ISBN NO:

Transkript

1 ISBN NO:

2 H POF Z HASTALIKLARI TANI, TEDAV VE ZLEM KILAVUZU TEMD Hipofiz Çal flma Grubu taraf ndan haz rlanm flt r Ekim, ANKARA

3 H POF Z HASTALIKLARI TANI, TEDAV VE ZLEM KILAVUZU Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derne i 2007 türkiye endokrinoloji ve metabolizma derne i Meflrutiyet Cad., Ali Bey Apt., 29/12 K z lay, Ankara Tel. (0312) Faks (0312) president@temd.org.tr Yay n Hizmetleri Pasifik Reklam R ht m Cad., Recaizade Sok., No: Kad köy, stanbul Tel. (0216) Bask Metrix Reklamc l k Matbaac l k Ltd. fiti. Bostanc yolu Cad., Keyap Çarfl Sitesi, B1 Blok, No: 24, Y.Dudullu, stanbul Tel. (0216) pbx Bask Tarihi: Ekim 2007

4 Büyük ifller, mühim teflebbüsler; ancak, müflterek mesa-i ile kabil-i temindir. Mustafa Kemal Atatürk, 1925

5

6 SUNUM 5 De erli Meslektafllar m, Teknolojideki hızlı geliflmeler ve bunların sa lıkdaki uygulamaları hastalıkların tanı ve tedavilerinde sürekli de iflikliklere yol açmaktadır. Dolayısıyla tanı ve tedavi protokollerinin belirli aralıklarla güncellefltirilmesi gerekmektedir. Uluslararası konsensus toplantıları da genellikle bu amaç için yapılmaktadır. Ancak ülkelerin farklı etnik, teknolojik ve ekonomik durumları uluslararası kriterlerin her yerde aynı flekilde uygulanabilmesine imkan vermemektedir. Ülkeler kendilerine uygun protokoller yapmakta ya da uluslararası kriterleri kendi flartlarına uyarlamaktadırlar. Bunun sonucu olarak TEMD, endokrin hastalıkların tanı ve tedavilerindeki de ifliklikleri kapsayan kriterleri ve izlenmesi gereken yolları ülkemizin özelliklerine de uygun bir flekilde hazırlamayı önemli bir görev olarak kabul etmifl, bir süredir bu konuda çalıflmaya bafllamıfl bulunmaktayız. Çal flma grupları kendi alanları ile ilgili konularda mevcut literatürü tarayarak en güncel tanı ve tedavi protokollerini ihtiva eden kılavuzlar hazırlamaktadırlar. Bu kılavuzlar flüphesiz eksiksiz de ildirler. Siz üyelerimizden de gelecek elefltiriler do rultusunda bu kılavuzlar daha mükemmel hale getirilecektir. Elinizdeki kılavuz çalıflma grubu yürütücüsü ve üyeleri tarafından büyük bir özveri ile gerçeklefltirilmifltir. Bu vesile ile TEMD yönetim kurulu adına eme i geçenlere teflekkür ederim. Saygılarımla, Prof. Dr. Fahrettin Kelefltimur TEMD Baflkan

7 6 ÖNSÖZ Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derne i Hipofiz Çal flma Gurubu üyeleri taraf ndan haz rlanan bu bölümde; prolaktinoma, akromegali, Cushing hastal, hipopituitarism, kraniofarenjioma ve eriflkinde GH eksikli inin tan ve tedavi protokolleri son görüfller eflli inde incelenmifltir. Bunun yan s ra hipofiz bezi fonksiyonlar n n de erlendirilmesinde kullan lan testlerin uygulama protokolleri ve yorumlanmas da ayr bir bafll k alt nda sunulmufltur. Farkl klinik tablolara neden olan hipofiz hastal klar n n tan ve tedavisinde, konusunda uzmanlaflm fl endokrinolog, beyin cerrahlar, radyasyon onkologlar ve patologlar n bir ekip fleklinde çal flmas, tedavi baflar oranlar n ve hastalar n yaflam süreleri ile yaflam kalitelerini art racakt r. Çok h zl de iflen literatür bilgileri göz önüne al narak, hipofiz hastal klar n n tan ve tedavi protokollerinin her y l gözden geçirilmesi ve güncellefltirilmesi gerekecektir. Sayg lar m zla. Hipofiz Çal flma Gurubu Ad na Prof. Dr. Tomris Erbafl

8 TEMD H POFIZ ÇALIfiMA GRUBU ÜYELER 7 (Soyad alfabetik s ras na göre) Esen Akbay Ferihan Aral Hulusi Atmaca Göksun Ayvaz Ömer Azal Fahri Bayram Erol Bolu Zeynep Cantürk Nuri Çak r Ramis Çolak Demet Çorapç o lu Abdurrahman Çömlekçi Selçuk Da delen Berrin Demirbafl O uzhan Deyneli Asl Do ruk Ünal Hatice Dökmetafl Tomris Erbafl (Yönetici) Reyhan Ünlü Ersoy Erdinç Ertürk Olcay Gedik Ramazan Gen Sibel Güldiken Ahmet Sadi Gündo du Gül Gürsoy Arif Hac hasano lu Füsun Sayg l Hamulu Zeliha Hekimsoy fien Ilg n P nar Kad o lu Nuri Kamel Nur Kebapç Fahrettin Kelefltimur Lezzan Kessin Ayfle Kubat Üzüm Senay Molval lar Gonca Örük Nefle Özbey A. Gökhan Özgen Haluk Sarg n Özlem Sezgin Mehmet Numan Tamer Fatih Tanr verdi Özlem Tarç n Ferzan Telatar Vedia Tonyukuk Neslihan Baflç l Tütüncü Necdet Ünüvar Emine Sema Yarman Arif Yönem

9 8 Ç NDEK LER Prolaktinoma 5-15 Akromegali Cushing Sendromu Hipopituitarism Eriflkinde GH Tedavisi Hipofiz Bezi Fonksiyonlar n n De erlendirilmesi Kraniofarenjioma 44-45

10 H POF Z HASTALIKLARI TANI, TEDAV VE ZLEM KILAVUZU PROLAKT NOMA Prolaktin hormonunun (PRL) normalden daha yüksek miktarda sal n m olarak adland r lan hiperprolaktinemi endokrinolojik tetkikler s ras nda en s k rastlan lan patolojik durumdur. Erkekte normal PRL de eri 20 ng/ml nin, kad nda ise gebelik ve emzirme d fl nda 25 ng/ml nin alt ndad r. Hiperprolaktinemi, sekonder amenore veya oligomenore ile baflvurmufl hastalar n % sinde, galaktore ve infertiliteli hastalar n % 30 unda ve amenore-galaktoreli hastalar n % 75 inde tespit edilir. Erkeklerde en s k rastlanan yak nma libido azalmas ve/veya erektil disfonksiyondur, jinekomasti ve galaktoreye nadiren rastlanmaktad r. Hiperprolaktineminin nedenleri aras nda ilk üç s rada ilaçlar (özellikle anti-psikotikler, antideprasanlar ve trankilizanlar), primer hipotiroidi ve prolaktinoma yer almaktad r (Tablo 1). Hiperprolaktinemi ay r c tan s na her iki cinste ilaç kullan m ve kad nlarda gebelik d fllanarak bafllanmal d r. Ard ndan tiroid, karaci er ve böbrek fonksiyonlar de erlendirilmelidir. Hiperprolaktinemide stres faktörünü ortadan kald rmak için hastaya kanül tak larak, yar m saat arayla 3 defa kan al nmas ve ortalama PRL de erinin hesaplanmas daha do ru olacakt r. Prolaktinomal hastalarda rastlanan semptomlar Tablo 2 de özetlenmifltir. Hiperprolaktineminin klasik semptomlar olmayan bir hastada hipofiz adenomu olsun veya olmas n makroprolaktinemi de akla gelmelidir. Prolaktin molekülü monomerik PRL (23 kda), big PRL (50 kda) ve big-big PRL ( kda; makroprolaktin) den oluflur. Hiperprolaktinemilerin % 8-34 ünü makroprolaktin oluflturur ve genellikle klinik semptom ve bulguya neden olmaz. Hiperprolaktinemisi ( ng/ml) bulundu u halde klinik semptom ve bulgusu olmayan kiflilerde gereksiz giriflimlerden önce mutlaka makroprolaktinemi araflt r lmal d r. Makroprolaktin likid kromotografi veya polietilenglikol (PEG) ile çöktürme ile aranabilir. PRL ölçen bir çok yöntemin makroprolaktin ile çapraz reaksiyon verebilece i, bu nedenle en pratik ve hassas ölçümün PEG ile çökme yap ld ktan sonra Wallac Delfia Assay oldu u unutulmamal d r. Klasik semptomlar olan hastalarda makroprolaktin ölçümünün mutlaka yap lmas veya yap lmamas kesinlik kazanmam flt r. PRL seviyelerine göre olas sebepler hakk nda fikir yürütülebilinir (Tablo 3). Tümör boyu ve PRL seviyeleri iyi korelasyon gösterir ve bir makroadenomda PRL seviyeleri genellikle 200 ng/ml ve üzeridir. E er hipofiz MR da tespit edilen makroadenom ile PRL seviyeleri aras nda korelasyon yok ise adenom nonfonksiyonel bir adenom olabilir ve bu durumda PRL yüksekli i sap bas s na ba lan r. Bir di er olas l k ise hook effect -kanca etki dir. Laboratuvar yöntemiyle ilgili olan bu sorunda PRL seviyeleri yalanc olarak düflük ç kmaktad r. Bu durumda serumun 1:100 oran nda suland r larak yeniden çal fl lmas uygun olur. laçlara ba l hiperprolaktinemilerde ise de er ng/ml gibi genifl bir aral kta bulunabilir. laçlara ba l PRL yüksekli i düflünülüyorsa, ilac bafllayan hekime de dan flarak, ilac 72 saat kesip tekrar PRL seviyelerine bakmak yeterli olur. fiekil 1(a, b) de hiperprolaktinemili hastaya yaklafl m ve tedavi ak fl flemalar özetlenmifltir. nsülin hipoglisemisi, levodopa ve TRH gibi uyar testlerinin prolaktinoma tan s nda yarar yoktur. Tedavi Mikroprolaktinomada semptom yok ise tedavi flart de ildir ancak izlenirler, semptomatik olduklar nda tedavi verilir. Makroadenomlar mutlaka tedavi edilmelidir. Tedavi indikasyonlar tümörün bas s na

11 10 H POF Z ÇALIfiMA GRUBU ba l veya hiperprolaktineminin sebep oldu u infertilite, amenore/oligomenore, osteoporoz, rahats z eden hirsutism veya galaktore gibi semptomlard r. Dopamin agonistleriyle tedavi prolaktinomalarda birinci seçenek tedavidir. Di er özel durumlar ve tedavi seçenekleri Tablo 4 de özetlenmifltir. Medikal tedavi tümör çap, gonad fonksiyonlar ve fertilite iste ine göre düzenlenir. Bu amaçla ergo türevi (Bromokriptin; BRC) veya nonergo agonisti (Kabergolin; KAB) kullan l r. Medikal tedavi ile PRL düzeyi 2-3 hafta içinde düflmeye bafllar ve yaklafl k 1-2 hafta civar nda tümör çap nda küçülme gözlenebilir. Tümör boyundaki küçülme baz vakalarda aylar sürebilir. Mikroadenomalarda %80 PRL düzeyleri normale döner ve %90 n üzerinde fertilite sa lan r. Bafllang ç BRC (2.5 mg tbl) dozu genellikle gece yatarken mg d r, 3-5 gün veya haftada bir tedricen 1.25 mg artt r l r. Genellikle mg/gün ikiye bölünmüfl dozlar ile yeterli klinik cevap al nabilmektedir. Yaklafl k bir ay sonra PRL kontrolü yap larak doz ayarlanabilir. En s k görülen yan etkiler bulant, ortostatik hipotansiyon ve depresyondur. Yan etkiler nedeniyle ilac n yatmadan önce yiyecekle birlikte al nmas önerilir. Kabergolin (0.5 mg tbl) ile tedaviye haftada mg/1-2 kez bafllan r, PRL normale dönene kadar doz ayda bir artt r l r ve genellikle maksimum doz haftada 7 mg d r. Dopamin agonisti ilaçlardan biri tolere edilemedi inde ya da ilaca direnç olufltu unda bir di erine geçilmelidir. Menopoza giren hiperprolaktinemili kad nlarda PRL normalleflebilir, hiperprolaktinemi tedavisinin devam aç s ndan yeniden de erlendirilir. Postmenopozal dönemde mikroadenomlar n tedavisi gerekmez, takibe al n rlar. fiikayeti olmayan ve gebelik istemeyen mikroadenomlarda medikal tedavi verilmeyebilir. Y ll k serum PRL düzeyi mutlaka ölçülmelidir. fiayet PRL anlaml olarak yükselmifl ya da adenomun büyümesine ba l klinik semptomlar ortaya ç km fl ise hipofiz MR mutlaka çekilmelidir. Mikroadenomlar genellikle (%93) büyümezler, uzun dönemde makroadenoma dönme ihtimalleri çok düflüktür (%5-10) ve %30 unda hiperprolaktinemi kendili inden kaybolur. Gebelik isteyen mikroprolaktinomal hastaya tedavi alt nda düzenli iki siklus sa lanana kadar kontrasepsiyon önerilir ve ard ndan geliflen amenorede hamilelik daha rahat araflt r labilir. BRC mikroadenomlu hamilelerde abortus riskinde, ektopik gebelik veya konjenital malformasyonda art fllara neden olmaz. Gebelikleri s ras nda kabergolin alan hastalardaki sonuçlar da BRC alan gebelerin sonuçlar na benzemektedir, fakat gebeliklerinde kabergolin kullanan hastalar n say s BRC kullananlardan azd r. Kabergolinin kullan ld deney hayvanlar nda artm fl teratojenite yoktur. Bromokriptin veya kabergolinle artm fl risk olmasa bile embriyoyu iaçlara olabildi ince az maruz b rakmak gerekir. Adeti geciken hastada gebelik varl belli olana kadar ilaçlar kesilmelidir Gebe kalan mikroadenomlarda BRC kesilebilir. Gebelikte mikroadenomun semptomatik büyüme olas l çok düflük oldu undan düzenli görme alan muayenesi gerekmez. Bunlarda laktasyonla da tümör büyümesi beklenilmedi inden do umu takiben tekrar ilaç önerilmemektedir. Kabergolinin yar ömür uzun oldu undan PRL seviyeleri ilaç kesildikten 120 gün sonraya kadar düflük kalabilir. Radyoterapi dopamin agonistlerine cevap al nmayan ya da cerrahi kür sa lanamayan oldukça nadir prolaktinomal hastalara uygulan r. dyopatik hiperprolaktinemi semptomatik ise medikal tedavi verilir yoksa takip edilir. Psikotik ilaçlara ba l hiperprolaktinemide DA tedavi genellikle tavsiye edilmez, sadece DA bafllanmadan önce psikiyatri görüflü al nmal d r.

12 H POF Z HASTALIKLARI TANI, TEDAV VE ZLEM KILAVUZU Tablo 1: Hiperprolaktinemi nedenleri A) Hipotalamus hastal klar Tümörler: Kraniofaringioma, germinoma, 3.ventrikül tümörleri, glioma, hamartoma, metastaslar nfiltratif hastal klar: Sarkoidoz, tüberküloz, histiositoz Psödotümör cerebri Kranial fl nlama B) Hipofiz hastal klar Mikro-makroprolaktinomalar Akromegali Cushing hastal Hipofiz sap kesisi Hipofiz sap bas s Bofl sella sendromu nfiltratif hastal klar: Dev hücreli granüloma, sarkoidoz C) laçlar Antipsikotikler / Nöroleptikler Fenotiazin (Chlorpromazin, Fluphenazin, Promazin, Thioridazin, Trifluoperazin,Thiethylperazin) Butirofenon (Haloperidol) Atipik antipsikotikler (Riperidone, Molindone, Quetiapine) Antidepresanlar: Trisiklik (Chlomipramine, Amitryptyline, Desipramine, Amoxapine, Maprotiline, Imipramine) MAO inhibitörleri (Clorgyline, Pargyline,Olanzapine) SSRI ( Selektif serotonin re-uptake inhibitörleri; Fluoxetine Prozac ) Di erleri Opiatlar Kokain Antihipertansifler: α-metildopa, rezerpin, kalsiyum kanal blokerleri (Verapamil) Gastrointestinal ilaçlar: Metoklopramid, domperidon, sulpirid, simetidin, H2-Reseptör blokerleri? Proteaz inhibitörleri? Östrojenler D) Primer hipotiroidi E) Kronik böbrek yetmezli i F) Kronik karaci er hastal G) Nörojenik (Gö üs duvar ve spinal kord lezyonlar, meme uyar s ) H) Psikolojik veya fiziksel stresler I) Gebelik ) diopatik Molitch, ME. Medication-induced hyperprolactinemia. Mayo Clinic Proceedings, 80: , 2005 ; Ciccarelli A et al. The epidemiology of Prolactinoma. Pituitary 8:3-6, 2005.

13 12 H POF Z ÇALIfiMA GRUBU Tablo 2: Prolaktinomada klinik bulgular Hiperprolaktinemiye ba l Kad nlarda Amenore Galaktore (% 80) nfertilite Seksuel disfonksiyon Kilo art fl Hafif hirsutism Osteoporoz Adenom bas s na ba l Bafl a r s Görme alan defekti Hipopituitarism Erkeklerde Libido kayb mpotans nfertilite Jinekomasti Galaktore (nadir) Tablo 3: Prolaktin seviyelerine göre tan olas l klar : Prolaktin seviyesi (ng/ml) Sebep > 150 (genellikle) Prolaktinoma Mikroprolaktinoma (genellikle >250) Makroprolaktinoma Psikoaktif ilaçlar, östrojen veya idiopatik, fiziksel ve psikolojik stres (nadiren >150) Sap bas s Not: Bu tan sal de erlere ra men yine de prolaktinomalar n PRL seviyelerinde farkl yükselmelere yol açabilece i dikkatten kaçmamal d r.

14 H POF Z HASTALIKLARI TANI, TEDAV VE ZLEM KILAVUZU Tablo 4: Prolaktinomada Tedavi Seçenekleri: 1. Medikal (Dopamin agonistleri: Bromokriptin ve kabergolin) Prolaktin normalleflmesi: % 80 Fertilizasyonun sa lanmas : % Cerrahi (endikasyonlar) Makroadenomlarda nörolojik bulgularla birlikte olan apopleksi Medikal tedaviye cevaps zl k o Gonadal fonksiyonu normale çevirmek için gerekli PRL düflüflünün sa lanamamas (ilaç intolerans veya direnci) Nörolojik semptomlara neden olan kistik makroprolaktinomalar (genellikle dopamin agonistleri ile küçülmezler) Yeterli PRL düflüflü sa land halde tümör büyümesinin devam etmesi Medikal tedavi ile görme alan defektinin düzelmemesi Makroadenomda gebelik istenmesi Medikal tedavi alt ndaki gebelikte tümörün büyümesi. Hastan n tercihi 3. Radyoterapi: nvazif makroadenom (postoperatif prolaktin yüksek ve bromokriptin direnci olan)

15 14 H POF Z ÇALIfiMA GRUBU fiekil 1 a: Hiperprolaktinemide tan Hiperprolaktinemi kincil sebeplerin ve teknik problemlerin d fllanmas laç Hipotiroidi KC ve böbrek yetmezli i Makroprolaktinemi Hipofiz MRI diopatik hiperprolaktinemi veya mikroprolaktinoma Makroprolaktinoma Semptomlar Yok Var TEDAV TAK P

16 H POF Z HASTALIKLARI TANI, TEDAV VE ZLEM KILAVUZU fiekil 1b: Prolaktinomalarda önerilen tedavi flemas Dopamin Agonisti (DA) Kontrol alt nda Kontrol sa lanamad laç intolerans Takipte PRL Görme alan MR Di er bir DA Kontrol sa lanamad DA dozu düflürülür & kesilir? Cerrahi Kontrol alt nda Nüks ederse Kontrol sa lanamad Takip edilir Tedaviye tekrar bafllan r Radyoterapi fiekil 1a ve b : Casanueva FF, Molitch ME, Schlechte JA, Abs R, Bonert V, Bronstein MD, Brue T, Cappabianca P, Colao A, Fahlbusch R, Fideleff H, Hadani M, Kelly P, Kleinberg D, Laws E, Marek J, Scanlon M, Sobrinho LG, Wass JHA, Giustina A. Guidelines of pituitary society for the diagnosis and management of prolactinomas. Clin Endocrinol 2006; 65: dan tercüme edilmifltir.

17 16 H POF Z ÇALIfiMA GRUBU AKROMEGAL Akromegali, hipofiz bezinde büyüme hormonu salg layan adenomun neden oldu u nadir görülen bir hastal kt r. nsidans milyonda 3-4/y l olarak bilinir. Prevalans ise milyonda 40 ile 70 aras nda seyreder. Nadiren MEN-1, McCune Albright sendromu, ailesel akromegali ve Carney kompeksi gibi genetik sendromlar ile birlikte görülür. Hastal n bafllamas ile tan aras nda geçen sürenin 6-10 y la kadar uzayabilece i bilinmektedir. Akromegali, büyüme hormon afl r sekresyonunun oluflturdu u metabolik etkiler ve hipofiz adenomunun oluflturdu u direkt kitle etkisi ile morbidite ve mortalitede art fl ile seyreder. Akromegalik hastalarda kardiyovasküler hastal klar, solunum hastal klar ve kansere ba l olarak mortalitenin 2-4 kat kadar artt bilinmektedir. Büyüme hormon düzeylerinin tedavi ile 2.5 μg/l den daha düflük de erlere indirilmesi sonucunda akromegalide artm fl mortalite oranlar n n, normal populasyonun mortalite oranlar na kadar azald gösterilmifltir. IGF-1 de erlerinin normal de erlere indirilmeside mortalite riskini azaltmaktad r. Akromegalik hastalar genel olarak yüzde kabalaflma, ekstremitelerde büyüme, bafla r s, halsizlik, afl r terleme ve gonadal disfonksiyondan yak n rlar. Volum yüklenmesi ve vasküler sistemdeki yap sal de iflikliklerin etkisi ile oluflan hipertansiyon akromegalik hastalar n %30 unda görülür. Akromegalide genellikle kardiyak hastal klar, hiperkinetik sendrom ile bafllar. Aflikar kalp yetmezli i ise tedavisiz kalan hastalarda hastal n ileri dönemlerinde görülür. Büyüme hormonu (GH) ve IGF- 1 düzeylerinin tedavi ile azalmas sonucunda kardiyak kitlede ve sol ventrikül fonksiyonlar nda düzelme gözlenir. Akromegalik hastalarda görülen hipertansiyon ve diabetes mellitus un koroner arter hastal n n geliflimi ve ilerlemesine katk s bulunmaktad r. Uyku apne sendromu akromegalik hastalar n %90 unda tespit edilmekte ve horlama ile birlikte seyretmektedir. Synovial dokuda ve eklemlerde oluflan genifllemeler hipertrofik artropatiye neden olur. Karpal tunel sendromu akromegalik hastalar n %20 sinde görülür. Akromegalide premalign kolon polipi görülme s kl artmakta ve hastalar n %30 unda tespit edilmektedir. Retrospektif çal flmalarda ise kolon kanser görülme riskinin artt gösterilmifltir. Tan Akromegali tan s klinik ve biyokimyasal sonuçlar eflli inde konulmal d r. Akromegaliden flüphelenildi i zaman, serum IGF-1 de erinin ölçümü ilk basamak olmal d r. IGF-1 de erleri yafl ve cinsiyet gözönüne al narak de erlendirilmelidir. Akromegalik hastalarda artm fl pulse s kl yüksek GH de erlerine neden olmakla birlikte, random GH ölçümü akromegali tan s nda genellikle anlaml de ildir. OGTT s ras nda GH de erlerinin ölçülmesi, akromegali tan s nda standart olarak kabul edilmektedir. Bu test 75 gr glukozun oral olarak verilmesi ve glukoz ile büyüme hormonu de erlerinin 0, 30, 60, 90 ve 120 dakikalarda ölçülmesi ile yap l r. Akromegalik hastalarda OGTT s ras nda, en düflük GH de eri 1 μg/l den daha yüksek olarak tespit edilir. OGTT s ras nda GH supresyonunun olmamas sadece akromegali için spesifik de ildir.

18 H POF Z HASTALIKLARI TANI, TEDAV VE ZLEM KILAVUZU Puberte, gebelik, karaci er ve böbrek hastal klar, anorexia nervosa ve diabetes mellitus ta yetersiz GH supresyonu görülebilir. Akromegali tan s için OGTT sonuçlar yan nda mutlaka klinik bulgular ve serum IGF-1 de erleride gözönüne al nmal d r. GH ve IGF-1 de erleri ile klinik bulgular akromegaliyi destekledi i zaman hipofiz görüntülemesi MR ile yap lmal d r. IGF-ba lay c protein-3 (IGFBP-3) düzeyleri akromegalide yükselir, fakat tan da de eri yoktur. GHRH serum de erlerinin ölçülmesi ektopik akromegali tan s nda faydal d r. TRH ve GHRH stimulasyon testleri ise akromegali tan s nda nadiren kullan l r. Tedavi Akromegalide tedavi hedefleri: 1. GH ve IGF-1 de erlerinin normale gelmesi 2. Hipofiz adenomunun kitle etkisinin kald r lmas (bafla r s ve optik sinir bask s gibi) 3. Hipofiz fonksiyonlar n n korunmas ve adenomun oluflturdu u endokrin yetersizliklerin ortadan kald r lmas 4. Hipertansiyon, kardiyomiyopati, uyku apnesi ve artrit gibi birlikte seyreden di er hastal klar n kontrol alt na al nmas 5. Hipofiz adenomunun rekürrensinin önlenmesi Cerrahi tedavi Akromegalik her hastada cerrahi tedavi ilk tedavi seçene i olarak düflünülmelidir. Görme kayb veya çift görme gibi ciddi kitle etkisi olan hastalarda acil cerrahi tedavi gerekir. Kardiyomiyopati, kontrolsuz diabetes mellitus, ciddi hipertansiyon ve solunum yolu problemleri nedeni ile anestezi riski tafl yan hastalar cerrahi tedavi için uygun durumda olmayabilirler. Cerrahi tedavi için uygun olmayan bu hastalarda ilk olarak medikal tedavi uygulanabilir. Medikal tedavinin uygulanmas n takiben anestezi ve cerrahi riskleri azalan ve cerrahi giriflim için uygun hale gelen bu hastalara cerrahi tedavi planlan r. Adenomun boyutu ve cerrahi tedavi öncesinde serum GH de erleri cerrahi remisyonu belirleyen kriterlerdir. Küçük invaziv olmayan tümörlerde (mikroadenom) cerrahi remisyon kolayl kla sa lanabilir. Ayr ca, bazal GH de erlerinin 45 μg/l den daha düflük olmas cerrahi remisyonun sa lanabilece ini gösterir. Araflt rmalarda cerrahi remisyonun di er bir belirleyicisinin cerrah ve cerrahi ekibin deneyimi oldu u gösterilmifltir. Reoperasyonlar n minimal düzeye indirilmesi amac yla deneyimli cerrahlar n seçilmesi önem tafl maktad r. Deneyimli hipofiz cerrah n n afla daki kriterleri sa lamas gerekti i bildirilmektedir. a. Daha önceden 100 hipofiz operasyonu yapm fl olmal b. Y lda 20 den fazla hipofiz cerrahisi yap yor olmas c. Endokrinolog, nöropatolog ve radyasyon onkologu ile birlikte ekip yaklafl m halinde çal fl yor olmas Cerrahi tedavi sonras nda, klinik olarak düzelme günler içinde görülebilir. Baflar l adenom rezeksiyonundan sonraki bir saat içinde GH de erleri normale döner. Postoperatif kür ün

19 18 H POF Z ÇALIfiMA GRUBU de erlendirilmesi için en uygun zaman cerrahiden sonraki 3. ay olarak kabul edilmektedir. Serum IGF-1 düzeyleri genel olarak postoperatif 3. ayda stabilize olur fakat postoperatif 12. aya kadar da stabilizasyon gecikebilir. Mikroadenomlar n cerrahi tedavi sonras nda biyokimyasal kür akromegalik hastalar n %70 inde sa lanabilmektedir. Buna karfl n makroadenomu veya invaziv adenomu olan hastalar n %50 sinde cerrahi tedavi sonras nda GH hipersekresyonu devam etmektedir. Akromegalik hastalarda, hipotalamik-hipofiz-adrenal aks n ve posterior hipofiz fonksiyonlar n n cerrahi giriflimden hemen sonra de erlendirilmesi gerekir. Tiroid ve gonadal akslar n de erlendirilmesi ise postoperatif haftalarda yap labilir. Parsiyel yetersizliklerin tespiti için dinamik testlerin yap lmas gerekebilir. Cerrahi tedavi uygulanan akromegalik hastalar n yaklafl k üçte birinde OGTT s ras nda en düflük GH de erleri 1 μg/l den düflük olmas na ra men kal c yüksek IGF-1 de erleri tespit edilebilmektedir. Cerrahi tedavi sonras nda normal IGF-1 ve düflük GH de erleri olan fakat GH düzeyleri OGTT s ras nda 1 μg/l nin alt na düflmeyen hastalar n kür olmad buna karfl n akromegalinin kontrol alt nda oldu u kabul edilir. Medikal tedavi Akromegalide somatostatin analoglar (octreotid, lanreotid) ve dopamin agonistleri medikal tedavi amac ile kullan l rlar. Cerrahi tedavi sonras nda GH ve IGF-1 de erleri yüksek seyreden hastalarda tedaviye somatostatin analoglar eklenmelidir. Octreotid, SSTR2 ve SSTR5 lere ba lan r ve GH sekresyonunu do al somatostatine göre 45 kat daha fazla oranda inhibe eder. Subkutan olarak uygulanan octreotid, alt ayl k tedavi sonras nda akromegalik hastalar n %50 sinde GH de erlerini 5 μg/ml nin alt na düflürür. IGF-1 düzeyleri ise hastalar n %70 inde normale döner. Octreotidin uzun etkili formlar n n her 28 günde bir intramüsküler uygulanmas ile akromegalik hastalar n %70 inde GH de erleri 2.5 μg/l nin alt na iner. Hastalar n %60-70 inde ise normal IGF-1 de erlerine ulafl l r. Octreotid tedavisi ile akromegalik hastalar n klinik bulgular nda (parestezi, yumuflak doku fliflli i, bafla r s ve uyku apne sendromu gibi) belirgin düzelme olur. Bunun yan s ra octreotid tedavisi ile kan bas nc nda, sol ventrikül duvar kal nl klar nda ve egzersiz kapasitesinde düzelme gösterilmifltir. Yavafl sal n ml lanreotidin uzun etkili depo preparatlar akromegalik hastalar n %60 nda GH de erlerini 2.5 μg/l nin alt na indirmekte ve hastalar n 2/3 ünde IGF-1 de erlerini kontrol alt na almaktad r. Somatostatin analoglar geçici kar n a r lar, bulant ve malabsorptif diareye neden olur. Klinik olarak önemli olabilecek flekilde safra çamuru ve safra tafl oluflumununu art r rlar. GH reseptörü ile GH unun ba lanmas n engelleyen, GH reseptör antagonisti pegvisomant, GH nun etkisini direkt olarak önlemekte ve IGF-1 düzeyleri azaltmaktad r. Klinik çal flmalarda mg/gün pegvisomant enjeksiyonlar nin akromegalik hastalar n %90 nda IGF-1 düzeylerini azaltt gösterilmifltir. Somatostatin analoglar na cevap vermeyen ve IGF-1 düzeyleri yüksek olan akromegalik hastalarda kullan labilirler.

20 H POF Z HASTALIKLARI TANI, TEDAV VE ZLEM KILAVUZU Dopamine 2-reseptör selektif antagonisti kabergolin, IGF-1 düzeylerini akromegalik hastalar n %35 inde 300 ng/ml ye kadar azaltabilmektedir. Buna ra men dopamin agonistlerinin etkisi, somatostatin analoglar na ve GH reseptör antagonistlerine göre daha azd r. Dopamin agonistleri akromegali ile birlikte hiperprolaktinemisi olan hastalarda daha etkilidir. Hastalar n yar s nda tümorde küçülme oldu u gösterilmifltir. Dopamin agonistleri gastrointestinal yan etkilere, bafla r s na ve ortostatik hipotansiyona neden olabilmektedir. Radyoterapi Radyoterapi, cerrahi tedavi sonras nda rezidüel GH hipersekresyonu olan hastalarda, hastal n kontrolu için medikal tedavi ile birlikte adjuan tedavi olarak uygulan r. Konvansiyonel fraksiyone radyasyon tedavisinin, biyokimyasal ve tümör boyutu üzerindeki etkisinin tam olarak görülmesi y la kadar uzayabilir. Gamma knife, proton beam ve Linac gibi sistemler ile daha yüksek radyasyon, lokal olarak hipofiz adenomu üzerine verilebilmektedir. Stereotaktik yöntemlerin kullan lmas için rezidu adenom ile optik sinir veya kiazma aras ndaki mesafenin 5 mm den daha fazla olmas gerekir. Uzun süreli takipte konvansiyonel radyasyon tedavisi alan hastalar n hemen tamam nda hipopituitarism geliflmektedir. Gamma knife radyocerrahi ile hastalar n %30 unda hipofiz hormon eksikli i geliflti i gösterilmifltir. Radyoterapi sonras nda daha nadir olarak görme kayb, sekonder malign tümör ve radyasyon nekrozu geliflebilir. Radyoterapi alan hastalar n hipofiz fonksiyonlar n n (hipopituitarism geliflimi) yaflam boyu takip edilmesi gerekir. Monitorizasyon Akromegalik hastalarda tarama amaçl ekokardiyografi ve kardiyak stres testlerin kullan m ile yeterli veri yoktur. Hipertansiyon ve diabetes mellitusu olan akromegalik hastalarda, kan bas nc, kan flekeri ve lipid düzeylerinin kontrolu için standart beslenme tedavileri ve t bbi tedaviler kullan lmal d r. Kolorektal kanserlerin ve kolon poliplerinin geliflimi aç s ndan akromegalik hastalar n tan ald klar zaman kolonoskopi ile de erlendirilmeleri gerekir. lk kolonoskopide kolon polipi veya kanseri tespit edilmeyen hastalar n her 5 y lda bir kolonoskopi ile de erlendirilmeleri gerekir. lk kolonoskopide lezyon tespit edilen hastalar n ise lezyonun say s na, boyutuna ve histolojik sonucu gözönüne al narak uygun flekilde tedavi ve düzenli takipleri yap lmal d r. Son y llarda akromegalik hastalarda tiroid kanser görülme riskinin art n gösteren araflt rmalar yay nlanmaktad r. Bu nedenle akromegalik hastalarda tiroid USG ve gereken nodüllere tiroid ince i ne aspirasyon biyopsilerinin yap lmas uygun olur.

21 20 H POF Z ÇALIfiMA GRUBU Tablo 1: Akromegali tedavisinde kullan lan ilaçlar Bafllama dozu Maksimum doz Yan ekiler Monitoriazyon Endikasyon Octreotid 50 mikrog / 8 saat subkutan 200 mikrog / 8 saat Bulant, kar n a r s, safta tafl GH, IGF-1 USG (safra kesesi) Somatostatin analoguna cevap veren adenom Octreotide LAR 10 mg / 4 hafta intramuskuler 30 mg / 4 hafta Bulant, kar n a r s, safta tafl GH, IGF-1 USG (safra kesesi) Somatostatin analoguna cevap veren adenom Lanreotid 60 mg / 2 hafta intramüsküler 120 mg / hafta Bulant, kar n a r s, safta tafl GH, IGF-1 USG (safra kesesi) Somatostatin analoguna cevap veren adenom Lanreotid autojel 60 mg / 4 hafta intramuskuler 120 mg / 4 hafta Bulant, kar n a r s, safta tafl GH, IGF-1 USG (safra kesesi) Somatostatin analoguna cevap veren adenom Pegvisomant 10 mg / gün subkutan 40 mg / gün Bafla r s, halsizlik, KCFT bozulma IGF-1 Her y l MR Her ay KCFT (ilk 6 ay) sonra her 6 ayda bir KCFT Somatostatin analoguna cevap vermeyen yüksek IGF-1 de erleri Kabergolin 1 mg / hafta oral 4 mg / hafta Bulant, kar n a r s, bafla r s GH, IGF-1 GH ve PRL salg layan adenom

22 H POF Z HASTALIKLARI TANI, TEDAV VE ZLEM KILAVUZU GH Salg layan Hipofiz Adenomu Mikroadenom Makroadenom Bafla r s, kitle etkisi görme kayb Seçilmifl Hastalar Trans-sphenoidal Cerrahi Somatostaçtin analogu GH<1 IGF-1 N GH>1 IGF-1 GH<1 IGF-1 N GH>1 IGF-1 Monitorizasyon Somatostatin analogu Monitorizasyon GH antagonisti GH>1 IGF-1 GH>1 IGF-1 GH antagonisti Radyoterapi GH>1 IGF-1 Radyoterapi GH birimi: μg/l

23 22 H POF Z ÇALIfiMA GRUBU CUSH NG SENDROMU Tan m Cushing sendromu (CS) adrenal korteksten afl r miktarda üretilen glukokortikoide kronik olarak vücudun maruz kalmas sonucu ortaya ç kar. Kad nlarda erkeklerden daha fazla görülür. Etyoloji ACTH- ba ml CS %80-85 Cushing hastal 80 Ektopik ACTH sendromu 10 Nedeni bilinemeyen 5 ACTH-ba ms z CS %15-20 Adrenal adenom 10 Adrenal karsinom 5 Makronodüler hiperplazi (AIMAH) <2 Primer Pigmente Nodüler Adrenal Hastal k <2 (PPNAD; Carney kompleksi) McCune Albright sendromu <2 Gastrik inhibitör-peptid (GIP) reseptör veya β-adrenerjik reseptörler ektopik ekpresyonu (çok nadir) Klinik özellikler Obezite - gövdesel fliflmanl k % 95 Aydede yüzü 90 Plethorea 90 Libido kayb 90 Deride incelme * 85 Adet düzensizli i 80 Hipertansiyon 75 Hirsutizm, akne 75 Depresyon / psikoz 70 Deride kolay çürük oluflumu * 65 Glukoz intolerans 60 Miyopati (proksimal) * 60 Osteopeni /k r k 50 Böbrek tafl 50 Çocukta linear büyümede azalma 70-80

24 H POF Z HASTALIKLARI TANI, TEDAV VE ZLEM KILAVUZU CS da s k görülen bu klinik bulgular n (* hariç) tan sal spesiviteleri düflüktür. Buna karfl l k (*) iflaretli olanlar CS da en de erli klinik bulgular olup Psödo-Cushing sendromunun (klinik fenotipik bulgular n benzerlik gösterdi i durumlar; nöropsikiyatrik hastal klar, alkol ba ml l, yeme bozukluklar, kötü kontrollü diyabet, multipl skleroz, gebelik gibi) ay r c tan s nda yard mc olur. Proksimal miyopati oturup- kalkma veya merdiven inip-ç kma s ras nda belirginleflir. Eski fotograflar n seri olarak de erlendirilmeside tan da yard mc olabilir. Klinik fenotipte plethora k rm z yüz daima görülmez, bulgular n daha az oldu u durumlarda, özellikle kilo art fl, bozulmufl glukoz tolerans ve hipertansiyon yeni ve birlikte ortaya ç km fl ise CS ndan flüphelenilmelidir. Özellikle genç metabolik sendromu olan ve konvansiyonel tedaviye dirençli hastalarda CS mutlaka taranmal d r. Bunlar n yan s ra nedeni bulunamayan osteopeni, osteoporoz ve kontrol edilemeyen tip 2 diabetes mellitus ta gluokortikoid fazlal da araflt r lmal d r. Cushing sendromu kimlerde taranmal d r? 1. Afla da s ralanan ve glukokortikoid fazlal na iflaret eden klinik bulgular olanlar: a. Anormal ya da l m (özellikle supraklaviküler ve temporal bölgelerde) b. Proksimal kas güçsüzlü ü (miyopati) c. Stria (genifl >1cm, mor renkli) d. Yeni ortaya ç kan huzursuzluk, psikiatrik semptomlar alg lamada-kavramada ve haf zada azalma e. Oligoamenore / amenore, infertilite veya libido azalmas /infertilite f. Çocuklarda kilo art fl ile birlikte boyuna büyümenin durmas. 2. Yafl gruplar ile k yasland nda aç klanamayan veya mutad olmayan klinik bulgular bulunanlar: a.osteopeni riski olmayan genç bir kiflide nontravmatik k r k oluflumu b. Hipertansiyonun genç yaflta ortaya ç kmas c. Genç bir kiflide cilt atrofisi (cildin incelmesi ve kolay ekimoz oluflumu) 3. Metabolik sendrom tan s konulanlar 4. Sürrenal insidentalomas olanlar 5. Tip 2 diyabeti kontrol alt na al namayan hastalar. Cushing sendromu biyokimyasal parametrelerindeki patern de iflkenlikleri ve klinik bulgular n n nonspesifik olabilmesi nedeniyle tan koymada klinisyenler için ciddi sorun yaratabilmektedir. Endojen CS nun tan s na dikkatli bir anamnez ile bafllanmal (oral, parenteral, inhaler ve topikal kortikosteroidler d fllanarak) ve fizik muayene titizlikle tipik bulgular araflt r larak yap lmal d r. Laboratuvar tetkiklerin geniflli i klinik bulgulara göre düzenlenir. Ayr ca, baz hastalarda afl r kortizol sal n m n n episodik (siklik CS) olabilece i bu nedenle taramalar n periodik olarak tekrarlanmas gereklili i hat rda tutulmal d r. Klinik olarak CS flüphelenilen ancak bafllang ç tarama testleri normal olan vakalar mutlaka daha sonraki bir tarihte yeniden tetkik edilmeli ve bafllang çta invaziv ifllemler mutlaka ertelenmelidir.

25 24 H POF Z ÇALIfiMA GRUBU Cushing sendromunda tan Biyokimyasal olarak CS nun iki karakteristik özelli i vard r. Biri hipofiz-adrenal aks n normal diürnal ritminin kaybolmas di eri ise kortikosteroidin feedback ine karfl oluflmufl dirençtir. lk basamak tarama testi olarak birkaç test kullan lmakta ise de bunlar n hiçbiri CS unu kesinlikle ay rd edebilme kapasitesine sahip de ildir. Cushing sendromu tan s nda kullan lan testler A) Tarama testleri Overnight DXM supresyon testi 23 veya de 1mg Dekort 2x0.5 mg tbl verilip, Kortizol < 5 μg/dl (RIA; normal) yalanc (+) %30 < 1.8 μg/dl (HPLC; normal) sensitivite % 100, spesifite % 85 UFC (idrar serbest kortizolü): μg /24 st (IRMA; normal) HPLC ölçüm gold standard > 4 x normalin üst s n r (patolojik) > μg /24 st (kesin tan ) Yayg n olarak kullan lmas na ra men sensitivite düflük oldu undan hafif hastal atlar, genellikle 3-4 ölçüm yap lmal d r.!!!. Siklik- Cushing sendromunda (yalanc -) Kronik anksiyete, depresyon, alkolizm, gebelikte (hafif yüksek) Üniversal olarak, tek bafl na tarama testi olarak kullan lmamaktad r!!!!!!! Faktisyöz CS flüphesinde HPLC ölçümü idrarda sentetik glukortikoidleri tayin edebilir. Midnight kortizolü ( ) < 1.8 μg/dl (HPLC; normal) sensitivite %100, spesifite % 85 > 1.8 μg/dl (uykuda cutt-of) > 7.5 μg/dl (uyan k iken cutt-of) CS tani degeri % 95, sensitivite % 94, spesifite %100 Midnight tükrük kortizolü (2300) Serum serbest kortizolü yans t r ve midnight kortizole bir alternatiftir. Oda s s nda bir hafta stabil kal r. Normal de er aral ölçüme ba l d r ve cut-of u merkezlere göre farkl l klar gösterir. Tan sal sensitivite ve spesivite si yüksektir. Tan y onaylamada ve ayaktan takipte yararl olabilir.

26 H POF Z HASTALIKLARI TANI, TEDAV VE ZLEM KILAVUZU B) Kesin tan testleri Düflük doz (2 gün 2 mg) DXM supresyon testi (klasik Liddle testi) (0900 dan itibaren 6 saatte bir 0.5 mg DXM / 2 gün) Normal 2.gün UFC * < 10 μg/24st 17-OHS* < 3 mg/24 st -idrar Normal 3.gün ( ) Kortizol < 5 μg/dl (RIA) <1.8 μg/dl (HPLC; sensitivite %95-98) * drar testleri ço u merkezde terk edilmifltir. DXM metabolizmas n h zland ran ilaç kullan m (örn.; anti-konvülzan, rifadin), malabsorpsiyon veya glukokortikoid direnç sendromlar nda sonuçlar yan lt c d r!!!!!. Düflük doz (2 gün 2 mg) DXM supresyon testi + CRH testi DXM testine bafllan r ve son doz al n r ve ayn gün CRH (100 μgr) V yap l p 15 dk sonra serum kortizol > 1.4 μg/dl (=Cushing sendromu) sensitivite ve spesivite %100 C) Ay r c tan testleri ACTH ölçümü (0900) < 10 pg/ml (ACTH-ba ms z) > 15 pg/ml (ACTH-ba ml ) Ektopik ACTH > 8 x hipofizer ACTH ( 500 pg/ml) % 10 hipofizer!!! Endokrinolog için en zor kararlardan biride hipofizer (Cushing hastal ) ve hipofizer olmayan (ektopik) ACTH ay r m n yapmakt r. ACTH salg layan hipofiz d fl nöroendokrin tümörler (karsinoid tümörler) Cushing hastal n n klinik bulgular ndan baz lar n taklid edebilirler. Yüksek doz DXM supresyon testi ile suprese olur ve hipofizer ACTH de erleri gösterebilirler. Ayr ca bu tümörler s kl kla küçük (<1cm) olduklar ndan modern yöntemelere ra men görüntülenemeyebilirler. Di er taraftan hipofiz insidentalomalar da karar vermeyi karmafl k hale getirebilir. Bu durumda ay r c tan da görüntülemeden ziyade biyokimyasal de erlendirilme önemli olmal d r. Yüksek doz (2 gün 8 mg veya tek doz 8 mg) DXM supresyon testi (6 saatte bir 4 tbl /2 gün) veya ( de 16 tbl) 3.gün veya ertesi gün kortizol ( ) < %50 bazal kortizol (+ yan tl ) Cushing hastal % 83 (+) yan t Ektopik ACTH sendromu % 98 (- ) yan t

27 26 H POF Z ÇALIfiMA GRUBU CRH testi (100 μg veya 1 μg /kg, V) 0, ve 60.dk ACTH yan t ACTH %50 ; kortizol %20 art fl = (+) yan tl Cushing hastal > % 90 Ektopik ACTH sendromu (+) yan t % 90 (- ) yan t % 10 (+) yan t Bilateral inferior petrozal sinüs ornekleme (B PSS) + CRH (100 μg V) (0., CRH- 2., 5., ve 10.dk ACTH ) Santral/Perifer ACTH 0.dk (bazal) CRH sonras Cushing hastal >2 >3 Ektopik-ACTH sendromu <2 <3 Cushing hastal nda :sensitivite % 96, spesifisite % 100 Santral sol-sa ACTH gradienti >1.4 (% adenomun bulundu u bölgeyi gösterir) Yalanc (+): nadir Yalanc (-): anormal venöz drenaj Komplikasyon: % (nörovasküler) Hipertansiyonu kontrol alt na al namayan ve tümörü görüntülenen hastaya B PSS yap lmamal d r!!!. Sonuç olarak; klinik flüphe veya riskli gruplar taramada farkl merkezlerde farkl testler uygulanmakta ise de günümüzde ço unlukla ilk önce 1. Düflük doz deksametazon (2 gün 2 mg DXM) supresyon testi 2. Midnight plazma veya tükrük kortizolü saat idrar serbest kortizolü (UFC-HPLC ile). bu 3 tetkik yap larak hiperkortizolizm /CS onaylanmaktad r. CRH, Desmopressin (AVP) testleri: Bazen gerekebilir. CRH ve AVP, her ikiside hipofizden ACTH salg lat rlar. CRH ay r c tan da AVP den daha üstündür. Bu nedenle birlikte yap lmas n n tek bafllar na yap lmalar ndan çok daha anlaml oldu u bildirilmifltir. Desmopressin testi (10 μg/ V) (serum kortizolü %37 art fl = Cushing hastal ) kullan lm flt r ancak yalanc (+) yüksekli in fazlal ve gastrointestinal yan etkiler nedeni ile k s tl olarak ACTH ba ml CS nun ay r c tan s nda kullan lmaktad r.

28 H POF Z HASTALIKLARI TANI, TEDAV VE ZLEM KILAVUZU CUSH NG SENDROMUNDA AYIRICI TANI Cushing Sendromu Plazma ACTH ölçümü CRH testi (bazen) < 5 pg/ml ( 2 ölçümde) > 15 pg/ml ACTH-ba ms z CS ACTH-ba ml CS* patoloji (var) Adenom Karsinom AIMAH Adrenal BT patoloji (yok) PPNAD? Eksojen glukokortikoid? Hipofiz MR ve CRH test ± yüksek doz DXM testi: Adenom >6 mm ve CRH teste yan tl ve DXM ile suprese Sonuçlar kesin de ilse Adenomu küçük veya yok BIPSS ACTH gradienti (var) ACTH gradienti (yok) Toraks/bat n - BT/MR Somatostatin sintigrafisi Cushing hastal Ektopik ACTH veya Ektopik CRH (*): Ektopik ACTH tan s kesin ise (örn.; küçük hücreli akci er kanseri) BIPSS gerekmeyebilir.

29 28 H POF Z ÇALIfiMA GRUBU Cushing sendromunda görüntüleme Hipofiz MR (adenomlar n % 70 ini gösterir) Ektopik ACTH sendromu Toraks HRCT/Bat n MR Octreotid sintigrafi PET Sürrenal BT/MRI Bilateral hiperplazi, adenom veya karsinom PPNAD Bilateral makronodüler hiperplazi Cushing sendromunda tedavi Cushing hastal Transsfenoidal adenomektomi Remisyon (0900 kortizol <1.8 μg/dl -HPLC) Mikroadenomlarda % 80 Makroadenomlarda <% 50 Nüks (% 5) Birinci ameliyatta baflar sa lanamaz ise a) kinci ameliyat veya total hipofizektomi (özellikle yafll larda) b) Hipofiz fl nlamas (konvansiyonel RT/gamma-knife) + steroid hormon sentezini inhibe eden ilaçlar verilir. Metyrapone (2-4 gr/gün) Ketoconazole (2 x mg/gün) Mitotane (3-6 gr /gün, oral, 4 doza bölünerek) Aminoglutethimide (3 x 250 mg/gün) Cyproheptadine (3 x 250 mg/gün) Trilostane ( mg/gün) Etomidate (0.3 mg/kg/saat/ IV) Medikal tedaviye ra men tümör aktif ise veya neden tam olarak tespit edilemedi inde bilateral adrenalektomi ile hiperkortizolemi hemen ortadan kald r l r. Günümüzde Nelson sendromu için (tümörün periyodik MR taramalar n n mümkün olmas nedeniyle) profilaktik radyoterapi daha az kullan lmaktad r. Daha sonra geliflecek Nelson sendromuna cerrahi veya radioterapötik olarak yaklafl labilir. Ektopik ACTH sendromunda Tespit edilen primer tümörün (steroid koruma alt nda) ç kar lmas d r Tümör tespit edilemedi inde A r hastalarda bilateral sürrenalektomi

30 H POF Z HASTALIKLARI TANI, TEDAV VE ZLEM KILAVUZU Klini i a r olmayanlarda veya siklik Cushing sendromu nda steroid hormon sentezini bloke eden ilaçlar verilerek görüntüleme takipleri yap labilir. Cushing sendromunda Etyolojiye göre tek tarafl veya bilateral sürrenalektomi uygulan r. Cushing sendromunda ameliyat s ras nda ve sonras nda takip Ameliyat günü (tüm etyolojik nedenlere yönelik) hastalar steroid korumas na al n r. Hidrokortizon mg iv/gün/dort doza bölünerek, veya eflde eri metilprednizolon (20 mg hidrokortizon = 4 mg metilprednizolon) verilir. Ancak bilateral sürrenalektomide glukokortikoid ve mineralokortikoid etkinin eflitli i nedeniyle hidrokortizon verilmelidir. Ameliyat sonras parenteral doz her gün %50 azalt larak 50 mg hidrokortizona inildi inde ve oral beslenmeye geçildi inde eflde er prednizolon dozuna geçilir. Bu süre zarf nda steroid eksikli i bulgular (halsizlik, atefl, hipotansiyon, bulant, kusma, artralji, ifltahs zl k, deride pullanma gibi) yak ndan izlenmeli, semptomatik olanlara bir önceki doza tekrar geri dönülerek daha sonra azaltma yap lmal d r. Baflar l transfenoidal adenomektomi sonras HPA aks n toparlanmas ~ 6-8 ay sürer (12 aya uzayabilir) bu nedenle hastan n kortizol düzeyleri yak n takip edilmelidir. Replasman alt nda kortizol de eri zaman zaman ölçülmeli ve 10 μg/dl tespit edildi inde replasman kesilmelidir. Bilateral sürrenalektomili hastalarda ise hidrokortizon dozu 100 mg/gün alt na inildi inde mineralokortikoid etkisinin kayboldu u bilinmektedir. Bu hastalarda oral prednisolona geçildi inde replasman tedavisine mineralokortikoid (9α-Fluorohidrokortizon; 0.1 mg Astonin-H veya Florinef tbl) ilave edilmelidir. Bilateral sürrenalektomili hastalara stres durumlar nda (infeksiyonlar, gastroenterit, ameliyatlar gibi) almakta oldu u replasman dozunun kendilerine yeterli olmayaca ve mutlaka doktoru ile temasa geçmesi gerekti i vurgulanmal d r. Hatta mümkünse hastal na ait bir bilgiyi yan nda tafl mas da önerilmelidir.

31 30 H POF Z ÇALIfiMA GRUBU H POP TU TAR SM Tan m Hipopitüitarizm (hipofiz bezi yetersizli i) bir veya daha fazla hipofiz hormonunun yetersiz yap m ve sal n m sonucu geliflen bir klinik sendromdur. Bir veya birkaç hipofiz hormonun eksikli i k smi (parsiyel) hipopitüitarizm, tüm hipofiz hormonlar n n eksikli i ise panhipopitüitarizm olarak bilinir. Bir hipofiz hormonun eksikli ine izole hipopitüitarizm ad verilir. Hipopitüitarizm hipofiz bezi patolojilerine ba l geliflirse primer, hipotalamus patolojilerine ba l geliflirse sekonderdir. Hipopitüitarizm prevalans 45/ , insidans yaklafl k 4/ /y l vaka oldu u ve vakalar n yaklafl k yar s nda üç ile befl hormon eksikli i rapor edilmifltir. Normal bireylere göre hipopitüitarizmli hastalarda mortalite oran 1.2 ile 2.2 kat artt gösterilmifl. Hipopitüitarizm nedenleri Hipopitüitarizm kal tsal (tablo 1) ve edinsel (tablo 2) bozukluklara ba l geliflebilir. Tablo 1. Hipopituitarizmin kal tsal nedenleri Geliflimsel neden Genetik KAL mutasyonu Prader-Willi sendromu Lawrence-Moon-Biedl sendromu Reseptör Melanokortin reseptörü GHRH reseptörü CRH reseptörü GnRH reseptörü Leptin ve leptin reseptör defekti Yap sal Pituiter aplazi Pituiter hipoplazi SSS kitleleri, ensefalosel Transkripsyon faktör defekti PITX2 Prop1 Pit-1(POU1F1) HESX1 LH3 DAX1 Hormon mutasyonu GH-1 Bioinaktiv GH FSH β LH β POMC TSH β Eksik olan hormon FSH, LH FSH, LH FSH, LH GH ACTH FSH, LH LH, FSH Herhangi biri Herhangi biri Herhangi biri GH, PRL, TSH, LH, FSH, ACTH PRL, GH, TSH GH, PRL, TSH, LH, FSH, ACTH GH, PRL, TSH, LH, FSH Adrenal, LH, FSH GH GH FSH LH ACTH TSH

32 H POF Z HASTALIKLARI TANI, TEDAV VE ZLEM KILAVUZU Tablo 2. Hipopitüitarizmin edinsel nedenleri Travmatik Cerrahi rezeksiyon Radyoterapiye ba l hasar Kafa travmalar nfiltratif/ nflamatuvar Primer hipofizit Lenfositik Granülomatöz Ksantomatöz Sekonder hipofizit Sarkoidozis Histiositozis X nfeksiyonlar Wegener granülomatosis Takayasu hastal Hemokromatosis nfeksiyonlar Tüberküloz Pnömosistis karini Fungal (histoplazmosis, aspergilosis) Parazitler (toksoplazmosis) Viral (sitomegalovirüs) Vasküler Gebelikle iliflkili Anevrizma Apopleksi Diyabet Hipotansiyon Arteritis Orak hücre hastal Neoplastik Pituiter adenom Parasellar kitle Rathke kisti Dermoid kist Meningioma Germinoma Ependimoma Glioma Kranyofaringioma Hipotalamik hamartoma, gangliositoma Pitüiter metastazlar Hematolojik maligniteler Lösemi Lenfoma Fonksiyonel Nütrisyonel Kalori k s tlamas Malnütrisyon Afl r egzersiz Kritik hastal klar Akut hastal klar Kronik böbrek yetersizli i Kronik karaci er yetersizli i Hormonel Hiperprolaktinemi Hipotiroidizm Cushing hastal n n tedavisi sonras laçlar Anabolik steroidler Glukokortikoid fazlal GnRH agonistleri Estrojen Dopamin Somatostatin analoglar Tiroid hormon fazlal

33 32 H POF Z ÇALIfiMA GRUBU Klinik özelikler Klinik bulgular eksik olan hormona, hormon eksikli inin derecesine ve ortaya ç k fl zaman na göre de iflir. Hipofiz kompresyonuna veya y k ma ba l geliflen hipopitüitarizmde hormon yetmezli i s ralamas zaman içinde GH, FSH, LH, TSH ve ACTH yetmezli i fleklinde gerçekleflir. PRL sekresyonu en geç etkilenir. Çocukluk ça nda baflvuru nedeni büyüme gerili i iken, eriflkinde hipogonadizm en erken semptomdur. Çocuklarda GH eksikli i büyüme ve geliflme gerili ine neden olurken, eriflkinlerde anormal vücut kompozisyonu, azalm fl kas kitlesi ve gücü, halsizlik, azalm fl kemik mineral yo unlu u ve artm fl kardiovasküler risk görülür. Gonadotropin eksikli i kad nda menstrüel bozukluklara (oligo/amenore), meme atrofisine, infertiliteye, erkekte erektil disfonksiyona, kas kitlesinde azalma, genel kuvvetsizlik, infertilite, testis atrofisi ve seksüel k llarda azalma gibi bulgulara neden olur. Her iki cinste de kemik mineral yo unlu unda azalma tespit edilir. Hipofizer yetmezli in sonraki dönemlerinde TSH ve ACTH eksikli i ortaya ç kar. TSH eksikli i çocukta büyüme gerili ine, çocuk ve eriflkinde hipotiroidide görülen belirti ve bulgular na neden olur. ACTH eksikli i sekonder adrenal yetmezli e neden olur ve glukokortikoid eksikli ine mineralokortikoid eksikli i efllik etmez. PRL eksikli i laktasyon yetmezli ine yol açar. Vazopressin yap m ve salg lanmas azald nda ise diabetes insipidus geliflir. Tan Hipopitüitarizm (hipofizer apopleksi ve Sheehan sendromu gibi durumlar d fl nda) genellikle yavafl bir geliflim gösterir. Subklinik formlar kolayl kla gözden kaçabilir. Bu nedenle hipotalamik ve hipofiz kitlesi, kraniofasyal anormalikleri, beynin inflamatuvar ve granülomatöz hastal klar, bafl ve boyun bölgesine radyoterapi öyküsü, kafa travmas, hipofiz ve komflu bölgelerin cerrahisi, yeni saptanm fl bofl sella, do um s ras nda afl r kanama gibi durumlarda hastalar hipofiz bezi yetersizli i yönünden de erlendirilmelidir. Hipopitüitarizm flüphesi olan her hasta; a) sellar ve parasellar bölgede yer kaplayan oluflum b) pitüiter disfonksiyon belirti ve bulgular yönünden ayr nt l öykü ve fizik muayene ile de erlendirilmelidir. Tan laboratuar olarak da desteklenmeli ve izlenmelidir. Laboratuar de erlendirme bazal trofik ve hedef endokrin bez hormonlar n n eflzamanl ölçümü ile bafllamal d r. TSH - serbest T3 (st3), serbest T4 (st4) ACTH - kortizol GH - IGF-1 FSH, LH - E2 (kad nlarda), testosteron (erkeklerde) PRL Tan, hem hipofiz hem de hedef bez hormon düzeylerinin düflük saptanmas ile konulur. Düflük st3 ve st4 düzeyine uygunsuz olarak normal veya düflük TSH düzeyi efllik etmesi primer hipotiroidiyi ekarte ettirerek santral hipotiroidiyi düflündürür. TRH stimulasyon testi rutin olmamakla birlikte

34 H POF Z HASTALIKLARI TANI, TEDAV VE ZLEM KILAVUZU ACTH ve kortizol sal n m pulsatil olup karakteristik bir diürnal ritm izler. Normal bazal koflullarda (sabah saat 6.00 ile 8.00 aras ) ölçülen düflük kortizol düzeyine, uygunsuz normal veya düflük ACTH düzeyinin efllik etmesi, ACTH rezervinin azald n gösterir. Sabah ölçülen serum kortizol düzeyi 18 μg/dl ve üzerinde ise hipotalamo-hipofiz aks n intakt oldu u, 3 μg/dl alt nda bir kortizol düzeyi ise adrenal yetmezli in kesin kan t oldu u olarak ifade edilir μg/dl aras ndaki kortizol de erlerinde dinamik testlerin yap lmas önerilir. ACTH rezervini de erlendirmek için kullan lan dinamik testler afla da özetlenmifltir. ACTH stimülasyon testi ACTH stimülasyon testinde 250 μg ACTH (cosyntropin) i.v. olarak verilir. Serum kortizol düzeyi 0., 30. ve 60. dakikalarda al nan kan örneklerinde ölçülür. 18 μg/dl ve üzerinde ölçülen kortizol de erleri ACTH rezervinin iyi oldu unu gösterir. Kortizol cevab yeterli demek için pik kortizol de erinin 20 μg/dl ve üzeri olarak da kabul edenler vard r. ACTH stimulasyon testi adrenal bezin fonksiyonel durumunu direk, hipotalamo-hipofizer aks ise indirekt olarak de erlendirir. Yeni ACTH yetmezli i geliflmifl vakalarda, adrenal bezlerde henüz atrofi geliflmedi i için d flardan verilen ACTH ya kortizol cevab yeterli olabilir ve bu vakalar atlanabilir. 1) Düflük doz (1 mg) ACTH stimülasyon testi Verilen 250 μg ACTH suprafizyolojik bir doz oldu u için subklinik pitüiter ve adrenal yetmezlik vakalar için düflük doz (1 μg) ACTH stimülasyon testi gündeme gelmifltir. Düflük doz ACTH stimülasyon testi hipotalamo-hipofiz-adrenal aks n de erlendirmesinde daha duyarl oldu u gösterilmifltir. 2) nsulin tolerans testi ( TT) TT hipotalamo-hipofiz-adrenal aks n ve GH rezervinin de erlendirilmesinde alt n standart olarak kabul gören bir testtir. TT de U/kg i.v. bolus regüler insulin verilerek hipoglisemi oluflturulur. Hipoglisemi semptomlar ile birlikte glukoz düzeyi 40 mg/dl nin alt na düfltü ünde belirli aralarla glukoz, kortizol ve gerekirse GH için kan örnekleri al n r. Hipotalamo-hipofizer aks n normal oldu unu söyleyebilmek için hipoglisemi an ndaki pik kortizol de eri 20 μg/dl ve üzerinde olmal d r. TT hekim gözetiminde yap lmal d r. Yafll larda, kardiovasküler hastal ve epilepsisi olanlarda yap lmamal d r. 3) Metirapon testi Metirapon 11-deoksikortizolü kortizole çeviren 11-μf hidroksilaz enzimini inhibe eder. Normal kiflilerde bu enzimin inhibisyonu ile kortizol düzeyi azal r, 11-deoksikortizol düzeyi ise 7 μg/dl ve üzerinde bir art fl gösterir. Düflük kortizol düzeyi ACTH sekresyonunu art r r. Artm fl 11-deoksikortizol glukokortikoid aktivitesi olmad ndan ACTH y bask layamaz. ACTH rezervi olmad durumlarda ise 11-deoksikortizol düzeyinde yeterli art fl olmaz. Metirapon testinde yeterli enzim inhibisyonu oldu unu söyleyebilmek için test sonunda kortizol düzeyi 5 μg/dl nin alt nda olmal d r. Metirapon ülkemizde yoktur.