Karaciğer ve böbrek, PTH metabolizmasında rol oynayan başlıca organlardır. Paratiroid bezlerden salgılanan polipeptid (PTH) böbrekte ve karaciğer Kupffer hücrelerinde süratle 2500 mol ağırlıklı, biyolojik olarak aktif N-terminal fragmanı ve 7000 mol ağırlıklı, biyolojik olarak inaktif karboksi terminal (C terminal) fragmanına metabolize olur. Hormonun daha ileri metabolizması daha yavaş olur. PTH 1-84, ayrıca, esas hücrelerde de, sekresyon granüllerinde (ve belki sitoplazmada) en az iki kez parçalanarak amino-, mid- ve karboksi- fragmanları oluşur. Mid- ve karboksi fragmanları biyolojik olarak inaktiftir ve PTH 1-84 ile birlikte dolaşıma salgılanır; amino fragmanları hücrede daha fazla parçalanır. Neticede dolaşımda PTH 1-84 dışında çeşitli immuno-reaktif peptidler de bulunur ve bunlar PTH 1-84 e karşı antikor kullanılan radioimmunoassay lerde çapraz reaksiyon verirler. PTH 1-84 ün plazma yarı ömrü dakikadır. Keza, N-terminal fragmanının yarı ömrü de kısadır; halbuki C-terminal fragmanının yarı ömrü çok daha uzundur (saatlerce), hatta böbrek fonksiyon bozukluğunda, klirensi azaldığından, günlerce plazmada kalır. Hiperkalsemide paratiroid bezinden salgılanan C-terminal fragmanlarının oranı artar. PTH salgılanmasında bir miktar günlük değişim vardır: en yüksek PTH düzeyleri gecedir. Bu, muhtemelen serum kalsiyum konsantrasyonlarına bağlı değildir (18). 7

18 Paratiroid Hormonunun Ölçümü: Başlıca yol radioimmunassay dir. Bu yolla PTH ölçümü ilk kez 1963 te Berson tarafından tanımlanmış olmakla beraber, ancak son yıllarda yaygın klinik uygulama bulmuştur. Bu gecikmede dolaşımdaki PTH un heterojen tabiatı, uygun spesifik antiserumların kısıtlılığı gibi bazı teknik problemler rol oynamıştır. Ayrıca, standart olarak kullanılan PTH preperatlarının cinsi ve saflığı da serum intakt PTH değerlerinin laboratuarlar arasında farklı bulunmasına neden olur. Dolayısıyle serum intakt PTH düzeyleri her bir assay sistemin normal değerlerine göre değerlendirilmelidir. Son zamanlarda sentetik insan PTH veya fragmanlarının kullanılması ölçümleri daha güvenilir yapmıştır. Bugün PTH molekülünün N-terminal, C-terminal veya mid-fragman aminoasitlerine karşı spesifik antikorların kullanıldığı 3 temel ölçüm vardır: Mid- veya C- fragmanlarına karşı antiserumlar biyolojik olarak inaktif mid- veya C-fragmanlarını, N-fragman antiserumu ise, biyolojik olarak aktif N-fragmanı veya PTH 1-84 ü ölçer. Dolayısıyle plazma PTH ölçümleri, kullanılan spesifik antiseruma göre, farklı sonuçlar verir. C-terminal assayi, yanlış olarak, hiperparatiroidi tanısı koydurur. Ancak, renal fonksiyon normal olmak şartıyle, C-fragmanının ölçümü, klirensi oldukça yavaş olduğundan, PTH salgılanmasının oldukça iyi bir göstergesidir. Klinik durumla en yakın korelasyon gösteren ve sensitivitesi en yüksek olan ve bu nedenlerle klinik kullanımda en uygun olan N-terminal assayidir. Normalde serum PTH-N terminali konsantrasyonu oldukça düşüktür (10-55 pg/ml) ve yaşla artar (18). Paratiroid Hormon Sentezi ve Salgılanmasının Regülasyonu: PTH salgılanmasını kontrol eden bir tropik hormon yoktur. PTH sentezi ve salgılanması serum kalsiyum konsantrasyonu tarafından regüle edilir. Serum kalsiyum 8

19 ve PTH arasında ters lineer bir ilişki vardır. Serum kalsiyumu fizyolojik eşik değer olan 5,2 mg/dl (1,3 mm) altına indiğinde, homeostazı sağlamak için, sentezi ve salgılanması artar. Serum kalsiyum konsantrasyonunda 0,1 mg/dl kadar küçük bir azalma PTH salgılanmasını 2 katına çıkartabilir. Serum kalsiyum konsantrasyonu 7 mg/dl altında iken PTH salgılanması en fazladır. Serum kalsiyumundaki değişikliklere cevaben PTH salgılanmasının değişmesi dakikalar içinde olur. Bu serum kalsiyum konsantrasyonunun kontrolü için vücudun son derece etkin bir feedback sistemidir. Hipokalsemi devam ederse, sentez kapasitesini arttırmak için, bezler hipertrofik ve hiperplazik olur. Mesela gebelikte annenin hücre dışı sıvı kalsiyum konsantrasyonunda çok hafif bir azalma olsa dahi paratiroid bezler büyür. Serum kalsiyumu 1,3 mm üzerine çıktığında PTH sentezi ve salgılanması suprese olur ve kalsiyum azalır. Ancak 11 mg/dl üzerindeki kalsiyum konsantrasyonunda dahi düşük düzeyde, devamlı bir PTH salgılanması vardır ki, bu serum kalsiyumunun daha fazla yükselmesiyle suprese edilemez. Kalsiyum, PTH sentezi ve salgılanmasını regüle etmesi dışında PTH un bez içinde parçalanmasını da değiştirir. Uzun süreli, yüksek kalsiyum konsantrasyonu PTH sentezini azaltması yanında PTH un paratiroid hücresi içinde proteolizis ile parçalanmasını arttırır. Hipokalsemi dahil bütün stimülan ajanların PTH salgılanmasını stimüle etmesi esas hücrelerde adenilat siklazın stimülasyonu ve hücre içinde siklik adeninmonofosfat (camp) ın birikmesi ile sekretuvar granüllerin ekzositozunun artması sonucu olur. camp yi parçalayan fosfodiesteraz enziminin inhibisyonu da ekzositozu arttırır. Paratiroid adenil siklazı, kalsiyum ile inhibe olur; hiperkalsemik durumlarda camp yapımı minimaldir. Alfa adrenerjik katekolaminler, PGF2 alfa gibi PTH salgılanmasını inhibe eden ajanlar da paratiroid hücrelerinde camp düzeyini azaltırlar. Yani kalsiyum, PTH salgılanmasını kontrol eden başlıca faktör olmakla beraber camp de PTH salgılanmasında önemli bir hücresel regülatördür. Beta adrenerjik katekolaminler, dopamin, sekretin, histamin ve PGE2 adenil siklazı aktive ederek paratiroid hücrelerinde camp düzeyini arttırır. Diğer bir peptid parathyroliberin de sığır ve insan paratiroid hücrelerinde camp yapımının ve hormon salgılanmasının kuvvetli bir stimülatörüdür. Adrenerjik aktivitenin PTH salgılanmasının regülasyonunda fizyolojik bir rol oynayıp oynamadığı bilinmemekle beraber, paratiroid beta reseptörler üzerine 9

20 etkisi feokromositoma ile birlikte olan bazı hiperparatiroidizm olgularını açıklayabilir. 1,25(OH)2D3 (kalsitriol), paratiroidler üzerine direkt etkiyle prepth mrna yı azaltarak PTH salgılanmasını inhibe eder. Serum magnezyum düzeyi PTH salgılanmasının regülasyonunda bir miktar fizyolojik rol oynayabilir ve bu kalsiyum etkisine benzerdir. Yani magnezyumdaki ani düşme PTH salgılanmasını direkt olarak arttırır ve yükselmesini inhibe eder (18). Uzun süreli ve çok düşük serum magnezyumu, PTH sentezine mani olur ve hipokalsemiye neden olabilir; zira magnezyum PTH sentezi için gereklidir. Fosfatın paratiroidler üzerine doğrudan bir etkisi gösterilmemiştir, ancak hiperfosfatemi kalsiyumu düşürerek PTH salgılanmasını arttırır. Potasyumun yüksek konsantrasyonu PTH salgılanmasını stimüle eder. Ouabaine de Na-K-ATPase pompasının inhibisyonuyla paratiroid hücreler içine potasyumun girişini inhibe ederek salgılanmayı inhibe eder. Histamin H2-reseptörler aracılığıyla PTH salgılanmasını stimüle eder. Lityum alınması PTH salgılanmasını arttırır ve paratiroid hücresinin kalsiyum tarafından inhibisyonuna duyarlılığı azaltır. Vinblastin ve kolşisin gibi bazı ilaçlar mikrotübüler fonksiyonu bozarak, PTH salgılanmasını inhibe eder. Kalsitonin, kortizol ve büyüme hormonu gibi çeşitli hormonlar PTH salgılanmasını indirekt olarak stimüle eder (18). Parathormonun Etkileri: PTH un 3 hedef organı kemik (osteoblastlar), böbrek ve barsaktır. Her biri üzerine etkisi hücre dışı sıvıda kalsiyum konsantrasyonunu arttırıcı yöndedir, böylece organizmayı hipokalsemiden korur. Plazma kalsiyum konsantrasyonunun regülasyonu 2 mekanizma ile olur: 1. PTH un kemik üzerindeki resorbtif etkisi ile kalsiyum mobilizasyonu sonucu serum kalsiyumu 10mg/dl civarında tutulur. 10

21 PTH un hücre dışı sıvıda kalsiyum arttırıcı etkisi 4 yolla olur: 1. İskelet kalsiyumunun plazmaya geçmesi 2. Kalsiyumun renal tubuler sıvıdan reabsorbsiyonunu arttırması 3. Renal 1-alfa hidroksilaz aktivitesini arttırması 4. Renal tubuler sıvıdan inorganik fosfatın reabsorbsiyonunu azaltması sonucu fosfat konsantrasyonunun azalması (bu etkisi kemikten fosfat rezorbsiyonunu arttırıcı etkisinden üstündür). 2. PTH un yokluğunda, kemiğin değişebilen kalsiyum havuzu ile plazma arasındaki serbest iyon değişimi hormonal etki altında değildir. Bu değişim sonucunda kan kalsiyumu 7 mg/dl civarında tutulur ve nadiren 6 mg/dl nin altına iner. İskelet kalsiyumunun yaklaşık %1 i hücre dışı sıvı ile serbest değişimlidir (18). PTH un Kemik Üzerine Etkisi: Dolaşımdaki PTH düzeyine bağlı olarak bifaziktir: Düşük konsantrasyonlarda anabolik etkiye sahiptir, yani organik matriksin oluşmasını ve minerallerin depozisyonunu artırır. Kemik kültürlerinde düşük dozlarda PTH, osteoblastların sayısını ve kollajen sentezini arttırır. Nitekim, PTH, bir osteoblastik enzim olan aktivitesi kemik formasyonuyla paralellik gösteren alkalen fosfatazın plazma düzeyini arttırır. Sağlıklı normokalsemik kişilerde bulunan düzeylerde hem kemik formasyonunu hem rezorbsiyonunu stimüle eder ve formasyon, rezorbsiyona eşittir. PTH sekresyonunun artması halinde katabolik, rezorptif aktivite hakim olur. Bu katabolik etki, yani kemikten kalsiyum ve fosfat rezorbsiyonuna neden olması 2 fazlıdır: İlk cevap 2-3 saat içinde gözlenen süratli fazdır ve başlıca etkisi osteositlerin aktivitesi sonucu kalsiyum rezorbsiyonuna yol açmasıdır ve osteositik osteolizis diye adlandırılır. İkinci faz PTH un daha uzun süreli yüksekliğinde, yaklaşık saat sonra belirgin olan çok daha yavaş fazdır. Osteoklastları proliferasyonu ve aktivasyonu sonucu kemiğin osteoklastik rezorbsiyonuna bağlıdır ki hidroksiprolin ve diğer kollajen yıkım ürünlerinin idrarla atılımının artması bunun delilidir. 11

22 Osteositik Osteolizis: Osteoblastlar ve osteositler osteoklastlara komşu küçük alanlar dışında, bütün kemik yüzeyine yayılan birbirine bağlı hücreler sistemi oluştururlar. Keza, bütün kemik yapısında osteositten osteosite uzanan ve yüzeydeki osteositler ve osteoklastlarla da bağlantı sağlayan uzun, zar şeklinde uzantılar vardır. Bu yaygın sistem osteositik membran sistemi diye isimlendirilir ve kemiği hücre dışı sıvıdan ayıran bir membran oluşturur. Osteositik membran ile kemik arasında kemik sıvısı diye adlandırılan az miktarda bir sıvı vardır. PTH osteoblast ve osteoklastların kemik sıvısındaki kalsiyuma permeabilitesini arttırır, kalsiyum membran hücrelerine difüze olur ve osteositik hücre membranından sıvıya pompalanır, yani PTH kalsiyum pompasını aktive eder. Kemik sıvısında, hücre dışı sıvıdakinin ancak 1/3 ü kadar bir kalsiyum konsantrasyonu vardır. Osteositik pompa aşırı derecede aktive olduğu zaman kemik sıvısı kalsiyum düzeyi daha da azalır ve kemikten kalsiyum fosfat tuzları absorbe olur. Bu etki osteolizis diye adlandırılır ki burada kemik matriksin absorbsiyonu söz konusu değildir. Kalsiyumun osteoblastlardan sıvıya aktif transportu 1,25(OH)2D3 tarafından da stimüle edilir ve bu, 1,25 (OH)2D3 ün PTH etkisini kolaylaştırmasını sağlar. Pompa inaktive olduğu zaman kemik sıvısı kalsiyum düzeyi yükselir ve kalsiyum fosfat tuzları tekrar matrikste çöker. İkinci Faz (Yavaş Faz): PTH un çok daha iyi bilinen etkisi osteoklastları aktive etmesidir. Bu mevcut osteoklastların proliferasyonu, aktivasyonu ve osteoprogenitor hücrelerden yeni osteoklastların formasyonu şeklinde olur. Sayıca artan dev osteoklastlar kortikal ve trabeküler kemikte büyük rezorbsiyon kaviteleri oluşturur. Mineralize kemiğin osteoklastik rezorbsiyonu sonucu açığa çıkan kalsiyum ve fosfat hücre dışı sıvıya geçer. Ayrıca, kollejenaz lizozomal enzimlerin aktivitelerinin artmasıyla organik kemik matriksi hidrolize olur. PTH un stimüle ettiği laktik asit yapımının artması sonucu ph azalması da bu rezorptif olaya iştirak edebilir. Kollajenin hidrolizi sonucu hücreden sıvıya geçen hidroksiprolin idrarla atılır. PTH, ayrıca, osteoblastlar tarafından kollajen sentezini de inhibe eder. PTH un kemik üzerindeki bu katabolik etkisi uzun süreli hiperparatiroidide görülür. Sonuçta, PTH un kemik 12

23 üzerindeki etkisi sadece demineralizasyon değil gerçek kemik rezorbsiyonudur. PTH osteoblastik aktiviteyi de geçici olarak azaltır. Fakat bir süre sonra kemiğin osteoklastik rezorbsiyonu, osteoblastların sekonder olarak stimülasyonuna neden olur. Dolayısıyle, geç etki hem osteoklastik hem de osteoblastik aktiviteyi arttırmasıdır. Geç dönemlerde, kemik depozisyonundan daha çok kemik rezorbsiyonu olur. Ancak, kemikte kalsiyum çok fazla olduğundan (hücre dışı sıvıdakinin 1000 misli), PTH, hücre dışı sıvı kalsiyum konsantrasyonunda çok yükselmeye neden olduğu zaman bile kemikte kısa sürede bir etki farketmek mümkün değildir; ancak uzun süreli hiperparatiroidizm kemikte belirgin rezorbsiyonla sonuçlanır ve osteoklastlarla dolu büyük kaviteler oluşur. PTH her tip kemik hücresinin aktivitesini artırmakla beraber, sadece osteositler ve osteoblastlarda PTH reseptörleri vardır. Osteoklastların aktivasyonunun osteositler ve osteoblastlar tarafından bazı endokrin veya parakrin sinyallerle indirekt olarak sağlanması muhtemeldir. Vit D yokluğunda PTH un kemik üzerindeki rezorptif etkisi büyük ölçüde azalır, hatta önlenir. Bu, muhtemelen, 1,25(OH)2D3 ün hücre membranlarından kalsiyum transportunu artırıcı etkisi sonucudur. PTH un Böbrekten Kalsiyum ve Fosfat Atılımına Etkisi: Glomerülden filtre olan kalsiyumun % u reabsorbe edilir. Bu reabsorbsiyonun yaklaşık % 90 ı proksimal tüplerde ve Henle kulpunun inen kolunda, geri kalanı ise distal tüplerde olur. Distal tübüler re-absorbsiyon PTH tarafından arttırılır yani PTH kalsiyum klirensini azaltır. Proksimal tüpler ve Henle kulpundaki reabsorbsiyon PTH a bağımlı değildir. Böbrekler kan PTH undaki değişikliklere süratle cevap verir ve kan kalsiyumunun çok kısa süreli ayarlanmasını sağlar. Eğer PTH un kalsiyum reabsorbsiyonunu artırıcı etkisi olmasaydı, idrarla devamlı kalsiyum kaybı kemiklerde kalsiyum boşalmasına yol açacaktı. Hiperparatiroidide, kalsiyum reabsorbsiyonundaki artmaya rağmen, idrarla kalsiyum atılımının genellikle artmış olması, filtre olan miktarın artmış olmasındandır. PTH hücre dışı sıvısındaki fosfat konsantrasyonunu 2 mekanizmayla etkiler: 13

24 1)Böbrek üzerine direkt fosfatürik etkiyle plazma fosfatını azaltması 2)Kemik rezorbsiyonu ile açığa çıkan fosfatın plazma fosfatını yükseltmesi (eğer renal fonksiyon bozuksa bu etki hakim olabilir). Glomerülden filtre olan inorganik fosforun % ı reabsorbe olur. Reabsorbsiyonun büyük kısmı proksimal tüplerde aktif transport şeklindedir ve bu aktif transportu PTH inhibe eder. Paratiroid bezlerinin ekstrelerinin fosfatürik etkisi 1911 yılından beri bilinmektedir ve PTH verilmesinden sonra dakika içinde görülen en erken etkisidir. PTH, fosfat reabsorbsiyonuna paralel olarak proksimal tüplerden sodyum, potasyum ve bikarbonat reabsorbsiyonunu da inhibe eder; magnezyum ve hidrojen reabsorbsiyonunu arttırır. Bikarbonat (HCO3) atılımını arttırması, kemikte hidroksiapatit kristallerinin parçalanması sırasında açığa çıkan HCO3 ın metabolik alkaloza neden olmasını önleyebilir. İdrarla HCO3 atılımı uzun süre devam ederse hiperkloremik metabolik asidoza yol açabilir. Bu bir çeşit, endokrin orijinli renal tübüler asidozdur. Fakat bu asit-baz dengesizliği ağır ve hayatı tehdit edici değildir. PTH un fosfat ve HCO3 atılımını arttırıcı etkisinin de ekstraselüler kalsiyum homeostazı üzerinde direkt etkileri vardır. Bikarbonatürinin yol açtığı asidoz (kalsiyumun kan albümini ile bağlanmasını azaltarak ve kemik mineral çözünmesini arttırarak) varolan hiperkalsemiyi ağırlaştırabilir. Fosfatüri, hiperfosfatemiyi önleyerek, kalsiyum fosfat oluşmasına, böylece PTH un kalsiyumu artırıcı etkisinin azalmasına engel olur. PTH, ürikasitin renal klirensini azaltır. Bu nedenle, hiperparatiroidide hiperürisemi ve gut görülebilir. PTH un Barsaktan Kalsiyum ve Fosfat Absorbsiyonu Üzerine Etkisi: Normalde günde yaklaşık 1000 mg kalsiyum alınır ve 600 mg ı üst gastrointestinal sistemden absorbe olur. PTH doğrudan doğruya veya hipofosfatemik etkisi ile renal tübüler 25(OH)D3-1-alfa hidroksilaz enzimini stimüle ederek, renal kortikal hücrelerde aktif vit D metaboliti olan 1,25- dihidroksikolekalsiferol sentezini arttırır. PTH suprese olduğu zaman 25(OH)D3, vit D etkisi çok az olan 24-25(OH)2D3 e dönüşür. 1,25(OH)2D3 intestinal mukoza hücresine girerek sitozolde reseptöre bağlanır ve kalsiyum bağlayıcı protein oluşumunu sağlar. Bu da, diyet 14

25 kalsiyumunun intestinal lümenden mukoza hücrelerine girişini ve kana transportunu kolaylaştırır. PTH, 1-15(OH)2D3 sentezini arttırmak suretiyle barsaktan fosfat absorbsiyonunu da arttırır. PTH un barsaktan kalsiyum absorbsiyonunu arttırarak hiperkalsemi yapma etkisi aktif vit. D metabolitinin oluşmasını gerektirdiğinden, oldukça yavaştır ve PTH verilmesinden sonra 24 saat veya daha uzun bir periyodu gerektirir. Fakat kemik üzerine olan etkisinden daha hızlıdır. PTH un Diğer Etkileri: Karaciğer ve böbrekte glikoneojenezi arttırabilir. Meme bezlerinde kalsiyum konsantrasyonunu ve izole yağ hücrelerinde lipolizisi arttırır. PTH fazlalığı veya eksikliği durumlarında santral sinir sisteminin, periferal sinirlerin, kasların ve diğer endokrin bezlerin fonksiyonunda, serum kalsiyum konsantrasyonundaki değişikliklere bağlı olarak sapmalar görülür (17). Kalsiyum Metabolizması : Sağlıklı, 70 kg ağırlığındaki bir erişkinde yaklaşık 1200 gr kalsiyum bulunur. Bunun % 99 u kemik dokusunda bulunmaktadır. Geri kalanın büyük bir kısmı (% 0.6) hücre içinde, % 0.1 i (1.3 gr) de hücre dışı sıvıdadır. Kemikteki kalsiyum, hidroksi-apatit kristalleri şeklinde bulunur. Bu kristallerin çevresi, içinde kalsiyum ve fosfat iyonlarının bulunduğu ince bir su tabakası ile kaplıdır. Kemik, hücre dışı kalsiyum ile osteoklastların aracılık ettiği rezorbsiyon ve yüzey tabakasındaki difüzyonel değişim yoluyla dinamik bir denge içindedir. Hücre içi kalsiyum çoğunlukla, bileşik ve zar yapısındaki çeşitli bağlarla bağlanmış durumdadır. Hücre içindeki serbest iyonize kalsiyum konsantrasyonu, yaklaşık nmol/lt dir. Kalsiyumun hücre içi konsantrasyonunun korunması, kalsiyumun endoplazmik retikulum mitokondri gibi hücre içi organellere ve aynı zamanda da hücre dışına pompalayan güçlü bir aktif transport mekanizması ile sağlanır. Hücre içindeki iyonize kalsiyum ikincil mesaj fonksiyonlarında önemli bir rol oynar ve bir çok enzimin işlevinde düzenleyici görev yapar. Total vücut kalsiyumunun sadece küçük bir bölümü hücre dışı sıvıda bulunmasına karşın, plazma iyonize kalsiyumunun müsküler ve kardiyak uyarım üzerine önemli etkileri vardır. Normal koşullarda plazma kalsiyum düzeyi mg/dl yada meq/l dir. Kalsiyumun % 50 si yani meq/l si fizyolojik 15

26 olarak aktif olan, bağlı olmayan iyonize kalsiyumdur. Toplam plazma kalsiyumunun % 10 yada mg/dl si bikarbonat, sitrat ve fosfata bağlıdır. Kalan % 40 kalsiyum plazma proteinlerine (albumin, globulin) bağlıdır. Normal koşullarda kalsiyum diyetle alınır. Erişkin bir erkek günde mg, ortalama 900 mg kalsiyum almaktadır. Kadınlarda ise alınan kalsiyum miktarının sınırları mg arasında olup, ortalama mg/gün dür. Kalsiyum alımı yaşın ilerlemesi ile birlikte azalır ve 65 yaş üstünde yukarıdaki değerlerin üçte ikisi düzeyine düşer. Diyetle alınan kalsiyumun % ı barsaklardan emilir. Oral alımın 900 mg/gün olduğu durumlarda barsaklardan emilen miktar 350 mg/gün dür. Kalsiyum emiliminin büyük bölümü incebarsakların proksimalinden (duodenum, jejunum), az bir bölümü de ileum ve kolondan olur. Kalsiyum emilimi, oral olarak alınmasından sonraki 4 saat içinde tamamlanır. Kalsiyum barsak lümeninden hücre içine pasif mekanizmalarla emilir. Kalsiyum hücre içine girdikten sonra, enerji gerektiren bir mekanizmayla, muhtemelen Ca-ATPaz pompasıyla bazolateral membrandan dışarı pompalanır. Günde 150 mg kalsiyum barsak lümenine geri salınır. Sonuçta kalsiyumun hücre dışı sıvıya ulaşan net miktarı tek yönlü emilimi (350 mg/gün) ve salınımı (150 mg/gün) arasındaki farka (200 mg/gün) eşittir. Kalsiyumun diyetle alınan miktarı arttıkça emilimi de artar; ancak diyetle alınan miktarı kısıtlandığında, gaita ve idrarla zorunlu olarak kalsiyum atılımı devam ettiğinden (idrarla atılan kalsiyum 200 mg/l dir), negatif bir kalsiyum dengesi oluşur. Bu durum diyetle sürekli 400 mg/gün altında kalsiyum alınmasıyla oluşur. Plazma kalsiyum düzeyi; hormonların, fosfat iyonlarının ve D vitamininin kontrolü altındadır. Tirokalsitonin, kemik rezorbsiyonunu inhibe ederek, serum kalsiyum düzeyinin düşmesine neden olur. Fosfat iyonları, plazmada kalsiyum iyonları ile belirli bir dengede bulunmaktadır. Fosfat iyonlarında artma kalsiyum iyonlarında azalmaya; azalma ise kalsiyum iyonlarında artmaya neden olmaktadır. Vit D, barsaklarda kalsiyum ve fosfor emilimini arttırır. PTH salınımını azaltır. Doğrudan kemik rezorbsiyonunu arttırabileceği gibi, bunu PTH aracılığıyla da yapabilir. Böbreklerden fosfat atılımını kalsiyum geri emilimini arttırır (18,19). 16

27 Paratiroidektomi operasyonlarından sonra beklenebilecek önemli problemlerden biri de Aç Kemik Sendromu dur. Paratiroidektomiden önce aşırı PTH etkisi ile kemikkan-idrar yoluyla aşırı kalsiyum (Ca++) kaybolmuştur. İdrarla HCO3 kaybı ve buna bağlı asidoza karşı alkaloz tampon sistemleri forse edilmiştir. PTH nın ortadan kalkması ile kan-kemik yönünde süratle Ca++ artışı olur. HCO3 kaybının birden durması alkaloz yönünde bir kayma gerektirir, serum Ca++ u düşer ve alkalozun uyardığı tetaniler görülebilir. Operasyona bağlı hipoparatiroidi de hipokalsemi oluşturur. Dört paratiroid çıkarılmışsa hipoparatiroidi beklenen bir sonuçtur. Paratiroid otografı tutmayabilir; bu da hipoparatiroidi oluşturur. Tek adenom çıkartılan olgularda da genelde birkaç gün süren hipoparatiroidi çıkabilir. Tek adenom nedeniyle opere olup relaps nedeniyle ikinci operasyon geçirenlerde kalıcı hipoparatiroidi daha sıktır. Operasyonu takiben ilk birkaç gün içinde hipokalsemi gelişir. % 30 hastada hiç görülmeyebilir; ancak bunlarda bile serum Ca++ u alt normallere yaklaşır. Kemik lezyonu yoğun hastalarda daha ağırdır. Operasyonu takiben ilk saatlerdeki Ca++ düşmesi kan volümü artmasından kaynaklanır. Daha sonraki düşmede ise demineralize olmuş kemiğe hızlı faz Ca++ akışı etkendir. Kemik mineralizasyonu sırasında hipomagnezemi de oluşabilir. Bu da PTH un salgı ve etkisini bozacağından hipokalsemiye yol açabilir. Hastalar operasyonu takiben izlenmeli, hastaneden hemen çıkarılmamalı, 5-7 gün hatta gereğinde daha fazla gözlemde tutulmalıdır. Kalsiyum, kalsitriol tedavisi yapılmalı, eğer düşükse buna Mg++ da ilave edilmelidir. Hipokalsemi, hipoparatiroidi oluşmamış olgularda bile 4 hafta veya daha uzun devam edebilir. İzlemlerde serum Ca++, P, Mg++, ALP, PTH, idrar Ca++ ve P düzeyi ölçülmelidir (20,21). 17

28 PTH Ca 2+ un tubuler reabsorbsiyonu artar Fosfat reabsorsiyonu azalır 1 25(OH)D sentezi artar Kemik rezorbsiyonu Ca 2+ absorsiyonu artar Böbrek Barsak Kemik ARTMIŞ SERUM KALSİYUMU * 13. kaynak 18

29 PRİMER HİPERPARATİROİDİZM Bir veya birden fazla paratiroid bezinin otonom fonsiyonu ile parathormonun aşırı düzeylerde salgılanması sonucu hiperkalsemiye neden olan tablodur. Primer hiperparatiroidi (PHPT) nispeten sık rastlanan bir hastalıktır. Kırk yaşın üzerinde her 500 kadından birinde, 2000 erkekten de birinde rastlanır. Primer hiperparatiroidi multiple endocrine neoplazi (MEN) sendromu tip I ve nadiren de IIA da rastlanır. Neonatal hiperparatiroidiye benign ailesel hipokalsiürik hiperkalsemi aile üyelerinde rastlanır (22,23). Olguların yaklaşık % 80 inde soliter paratiroid adenomu vardır. Paratiroid glandlarının tamamının katıldığı paratiroid hiperplazisi % 15-20, çoklu adenom (iki ya da üç glandın katılımı) ise % 3-10 arasında bildirilmektedir. Genelde çoklu gland hastalığına 60 yaş üstü olgularda ve ailesel hiperparatiroidi (HPT) ve MEN tipi, MEN tipiia'da daha çok rastlanır (22,23). MEN Tip I de vakaların % 95 inde paratiroid karsinomu gelişir. Hiperkalsemi hayatın 2. ve 3. dekadında, nadiren 1. dekadında görülür. Yenidoğan ve çocukluk döneminde hiperkalsemi görülmez. Hastalık dört bezi de tutar. Hiperkalsemi, artmış gastrin düzeyleri ile birliktedir. MEN Tip IIA da paratiroid patolojisine daha geç ve seyrek (%5-20) rastlanır. Paratiroid patolojisi hiperplazi ve adenom şeklinde görülebilir (25). Paratiroid karsinomuna rastlanma sıklığı < %1 civarındadır. Karsinomdan etkileyici düzeyde artmış parathormon ve kalsiyum düzeyi, palpe edilebilen glandın ve lenf bezlerinin varlığı ile ameliyat öncesi şüphelenilir. Rekürren sinir invazyonu ile ses kısıklığı görülmesi nadirdir. Kalsiyum düzeyini yükselten birçok patoloji olmasına rağmen, primer hiperparatiroidi tanısı doğrudan konulabilen bir tanıdır. Çünkü; tam parathormon 19

30 molekülünün, yeni geliştirilmiş 1-84 amino asidini ölçebilen immunoradyometrik analizi, PTH ilişkili protein salgılayan malignitelerde bile doğru sonuç vermektedir. Kalsiyum düzeyini arttıran diğer nedenlerde, kan kalsiyum düzeyi yüksek iken, PTH baskılanmış durumdadır. İkisinin bir arada artmış olması primer hiperparatiroidi lehine yorumlanır (24). Semptom ve klinik bulgular, primer hiperparatiroidi olgularında, daha önce etkin hiperkalsemisi olanlar dışında, kalsiyum değerleri ile korelasyon göstermez. Klasik semptom pentadı; ağrılı kemikler, böbrek taşları, dispeptik şikayetler, psişik yakınmalar ve aşırı yorgunluk hissidir. Hastaların % inde böbrek taşları gelişir (25). Ancak çoğunluk hastada daha az dramatik belirtiler vardır. Daha sık ortaya çıkan belirti ve semptomlar zayıflık, bitkinlik, polidipsi, poliüri, noktüri, kemik ve eklem ağıları, konstipasyon, iştah azalması, bulantı, göğüs yangısı, kaşıntı, depresyon ve hafıza kaybıdır. Olgularda kemik kırığı, adale güçsüzlüğü ve kardiyovasküler hastalık insidansında artış vardır. Hastaların % 50 sinde serum fosfor düzeyleri düşüktür. Alkalen fosfataz değerleri hastaların % 15 inde düşük saptanır. % oranında hastada hipertansiyon gelişir. Ancak patogenez aydınlatılamamıştır. Olguların % 92 si paratiroidektomi sonrası düzelme gösterir. Primer hiperparatiroidili hastalarda myokard infarktüsü, inme, kalp yetmezliği ve yaygın ateroskleroz görülme sıklığında artış mevcuttur. Hastalarda hafif kişilik değişikliğinden depresyon ve psikoza kadar giden bulgular saptanabilir. Hastaların % 5 inde konfüzyon ve delirium gibi ciddi klinik tablolar ortaya çıkar. Psikiyatrik semptomların ciddiyeti, serum kalsiyum düzeyi ile ilişkilidir. Tedavi sonrası hiperkalseminin düzeltilmesi, psikiyatrik semptomların gerilemesini sağlar. (22,23) 20

31 Bütün semptomatik olgular cerrahi paratiroidektomi adayıdır. Asemptomatik olgulardan ; (1) serum kalsiyum düzeyi normal üst limitten >1 mg/dl olanlar, (2) göze çarpan düzeyde ( > 400 mg/gün) hiperkalsiüri veya (3) kreatinin klirensinde yaş ve cinse uyarlı referans aralığından > %30 azalma, (4) kemik yoğunluğunda azalma saptanan (T değerinin herhangi bir alanda -2.5 den az olması), (5) 50 yaşından genç olgular ve (6) medikal gözlemin zor veya imkansız olduğu olgulara cerrahi önerilir. (22) Paratiroidektomi deneyimli bir cerrah tarafından minimal morbidite ve % 95 başarı ile oluşturulabilen bir girişimdir. Başarılı yapılmış bir paratiroidektomi sonrası, osteitis fibrosa cystica ve böbrek taşı oluşumunu % 90 olguda düzelir. Kemik mineral yoğunluğu birinci yıl içinde % 6-8, on yıl içinde % artmaktadır. Tek adenom varlığında adenomun eksizyonu yeterlidir. Hiperplazi varlığında ise subtotal paratiroidektomi veya total paratiroidektomi + ön kola ototransplantasyon uygulanmalıdır. Paratiroid karsinomu varlığında tümör dokusu ile birlikte o taraftaki tiroid lobu, rekürren, jugulokarotid ve pretrakeal lenf nodları çıkarılmalıdır. Paratiroid cerrahisi sonrası hipoparatiroidizm ve rekürren hiperparatiroidizm, MEN Tip I de diğer hiperparatiroidizm nedenlerine göre daha yaygın görülür (24-25). 21

32 SEKONDER HİPERPARATİROİDİZM Sekonder hiperparatiroidizm (SHPT) terimi, paratiroid glandlarının dış faktörler nedeniyle uyarılarak, parathormon üretimini arttırmalarını ve sonuçta hiperplastik (% 98) veya adenomatöz (% 2) değişikliğe uğramasını ifade eder. Bu uyaranlar tüm dört glandı etkilerken, hücresel düzeyde bir grup hücrenin (oksifilik veya şef) daha fazla etkilenmesi diffüz hiperplazi (% 90) yerine nodüler (% 8) transformasyon ortaya çıkarmaktadır. Sonuçta dört gland hiperplazisi olabildiği gibi iki ya da üç glandda ortaya çıkan adenomatöz hiperplazi söz konusu olabilmektedir (26). Sekonder hiperparatiroidiye yol açan en sık ve önemli faktör kronik renal yetmezliktir. Bunun dışında sekonder hiperparatiroidiye neden olan sebepler, idiyopatik hiperkalsiüri, hipermagnezemi, rikets, osteomalazi, malnütrisyon, düşük aktif vitamin D (1,25(OH) vit.d) düzeyi ile birlikte osteoporozdur. Siyah ırka mensup olmak, genç yaş, kadın olmak, uzun süreli dializ tedavisi görmek ve hemodializ yapılması sekonder hiperparatiroidizm gelişmesinde etkili diğer faktörlerdir (27-29). Rikets, D vitamini, kalsiyum ve fosfor alımındaki bozukluk nedeniyle oluşan ve kendini kemiklerde yumuşama ve zayıflama ile gösteren bir çocukluk çağı hastalığıdır (vitamin D yetmezliği, vitamin D ye direnç sendromları, fosfat kaybettiren renal tübüler hastalıklar). Diyette yetersiz alım dışında, laktoz intoleransı ve malabsorbsiyon sendromları hastalığın ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Bu olgularda kemik ağrıları ve çarpık bacaklar, pelvis deformiteleri, asimetrik kafatası yapısı gibi kemik deformiteleri ile diş çürükleri görülür. Tedavisi altta yatan nedene yönelik olarak yapılır. Sekonder hiperparatiroidiye yol açan en sık ve önemli faktör kronik renal yetmezliktir ve renal hiperparatiroidizm olarak da isim alır. Kronik böbrek yetmezliğinde (KBY) görülen kalsiyum, fosfat ve vitamin D metabolizması bozuklukları sekonder hiperparatiroidi gelişiminde önemli rol oynamaktadır. Böbrek 22

33 fonksiyonlarının çeşitli nedenlerle geri dönüşümsüz kaybı neticesi ortaya çıkan tablo kronik böbrek yetmezliği diye adlandırılmaktadır. Glomerüler filtrasyon hızında (GFR) azalmaya sekonder böbreğin sıvı-solüt dengesini ayarlama ve metabolik-endokrin fonksiyonlarında kronik ve ilerleyici bozulma mevcuttur (30). Bunun yanı sıra kardiyovasküler sistem, gastrointestinal sistem, nörolojik, immünolojik, hematolojik ve endokrin sisteme ait çeşitli patolojiler oluşur (30,31). Kronik böbrek yetmezliği ilerleyici karakterdedir. Fonksiyon kaybının oranına göre klinik ve laboratuar bulgular ortaya çıkar (30-32). İlk döneminde (azalmış yedek güç) basit olarak kreatinin klirensi ile belirlenebilen GFR azalması dışında kronik böbrek yetmezliğinin belirgin klinik ve laboratuar bulgusu yoktur. İkinci döneminde ise GFR düşüklüğünün yanı sıra BUNkreatinin yüksekliği, anemi, polidipsi-noktüri kronik böbrek yetmezliğinin üçlü semptomunu oluşturur. Çocukluk çağında bu semptomlara gelişme geriliği eklenir. Üçüncü dönemde (ağır renal yetmezlik) ikinci dönemde gözlenen değişiklikler daha da belirgin hale gelir. Bunlara ek olarak kalsiyum düşüklüğü, fosfat yüksekliği, asidoz ve ürik asit yüksekliği eklenmiştir. Dördüncü dönem (terminal dönem böbrek yetmezliği) üremi dönemi olup bu dönemde yukarıdaki bulguların yanı sıra sistemlere ait bozukluklar klinik tabloya eklenmiştir. Hastalar diyaliz, transplantasyon gibi renal replasman tedavilerine ihtiyaç duyarlar. Patogenez: KBY de hiperparatiroidi patogenezini açıklamakta kullanılan bir çok hipotez mevcuttur; bunlardan ilk ortaya atılan "Trade-off hipotezidir". 1- "Trade-off" Hipotezi: Kronik böbrek yetmezliğinde hiperparatiroidi gelişimini açıklayan "trade-off" hipotezi şu şekilde özetlenebilir: 23

34 Kronik böbrek yetmezliği sürecinde azalan glomerüler filtrasyon hızı (GFR), fosfor retansiyonuna neden olur. Artan inorganik fosfor, plazmada kalsiyum ile kompleks oluşturur. Böylece plazma iyonize kalsiyum düzeyi düşer. Hipokalsemi paratiroid bezini uyararak parathormon (PTH) salınımını artırır. Böylece kalan fonksiyonel nefronlardan fosfor atılımı artırılmaya çalışılır. Ancak ilerleyen nefron kaybı ile fosfat retansiyonu devam eder ve bu döngü devam ettiği için paratiroid bezinde hipertrofi meydana gelir (51). "Trade-off" hipotezinde özetlenen mekanizma, renal osteodistrofi (ROD) gelişiminde önemli bir mekanizmadır. Ancak bu hipoteze yönelik eleştiriler de mevcuttur. İlk olarak hipotezde söz edilen erken dönemdeki hiperfosfateminin orta derecede ilerlemiş KBY hastalarında bile gösterilmesi güçtür. PTH salınımını uyarabilecek düzeyde düşük serum kalsiyum düzeylerinin oluşabilmesi için kalsiyumfosfor çökmesinin oluşması; bunun için ise serum fosforunun 3.7 mg/dl kadar artması gereklidir (32). Ayrıca normo veya hiperkalsemik tutulan hayvanlarda da hiperparatiroidi gelişebildiği, ancak D vitamini verilen normokalsemik hayvanlarda hiperparatiroidi gelişiminin önlenebildiği görülmüştür. Bu nedenle "trade-off" hipotezinin yanısıra başka mekanizmalar da renal osteodistrofi (ROD) gelişiminde etkili olmaktadır. Pek çok sistemik ve lokal faktör PTH sentezi, salınımı ve periferal aktivitesi üzerine etki ederek hiperparatiroidi gelişimine katkıda bulunmaktadır (50). 2- Kalsiyum ve Kalsiyum Duyarlı Reseptör PTH salınımındaki temel faktör hücre dışı sıvıdaki iyonize kalsiyum konsantrasyonudur. Paratiroid bezi serum kalsiyum düzeyindeki hafif değişiklikleri algılamak üzere hassaslaşmıştır. Hücre dışı kalsiyum konsantrasyonundaki azalma, saniyeler içinde PTH salınımını, saatler ve günler içinde PTH sentezini, haftalar ve aylar içinde paratiroid hücre proliferasyonunu uyarır. Plazma kalsiyumu parathormonu, PTHmRNA stabilitesini değiştirerek, salınan hormon miktarını ve paratiroid bezinde hormon yıkımını etkileyerek de değiştirmektedir (50). 24

35 Paratiroid hücrelerinde ayrıca hücre dışı kalsiyumun yanısıra divalan, trivalan ve polivalan katyonları da tanıyan kalsiyum duyarlı reseptörler bulunmaktadır. Bu reseptör, G protein bağımlı metabotrofik bir reseptördür ve sekiz transmembran segmenti bulunmaktadır. Kalsiyuma afinitesinin oldukça düşük olması, reseptörün kalsiyum konsantrasyonunundaki değişiklikleri fizyolojik aralıkta tutmasını sağlamaktadır. Kalsiyum duyarlı reseptör ekspresyonunun regülasyonu, fizyolojik ve patolojik açıdan önemli rol oynamaktadır (46). Reseptörün regülasyonunda hücre dışı kalsiyum konsantrasyonunun yanı sıra fosfor ve 1,25-dihidroksi-kolekalsiferolün de etkili olduğu düşünülmektedir (47). Hipertrofik paratiroid bezinin normal dokuya oranla kalsiyuma karşı daha az hassas olduğu görülmüştür. Bunun yanısıra fizyolojik şartlar altında hiperkalsemik durumlarda bile parathormon salınımı tamamen durmaz ve bazal düzeyde bir salınım devam eder. Hipertrofik paratiroid bezindeki bazal salınım da, bezin artmış kitlesine bağlı olarak fazla miktarlara ulaşabilir (50). Üremik ratlarda, hiperplastik paratiroid bezinde kalsiyum duyarlı reseptörün ekspresyonunun azaldığı gösterilmiştir (46-47). 3- Fosforun Rolü Fosforun sekonder hiperparatiroidi gelişimindeki rolü çeşitli mekanizmalar üzerinden olmaktadır. Fosfor yüksekliği, kalsiyum fosfor çökmesi sonucu hipokalsemi yapabildiği gibi, böbrekte 25-hidroksivitamin D-1_ hidroksilaz enzim aktivitesini azaltarak da hipokalsemi geliştirmektedir. Ayrıca fosfor 1,25 dihidroksi vitamin D3 ve kalsiyumdan bağımsız olarak, transkripsiyon sonrası dönemde parathormon sentezini etkilemektedir. Bunu, sitozolik AUF-1 proteini üzerinden yapmaktadır. Sitozolik AUF- 1 proteini PTH-mRNA ya bağlanarak stabilitesini belirlemektedir. Sonuçta fosfor yüksekliği, PTH-mRNA stabilitesini artırarak PTH gen ekspresyonunu ve sentezini artırmaktadır (48,49). Ayrıca fosfor paratiroid hücre proliferasyonunu da direk etki ile artırmaktadır (50). 25

36 4- Vitamin D nin Rolü Ciltte güneş ışığı ile sentez edilen veya diyetle alınan vitamin D, böbrekte 1- hidroksilasyona uğrayarak 1,25-dihidroksikolekasiferol (VitD3) oluşturmaktadır. Vitamin D nin en önemli biyoaktif metaboliti 1,25-dihidroksikolekalsiferol olup, gastrointestinal sistem, kemik ve paratiroid bez üzerine etkileyerek kalsiyum hemostazını düzenler. Gastrointestinal sistemde hem kalsiyum hem fosfor absorbsiyonunu artırır. Kemik rezorbsiyonunu uyararak serum kalsiyum konsantrasyonunu sağlar. Ayrıca kemik mineralizasyonunda da rol oynar. Bu etkisi daha çok uygun serum kalsiyum ve fosfor konsantrasyonlarını sağlayarak olmaktadır (51). KBY de vitamin D reseptör (VDR) sayısında azalma ve vitamin D ye rezistans sekonder hiperparatiroidi gelişiminde önemli rol oynar. KBY de transkripsiyon sonrası mekanizmalarla VDR sayısı azalır. Sonuçta düşük 1,25-dihidroksivitaminD3 düzeyi ve paratiroid VDR sayısı, PTH gen ekspresyonunu uyarır. 1,25-dihidroksivitaminD3 ve fosfor kalsiyum duyarlı reseptörün karmaşık regülasyonunda da rol oynar. Vitamin D eksikliği ve fosfor retansiyonu kalsiyum duyarlı reseptör-mrna yı azaltır. Vitamin D nin PTH hücre proliferasyonunu direk olarak uyardığı da düşünülmektedir. Kronik renal yetmezlikli olgulardan, uzun süreli hemodiyaliz olanlarda aluminyum çökelmeleri ortaya çıkar. Bu akümülasyon demans ve kemik mineralizasyonunun bozulmasına yol açar (osteomalazi). Aluminyum toksisitesinin erken belirtisi uzun kemiklerde ve pelvis giriminde periostal yeni kemik oluşumudur. Kronik renal yetmezliğin oluşturduğu sekonder hiperparatiroidide aktif vitamin D yetmezliği, paratiroid glandında vitamin D reseptör yoğunluğunda azalma ile normo veya hipokalsemi, hiperfosfatemi ve iskelette parathormon etkisine rezistans oluşmuştur. 26

37 Hiperfosfatemi, böbreklerde D vitamininin yetersiz oluşumu, düşük kalsiyum alımı ve absorbsiyonu ile kalsiyumun paratiroidleri normalden daha az suprese etmesi sekonder hiperparatiroidizme yol açar. Serum alkalen fosfataz, osteokalsin ve parathormon seviyeleri artmıştır. Artmış alkalen fosfataz düzeyi kemik hastalığın önemli göstergesidir. Kemiklerdeki ilk radyolojik bulgu, ikinci parmağın orta falanksının radiyal tarafında irregülaritedir. Kalsiyum seviyesi değişkendir, fosfor artmıştır. Kemik ağrıları ve poliartralji görülebilir. Subperiostal kemik rezorbsiyonları ve eklem erozyonları gelişebilir. Kemik ve kemik dışı kalsifikasyonlar oluşabilir Renal osteodistrofi temel olarak sekonder hiperparatiroidizme bağlı kemik hastalığı nedeniyle meydana gelir (30-33). Klinik: Üremik hastalarda hiperparatiroidi ile ilişkili olan veya olduğu düşünülen belirti ve bulgular şunlardır: 1. Akut periartrit ve yalancı gut 2. Miyopati ve kas güçsüzlüğü 3. Spontan tendon rüptürü 4. Deride ülser ve nekroz (kalşifilaksi) 5. Yumuşak doku kalsifikasyonu 6. Korneal-konjunktival kalsifikasyon (band keratopati, kırmızı göz sendromu) 7. Kaşıntı 8. Büyüme geriliği 9. Anemi, pansitopeni, trombosit fonksiyon bozukluğu 10. İmmünolojik bozukluklar 11. Nöropati 12. Anormal karbonhidrat intoleransı 13. Hipertansiyon 14. Hiperlipidemi ve arteriyoskleroz 15. Kardiyomiyopati 27

38 Kronik böbrek yetmezliğinin erken dönemlerinden itibaren fonksiyonel nefron sayısındaki azalma ile birlikte fosfat retansiyonuna yatkınlık gelişir. Bu durum sekonder hiperparatiroidizm ile kompanse edilir. Erken dönemde sekonder hiperparatiroidizm gelişiminden nefron başına düşen fosfat miktarının artması sonucu böbrek tübüli hücresinde 1-alfa hidroksilaz enziminin inhibe olması büyük oranda sorumlu tutulmaktadır. Bu enzimin aktivitesindeki azalma kalsitriol (1,25 dihidroksi D vit) düzeylerinde düşmeye neden olmaktadır. Kalsitriolun paratiroid bezinde reseptörleri vardır ve paratiroid hücrelerinin kalsiyuma duyarlılığını artırır, PTH mrna sentezini baskılar. Genellikle glomerüler filtrasyon değerinin ml/dk düzeylerine düşmesiyle sekonder hiperparatiroidizme rağmen kan fosfor düzeyleri yükselmeye başlar ve fizikokimyasal dengesizlik sonucu gelişen hipokalsemi hiperparatiroidizmi daha ağırlaştırır. Paratiroid hücrelerinde iyonize kalsiyum düzeyini algılayan reseptörler gösterilmiş olup, fosfor için de özgül reseptörler olduğu sanılmaktadır. Yüksek dönüşüm hızlı kemik hastalığının histolojik incelemesinde hem osteoblastik hem de osteoklastik aktivitede artış, fibrozis ve kist formasyonu gözlenebilir. Kemik, kas ve eklem ağrıları görülebilir, kırık oluşumu sık değildir. Serum kalsiyum ve fosfor değerlerinin çarpımı yüksekse (Ca X P>60) şiddetli kaşıntı, metastatik kalsifikasyonlar, deri nekrozu gözlenebilir. Nadiren quadriceps ve achilles tendon rüptürleri olabilir. Osteomalazik kemik hastalığı daha nadir görülür. D vitamini eksikliği, malabsorbsiyon, epiteliyal 1-alfa hidroksilaz aktivitesindeki azalma, proteinüri nedeniyle D vitamini bağlayan proteinin kaybı gibi nedenlere bağlanmaktadır. Kemik histolojisinde osteoid artışı ve mineralizasyon defekti izlenir. Kliniğe proksimal miyopati, kosta, pelvis ve vertebralarda patolojik kırıklar hakimdir. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalar özellikle diyaliz hastaları alüminyum birikimi riski taşırlar. Alüminyumun birikiminin nedeni klirensin azalması, alüminyum içeren fosfor bağlayıcı ilaçlar ve özellikle diyalizat ile yüksek alüminyum transferidir. Alüminyum, eritropoietine dirençli anemi, diyaliz demansı şeklinde santral sinir sistemi değişiklikleri yanısıra düşük dönüşüm hızlı kemik hastalığına da yol açar. Hastalar yaygın kemik ve eklem ağrılarından yakınırlar, kas güçsüzlüğü ve spontan kırıklar görülebilir. 28

39 Spontan tendon rüptürü sıklıkla achilles, quadriceps, triceps tendonlarında ve parmakların ekstensör tendonlarında gelişmektedir. Quadriceps tendon rüptürü, yürürken veya merdiven inerken ağrı, bacağın ekstensiyona getirilememesi gibi belirtilerle ortaya çıkar, tendon bölgesinde ekimoz ve palpasyon bulgusu ile kendini gösterir. Cerrahi olarak düzeltilebilir ancak iyileşme yavaş olur. Serum kalsiyum (mg/dl) X serum fosfor (mg/dl) değeri 70 i aşarsa kornea ve konjunktivada kalsifikasyon ve band keratopati oluşabilir. Korneal-konjunktival kalsifikasyon asemptomatik olabileceği gibi gözde irritasyona (kırmızı göz sendromu) da yol açabilir. İlerlemiş böbrek yetmezliğinde nadiren parmak, bilek, bacak derilerinde ilerleyici, iskemik ülserasyon ve nekrozlar görülebilmektedir. Ülserasyondan önce ağrı, hassasiyet, cilt altı nodül, eritematöz renk değişikliği gibi belirtiler görülmektedir. Ülserlerin infekte olması sepsise ve hastanın kaybedilmesine yol açabilir. Bu lezyonlar lokal tedavi ile genellikle pek düzelmezler ve paratiroidektomi yapmak gerekir. Kronik böbrek yetmezliğinde damarlarda, değişik iç organlarda (kalp, akciğer, böbrek...), eklem çevresi ve ciltte kalsifikasyonlar izlenebilir. İç organ kalsifikasyonları konjestif kalp yetmezliği, aritmi, blok, akciğer fonksiyon bozukluğu, pulmoner fibrozis, pulmoner hipertansiyon gibi ciddi komplikasyonlara neden olabilir (34-36). Tanı: Lokalizasyon için önceleri ultrasonografi (USG), manyetik rezonans (MR) ve sintigrafi ile yapılan çalışmaların yerini son yıllarda sadece USG almış olup, USG ile negatif sonuç çıktığı durumlarda sintigrafi, buradan da sonuç alınamazsa MR'a başvurulması önerilmektedir. USG, uygulayıcının deneyimine ve yaklaşık 5 mm ye kadar olan patolojilerin boyutlarına bağlıdır. Kaslar, damarlar, tiroid nodülleri, lenfadenopati ve özofagus patolojileri nedeni ile yalancı pozitiflik oranı % ler seviyesindedir. USG derin boyunda, sternum arkasında, trakea veya özofagus arkasındaki bezleri göstermez. Ameliyat öncesi BT veya MR'ın % oranında hastalıklı bezi lokalize ettiği bildirilmiştir. BT, retro-özefageal, retrotrakeal ve 29

40 mediastinal alanları görüntüleyebilir. I.V. kontrastlı BT ile sensitivite % 80 düzeyine ulaşır. Ancak % 50 lere varan yalancı pozitiflik oranı ile diğer görüntüleme yöntemlerine göre daha fazla orana sahiptir. MR ın sensitivitesi % arasında değişmektedir. BT den daha iyi sensitiviteye sahip olmasına rağmen, MR 5 mm den daha küçük adenomları görüntüleyememektedir. Tiroid nodülleri ve lenfadenopatiler nedeni ile yalancı pozitiflik görülebilir.(43-44) Sintigrafide Tc 99 ile tiroid görüntülenir, sonra Thalium 201 verilir ki bu hem tiroid hem paratiroid tarafından tutulur. Sintigrafinin başarısı ise % olarak gösterilmektedir (44). Paratiroid lokalizasyon çalışmaları içinde 99m Tc işaretlenmiş sestamibi, % 90 ın üzerinde duyarlık ile en fazla kullanılan en uygun yöntemdir. Elde edilen sonucun doğruluğu uygulayıcının deneyimi ve enstitüye bağımlıdır. Yalancı pozitif sonuçlar sestamibiye affinitesi olan tiroid nodülleri nedeniyle ve yalancı negatif sonuçlar da kistik paratiroid adenomları nedeniyle ortaya çıkmaktadır. Bundan dolayı sestamibi sintigrafileri % 75 in üzerinde hassas olan ultrason ile kombine edilerek kullanılır. Eğer her ikisi de aynı görüntünün adenom olduğu üzerinde anlaşırsa duyarlık % 96 ya ulaşmaktadır (53). Düzlemsel 99m Tc-Sestamibi sintigrafiye, pozitron emisyon bilgisayarlı tomografisi (SPECT) eklenirse paratiroid adenomu görüntülenme olasılığı artmaktadır. Bu tarama yönteminin özellikle boyunda derin planlarda ya da mediastende yerleşmiş ektopik paratiroid adenomunu göstermede daha başarılı olduğu görülmektedir. Özellikle adenomun ön ya da arka mediastende yerleşmiş olduğunu ayırt edebilmektedir. Adenomlar için pozitif prediktif değeri, Nordin ve arkadaşlarının çalışmasında %95 olarak bulunmuştur. Aynı çalışmada görüntülenmenin gerçekleşmesinin cerrahi süre üzerinde bir etki oluşturmadığı da görülmüştür (52). Bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonans görüntüleme tekniklerinin tek başlarına duyarlıkları % 60 ile % 80 arasında değişmektedir. Bu görüntüleme teknikleri 30

41 mediastinal olduğu düşünülen glandlar için 99m Tc-Sestamibi sintigrafiye tamamlayıcı olarak başvurulan yöntemlerdir. Tedavi: Sekonder hiperparatiroidizmin tedavisinde medikal ve cerrahi tedavi yaklaşım yöntemleri mevcuttur. Medikal tedavide kalsiyum-fosfor metabolizması bozukluğu düzeltilmeye çalışılır. Medikal Tedavi: Fosforun paratiroid bez üzerindeki etkileri kronik böbrek yetmezliğinde erken dönemde başlar ve sonra ilerler. Fosfor düzeyi parathormon salınımını; kalsiyum düzeyinde düşüşe neden olarak, 1-hidroksilasyon ile kalsitriol düzeyini etkileyerek ve iskelet düzeyinde parathormon rezistansını uyararak etkiler. Parathormon düzeyini kontrol etmek için fosfor kontrolü önemlidir. Ayrıca fosfor retansiyonu metastatik kalsifikasyonlar ve mortalitede de etkilidir (30, 37). 1. Fosforun Diyette Kısıtlanması Renal osteodistrofi nin ilk tedavi stratejisi diyette fosfor kısıtlamasıdır. Ancak Kronik böbrek yetmezliği hastalarında uygun protein alımını sağlamak kritik önem taşır. Diyette fosfor ile proteini ayırmak oldukça zordur. Aynı anda yeterli proteini sağlayan ve fosforu kısıtlayan bir diyet ayarlaması yapmak gerekir. Aksi takdirde, diyet kısıtlamasının neden olduğu yetersiz kalori alımı, Kronik böbrek yetmezliği hastalarında malnütrisyonu pekiştirebilir (30, 37). Ayrıca katı diyet kısıtlamalarında, hasta uyumunda da sorunlar yaşanmaktadır. Bu nedenle fosfat bağlayıcıların kullanımı gündeme gelmiştir. 31

42 2. Fosfat Bağlayıcılar Fosfat bağlayıcılar, barsakta fosforu bağlayarak emilimini engelleyen ajanlardır. Reçete edilirken iştah üzerindeki olumsuz etkilerini azaltmak için, fosfat bağlayıcıların mümkün olduğu kadar yemeklere yakın saatlerde alınması önerilmelidir. Fosfor bağlayıcıların dozu, diyetteki fosfor içeriğine göre günde iki veya üçe bölerek ayarlanmalıdır (30). Alüminyum İçeren Fosfor Bağlayıcılar: Alüminyum içeren fosfor bağlayıcılar, fosfor kontrolünde oldukça etkili olmakla birlikte mikrositik anemi, osteomalazi ve ensefalopati gibi toksik etkileri kullanımlarını sınırlamaktadır (31). Fosfor kontrolü çok zor olan hastalarda kısa bir dönem için kullanıldıktan sonra diğer fosfor bağlayıcılarına geçilerek toksik etkilerinden sakınılmaktadır (30). Kalsiyum Tuzları: Kalsiyum tuzları içeren fosfor bağlayıcılardan, kalsiyum karbonat ve kalsiyum asetat en sık kullanılan fosfor bağlayıcılardandır ve yemeklerle alınarak iyi bir fosfor kontrolü sağlar. Serum fosforunun normal olduğu durumlarda hipokalsemiyi düzeltmek amacı ile yemek aralarında verilmektedirler (30). Ancak uygun protein alımı olan hastanın diyetle aldığı fosforu bağlamak için fazla miktarda kalsiyum tuzu alması gerekir. Bu fazla kalsiyum iskelet dışı organlarda özellikle de damar duvarında birikebilir (30,37,38,39). Bu nedenle kalsiyum alımını artırmadan, fosfor düzeyini kontrol edecek stratejiler geliştirilmeye çalışılmaktadır. 32

43 Sevalemer Hidroklorit: Sevalemer hidroklorit (Polialilamin hidroklorit: RenaGel), oldukça iyi tolere edilen ve hemodiyaliz hastalarında hiperfosfateminin ve yüksek PTH düzeylerinin kontrolünde etkili olduğu görülmüş bir ajandır (40,41). Kalsiyum desteği ve vitamin D ile kombine edilerek de kullanılabilir. Ayrıca lipid profili üzerine de olumlu etkileri bulunmaktadır (42). Ancak tedavinin yüksek maliyeti nedeni ile kullanımı konusunda seçici olmak gerekmektedir. Lanthanum karbonat: Lanthanum karbonat (Fosrenol), kalsiyum ve alüminyum içermeyen ve araştırma aşamasında olan bir fosfat bağlayıcıdır. Henüz yayınlanmış bilgi çok fazla bulunmamaktadır. Ancak alüminyum ile olduğu gibi, 139 atom ağırlıklı nadir bir element olan Lanthanumun barsaktan muhtemel absorbsiyonu ve uzun süreli kullanımda dokuda birikimi konusu tartışılmaktadır (45). vericidir (30). Yeni kullanıma giren trivalen demir temelli fosfat bağlayıcılar daha ucuz ve ümit 3. Hiperparatiroidinin supresyonu Parathormon, kronik böbrek yetmezliğinin ilk dönemlerinden itibaren yükselmeye başladığı için kalsiyum desteği ve/veya vitamin D kullanımı önerilmektedir. Kalsitriol (1,25-dihidroksi kolekalsiferol) kullanımı ile paratiroid bezi suprese edilebilir. Kalsitriolün; parathormon gen transkripsiyonu, vitamin D reseptör ekspresyonu, paratiroid hücre proliferasyonu ve paratiroid bezinin kalsiyuma hassas 33

44 reseptör ekspresyonunun düzenlenmesi üzerine etkileri vardır. Tüm bu etkiler ile kalsitriol, PTH salınımını inhibe eder. Öte yandan kalsitriol barsaktan kalsiyum emilimini artırır ve iskelette PTH direncini azaltır (30, 37). Vitamin D desteği verilirken hastaların 1,25-dihidroksikolekalsiferol düzeylerinin pmol/l ve PTH düzeyininin pg/ml düzeyinde tutulması amaçlanmalıdır (30, 37). Kalsitriol barsaktan fosfor emilimini de artırır. Bu durum fosfor kontrolünü zorlaştırabilir ve kalsitriol kullanımında sorun yaratır. Özellikle iskelet dışı kalsifikasyonlar kalsitriol tedavisinin olumsuz sonuçları olmaktadır. Bu nedenle, kalsiyum ve fosfor düzeylerini fazla etkilemeden PTH düzeylerinin supresyonunu sağlayacak vitamin D analogları geliştirilmeye çalışılmıştır (30,37,48). Perikalsitriol (19-nor-1,25-hidroksivitamin D2): PTH sekresyonunu inhibe edici etkisi kalsitriolün üçte biri, serum kalsiyum ve fosforunu yükseltme etkisi ise sekiz-onda biri kadardır. Hiperparatiroidisi olan KBY hastalarında yapılan klinik çalışmalarda perikalsitriolün serum kalsiyumunu fazla etkilemeden PTH düzeylerini etkili şekilde düşürdüğü görülmüştür. Perikalsitriol ile nadiren bildirilen hiperkalsemi atakları PTH düzeyinin 100 pg/ml'ye yaklaştığı hastalarda görülmüştür. Bu durumda,hiperkalseminin tedavide aşırıya kaçılmasından kaynaklandığını düşündürmektedir. İlacın kullanımında deneyim kazanıldıkça, bu komplikasyon da daha az görülecektir. Dokserkalsiferol (1-a-hidroksivitamin D2): 1- a-hidroksivitamin D2 nin hem intravenöz hem oral formu PTH düzeylerini suprese etmekte etkilidir. Intravenöz uygulamanın serum kalsiyum ve fosforunu daha az yükseltirken, PTH düzeyini etkin şekilde baskıladığı bilinmektedir. Hiperkalsemik epizodlar 1-a-hidroksivitaminD2 nin oral formu ile %15, intravenöz formu ile %8 oranında; hiperfosfatik episodlar ise oral form ile %17, intravenöz formu ile %14 oranında bildirilmiştir (50). 34

45 4. Kalsimimetikler: Tip II kalsimimetikler, PTH ve iyonize kalsiyumu düşürmekte etkilidir. Özellikle, yüksek doz kalsitriol tedavisi ile PTH düzeylerinde supresyon sağlanmasına rağmen yüksek Ca x P değerine sahip olan hastalarda kullanılabilir. Kalsimimetikler, paratiroid kalsiyum reseptörü selektif ve güçlü bir şekilde uyarabilen düşük molekül ağırlıklı bileşiklerdir. Stereoselektif alkilaminlerden çeşitli farmakolojik özelliklere sahip jenerasyonlar üretilmiştir. Bu bileşikler, reseptörün transmembran kısmına etki ederek, kalsiyum reseptörü değiştirmektedir. Böylece kalsiyum reseptörün kalsiyuma afinitesi artmaktadır. Böylece, paratiroid bez hiperkalsemik ortamda olduğu gibi davranmaktadır. Hayvan deneylerinde, bu bileşiklerin PTH düzeyini baskılamanın yanısıra, paratiroid hücre proliferasyonunu da azalttığı görülmüştür. Parathormonun baskılanması hipokalsemiye neden olacağından, kalsimimetiklerin yanısıra aktif D vitamini verilmesi, kalsiyumun barsaktan malabsorbsiyonunu önleyerek, normokalsemiyi sağlar. Medikal tedaviye rağmen paratiroidektomi uygulamak gerekir. Renal hiperparatiroidide paratiroidektomi için klinik endikasyonlar aşağıda gösterilmiştir: 35

46 1. Yüksek parathormon düzeyi ( PTH > 500 pg/ml) 2. Görüntüleme yöntemleriyle büyük paratiroid glandlarının görülmesi 3. Radyolojik olarak osteitis fibrosa cystica bulgusu veya metabolik işaretlere dayanan yüksek kemik devir hızı 4. (1) + (2) + (3) ve aşağıdaki faktörlerden en az birinin birlikte olması: Medikal tedaviye direnç kriterleri: 1. Hiperkalsemi 2. Kontrol edilemeyen hiperfosfatemi 3. İlerleyen ektopik kalsifikasyon 4. Ciddi semptomların varlığı 5. Ciddi iskelet deformitesi 6. İlerleyen kemik kaybı 7. Kalsifilaksis 8. Eritropoetine dirençli anemi 9. Ciddi kaşıntı Cerrahi teknik: İlk kez 1960 yılında Stanbury ve ark. (54) subtotal paratiroidektomiyi tanımlamışlardır. Bu yöntemde bezlerin dört tanesi de büyümüş ise bezlerin boyutlarına bağlı olarak 3 tanesi çıkarılır, diğer bezin ise yarısı çıkarılır. Subtotal paratiroidektomi sonrasında gelişebilecek rekürrenslerde boyuna yeniden girişimin morbiditesinin yüksek olması ve rekürren sinir hasarı bu yöntemin en önemli dezavantajlarıdır. Paratiroid cerrahisinde tam bir fikir birliği olmasa da subtotal paratiroidektomi tercih edilen yöntemdir (54). 36

47 Daha sonra 1967 yılında Ogg ve ark. (55) renal osteodistrofi tedavisinde total paratiroidektomiyi tanımlamışlardır. Total paratiroidektomi sonuçlarının iyi olmaması nedeniyle total paratiroidektomi ve ototransplantasyon 1969 yılında Alveryd (56) tarafından bildirilmiştir. Bu yöntemde paratiroid dokusunun ince ince kesilmiş parçaları ön kolda brakioradial kasın değişik yerlerine yerleştirilir. Arta kalan doku greft yetmezliği gibi istenmeyen durumlarda kullanılmak üzere dondurulup saklanır. Bu tekniğin başarılı olarak uygulanması bütün paratiroid dokularının tanımlanmasına ve çıkarılmasına bağlıdır. Bu yöntemin avantajı rekürren hiperparatiroidi gelişirse tedavi boyun eksplorasyonu yapmak yerine lokal anestezi altında ön koldan bazı paratiroidlerin çıkarılmasıdır. Bununla beraber artmış kalıcı hipoparatiroidi riski ve rekürrens saptanan olgularda boyun dışında ototransplante edilen greft bulunması ve bu nedenle gerçek rekürrensin yerinde karışıklıklar olması bu tekniğin en büyük dezavantajlarıdır (56). Paratiroid eksplorasyonu açısından, boyun iki farklı alan olarak kabul edilmelidir. Hedef bir tarafın eksplorasyonunu bitirmeden diğer tarafa geçmemek olmalıdır. Boynun bir tarafında her iki gland görüldükten ya da glandların olabileceği alanlar tam anlamıyla gözden geçirildiğinden emin olunduktan sonra, diğer tarafın eksplorasyonuna başlanmalıdır. İkincil bir ameliyatta ortaya çıkan nedbe dokusu ya da aynı seansta tarafın kan tarafından boyanmış olması cerrahi girişimi zorlaştıran faktörlerdir. Paratiroid cerrahisinin en önemli özelliği kansız bir alanda yapılması gerekliliğidir (57). Klasik Kocher insizyonu ile paratiroid bezlerine ulaşılır. Tüm girişim boyunca kansız bir ortamda çalışılmalıdır. Bazı cerrahlar total veya subtotal paratiroidektomide, total servikal timektomiyi rutin olarak işleme dahil etmişlerdir. Timus 5. bezin varlığına karşı çıkarılmalıdır. Çünkü 5. bez % 15 oranında ve bu da vakaların ¾ ünde tiro-timik bağ içinde yer alır. Böyle bir olasılık için ayrıca tirod arkası ve özefagus boyunca uzanan yağlı dokular ve aynı zamanda rekürren sinir boyunca yer alan yağlı doku temizlenerek merkezi boyun disseksiyonu uygulanmalıdır (58). 37

48 Subtotal paratiroidektomide ilk önce rekürren sinirden uzakta lokalize olan paratiroid bezinden mg doku kalacak şekilde eksizyon uygulanır. Biopsi materyali frozene gönderilir. Eksplorasyona devam edilir. Geçen süre içinde biopsi yapılan bez morarmamış veya doku ölümü gerçekleşmemişse diğer 3 paratiroid bezi total olarak çıkarılır. Ancak biopsi alınan bezin canlılığı bozulmuşsa diğer bir paratiroid bezinden biopsi yapılmalıdır (59). Ameliyat tekniğinde orta tiroid venleri bağlanıp tiroid lobu mobilize edilir. İnferior tiroid arter ve rekürrens siniri lokalize edilir. Eksplorasyona bu iki oluşumun çaprazlaştığı yerden başlanmalıdır. Gerek üst gerekse alt paratiroidler bu çaprazlaşmanın yakınında bulunurlar. Tanımlanan bölge eksplore edildikten sonra tiroid lobunun üst 1/3 kısmının arka kısmı ve anterior mediastinum, inferior tiroid arterin arkasından eksplore edilmelidir. Özefagusun çevresi ve paravertebral fasyanın üzerine bakılmalıdır (57,59). Subtotal paratiroidektomi, daha kolay ve çabuk uygulanmasının yanı sıra, böbrek nakli planlanmış hastalarda uygun girişim olması nedeni ile tercih edilmektedir (57). Total paratiroidektomi ve ototransplantasyon işleminde dört paratiroid çıkarılır. Hemen (buzda) veya kriyosaklama sonrası (yavaş donma) ototransplantasyon için paratiroid dokusu ayrılır. Baskın olmayan ön kol volar yüzünde longitudinal kesi yapılır. Önkol kaslarına kadar cilt altı doku keskin olarak disseke edilir. Önkol kaslarının volar yüzünde cep oluşturulur. Bir paratiroid bezi 1x1x1 mm'lik parçalara ayrılır, her parça ayrı cebe konulur, üzeri kalıcı ince bir dikişle kapatılır ve hemoklip ile işaretlenir (57). Total paratiroidektomi ve ototransplantasyonda düşük rekürrens oranı ve rekürrenslerde lokal anestezi altında müdahale edilebilmesi bu yöntemin subtotal paratiroidektomi ye göre daha avantajlı taraflarıdır. Bununla birlikte artmış kalıcı 38

49 hipoparatiroidi riski ve rekürrens saptanan olgularda boyun dışında ototransplante edilen greft bulunması ve bu nedenle gerçek rekürrens olan yerin saptanmasında karışıklıklar olabilmesi bu tekniğin en büyük dezavantajıdır. Değişik serilerde saptanan rekürrens oranı total paratiroidektomi ve ototransplantasyon için % 0 ile % 76,5 arasında bildirilmektedir (60). Cerrahi Komplikasyonlar: Kanama her boyun eksplorasyonundan sonra bir olasılıktır ve trakeal bası ile solunum sıkıntısı oluşturursa hayati önem taşır. Genellikle ameliyat akşamı dispne ile ortaya çıkar. Hematomun acilen boşaltılması gerekir. Hematom dışı bazı nedenler üst solunum yolu obstrüksiyonu yapar. En sık nedeni yumuşak dokulardır ve genellikle dil geriye düşer. Bu komplikasyon tipik olarak uyanma odasında olur ve çene kaldırma manevrası ile düzelir. Rekürren laringeal sinir felci özellikle bilateral üst solu yolu obstrüksiyonu yapabilir. Tipik olarak hemen ameliyat sonrası görülür. Reentübasyon veya trakeostomi gerekebilir. Laringeal tetani üst olunum obstrüksiyonu yapar. Parenteral kalsiyuma yanıt verir. Süperior laringeal sinir felci seyrektir veya seyrek olarak tanınır. Bu durum sadece seslerini profesyonel olarak kullanan kişilerde problem oluşturur (57). 39

50 TERSİYER HİPERPARATİROİDİZM Tersiyer hiperparatiroidizm (THPT), paratiroid hiperplazisinin, otonom hipersekresyona ilerlemesi, altta yatan renal hastalığın düzeltilmiş olmasına rağmen nadir görülen aşırı PTH sekresyonunun devam etmesi durumudur. Böbrek naklinden sonra kalsiyum konsantrasyonuna dayanarak yapılan araştırmalarda olguların % sinde görüldüğü öne sürülürken, PTH düzeyi ve kemik biyopsilerine dayandırılan araştırmalarda <%70 oranında bir prevelansa sahip olduğu düşünülmektedir. Baskılanamayan PTH sekresyonu, paratiroid bezlerinin otonom veya yavaş involusyonu, böbreğin kalsitriol tedavisine cevapsızlığı tersiyer hiperparatiroidizm gelişiminde etkili faktörlerdir. Olguların % 60 ı kendiliğinden geriler. Bunların çok azı cerrahi girişim gerektirir. Takip edilen hastaların 12 ay ve daha fazla süre takibinde geçmeyen hiperkalsemisi olması cerrahi endikasyonu oluşturur. Olguların % 60 ı böbrek nakli sonrası 12 ay içinde normokalsemik olurlar (61-62). 40

51 GEREÇ-YÖNTEM YÖNTEM Bu çalışmada Ocak 2000 ile Ocak 2006 tarihleri arasında S.B. İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Genel Cerrahi Klinikleri nde kronik böbrek yetmezliği sonucu gelişen sekonder hiperparatiroidi nedeni ile paratiroidektomi uygulanan 17 hasta retrospektif olarak değerlendirildi. Hastaların tümü S.B. İstanbul Eğitim ve Araştırma hastanesi dializ servisinde takip ve tedavi altında olan hastalardır. Hastalar cerrahi tedavi öncesi yüksek doz D vitamini (Alfakalsidol, Kalsitriol) ve antifosfor tedavi (Kalsiyum asetat, Kalsiyum karbonat, Sevelamer hidroklorid) almışlar ve tedaviye yanıt alınamaması nedeni ile hastalara cerrahi konsultasyonu istenmiştir. S.B. İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi dializ servisi ile yapılan konsültasyon sonrası nefroloji uzmanlarınca yapılan takipte dirençli hiperkalsemi veya hiperfosfatemisi olan, en az 6 ay yüksek doz medikal tedaviye cevap alınamayan ve parathormon düzeyi 500 pg/ml den yüksek olan hastalarda cerrahi tedavi endikasyonu konmuştur. Hastaların hepsi operasyon öncesi boyun ultrasonografisi, paratiroid sintigrafisi (Tc 99m sestamibi) ve manyetik rezonans (MRI) ile değerlendirilmiştir. 41

52 Hastalar rutin cerrahi ameliyat hazırlığını takiben ameliyattan bir gün önce dialize alınarak opere edilmiştir. Hastaların yaş, cins, ilave hastalık varlığı ve ameliyat öncesi diyalize girme süreleri ile hastaların geçirdikleri hastalıklar ve ameliyatlar ile ameliyat öncesi ve kontrol tarihi semptom durumu incelendi. Ameliyat sırası ve sonrasında görülen komplikasyonlar ve ameliyat teknikleri, ameliyat sonrası yatış ve patolojik piyeslerin inceleme sonuçları kaydedildi. Hastaların ameliyat sonrası 24. saat kalsiyum, ameliyat öncesi,ve kontrol tarihi kalsiyum, fosfor, alkalen fosfataz ve parathormon değerleri incelendi. Ameliyat öncesi tanı amaçlı radyolojik ve sintigrafik inceleme sonuçları incelendi ve ameliyat sonrası patolojik inceleme sonuçları karşılaştırıldı. Hastalar, Ağustos 2006 tarihinde kontrole çağrılarak ameliyat sonrası 8 ay ile 80 ay arası sürede incelenmiştir, ameliyat sonrası 2005 yılında kalp yetmezliği nedeniyle kaybedilen bir hasta hariç tüm hastalar incelemeye gelmişlerdir, tüm hastalardan aydınlatılmış onam alınmıştır. İSTATİSTİK Hastaların ameliyat öncesi, ameliyat sonrası ve kontrol kalsiyum değerleri arasındaki kıyaslama Tekrarlı Ölçümler yöntemi (Repeated Measures) ile yapıldı. Ameliyat öncesi parathormon, fosfor ve Alkalen fosfataz ile kontrol parathormon, fosfor ve Alkalen fosfataz değerleri arasındaki kıyaslama ise Wilcoxon testi ile yapılmıştır. 42

53 BULGULAR Hastalardan 7 si kadın (%41,2), 10 u erkek (%58,8) olup yaşları ortalama 41,53 yıl (23 ile 58 yıl arasında değişen değer) idi (Tablo 1,2). Hastaların ameliyat öncesi dializ programında bulunma süreleri ortalama 9,59 yıl (5-17 yıl arası) idi. Hastaların üre değerleri ortalama 137 mmol/l (98 ile 203 mmol/l arası değişen şekilde), kreatinin değerleri ortalama 8,85 mmol/l (5,4 ile 14 mmol/l arası değişen şekilde) idi. Hastalarda en sık rastlanan semptomlar halsizlik (% 100), kemik ve eklem ağrıları (% 87) idi. Tüm hastalarda kronik böbrek yetmezliği mevcuttu; 4 hastada hipertansiyon, bir hastada astım bronşiale tespit edildi. Bir hasta apendektomi, bir hasta ameliyattan 2,5 yıl önce böbrek transplantasyonu ve transplantasyondan 1 yıl sonra rejeksiyon nedeniyle nefrektomi, bir hasta nefrolitiazis nedeni ile sağ nefrektomi ve bir hasta da koroner bypass operasyonu geçirmişti. Hastaların hepsinde preoperatif incelemede USG ve Tc-99m sestamibi Sintigrafisi bulgularında paratiroid adenomu saptanmıştır. Hastaların 15 inin MR ında adenom, 2 hastada ise şüpheli hiperplazi bulgusu saptanmıştır. Radyolojik inceleme sonuçları tablo 6 da özetlenmiştir. Hastaların 14 üne subtotal paratiroidektomi, 1 ine total paratiroidektomi + önkola paratiroid implantasyonu, 2 sine adenom eksizyonu uygulandı (Bir hastada bir adet, bir hastada iki adet adenom eksiyonu yapıldı). Hastaların 2 sine ultrasonografik ve peroperatif olarak tiroid nodülü tespit edilmesi üzerine tiroidektomi de uygulanmıştır. Tüm hastalarda paratiroid bezleri anatomik olarak normal pozisyonda idi. Tüm hastalarda 4 paratiroid bezi de bulundu. Hastalara uygulanan cerrahi tedavi sonrasında hiçbirinde rekürren sinir hasarı ve yara ile ilgili komplikasyonlar gelişmedi. Sadece bir hastada ameliyat sonrası 5. saatte hemoraji gelişmiş ve hasta tekrar operasyona alınarak kanama kontrolü yapılmıştır. 43

54 Hastaların ameliyat öncesi serum kalsiyum düzeyleri ortalama 10,49 +/- 1,12 mg/dl (8,5-12,1 arası değişen şekilde) (normal: 8,4-10,2 mg/dl) idi. Hastaların ameliyat öncesi fosfor düzeyleri ortalama 6,029 +/- 1,05 mg/dl (4,4-7,7 arası değişen şekilde) (normal: 2,3-4,7 mg/dl) idi. Hastaların ameliyat öncesi ALP düzeyleri ortalama 868,53 +/- 525,67 U/L ( arası değişen şekilde ) (normal: U/L), olarak ölçüldü. Hastaların tümünde ameliyat öncesi parathormon değeri yüksek bulundu. Ortalama PTH değeri 2201,2 +/- 1152,89 pg/ml ( arası değişen şekilde) (normal: pg/ml) olarak ölçüldü. Ameliyat sonrası dönemde hastaların ortalama hastanede kalış süresi 8,41 (3-35 gün arası değişen şekilde) gündür. Ameliyat sonrası patoloji sonuçları 15 hastada paratiroid hiperplazisi, 2 hastada paratiroid adenomu olarak tespit edildi. Adenom nedeniyle adenom eksizyonu uygulanan 2 hastada üç bezin hepsinde patoloji sonucu adenom olarak tespit edildi. Ameliyat sonrası 24. saat kalsiyum değerleri ortalama 6,99 +/- 1,09 mg/dl (5,2-9,4 arası değişen şekilde) idi. 5 hastada ameliyat sonrası 24. saat kalsiyum değeri normal sınırlarda idi. Bu 5 hastanın tamamında ameliyat sonrası 24. saatten sonra hipokalsemi gelişmiş ve bu durum ameliyat sonrası 4 ila 35. güne kadar devam etmiştir. Hastaların 12 sinde (% 70,6) ameliyat sonrası dönemde hipokalsemi gelişti ve tüm hastalara ameliyat sonrası dönemde oral ve IV kalsiyum ile oral vitamin D desteği verildi. Hastalarda gelişen bu hipokalsemi aç kemik sendromuna bağlandı. Hiçbir hastada erken dönem mortalite gelişmedi. 44

55 Ağustos 2006'daki kalsiyum değerleri ortalama 8,83 +/- 1,2 mg/dl (5,8-10,8 arası değişen şekilde ) idi. Ağustos 2006 daki fosfor değerleri ortalama 4,23 +/- 0,97 mg/dl (2,6-5,9 arası değişen şekilde ) idi. Ağustos 2006 daki ALP değerleri ortalama 147,56 +/- 109,85 U/L ( arası değişen şekilde ) idi. Ağustos 2006 daki PTH değerleri 258,5 +/- 605,76 (2-2500) pg/ml olarak ölçüldü. Bir hastada kontrol tarihi (ameliyat sonrası 15. ay) parathormon ve kalsiyum değeri düşük seviyede tespit edildi, hastada hipoparatiroidi mevcuttu. Bu nedenle hastaya kontrol tarihinde dializ servisinde oral ve İ.V. kalsiyum ile oral vitamin D tedavisi uygulanmaktaydı. Bu hastaya subtotal paratiroidektomi uygulanmıştı. Bir hastada ise parathormon değeri (ameliyat sonrası 60 ay) 2500 pg/ml, kalsiyum değeri 9,5 mg/dl idi. Toplam nüks oranı % 5,8 olarak hesaplandı. Bu hastaya subtotal paratiroidektomi uygulanmıştı. Hastanın yeniden tedavisi planlanmaktadır. Hastaların Ağustos 2006 da yapılan kontrollerinde, kontrol tarihinden 11 yıl önce koroner by-pass operasyonu uygulanan bir hastanın bir yıl önce (ameliyattan 5 yıl sonra) konjestif kalp yetmezliği nedeni ile kaybedildiği saptandı. Kontrol tarihinde alınan hasta anamnezlerinde 12 hastada eklem ve kemik ağrılarının halen mevcut olduğu (% 75), halsizlik şikayetinin olmadığı ve başka semptom bulunmadığı saptanmıştır. Ameliyat öncesi kalsiyum-ameliyat sonrası kalsiyum değerleri arasında anlamlı fark tespit edildi (p=0,000). Ameliyat öncesi kalsiyum-kontrol kalsiyum ile ameliyat sonrası kalsiyum-kontrol kalsiyum değerleri arasında da anlamlı fark (p=0,001) tespit edilmiştir (Tablo 3). 45

56 Yapılan incelemede ameliyat öncesi PTH-kontrol PTH (p=0,000), ameliyat öncesi fosfor-kontrol fosfor (p=0,000) ve ameliyat öncesi ALP-kontrol ALP değerleri arasında anlamlı fark tespit edildi (p=0,000) (Tablo 4,5). TABLOLAR Tablo 1: N MİN MAX ORTALAMA ST SAPMA YAŞ ,53 8,811 YATIŞ SÜRESİ (GÜN) DİALİZ SÜRESİ (Ameliyat öncesi) (YIL) ,41 8, ,59 3,858 Tablo 2: Cinsiyet N ORAN KADIN 7 41,2 ERKEK 10 58,8 TOPLAM

57 Tablo 3: PREOP. Ca. (mg/dl) Postop 24. saat Ca. (mg/dl) Takip Ca. (mg/dl) N MİN. MAX. ORTALAMA STD. SAPMA 17 8,5 12,1 10,494 1, ,2 9,4 6,994 1, ,8 10,8 8,831 1,2087 Preop. Ca - Postop. 24. saat Ca. arasında p=0,000 Preop. Ca.- Takip Ca. arasında p=0,001 Postop. 24. saat Ca. Takip Ca. arasında p=0,001 Tablo 4: Preop. PTH. (pg/ml) Takip PTH. (pg/ml) N MİN. MAX. ORTALAMA STD. SAPMA ,1 1152, ,5 605,76 p = 0,000 47

58 Tablo 5: Preop. P. (mg/dl) Takip P. (mg/dl) N MİN. MAX. ORTALAMA STD. SAPMA 17 4,4 7,7 6,03 1, ,6 5,9 4,23 0,97 p = 0,000 Tablo 6: Radyoloji / Patoloji Radyoloji / Patoloji ADENOM HİPERPLAZİ USG 17 / 2 0 / 15 SİNTİGRAFİ 17 / 2 0 / 15 MR 15 / 2 2 /15 11,76. Patoloji sonucu hiperplazi bulunma oranı % 88,24; Adenom bulunma oranı % 48

59 TARTIŞMA Hiperparatiroidizm genel cerrahi ve endokrin cerrahi ile uğraşan cerrahların nispeten nadir karşılaştığı bir durum olması nedeni ile halen ilgi çekmeye devam eden bir klinik tablodur. Primer, sekonder ve tersiyer hiperparatiroidizm şeklinde üç başlık halinde ele alınması sebep, tedavi ve sonuç etmenleri açısından farkları yansıtan bir ayrımdır. Sekonder hiperparatiroidizm tanımı daha önce de ayrıntısı ile anlatıldığı üzere paratiroid bezleri dışında var olan diğer hastalıklar nedeni ile ortaya çıkan tabloya verilen isimdir. Diğer daha nadir bazı hastalıklarla da oluşmasına karşın kronik renal yetmezlik en fazla sebep olan hastalıktır. Hiperfosfatemi, D vitamini yetersizliği, yetersiz kalsiyum alımı ve absorbsiyonu nedeni ile oluşan hipokalsemi ve bunun sonucunda paratiroid bezi supresyonunun ortadan kalkması nedeni ile ikincil olarak ortaya çıkmaktadır (63). Kronik renal yetmezlikli hastaların takiplerinde hiperparatiroidi bulguları ortaya çıktığında öncelikle medikal tedavi denenmektedir. Bu amaçla D vitamini replasmanı ve kalsiyum asetat ile Sevelamer hidroklorid gibi antifosfor tedaviler kullanılmaktadır. Ancak bu tedaviler başarısız kaldığında cerrahi tedavi gündeme gelmektedir. Cerrahi tedavi olarak uygulanmış yöntemlerden total paratiroidektomi, ameliyat sonrası çıkan parathormon eksikliğine bağlı kemik mineralizasyonunun yapılamaması 49

60 ve hastaların yaşamboyu vitamin D ile oral Ca replasman tedavisi almak zorunda kalmaları ve vasküler kalsifikasyon gibi komplikasyonlar nedeni ile tercih edilmemektedir (63,64). Ancak son zamanlarda renal transplantasyon yapılmayacak hastalarda total paratiroidektominin güvenilir ve değerlendirilmesi gereken bir yöntem olduğunu ileri süren araştırmalar da mevcuttur (64). Subtotal paratiroidektomi iki şekilde yapılmaktadır. Birinci yöntemde paratiroid bezlerinin 3'ü tamamen bir tanesi de 3/4'ü eksize edilerek yapılır. Diğer yöntemde ise paratiroid bezlerinin 4'ü de eksize edilerek bir tanesi ön kolda kas içine implante edilir. Subtotal paratiroidektomi yönteminin avantajı, geride doku bırakılması nedeni ile postoperatif hipokalseminin olmaması iken dezavantajları ise uğraştırıcı zor bir işlem olması, rekürren larengeal sinir hasarı riskinin artması ve reoperasyon gerekliliğinde cerrahi işlemin zor hale gelmesidir. Total paratiroidektomi + önkola implantasyon yönteminin avantajı rekürren hiperparatiroidizm gelişmesi halinde kolaylıkla müdahale edilebilmesidir. Dezavantajları ise ön kola implante edilen dokuda nekroz gelişebilmesi ve rekürrens oranının % 30 lara kadar ulaşabilmesidir (64). Sekonder hiperparatiroidi sebebi olarak adenoma literatürde rastlanılmaktadır (65,72). Esas patolojik bulgu paratiroid bezlerin diffüz yada nodüler şekilde hiperplazisidir (64). Literatürde hiperplazilerin % 79,5 inin nodüler, % 20,5 inin diffüz tipte olduğu bildirilmiştir (66). Bizim iki hastamızda hiperparatiroidi sebebi adenomdur. Bir hastada bir adet, diğer hastada 2 adet adenom saptanmıştır. Bu tür hastaların ameliyatında önerilen yöntem adenom eksizyonudur (65). Diğer bezlerin eksplorasyonunda makroskopik patoloji saptanmaması nedeniyle sadece adenomlar çıkarılmıştır. Hastaların kontrol tarihinde normokalsemik ve parathormon değerlerinin normal olması tedavinin yeterliliğini göstermektedir(ameliyat sonrası 10. ve 12. aylar). Ancak renal yetmezlikli hastalarda cerrahi sonrası nüks görülmesi dializdeki hastalarda zamanla artmaktadır. Tominaga ve arkadaşlarının çalışmasında inatçı hiperparatiroidizm % 4, nüks hiperparatiroidizm ameliyat sonrası 3. yılda % 10, 5. yılda % 20 ve 7. yılda % 30 görülmüştür (73). 50

61 Hastalarımızdan bir tanesinde kontrol tarihinde yapılan incelemede parathormon değeri 2500 pg/ml, kalsiyum değeri 9,5 mg/dl bulunmuş ve rekürrens geliştiği saptanmıştır. Bu hastanın ameliyat sonrası kalsiyum değerleri normal sınırlara gelmiştir, parathormon yüksekliği çalışma amacıyla yapılan incelemede saptanmıştır, hastanın kalsiyum değerleri normal sınırlarda seyretmektedir. Literatürde cerrahi sonrası rekürrens oranı % 6-14 arasında bildirilmiştir (67). Bu oran bizim oranımızla uyumludur. Ancak kronik renal yetmezlikli bir hastada bu oranların zamana bağlı olarak artabileceğini akılda tutmak gerekmektedir. Yaptığımız ameliyatlarda kalıcı hipoparatiroidi bir hastada (%5,8) gelişmiştir. Bu hastada ameliyat sonrası 6 aydan daha fazla süredir hipoparatiroidi mevcut olduğu için kalıcı hipoparatiroidi olduğuna karar verdik. Kalıcı hipoparatiroidi tanısı koyabilmek için ameliyat sonrası 6 aydan daha fazla süre hipoparatiroidinin olması gereklidir (70). Literatürde kalıcı hipoparatiroidi için % 4-12 arasında bir oran belirtilmiştir (68). Bunun sebebi ototransplantasyon yapılan dokunun nekroza uğraması veya subtotal paratiroidektomi sırasında hatalı cerrahi girişim sonucu geride bırakılan dokunun kanlanmasının bozulmasıdır (88). Adinamik kemik hastalığı, genellikle erkek, diabetik, sürekli periton dializi yapan, kontrolsüz vitamin D tedavisi gören ve paratiroidektomi uygulanan hastalarda görülür ve hipokalsemi ile beraberdir (87). Kemik döngüsünde yavaşlama mevcuttur. Klinikte kemik ağrıları ve artmış kırık riski ile beraberdir. USG de paratiroid hiperplazisi yalancı pozitiflik oranı % ler seviyesindedir. I.V. kontrastlı BT ile sensitivite % 80 düzeyindedir. Bu oran MR ile görüntülemede % arasında değişmektedir. Sintigrafinin başarısı ise % olarak gösterilmektedir (44). Paratiroid lokalizasyon çalışmaları içinde 99m Tc işaretlenmiş sestamibi, %90 ın üzerinde duyarlık ile en fazla kullanılan en uygun yöntemdir. 51

62 Hastalarımıza preoperatif uygulanan sintigrafi, USG ve MR ile paratiroid adenomu varlığı tespit edilmiştir. Postoperatif patoloji tetkiklerinde ise 2 hastada adenom, diğer 15 hastada hiperplazi saptanmıştır. Ameliyat öncesi yapılan radyolojik inceleme sonuçları, ameliyat sırasındaki makroskopik değerlendirme ve patolojik inceleme ile paralellik göstermemiştir. Radyolojik olarak hiperplazi terimi sadece iki hastada geçmiştir. İlginç olarak patoloji-cerrahi uyumu % 100 olarak çıkmıştır. USG ve MR da adenom ile hiperplazi aynı görünüme sahiptirler (85). MR ile adenomun, hiperplazi ve karsinomdan ayrımı yapılamaz (86). Bu nedenle cerrahın değerlendirmesini radyolojiye değil, klinik tablo ve ameliyat sırasındaki bulgulara göre yapması gerekir. Hastalarımızın 12 sinde ameliyat sonrası 24. saatte geçici hipokalsemi saptanmıştır. Bunun nedeni aç kemik sendromuna bağlanmıştır. Literatürde aç kemik sendromu görülme oranı % 12 olarak bildirilmiştir (84). Diğer 5 hastada ameliyat sonrası 2. gün hipokalsemi gelişmiş ve bu hastalara ameliyat sonrası serviste 4. ile 35. güne kadar oral ve İ.V. kalsiyum ile oral Vitamin D tedavisi uygulanmıştır. Taburcu edilirken hastalara oral kalsiyum preparatları verilmiştir. Ameliyat sonrası 3. gün taburcu edilen iki hasta birinci günde var olan hipokalsemisi düzelmiş olan hastalardır. Genelde bu hastaların en az 5 gün gözetimde kalmaları önerilmektedir (20).Paratiroidektomiden önce aşırı PTH etkisi ile kemik-kan-idrar yoluyla aşırı Ca++ kaybolur. Kronik böbrek yetmezliğinin erken dönemlerinden itibaren fonksiyonel nefron sayısındaki azalma ile birlikte fosfat retansiyonuna yatkınlık gelişir. Glomerüler filtrasyon değerinin ml/dk düzeylerine düşmesiyle sekonder hiperparatiroidizme rağmen kan fosfor düzeyleri yükselmeye başlar ve fizikokimyasal dengesizlik sonucu gelişen hipokalsemi hiperparatiroidizmi daha ağırlaştırır. İdrarla HCO3 kaybı ve buna bağlı asidoza karşı alkaloz tampon sistemleri forse edilir. PTH nın ortadan kalkması ile kan-kemik yönünde süratle Ca++ artışı olur. HCO3 kaybının birden durması alkaloz yönünde bir kayma getirir, serum Ca++ u düşer ve alkalozun uyardığı tetaniler görülebilir. Hastalar operasyonu takiben izlenmeli, hastaneden hemen çıkarılmamalı, 5-52

63 7 gün hatta gereğinde daha fazla gözlemde tutulmalıdır. Biz de hastalarımızı ameliyat sonrası 3 ile 35. gün arasına kadar takip ettik. Hastalarımızın ameliyat öncesi alkalen fosfataz seviyeleri yükselmişti. Ameliyat öncesi serum alkali fosfataz seviyesi ile ameliyat sonrası hipokalseminin düzeyi arasında kuvvetli ilişki mevcuttur (69). Bu durum ameliyat sonrası hipokalsemi gelişmesi açısından uyarıcı olmalıdır. Hastalara yüksek doz kalsiyum ve vitamin D tedavisi uygulanmalıdır. Biz de hastalarımıza yüksek doz oral kalsiyum ve oral vitamin D tedavisi uyguladık. Hastalarımızda laboratuar hipokalsemi ve subklinik bulgular dışında semptomatik hipokalsemi ile karşılaşılmamıştır, uygulanan destek tedavisinin bunda etken olduğunu düşünmekteyiz. Erken dönemde bir hastada (% 5,8) ortaya çıkan kanama, ameliyat sonrası erken dönemde çıkan tek komplikasyon olmuştur. Erken dönemde görülen komplikasyon oranı literatürde % 1 olarak belirtilmiştir (70). Laringeal sinir hasarı gibi literatürde var olan ciddi komplikasyonlar hastalarımızda görülmemiştir. Hiperparatiroidizmde iskelet sisteminde kemik ağrıları, artralji, patolojik kırıklar, kemik kistleri veya Brown tümörleri şeklinde bulgular görülebilir. Ağır hiperparatiroidide rezorpsiyon olaya hakimdir ve hastalığın ilk belirtisi çoğunlukla kemik kırıklarıdır. Brown tümörleri tek ve multiple odaklar şeklinde daha sıklıkla pelvis, kotlar, klavikula, mandibula ve ekstremitelerde görülür (71,74,75). Osteoitis fibrosa cystica adıyla bilinen şiddetli kemik hastalığı % 5-30 oranında görülür (76). Hastaların % 5-15 inde patolojik kırıkların görüldüğü iskelet bulguları mevcuttur. Kemik tutulumunun tipik radyolojik bulguları el kemiklerinde periost altı rezorpsiyon, kafatası ve uzun kemiklerde kemik kistleri, kafa kemiklerinde diffüz mineralizasyondur. Genç olmak ve kadın cinsiyet ile uzun süreli böbrek yetmezliğinde olmak renal osteodistrofi gelişiminde etkili faktörlerdir (77). Renal osteodistrofi, osteomalazi, osteoitis fibrosa ve adinamik kemik hastalığını içeren geniş histolojik spektruma sahiptir (78). Hiperparatiroidizm gelişen kronik böbrek yetmezlikli hastalarda iskelet dışı kalsifikasyonlar üç şekilde görülür: viseral, periartiküler ve vasküler. Viseral 53

64 kalsifikasyonlar akciğerler, myokard, mitral kapak, böbrekler, göğüs ve midede görülebilir. Vasküler kalsifikasyon büyük ve küçük damarları her ikisini de tutar. Kronik böbrek yetmezliği olan hastaların % 20 sinde vasküler kalsifikasyon gelişebilir. Paratiroidektomi sonrası vasküler kalsifikasyon nadiren geriler ancak nonvasküler kalsifikasyonlar genellikle azalır (79-82). Çalışmamızda kontrol ettiğimiz hastaların dosyalarında iskelet sistemi ve kalsifikasyonlar ile ilgili bulgulara erişilemediği için biz de hastalardaki renal osteodistrofi ve kalsifikasyon varlığını incelemeyi çalışmamıza dahil etmedik. SONUÇ Cerrahi tedavi, medikal tedaviye dirençli sekonder hiperparatiroidinin tedavisinde başarılı ve etkin bir tedavi yöntemidir. Hastanemizde uyguladığımız paratiroidektomilerin sonuçlarına göre nüks oranı % 5,8 ve kalıcı hipoparatiroidi oranı % 5,8 dir. 54

65 KAYNAKLAR 1. Malluche H. H., Monier-Faugere M.C. Risk of adynamic bone disease in dialyzed patients. Kidney İnt Vol 42. (38): Erikoğlu M., Tavlı Ş., Türk S., Tekin Ş., Sekonder hiperparatiroidili hastalarda subtotal paratiroidektomi sonuçlarımız, Genel Tıp Dergisi 2005,15(4): Johnson W.J., McCarthy J.T., van Heerden J.A., Results of Subtotal Parathyroidectomy in Hemodialysis Patients, The Am.J.of Med. Jan 1988; 84: De Francisco A.L.M., Fresnedo G.F.,Rodrio E., Pinera C., Parathyroidectomy in dialysis patients, Kidney İnt ; Michie W., Duncan T., Hodges D.W., Bewsher R.D., Pegg A.S. Mechanism of hypocalcemia after thyroidectomy for thyrotoxicosis, The Lancet 1971, 13: Halsted W. S., Evans.H.M. : The parathyroid glandules, their blood supply and their preservation in operation upon the thyroid gland, Ann. of Surg. 1907, 46(4): E.Yetkin: Tiroid Hastalıkları ve cerrahisi, Tiroidektomi komplikasyonları.ed: A.İşgör. Avrupa Tıp Kitapçılık 1. baskı, İstanbul, 2000, Bölüm, s.10,

66 8. Falk SA. Metabolic Complications of thyroid surgery: Hypocalcemia and hypoparathyroidism; hypocalcitonemia; and hypothyroidism and hyperthyroidism. in: Ed. Falk SA, Thyroid Disease 2nd ed. New York: Lippincott - Raven Publishers. 1997, Chap: 39, s: G.Altaca, D.Onat:Temel cerrahi. Tiroidektomi komplikasyonları,ed:sayek İskender,Üçüncü baskı, Ankara. Güneş kitabevi Bölüm.s : Wang CI: The anatomic basis of parathyroid surgery. Ann Surg 1976 March 11. Akerström G, Malmaeus J, Bergstrom R: Surgical anatomy of human parathyroid glands, Surgery 1982, (95): Skandalakis JE, Skandalakis PN, Skandalakis LJ, Neck Surgical Anatomy and techniques. Ed. Skandalakis JE. A Pocket Manual,, Springer-Verlag, New York,1995: Herrera MF. Parathyroid: Embryology, Anatomy and pathology. Ed: Clark OH, Duh Q.Y. Textbook of Endocrine Surgery, 1 st. Ed.., WB Saunders Comp. Philadelphia,1997: Flament JB, Del attre JF, Pluot M. Arterial blood supply to the. parathyroid glands Implications for thyroid surgery. Anat Clin (3): Anders S, Johansson K, lennguist S, et al. Human parathyroid blood supply by laser Doppler Flometry. World J Surg 1994 (18): Pastukhov N A, Shestopalova AM;. Local anesthesia with neuroleptoanalgesia during surgery in thyrotoxicosis. Eksp Khir Anesthesiol 1975 (3):77. 56

67 17. Usman A., Konan A., Sayek İ. Paratiroid Hastalıkları Ed: Sayek İ. Temel Cerrahi. 3. Baskı, Güneş Kitabevi Ankara, 2004: Karakoç D., Hamaloğlu E. Sıvı ve Elektrolit Metabolizması ve Bozuklukları Ed: Sayek İ. Temel Cerrahi. 3. Baskı, Güneş Kitabevi Ankara, 2004: Aydoğan S., Paratiroid Hormonu, Kalsitonin, Kalsiyum ve Fosfat Metabolizması, D Vitamini, Kemik ve Dişler. Ed: Çavuşoğlu H. Tıbbi Fizyoloji Guyton and Hall, Dokuzuncu Edisyon, Türkçe 1. baskı, Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul, 1996: Ritz E., Matthias S., Siedel A. Distributed Calcium Metabolism In Renal Failure-Pathogenesis and Therapeutic Strategies. Kidney International 1994; Hatemi H. Endokrinolojik Hasta Ve Cerrahi Ed: Hatemi H. Klinik Endokrinoloji Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Yayınları İstanbul 1998;2: Özarmağan S. Paratiroid Hastalıkları, Ed: Kalaycı G. Genel Cerrahi. İ.Ü. İ.T.F. Temel ve Klinik Bilimler Ders Kitabı, Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul, 2002 (1): Clark O.H., Diagnosis of Primary Hyperparathyroidism. Textbook of Endocrine Surgery Ed: Clark O.H., WB Saunders Comp.., Philadelphia, 1997, s , Arnaud C.D., The parathyroid glands, hypercalcemia and hypocalcemia. Eds: Wyngarden J.B., Smith L.H Cecil Textbook of Medicine, 17 th edition, W.B. Saunders Comp., 1985:

68 25. Bringhurst F.R., Demay M.B., Kronenberg H.M., Hormones and Disorders of Mineral Metabolism. Ed: Wilson J.D., Foster D.W., Kronenberg H.M., Larsen P.R., Williams Textbook of Endocrinology 9 th Edition W.B.Saunders Comp. Philadelphia, 1998; Johnson W. J., McCarthy J.T., v. Heerden J., Results of Subtotal Parathyroidectomy in Hemodialysis Patients. The American Journal of Medicine, 1988; 84: Gupta A., Kallenbag LR., Zasuwa G., Divine GW.: Race is a major determinant of secondary hyperparathyroidism in uremia. Am. J. Soc. Nephrol 2000 (11): Chertow GM., Plone M., Dillon MA., Hyperparathyroidism and dialysis vintage. Clin. Nephrol 2000 (54): Malberti F., Marcelli D., Conte F., Parathyroidectomy in patients on renal replacement therapy: An epidemiologic study. J. Am. Soc. Nephrol (12): Sadler GP, Clark OH, van Herden JA, Farley DR. Thyroid and parathyroid. Eds: Schwartz SI, Shires GT, Daly JM, Fisher JE, Galloway AC. Principles of Surgery. 7 th ed. New York. Mc Graw Hill, 1999: Rothmund M, Wagner P. Total parathyroidectomy and autotransplantation of parathyroid tissue for renal hyperparathyroidism: One to six year follow-up. Ann Surg 1983;197: Clark OH. Persistent and recurrent hyperparathyroidism. In Cameron JL, ed. Current Surgical Therapy. 5 th ed. Newyork: Mosby, 1997:

69 33. Menerey K, Braunstein E, Brown M, Swartz R, Brown C, Fox JN. Musculoskeletal symptoms related to arthropathy in patients receiving dialysis. J Rheumatol 1988;(15): Jacobson HR. Chronic renal failure: pathophysiology. Lancet 1991; 338: 35. Remuzzi G, Rossi EC. Hematologic consequences of renal failure. The Kidney. Ed: Brenner BM. 5. edition, W.B. Saunders Company, Philadephia 1996: Llach F, Bover J. Renal osteodystrophy. The Kidney. Ed: Brenner BM. 5. edition, W.B. Saunders Company, Philadephia 1996: Martin KJ, MB, BCh, FACP, Gonzalez EA. Strategies to minimize bone disease in renal failure. Am J Kidney Dis 2001;38(6): uerin AP, London GM, Marchais SJ, Metivier F. Arterial stiffening and vascular calcifications in end stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 2000;15: Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, Yoon C, Gales B, SiderD, Wang Y. Coronary artery calcification in young adults with end stage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med 2000;342: Chertow GM, Burke SK, Lazarus M, Stenzel KH, Wombolt D, Goldberg D, Bonvente JV. Polyl(allylamine) hydrochloride(rena Gel): a noncalcemic phosphate binder for the treatment of hyperphosphatemia in chronic renal failure. Am J Kidney Dis 1997;29:

70 41. Longhman-Adham M. Safety of new phosphate binders for chronic renal failure. Drug Staf 2003;26(15): Chertow GM, Dillon M, Burke SK, Steg M, Bleyer AJ, Garrett BN, Domoto DT. A randomized trial of sevalemer hydrochloride (RenaGel) with and without supplemental calcium. Clin Nephrol 1999;51: Inabnet W, Lee A. J. Parathyroid disease, Ed: Lennard T.J., Endocrine Surgery, Third Edition, Elsevier Ltd., Nederland, 2006; Royal RE,Delpassand ES,Shapiro SE,Fritsche HA Jr,Vassilopoulou -Sellin R,Sherman SI,Gagel RF,Evans DB,Lete JE.Improving the yield of preoperative parathyroid localization:technetium 99m-sestamibi imaging after thyroid suppression.surgery 2002;132(6): Locatelli F, D A mico M. Lanthanum carbonate. Curr Opinion Cardiov Pulm Renal Invest Drugs 2000;2: Chen RA, Goodman WG. Role of calcium sensing receptor in parathyroid gland physiology. Am J Physiol Renal Physiol 2004 Jun; 286(6): Slatopolsky E, Gonzales E, Martin K. Pathogenesis and treatment of renal osteodystrophy. Blood Purif 2003;21(4-5): Braun J, Oldendorf M, Moshage W, Heidler R, Zeitler E, Lutf F. Electron beam computed tomography in the evaluation of cardiac calcifications in chronic dialysis patients. Am J Kidney Dis 1996;27: Sela Bron A, Silver J, Brewer G, Naveh Many T. Identification of AUF1 as a parathyroid hormone mrna 3 -untranslated region-binding protein that determines parathyroid hormone m RNA stability. J Biol Chem 2000;275:

71 50. Locatelli F, Cannata-Andia JB, Drüeke TB, Hörl WH, Fouque D, Heimburger O, Ritz E. Management of renal disturbances of calcium and phosphate metabolism in chronic renal insufficiency, with emphasis on the control of hyperphosphatemia. Nephrol Dial Transplant 2002;17: Kher KK. Chronic renal failure. In: Kher KK, Makker sp EDS. Clinical pediatric nephrology. New York, Mc Graw Hill; 1992, Nordin AJ, Larcos G, Ung O.: Dual phase 99m-technetium Sestamibi imageing with single photon emission computed tomography in primary hyperparathyroidism: influence on surgery. Australian Radiology 2001;45: Hajioff D, Iyngkaran T, Panagamuwa C, et al.: Preoperative localisation of parathyroid adenomas: ultrasonography, sestamibi scintigraphy, or both. Clin Otolaryngol. 2004;29: Stranbury SW, Lumb GA, Niholson WF. Elective subtotal parathyroidectomy for renal hyperparathyroidism. Lancet 1960;1: Ogg CS. Total parathyroidectomy in the treatment of secondary (renal) hyperparathyroidism. Br Med J 1967;4: Alveryd A. Parathyroid glands in thyroid surgery. Acta Chir Scand Suppl 1968; 389: Erbil Y., Paratiroidektomi, Ed. Özmen M. M., Sayek İ. Chassin'ın Genel Cerrahide Ameliyat Stratejileri Genişletilmiş Teknik Atlas, 3. Baskı, Güneş Kitabevi, Ankara, 2006:

72 58. Tezelman S. Sekonder ve Tersiyer Hiperparatiroidizm. Ed: Kalaycı G.; Genel Cerrahi İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi Temel ve Klinik Bilimler Ders Kitapları, Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul, 2002 (1): Usman A., Konan A., Sayek İ. Paratiroid Hastalıkları, Ed:Sayek İ.. Temel Cerrahi 3.Baskı, Güneş Kitabevi, Ankara, 2004: Ockert S, Willeke F, Richter A, Jonescheit J, Schnuelle P, Van Der Woude F, Post S. Total parathyroidectomy without autotransplantation as a standard procedure in the treatment of secondary hyperparathyroidism. Lang Arch Surg 2002; 387(5-6): Inabnet W, Lee A. J., Parathyroid disease, Ed: Lennard T.J, Endocrine Surgery Third Edition. Elsevier Ltd., Nederland, 2006: Usman A., Konan A., Sayek İ. Paratiroid Hastalıkları, Ed: Sayek İ. Temel Cerrahi, 3. Baskı, Güneş Kitabevi, Ankara, 2004: Sancho J.J., Sitges-Serra A., Metabolic complications for patients with Secondary hyperparathyroidism. Ed: Clark O.H. Duh Q.Y., Textbook of Endocrine Surgery, WB Saunders Comp., Philadelphia, 1997: Angel L.M. de Francisco, Gema F.F., Emilio R., Celestinia P., Parathyroidectomy in dialysis patients, Kidney İnt. 61,2002; Johnson W.J., McCarthy J.T., van Heerden J.A., Results of Subtotal Parathyroidectomy in Hemodialysis Patients, The Am.J.of Med. Jan 1988; 84: Jofre R., Gomez JML., Menarguez J. et al. Parathyroidectomy: Whom and when?, Kidney İnt. 63(85),2003;

73 67. Niederle B., Roka R., Brennan M.F., The transplantation of parathyroid tissue in man:development, indications, technique and results. Endocrin Rev. 1982,3, Mozes MF., Soper WD., Jonasson O., Lang GR., Total parathyroidectomy and autotransplantation in secondary hyperparathyroidism. Arch Surg. 1980;115: Chandran PK., Ulahannan TJ., Skiles M., Biochemical changes following parathyroidectomy. İnt J. Artif. Organs 1993;16: Lal G.T., Clark O.H, Throid, Parathyroid and Adrenal. Eds: Brunicardi F.C., Andersen D.K., Billiar T.R. et al. Schwartz s Principles of Surgery, 8 th Edition, McGraw-Hill Comp. İnc., U.S.A., 2005: Pinar Sumer A, Arik N, Sumer M, Karagoz F. A rare complication of secondary hyperparathyroidism. Brown tumor of the maxilla and mandible. Saudi Med J 2004;25: Erikoğlu M., Tavlı Ş., Türk S., Tekin Ş., Sekonder Hiperparatiroidili hastalarda subtotal paratiroidektomi sonuçlarımız, Genel Tıp Dergisi 2005;15(4): Tominaga Y., Kazuaru U., Toshihito H. et al: More than 1000 cases of parathyroidectomy with forearm autograft for renal hyperparathyroidism. Am J. Kidney Dis 38(Suppl) 2001: Peces R, Gil F, Gonzalez F, Ablanedo P. Multiple brown tumors in female hemodialyzed patient with severe secondary hyperparathyroidism. Nefrologia 2002;22:

74 75. Daniels JSM; BDS, FDSRCS (Eng), FFDRCS (Ire). Primary hyperparathyroidism presenting as a palatal brown tumor. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2004;98: Cundy T., Hand DJ., Oliver DO., Who gets renal bone disease before beginning dialysis? Br. Med. J. 1985; Malluche HH., Faugere M-C. Renal bone disease 1990: An unmet challenge for the nephrologist. Kidney İnt 1990;38: Sancho J.J., Sitges-Serra A., Bone Disease. Ed: Clark O.H., Duh Q.Y., Textbook of Endocrine Surgery, WB Saunders Comp., Philadelphia, 1997: Mako J., Lengyel M., Szucs J., İntracardiac calcification in patients under chronic hemodialysis. İnt. Urol. Nephrol 1987; 19: Rostand SG., Sanders PC., Rusky EA., Cardiac calcification in uremia. Contrib Nephrol. 1994;106: De Francisco AM., Cassidy MJ., Owen JP., Ectopic calcification: The role of parathyroid hormone. Proc. Eur Dial. Trasplant Assoc. Eur. Ren Assoc. 1985;21: Cassidy MJ., Owen jp., Ellis HAİ, Renal osteodystrophy and metastatic calcification in long term continuous ambulatory peritoneal dialysis. Q. J. Med. 1985;54: Jofre R., Gomez JML., Menarguez J. et al. Parathyroidectomy: Whom and when?, Kidney İnt. 63(85),2003;

75 84. Brasier AR, Nussbaum SR. Hungry bone syndrome: clinical and biochemical predictors of its occurrence after parathyroid surgery. Am J Med 1988; 84: Tuncel E., Klinik Radyoloji, Baş-Boyun, Paratiroid, İkinci Baskı Nobel&Güneş, Bursa, 2002: Wippold F.J.; Neck; Eds:Lee J.K.T., Sagel S.S., Stanley J.R., Heiken J.P., Computed Body Tomography with MRI Correlation Vol.1, 4'th Edition, Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia, 2006: G. B. Spasovski, An R. J. Bervoets, G. J. S. Behet, Spectrum of renal bone disease in end-stage renal failure patients not yet on dialysis.nephrol Dial Transplant (2003) 18: Sancho J.J., Sitges-Serra A., Surgical approach to Secondary Hyperparathyroidism. Ed: Clark O.H., Duh Q.Y., Textbook of Endocrine Surgery, WB Saunders Comp., Philadelphia, 1997: