CERRAHİ OLARAK MENOPOZA GİREN KADINLARDA SERUM KEMİK TURNOVER BELİRTEÇLERİNİN AKUT DEĞİŞİKLİKLERİ VE KEMİK MİNERAL DANSİTESİ İLE KARŞILAŞTIRILMASI

Transkript

1 T. C. S.B. İSTANBUL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ : Doç. Dr. A.Birtan BORAN CERRAHİ OLARAK MENOPOZA GİREN KADINLARDA SERUM KEMİK TURNOVER BELİRTEÇLERİNİN AKUT DEĞİŞİKLİKLERİ VE KEMİK MİNERAL DANSİTESİ İLE KARŞILAŞTIRILMASI DR. ŞENGÜL BAHAR Kadın Hastalıkları ve Doğum Uzmanlık Tezi İSTANBUL

2 ÖNSÖZ Birlikte çalıştığımız süre boyunca yetişmemde sonsuz katkıları olan, yalnızca hekimlik bilgileri ile değil, etik ve insani değerler konusunda da her zaman örnek aldığım saygıdeğer Hocam Prof. Dr. Serpil BOZKURT a; Değerli tecrübelerinden yararlandığım Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği Şefi sayın Doç.Dr. A. Birtan BORAN a; Hekimliği, tecrübeleri ve her zaman gülen yüzüyle yanımızda olan Şef Yardımcımız Op.Dr. Oktay ERDENER e; Tezimin hazırlanması süresince yardımlarını esirgemeyen ve asistanlığım boyunca kendisinden çok şey öğrendiğim sevgili abim Op. Dr. Remzi ABALI ya; Bilgileri ve arkadaşlıkları ile her zaman yanımızda olan değerli uzmanlarıma; Tez çalışmamda değerli katkıları olan Biyokimya Uzmanı Dr. Hale ARAL a; Birlikte çalıştığım tüm asistan arkadaşlarıma, hemşire ve ebe arkadaşlarıma; Hayatımın her safhasında desteğini esirgemeyen, beni bugünlere getiren, en yakın arkadaşım canım annem Fatma HAMİTLER e Sonsuz teşekkürler. Dr. Şengül BAHAR

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ. 1 GENEL BİLGİLER ENDOKRİNOLOJİK DEĞİŞİKLİKLER Menopoz Sonrasında Hormon Üretimi POSTMENOPOZAL DÖNEMDE LİPİD PROFİLİ VE KARDİYOVASKÜLER SİSTEM OSTEOPOROZ Kemik Yapısı ve Metabolizması Osteoporoz Tipleri Osteoporoz Tanısı MATERYAL VE METOD 25 BULGULAR...27 TARTIŞMA 35 SONUÇLAR 42 KAYNAKLAR I

4 KISALTMALAR BAP: Bone alkalen phosphatase (Kemik alkalen fosfataz) BMD: Bone mineral density (Kemik mineral dansitesi ) BMI: Body mass index (Vücut kitle indeksi) BMU: Basic multicelluler unıt CTX: Collagen type 1 croos-linked C-telopeptide (Tip 1 kollajenin karboksi terminal çapraz bağlı telopeptidi) DEXA: Dual-energy X-ray absorptiometry (Çift enerjili x-ray absorbsiyometrisi) DHEA: Dehidroepiandrostenedion DHEA-T: Dehidroepiandrostenedion- sülfat DM: Diabetes mellitus FSH: Folikül stimülan hormon FIT: Fracture Intervention Trial GnRH: Gonadotropin releasing hormon (Gonadotropin salgılatıcı hormon) HERS: Hearth and Estrogen / Progestin Replacement Östrojen/Progestin Replasman Çalışması) HDL: High density lipoprotein (Yüksek dansiteli lipoprotein ) Study (Kalp HRT: Hormon replasman tedavisi IL: İnterlökin IGF:Insulin like growth factor ( İnsülin benzeri büyüme faktörü) KH: Kalp kastalığı KKH: Koroner kalp hastalığı LDL: Low density lipoprotein (Düşük dansiteli lipoprotein) LH: Lüteinizan hormon II

5 NAMS: North American Society (Kuzey Amerika Cemiyeti) NTX: Collagen type 1 cross-linked N-telopeptide (Tip 1 kollajenin amino terminal çapraz bağlı telopeptidi) PICP: Carboxy-terminal propeptides of type I procollagen (Tip1 prokollajenin karboksi terminal propeptidi) PINP: Amino-terminal propeptides of type I procollagen (Tip1 prokollajenin amino terminal propeptidi) SERM: Selektif östrojen reseptör modülatörleri TG: Trigliserid TRAP: Tartarate-resistant acid phosphatase (Tartarat rezistan asid fosfataz ) WHI: The Women s Health Initiative Study WHO: Dünya Sağlık Örgütü III

6 TABLOLAR Tablo I: Steroidlerin kandaki oranları. 6 Tablo II: Menopoz Öncesi ve Sonrası Dönemlerde Hormon Değişimleri..6 Tablo III: Koroner Kalp Hastalığında Risk faktörleri...7 Tablo IV: İnvolusyonel osteoporoz tiplerinin özellikleri...17 Tablo V: Biyokimyasal kemik belirteçlerinden bazıları ve ticari isimleri...24 Tablo VI: Hastaların preoperatif ve postoperatif 1. ve 6. ay değerleri...27 Tablo VIIa: Biyokimyasal değerlerin istatistiksel analizi...28 Tablo VIIb: Biyokimyasal verilerin Tukey Çoklu Karşılaştırma testi..29 Tablo VIII: BMI ile BMD başlangıç ve 6. ay farkları arasındaki korelasyon analizi...30 Tablo IX: BMD ile kemik biyokimyasal belirteçleri arasındaki korelasyon analizi..31 Tablo X: BMI ile BMD ve biyokimyasal belirteçler arasındaki korelasyon analizi...31 Tablo XI: BMD ile T.kolesterol, BMI, yaş başlangıç ve 6. ay farkları arasındaki korelasyon analizi 32 Tablo XII: E2 ile s-ctx, BAP, Femur T ve spine T korelasyon analizi..33 Tablo XIII: S-CTX ve BAP arasındaki korelasyon analizi Tablo XIV: BMD ve HDL, LDL,Trigliseridarasındaki korelasyon analizi...34 IV

7 ŞEKİL LİSTESİ Şekil I: NTx ve vertebral BMD deki yüzde değişiklik arasındaki ilişkiyi gösteren grafik 22 V

8 ÖZET Amaç: Cerrahi olarak menopoza giren kadınlarda ani östrojen düşüşünün kemik turnover belirteçlerinde oluşturduğu değişikliği saptamak ve BMD ile belirteçler arasında korelasyon olup olmadığını incelemeyi amaçladık. Aynı zamanda postmenopozal dönemde değişen lipid profili ve vücut kitle indeksinin kemik metabolizması ile ilişkisini saptamaya çalıştık. Materyal ve Metod: Çalışmaya yaşları arasında, operasyon öncesi düzenli menstruel siklusları olan ve benign nedenlerle bilateral ooforektomi geçiren 51 kadın dahil edildi. Bu hastaların anamnezlerinde kemik metabolizmasını etkileyen sistemik bir hastalık ve ilaç kullanımı öyküsü olmamasına dikkat edildi. Preoperatif dönem ve postoperatif 1. ve 6. aylarda serum β-crosslaps (s-ctx) ve kemik alkalen fosfataz (BAP) düzeyleri ölçüldü. Bu belirteçlerin başlangıç, postoperatif 1. ay ve 6. ay ortalamaları karşılaştırıldı. L1-4 ve femur boynu kemik mineral dansite (BMD) ölçümü preoperatif dönem ve postoperatif 6. ayda yapıldı. Başlangıç ve 6.ay BMD ortalamaları karşılaştırıldı. Femur ve spine BMD başlangıç, 6. ay farkları ile kemik turnover belirteçleri arasındaki korelasyona bakıldı. Başlangıç, postoperatif 1. ve 6. ay FSH ve E 2 ortalamaları ölçüldü. Ayrıca BMI, Total kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol ve trigliserid ölçümleri de yapılarak bu değerlerin başlangıç, postoperatif 1. ve 6. ay ortalamaları ve BMD, s-ctx, BAP ile korelasyonlarına bakıldı. Çalışmanın analizi NSCC 2007 paket programı ile yapıldı ve p<0,05 anlamlı olarak kabul edildi. Bulgular: s-ctx ve BAP ın postoperatif 1.ay ve 6. ay ortalamaları başlangıç ortalamalarına göre istatiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu (p=0,001). Başlangıç FSH ortalamaları 1. ay ve 6.ay ortalamalarından istatiksel olarak anlamlı derecede düşük bulundu (p=0,0001). Başlangıç E 2 ortalamaları 1. ve 6. ay ortalamalarına göre istatiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu (p=0,001). 1. ay ve 6.ay total kolesterol ortalamaları başlangıç total kolesterol ortalamalarından istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu (p=0,001). 1. ay ve 6.ay HDL ortalamaları başlangıç HDL ortalamalarından istatistiksel olarak anlamlı derecede VI

9 yüksek bulundu (p=0,006, p=0,007). Başlangıç Trigliserid ortalamaları 1. ay ve 6.ay ortalamalarından istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulundu (p=0,001). 1. ve 6. ay LDL kolesterol düzeyleri başlangıç değerlerine göre giderek artış göstermiş, ancak aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p=0,077). 6.ay BMI ortalamaları başlangıç BMI ortalamalarından istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu (p=0,018). 6. ay L1-4 T ortalamaları başlangıç L1-4 T ortalamalarından istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulundu (p=0,0001). L1-4 T başlangıç-6. ay farkları ile BAP başlangıç-6. ay farkları arasında negatif yönde istatistiksel olarak anlamlı korelasyon gözlendi (r =-0,447 p=0,001). s-ctx başlangıç-6. ay farkları ile BAP başlangıç-6. ay farkları arasında istatistiksel olarak pozitif yönde anlamlı korelasyon gözlenmiştir (r= 0,56 p<0,0001). Sonuç: Kemik mineral dansitesi (BMD) incelemeleriyle kemik kaybının, özellikle femur gibi kompakt kemik dokusunda henüz saptanamadığı erken dönemde bile, serum belirteçleri uyarıcı olabilmektedir. Yaptığımız çalışmada s-ctx ve BAP düzeylerinde artışın yanı sıra, BAP değerlerinde meydana gelen değişiklikler ile vertebradaki BMD değişiklikleri arasında korelasyon olduğunu gördük. Dolayısıyla erken menopozal dönemde ilerdeki kırık riskini belirlemek ve osteoporoz tedavisinin verileceği hastaları saptamada belirteçlerin, özellikle BAP'ın etkili olabileceği sonucuna vardık. Anahtar Kelimeler: Cerrahi menopoz, s-ctx, BAP, kemik mineral dansitesi VII

10 COMPARING THE ACUTE ALTERATIONS IN SERUM BONE TURNOVER MARKERS AND BONE MINERAL DENSITY AMONG WOMEN HAD MENOPAUSE SURGICALLY ABSTRACT Summary: The aim of this study is to determine the effect of sudden decrease in estrogen levels on serum turnover markers and even if any correlation between BMD and these markers. Also we tried to detect the relationship between bone metabolism and changes in lipid profile and body mass index levels in postmenopausal period. Materials and method: 51 women between ages of who had regular menstrual cycles preoperatively and bilateral oophorectomy for beningn reasons were conducted to the study. It was underlined that these patients did not have any systematic disease and a series of related medicine use that influence their bone metabolism. In the preoperative period and postoperative 1st and 6th months serum β-crosslaps and bone alkalen phosphatase values were tested. The mean preoperative and postoperative 1st and 6th months values were compared. L 1-4 and femur neck bone mineral density were tested in preoperative period and sixth month postoperatively. Initial and sixth month BMD values were compared. Correlation between bone turnover markers and differantiation in femur and spine BMD from initial values to sixth month values were checked. FSH and E 2 levels were measured in preoperative and postoperative 1st and 6th months. Additionally in the period preoperative and postoperative 1st and 6th months BMI, total cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol and trigliserid levels were evaluated and also correlated with BMD, s-ctx and BAP. The analysis were conducted with NSCC 2007 program and p < 0,05 was accepted as significant value. Findings: The mean values of s-ctx and BAP at postoperative 1st and 6th months have been found significantly higher compared with preoperative measurements. Initial mean values of FSH were found significantly lower than first and sixth mont measurements. Initial mean values of E 2 were detected significantly higher than the first and sixth month measurements. Total cholesterol at first and sixth months were found VIII

11 significantly higher than initial levels. HDL cholesterol at first and sixth months were found significantly higher either. Initial mean values for trigliserid were found significantly lower than at first and sixth months postoperatively. LDL cholsterol levels at first and sixth months were gradually increased compared with initial values, however; the difference between than was not considered as signicative. BMI mean values at sixth month were detected significantly higher than initial values. L 1-4 T score mean values at sixth month were found significantly lower than initial mean values. There is a significant negative correlation between L 1-4 and BAP levels which were measured in preoperative period and 6th month postoperatively. ( r= p= 0.001) However a significant positive correlation between s-ctx and BAP were measured in preopretive period and 6th month postoperatively. ( r= 0.56 p < ) Results: Serum markers can be premonitory even in the early phase of bone loss that could not be detected especially in the compact tissue of femur with the investigation of bone mineral density inspections. In our study we found increased levels in BAP and s- CTX, however a correlation between spine and alterating BAP valuess either. So markers especially BAP can be effective for launching an osteoporosis treatment in early menopusal period and to determine the prospective risk of bone fracture. Key words: İatrogenic menopause, s-ctx, BAP, Bone mineral density IX

12 GİRİŞ Menopoz sonrası dönemde östrojen eksikliğine bağlı olarak tüm vücutta değişiklikler meydana gelmektedir. Vücuttaki bu hipoöstrojenik durum erken dönemde çeşitli semptomlara yol açtığı gibi, kronik süreçte de kan lipid profili ve kemik üzerinde negatif yönde değişiklikler oluşturmaktadır. Türkiye de ortalama menopoz yaşı yaş civarındadır. Ülkemizde kadınların ortalama yaşam süresinin 72 yaş olduğunu kabul edersek, bu durumda kadınların hayatlarının önemli bir kısmını postmenopozal dönemde geçirdiklerini söyleyebiliriz. Dolayısıyla kadınlar uzun bir zaman diliminde menopoz sonrası dönemin getirdiği problemlerle karşı karşıya kalmaktadırlar. Bir kadında postmenopozal dönemde hem menopoz hem de artan yaşla birlikte osteoporoz görülme olasılığı artmaktadır. Özellikle erken postmenopozal dönemde kemik döngüsünde meydana gelen artış kemik kaybını negatif yönde etkilemektedir. Artan kemik kaybı ilerleyen yıllardaki kırık riskinde artışla sonuçlanmaktadır. Osteoporozun tanısında bugün kullandığımız en geçerli metot dual X enerji absorpsiyometri yöntemi kullanılarak kemik mineral dansitesinin ölçülmesidir. Son yıllarda kırık riskini tahmin etmek, dolayısıyla osteoporoz tedavisinin kararını vermek ve tedavinin etkinliğini takip etmek açısından kemik döngüsü belirteçleri ile ilgili birçok çalışma yapılmıştır. Bu çalışmaların birçoğundaki amaç kırık riski yüksek olan hastaları osteoporoz tanısı almadan saptayabilmek, başka bir deyişle yüksek kemik döngüsü olan hastaları belirlemede belirteçlerin değerini saptamaktı. 1

13 Biz çalışmamızda cerrahi olarak menopoza giren yani ovaryen fonksiyonları doğal menopozda olduğu gibi basamak basamak değil ani bir şekilde son bulan kadın grubunda kemik döngüsü belirteçlerindeki değişiklikleri ve bunların kemik dansitometrisi ile korelasyonlarını saptamayı amaçladık. Aynı zamanda kemik dansitometrisi, belirteçler ve kan lipid profili arasında korelasyon olup olmadığını da araştırdık. 2

14 GENEL BİLGİLER Dünya Sağlık Örgütünün (WHO) önerdiği ve yaygın olarak kabul gören tanıma göre menopoz; over fonksiyonlarının kaybedilmesi ile menstrüel siklusların kalıcı olarak sonlanmasıdır. Menopoz retrospektif bir tanıdır ve bir yıl süresince menstrüasyonun görülmemesi klinik olarak tanı koydurur (1). Menopoz klimakteriyum denilen, kadın yaşamının üreme dönemi ve ihtiyarlık dönemi arasında yer alan, hormonal değişimlerin etkisi ile ortaya çıkan semptomların yaşandığı geçiş döneminin bir parçasıdır (2). Klimakteriyum premenopoz, menopoz ve postmenopoz dönemlerinden oluşur. Amerika Birleşik Devletleri nde doğal menopoz yaşı 51 dir (3). Yapılan araştırmalarda ülkemizde ortalama menopoz yaşı yaş arası olarak tespit edilmiştir (4). Klimakteriyum başlama yaşı 40 yaş ve üzeri olarak kabul edilmektedir. Daha erken yaşta görülmesi ve âdetin 40 yaştan önce kesilmesi prematür menopoz olarak adlandırılır (5). Doğal menopozun %1-4 kadarı prematür menopoz olguları tarafından oluşturulur. Etyolojisinden birçok neden sorumlu tutulmaktadır. Overlerin cerrahi olarak çıkarılmasına cerrahi menopoz, radyasyon ya da kemoterapi sonucu over fonksiyonlarının durdurulmasına ise iatrojenik menopoz denir. ENDOKRİNOLOJİK DEĞİŞİKLİKLER Kadınlarda zamanla gonadotropinlere duyarlı oosit sayısı azalır ve kalan oositlerde gonadotropinlere cevap vermezler. Bu durum da perimenopoz sürecinde klinikte görülen değişiklikleri açıklamaktadır (6). 3

15 Oluşan oosit kaybı ve gonadotropinlere verilen cevabın zayıflaması nedeni ile gonadotropin düzeyleri artar. folikül stimülan hormon(fsh) ve lüteinizan hormon (LH) seviyeleri menopoz döneminde 40 IU/L düzeylerinin üzerine çıkarlar (7). FSH seviyesindeki artış östrojenin azalmasının yanı sıra FSH ın salınımını inhibe eden İnhibin B adı verilen hormonun da azalması ile ilişkilidir (8). Foliküler faz siklus uzunluğunda ana belirleyicidir. FSH seviyelerinin artışı ile foliküler faz kısalmakta ve estradiol seviyeleri erken olarak artmaktadır. Bu da yüksek FSH seviyelerinin daha hızlı olarak foliküler gelişimi stimüle ettiğini desteklemektedir (9). Menopoza girmeden 8-10 yıl içinde, ortalama siklus uzunluğu ve değişkenliği artmakta ve ovulasyon daha az regüle ve sık olarak gerçekleşmektedir. Menopoz öncesi bu menstrual siklus değişiklikleri FSH seviyelerinde artış, inhibin seviyesinde azalma, normal LH ve hafif yükselmiş estradiol seviyeleri ile karakterizedir (10,11). Menopoz Sonrasında Hormon Üretimi Menopoz sonrası FSH ta kat, LH da 3 kat artış görülür. Yaklaşık 3 yıldan sonra da kademeli olarak hafif şekilde azalma başlar. FSH düzeyinin LH tan yüksek olmasının nedeni, LH ın yarılanma ömrünün kısa olması ve muhtemelen LH için inhibin benzeri negatif feed-back mekanizmasının olmamasıdır (12). FSH düzeylerinin 40 IU/l nin üzerinde olması ovaryen fonksiyonların tam kesilmesi ile beraberdir. Ancak birkaç yıl değerlerde değişkenlik görülebilir. Bu nedenle kısa dönemde menstruasyon olabilir ve nadir de olsa gebelik oluşabilir (13). Menopoz sonrası serum estradiol seviyesi pg/ml dir ve büyük oranda östronun periferik çeviriminden kaynaklanmaktadır (14,15,16). Östron seviyesi estradiolden daha yüksek olup yaklaşık olarak pg/ml dir. Östron da androstenedionun periferik çevirimi ile oluşur. Androstenedionun periferik aromatizasyonu ile günlük 45 µg östrojen üretimi olmaktadır. Yaş ilerledikçe dehidroepiandrostenedion (DHEA) ve dehidroepiandrostenedion sülfat (DHEA-S) sırasıyla %70 ve %74 oranında azalır. Ancak androstenedion, testosteron ve östrojen seviyeleri nispeten sabit kalır (14). Östrona dönüşüm esas olarak kas ve yağ dokusunda gerçekleşmektedir. Obez kadınlarda artmış periferik dönüşüm, yüksek östrojen seviyelerinin oluşmasına ve 4

16 endometrial kanser riskinin artmasına yol açar (17). Aromatizasyon yağ ve kas dokusu dışında karaciğer, böbrek, kemik iliği ve hipotalamik nükleuslarda da mevcuttur. Menopoz ve sonrası dönemde overden başlıca androstenedion ve testosteron salgılanmaktadır. Postmenopozal dönemde androstenedion düzeyleri premenopozal dönemdeki düzeylerin yarısı kadardır (14). Bunun az bir kısmı overlerden, büyük kısmı da adrenal bezlerden salınır. Menopoz sonrasında testosteron üretimi yaklaşık %25 azalmaktadır. Foliküllerden azalmış östrojen cevabı nedeni ile artmış gonadotropinler overden testosteron salınımını arttırmaktadırlar (18). Erken postmenopozal dönemde testosteron miktarındaki azalma çok fazla olmamakla birlikte, androstenedion miktarı genç erişkin döneme göre %62 lik bir azalma göstermektedir (13,19). Postmenopozal yılların sonunda, dolaşımdaki androjen miktarının büyük bir kısmı adrenal bezlerden salgılanmaktadır (20). Menopozdan sonra progesteron üretimi durur. Progesteron reproduktif dönemde endometriumu fazla östrojenin etkilerinden korur. Gerek menopoz öncesi gerekse menopoz sonrası dönemde yüksek östrojen seviyeleri endometriumda karşılanmamış stimülasyona yol açar. Bu da hem premenopozal hem de postmenopozal dönemde görülen artmış endometrial hiperplazi ve kanser riskini açıklar. Cerrahi menopozda gonadotropinlerde ani değişimler gözlenir. Ooforektomiden kısa bir süre sonra FSH düzeyi 70 mlu/ml den, LH düzeyi 50 mlu/ml den yüksektir (21). Estradiol ve androjen düşüşü hızlı bir şekilde gerçekleşir ve doğal olarak menopoza giren kadınlara göre daha fazladır. Ameliyat sonrası ilk ay içinde kemik yeniden şekillenmesini (turnover) gösteren markerlarda da değişiklikler görülmektedir (22). 5

17 Tablo 1. Steroidlerin Kandaki Oranları (23) Reproduktif Postmenopozal Ooforektomi dönem Androstenedion 2-3 mg/gün 0,5-1,5 mg/gün 0,4-1,2 mg/gün Dehidroepiandrosteron 6-8 mg/gün 1,5-4 mg/gün 1,5-4 mg/gün Dehidroepiandrosteron 8-16 mg/gün 4-9 mg/gün 4-9 mg/gün -sülfat Testosteron 0,2-0,25 mg/gün 0,05-0,18 mg/gün 0,02-0,12 mg/gün Östrojen 0,350 mg/gün 0,045 mg/gün 0,045 mg/gün Tablo 2. Menopoz Öncesi ve Sonrası Dönemlerde Hormon Değişimleri (14,15) Premenopozal Postmenopozal Östradiol pg/ml pg/ml Östron pg/ml pg/ml Testosteron ng/dl ng/dl Androstenedion ng/dl ng/dl POSTMENOPOZAL DÖNEMDE LİPİD PROFİLİ VE KARDİYOVASKÜLER SİSTEM Kalp hastalıkları kadın ölüm nedenlerinin başında gelir. Çalışmalarda total kolesteroldeki her %1 lik artışın myokard enfarktüsü riskinde %2 lik bir artışla sonuçlandığı gösterilmiştir. Bu da kadınların yaşam boyunca kalp hastalığından ölüm riskini %23 oranında olduğunu göstermektedir. Diğer taraftan baktığımızda meme kanseri, osteoporotik kırık ve ürogenital sistem malignitelerinden kaynaklanan ölüm nedenlerine göre ilk sırada yer almaktadır. Kalp hastalığından ölüm insidansı her iki cinsiyette yaşla birlikte artış göstermektedir. 40 yaşından önce erkeklerde görülme sıklığı kadınlara göre sekiz kat fazla iken, menopozdan itibaren kadınlarda östrojenin koruyuculuğu ortadan kalktığı için oran 6

18 azalmakta ve 70 yaşlarından sonra hem erkek hem kadınlarda aynı sıklıkta rastlanmaktadır. Cerrahi menopozda kalp hastalığının daha erken dönemde ortaya çıktığı gösterilmiştir (24,25). Kardiyovasküler hastalığın ana nedeni damarlarda meydana gelen aterosklerozdur. Ailede kardiyovasküler hastalık öyküsünün pozitif olması, hipertansiyon varlığı, sigara kullanımı, diabetes mellitus varlığı, anormal kolesterol/liporotein profili ve obesite başlıca risk faktörleridir. Kardiyovasküler hastalığın önlenmesinde özellikle değiştirilebilir risk faktörlerinin kontrolü önemlidir. Tablo 3. Koroner Kalp Hastalığında Risk faktörleri (25) Değiştirilebilir risk faktörleri Sigara içimi Hipertansiyon Hiperkolesterolemi Fiziksel inaktivite Oral kontraseptif kullanımı Alkol tüketimi Değiştirilemez risk faktörleri İleri yaş Erkek cinsiyet Ailede < 55 yaş KKH öyküsü Diabetes mellitus Kişilik yapısı ( A tipi, stresli yaşam) Koroner kalp hastalığında total kolesterol düzeyinde yükselme önemli bir risk faktörüdür. Kadınlarda erkeklere göre daha yüksek kolesterol düzeyi varlığında koroner kalp hastalığı ortaya çıkmaktadır yaşlarında kadın ve erkeklerde yapılan bir çalışmada kolesterol düzeyi 265 mg/dl olanların, 220 mg/dl olanlara göre 5 kat fazla risk taşıdıkları ortaya konmuştur (25). Kadınlarda koroner kalp hastalığı riskini göstermesi açısından en önemli belirteç HDL kolesterol düzeyleridir (24). Yetişkin çağ boyunca kadınların HDL kolesterol düzeyi erkeklerden daha yüksektir. Bu düzeyin östrojenin HDL kolesterolü yükseltici ve testosteronun HDL kolesterolü düşürücü etkisine bağlı olduğu düşünülmektedir. Menopozda kadınların kolesterol düzeyleri karşılaştırılabilir yaştaki erkeklerden daha yüksektir. Çünkü LDL kolesterol düzeyleri artar ve HDL kolesterolleri azalır. HDL kolesterol diğer risk faktörlerinden bağımsız olarak artmış 7

19 kalp hastalığı riski ile birliktedir. Türk Erişkinlerinde Kalp Hastalığı ve Risk Faktörleri (TEKHARF) ve Türk Kalp Çalışmalarında Türk erişkinlerinde HDL kolesterol düzeyi erkeklerde 38,3 mg/dl, kadınlarda 45,5 mg/dl olarak bulunmuştur ve bu değerler batı ülkelerinde gözlenenlere göre %20 düşük bulunmuştur (26). Reprodüktif dönem boyunca östrojen kardiyovasküler sistemde bulunan reseptörleri sayesinde direkt ve indirekt olarak etki etmektedir. Direkt Etkiler Hızlı etkiler: Vazodilatasyon Nitrik oksit sentezi Uzun dönemli etkiler: Vazodilatatör enzim Vasküler zedelenmede Vasküler düz kas hücresi proliferasyonu Endotel hücre büyümesi İndirekt etkiler Lipoprotein seviyesi; LDL-K, HDL-K, TG Koagülasyon Antioksidan etki Östrojenin önemi endotelyal olaylar üzerindeki pozitif etkisidir. Vazodilatör ve antitrombotik aktiviteler endotel tarafından üretilen nitrik oksit, prostasikline bağlanabilir ki; bu üretim östrojen tarafından olumlu yönde etkilenir. Östrojen hiperkolesterolemi varlığında 8

20 bu endotel fonksiyonu korur. Östrojen LDL nin okside olmasını inhibe eder ve okside olmuş LDL nin endotel üzerindeki toksik etkilerine karşı korur (24). Yapılan araştırmalar, menopozdan sonra aterojenik özellikte bir lipid ve lipoprotein profiline doğru bir kayma olduğunu göstermektedir. Bu durum tek başına yaşlanmaya bağlı etkiyi aşan ölçüde HDL kolesterolde azalma, LDL kolesterolde artma olduğunu ortaya koyan longitudinal takiplerle de ortaya konmuştur. Nisbi androjenik durum ve beraberinde hipertansiyon, lipid ve karbonhidrat metabolizması hastalıkları kadınlarda santral obezite ile ilişkilidir. Santral obezite; HDL kolesterol ile negatif, total kolesterol, trigliseridler ve LDL kolesterol ile pozitif olarak koreledir (24). Postmenopozal Hormon Replasman Tedavisi (HRT) ile ilgili yapılmış pek çok çalışmada, HRT nin kardiyovasküler sistem üzerindeki olumlu etkilerine dayanarak mortalitede %40-60 oranında azalma olduğu düşünülmüştür. Ancak HERS (Hearth and Estrogen/Progestin Replacement Study) ve WHI (The Women s Health Initiative Study) çalışmalarında farklı sonuçlar elde edilmiştir. HERS çalısması, daha önceden koroner kalp hastalığı (KKH) tanısı almıs kadınlarda, postmenopozal HRT nin KKH açısından sekonder koruyuculuğunun değerlendirilmesi amacı ile planlanmıstır. HERS I ve HERS II olmak üzere 2 etapta tamamlanmıstır. Arastırmanın ilk etap sonuçlarında, hormon tedavisi (HT) kullanan gurupta kontrol gurubuna göre,myokard enfarktüsü (MI), KKH dan ölüm, unstable angina ve koroner revaskülarizasyon gereksinimi açısından risk azalması olmadığı saptanmıstır. Araştırmanın ikinci etabında ortalama yasın 71 olduğu çalışma gurubunda, 6.8 yıllık takip sonucu HRT (östrojen+ progesteron ) nin KH li postmenopozal kadınlarda MI ve KKH bağlı ölüm gibi risklerde azalma yapmadığı ortaya konmuştur. HERS çalışmasından farklı olarak koroner kalp hastalığı olanların değil, sağlıklı menopoz olgularının alındığı WHI çalışmasının sonucunda; HRT alırken koroner kalp hastalığı geçiren kadın sayısının kadında 30 dan 37 ye yükseldiği gözlemlenmiştir. Her iki çalışmaya göre koroner kalp hastalığının önlenmesi için diğer önlemler alınmalı ve sadece kalbi korumak için HRT başlanmamalıdır. Son zamanlarda hiperlipidemi ve osteoporoz arasında ilişki olduğunu gösteren 9

21 çalışmalar yapılmıştır. Osteoporoz ve yaşa bağlı ateroskleroza eşlik eden faktörler; oksidasyona uğramış lipitler, leptin ve osteoprotegerindir. Okside olmuş lipitlerin,vasküler hücrelerin mineralizasyonunu arttırmakla kalmayıp kemik hücrelerinin mineralizasyonunu da engellediği gösterilmiştir. Okside olmuş lipitlerin; in vitro olarak vasküler hücrelerde osteoblastik aktiviteyi indüklediği saptanmıştır. Tintut ve arkadaşlarının fareler üzerinde yapmış olduğu bir çalışmada hiperlipidemik farelerin kemik iliklerindeki preosteoklastların daha fazla osteoklastik aktiviteye sahip oldukları gösterilmiştir. Aynı zamanda osteopontin, osteokalsin, ve kemik morfogeniik protein gibi kemik matrikse ait proteinlerinde atersklerotik plaklarda bulunması osteoporoz ve ateroskleroz arasındaki ilişki açısından dikkat çekicidir. Orozco ve arkadaşlarının 52 obez postmenopozal kadından oluşan çalışmasında da artmış kolesterol düzeyleri ile azalmış kemik mineral dansitesi (BMD) skorları arasındaki ilişki anlamlı bulunmuştur (27,28). OSTEOPOROZ Osteoporoz yaşlılarda görülen önemli hastalıklar arasındadır. Kırık riskinin artmasına yol açan kemik kuvvetinin azalması ile karakterize bir iskelet hastalığıdır. 50 yaşın üzerinde beyaz erkeklerin osteoporoz nedenli fraktür riski %13, kadınların ise %40 tır. 50 yaş ve üzerindeki kadınların hayat boyu kardiyovasküler hastalık riski %40, osteoporoz riski %40, meme, over ve uterus kanseri riskinin ise ancak %15 olduğunu göz önüne aldığımızda hastalığın önemini vurgulamış oluruz (29) yılında yapılmış olan bir çalışmada Amerika da 10 milyon insanın osteoporoz hastalığına sahip olduğu ve bunun 8 milyonunu kadınların oluşturduğu belirtilmektedir. Ayrıca 2010 yılında 17 milyon, 2020 yılında ise 20 milyon insanın bu hastalığa yakalanacağı tahmin edilmektedir (30). Gelişmiş ülkelerde osteoporotik fraktürlerin artıyor olmasının kısmen sebebi yaşlı populasyonun artıyor olmasıdır. Bunun yanı sıra günümüzde kadınların daha az fiziksel aktivitede bulunması, parite sayısının azlığı, sigara kullanımı ve diyetle kalsiyumun yeterli alınmaması gibi nedenler kemik kaybı yaşının daha erkene kaymasına neden olmaktadır (24). 10

22 Osteoporoz WHO ya göre düşük kemik kütlesi ve kemik dokusunun mikroyapısının bozulmasına bağlı kemik frajilitesinde ve takip eden kırık riskinde artışla giden, çok nedenli ve en sık rastlanan iskelet sistemi hastalığıdır şeklinde tanımlanmıştır. Kemik Yapısı ve Metabolizması Kemik dokusu oldukça dinamik bir yapıya sahiptir. Kemikler mekanik olarak vücudu destekler, kasların hareketi için gereken tutunma bölgelerini sağlar ve yumuşak dokuları korur. Vücuttaki kalsiyumun %99 u kemiklerde bulunur ve kemik kalsiyumu serum kalsiyumu ile sürekli değişerek mineral homeostazında da yer almış olur (31,32,33). Kemik dokusu, osteoid adı verilen bir organik matriks ve bir de organik yapının üzerine çökmüş olan minerallerden oluşan inorganik bileşenlerden oluşur. Organik bölüm kemiğin %30 unu oluşturur. Organik matrikste en fazla kollajen olmak üzere mukopolisakkaridler, sialoproteinler ve lipidler bulunur. Mineral yapı ise çoğunlukla kalsiyum hidroksiapatit kristallerinin ( Ca 10 (PO 4 ) 6 OH 2 ) osteoid üzerine çökmesinden oluşur. Bunun yanı sıra floroapatit kristalleri, az da olsa sitrat, sodyum, magnezyum, potasyum, klor ve çok az miktarda diğer bazı iyonlar yer alır (31,33,34,35). Osteokalsin ve osteonektin kemik yapısında bulunan önemli proteinlerdir. Osteokalsin K vitaminine bağımlı, gama karboksi glutamik asit içeren kalsiyumu bağlayan bir proteindir. Osteonektin de minerallerin bağlanması ve stabilizasyonunu sağlar. Kemik dokusu kortikal kemik ve trabeküler kemik olmak üzere ikiye ayrılır (36). Kortikal kemik iskeletin %80 ini oluşturur ve uzun kemiklerin major komponentidir. Bu kemiklerin metabolik aktivitesi nisbeten daha düşüktür (34). Trabeküler kemik ise %20 lik kısmı oluşturur ancak metabolik aktivitesi oldukça yüksektir. Kortikal kemik total kemiğin çoğunluğunu oluşturduğu için her iki kemiğin total metabolik aktiviteleri eşittir. Kemik homeostazı ve doku yenilenmesi osteoblast ve osteoklast olmak üzere iki tip hücreye bağlıdır. Bu hücreler sırasıyla kemik formasyon ve rezorbsiyonundan sorumludur (34,36). Kemik remodeling (kemiğin yeniden yapılanması) veya kemik turnover ı rezorbsiyon ve formasyon işlemlerinden meydana gelir. Kemik rezorbsiyon ve formasyonu öncelikle osteoklast, ardından basic multicellular unit (BMU) olarak adlandırılan bir birim 11

23 içerisindeki osteoblastlar tarafından gerçekleştirilir. Herhangi bir zamanda bakıldığında, bir yetişkin iskeletinde 1 milyon BMU nun işlevsel halde olduğunu görürüz. Kemik rezorbsiyonu sırasında osteoklastlar yıkım çukurları oluştururlar. Bunu da inorganik matriksi çözüp organik matriksi ortaya çıkararak yaparlar. Ardından kemik rezorbsiyon enzimleri organik matriksi sindirerek Tip I kollajen yıkım ürünlerini ortaya çıkarır. Bu ürünler de terminal peptid fragmentleridir. Bunlar NTx olarak adlandırılan N-terminal telopeptid ve CTx olarak adlandırılan C-terminal telopeptiddir. Spesifik olarak bu yıkım ürünlerini ölçen teknikler mevcuttur. Sağlıklı bir kemikte osteoklast tarafından oluşturulan rezorbsiyon kavitesi diğer fazda aktive osteoblastlar tarafından üretilen yeni osteoid materyal ile tamamen doldurulur. Mezenkimal kök hücreler BMU alanlarına çekilerek osteoblastlara farklılaşırlar. Aktive osteoblastlar tip I pro-kollajen peptid ve kemik alkalen fosfataz (BAP) salgılarlar; bunların serum konsantrasyonları kemik formasyonu ile bağlantılıdır. Kemik formasyonu iki fazdan oluşan mineralizasyonla tamamlanır. İlk faz osteoid formasyonunun hemen ardından organik matrikse hidroksiapatit kristallerinin oturması ile oluşur. İkinci faz yani sekonder mineralizasyon fazı ise aylar içerisinde gerçekleşen daha fazla mineralin eklendiği bir mineralizasyon fazıdır. Sekonder mineralizasyon kemik mineral dansitesini arttırır, fakat yeni kemikte volümü arttırmaz. Kemik formasyon ve rezorbsiyonu genellikle yeterli beslenen, egzersiz yapan ve normal bir puberte geçiren sağlıklı kişilerde dengelidir. Her iki cinstede kemik kitlesi yaklaşık 30 lu yaşlarda doruğa ulaşır ve bu pikten itibaren kemik kitlesinde yılda yaklaşık %0,4 lük kayıp meydana gelir. Postmenopozal ilk 5-8 yıl bu kayıba ek olarak yaklaşık %1-2 lik bir kayıp meydana gelir. Menopoz ve yaşlanma ile birlikte kemik formasyon ve rezorbsiyonundaki dengeli koordinasyon zarar görür. Osteoporoz patogenezindeki önemli faktör osteoklastların up regülasyonu ile aktive olan BMU aktivasyon sıklığının artması ve osteoklast aktivitesinin artmasıdır. Ayrıca osteoblastların baskılanması ve yetersiz formasyon osteoporozun ilerlemesinin ana nedenlerindendir (30). Bir yeniden şekillenme döngüsü yaklaşık 100 gündür. Esas olarak kemiklerin iç yüzlerinde ve intrakortikal alanlarda meydana gelir. Periostal yüzeylerde ise çok daha yavaştır (22). 12

24 Kemik Rezorbsiyonunu Uyaran Faktörler Paratiroid hormon E serisi prostaglandinler 1 α 25 ( OH ) 2 Vitamin D Tiroid Hormonu Monokinler Lenfokinler İnterlökin 1 Kemik Rezorbsiyonunu Engelleyen Faktörler İnterferonlar Kalsitonin Östrojenler Diğer seks steroidleri Osteoporoz ve fraktür riski iki faktöre bağlıdır: Olgunluk yaşlarında ulaşılan kemik kitlesi ve daha sonrasında görülen kemik kaybı hızı. Doruk kemik kitlesi genetik ve birçok çevresel faktör tarafından belirlenir (24). Kemik kitlesinin %60-80 inin genetik faktörlerce belirlendiği, çevresel faktörlerin ise %20-40 ı gibi bir oranda etki ettiği düşünülmektedir. Yapılan çalışmalarda osteoporotik kadınların premenopozal kızlarında lomber vertebra ve femur boynu kemik dansitesi, aile hikayesi olmayan premenopozal kadınlara göre düşük bulunmuştur. Genetik osteoporozda tek başına önemli bir etyolojik faktör olmasının yanı sıra çevresel faktörlerle etkileşim halindedir. 13

25 Yani osteoporoz da poligenikmultifaktöriyel kalıtım olarak adlandırılan kompleks bir kalıtım şekline sahiptir (37). Genel olarak kemik kütlesi siyah ırkta artmış, beyaz, Asyalı kadınlarda ise azalmıştır. Irksal farklılıklar da genetik etkilerin yansımasıdır (24). Vücut tipi de kemik kitlesinde önemli belirleyicilerdendir. Ağırlık iskelet üzerine mekanik yük bindirerek kemik yoğunluğunu etkilemektedir. Ayrıca yağ dokusunda östronun periferik çevirimi ile elde edilen estradiol de kemik yoğunluğu üzerine pozitif etkide bulunur. Çocukluk ve gençlik dönemi boyunca diyetle alınan yeterli kalsiyum geç menopozal dönemde kemik kayıp hızını azaltır (38). Geç menarş, erken menopoz, doğum sayısı, doğum kontrol hapı kullanımı, emzirme varlığı ve süresi kemik kütlesi ile ilişkili reprodüktif nedenlerdir. Menopozla ortaya çıkan östrojen eksikliği hızlı kemik kaybından sorumludur. Ayrıca reprodüktif dönemin kısa olması da düşük kemik kitlesi ile ilişkilidir (39). Bilateral ooforektomi de osteoporoz için ciddi bir risk faktörüdür. Çünkü östrojen konsantrasyonlarındaki ani düşüşün daha hızlı kemik kaybına yol açtığı düşünülmektedir. Operasyona girdiği sırada halen menstruel siklusları devam eden kadınlarda kırık riskinin arttığı rapor edilmiştir ancak bilateral ooforektomi yapıldığı sırada doğal yolla menopoza girmiş olan kadınlarda kırık riski için henüz elimizde açık bir bilgi mevcut değildir (37). Osteoporoz Tipleri Osteoporoz primer ve sekonder osteoporoz olmak üzere ikiye ayrılır. Primer Osteoporoz A-İdiopatik Osteoporoz - İdiopatik juvenil osteoporoz - Genç erişkindeki idiopatik osteoporoz B- İnvolusyonel Osteoporoz 14

26 - Postmenopozal osteoporoz (Tip 1) - Senil osteoporoz (Tip 2) İdiopatik jüvenil osteoporoz; prepubertal dönemde oluşan, nadir görülen bir hastalıktır. Büyümede duraklama ve çok sayıda kırık oluşumu ile karakterizedir. Hastalarda negatif kalsiyum dengesi söz konusudur (34,40). Genç erişkinin idiopatik osteoporozu; vertebral fraktür ve boyda kısalma ile karakterizedir. Hastaların serum kalsiyum ve fosfor değerleri normaldir. Ama hiperkalsiüri sıklıkla ortaya çıkar (34,40). İnvolusyonel osteoporoz; en sık rastlanan osteoporoz şekli olup tip1 ve tip 2 olmak üzere ikiye ayrılır. Tip 1 osteoporoz yani postmenopozal osteoporoz genellikle yaşları arasındaki postmenopozal kadınları etkiler. Omurga ve radius kırıkları en belirgin bulgudur. Bu bölgelerde trabeküler kemik fazla miktardadır. Postmenopozal osteoporozda trabeküler kemik kaybı normalden iki üç kat fazla, kortikal kemik kaybı ise normalden hafif yüksektir. Postmenopozal kadınlarda trabeküler kemikte görülen değişiklikler östrojen eksikliğine bağlanmıştır (40). Kemik kütlesi edinmek için kişiler dar bir zaman aralığına sahiptir. Kalçada ve vertebralardaki kemik kütlesinin tamamına yakını genç kadınlarda geç adolesan döneminde (18 yaşlar) ve menarşı takip eden yıllarda birikmektedir (11-14 yaş). Total iskelet kütlesindeki artış 30 yaş civarında durmaktadır ve kemik kütlesinde azalma 18 yaşından sonra başlamaktadır. 30 yaşından sonra birçok insanda yılda yaklaşık %0,7 olmak üzere kemik dansitesinde yavaş bir azalma görülür. Omirilikteki kayıp 20 li yaşlarda başlar ancak değişiklikler menopoza kadar belirgin değildir. Femurdaki dansite geç 20 li yaşlarda tepe noktasına ulaşır ve 30 lu yaşlarda azalmaya başlar. Genel olarak trabeküler kemik rezorbsiyonu ve formasyonu kortikal kemiğe göre 4-8 kat hızlı olur. 30 yaşından sonra trabeküler kemik formasyonu %0,7 oranındadır. Bu durum menopoz sonrasında hızlanır ve menopozdan sonra yıllık trabeküler kemiğn %5 ve 15

27 total kemik kütlesinin %1-1,5 gibi yüksek oranları kaybedilir. Bu hızlanmış kayıp 5 yıl sürer. Sonrasında da yaşa bağlı kayıp devam eder (24). Östrojen eksikliği kemik rezorbsiyonunda artmaya, PTH yapımında azalmaya ve kalsiyum emiliminde azalmaya yol açar (33). Östrojen remodeling üzerinde tonik bir baskılanma uygular. Osteoklastik ve osteoblastik aktivite arasında denge oluşturur. Osteoblastlarda vitamin D reseptörlerini arttırır. Östrojen IL-1 ve IL-6 gibi kemik resorbe edici sitokinleri, IGF I ve II gibi kemiği stimüle eden faktörleri, koloni stimüle edici faktörü ve TGF-β yı modifiye etmektedir. Yani östrojen hem direkt kemik üzerinde hem de indirekt olarak vitamin D metabolizması üzerinde etki etmektedir (24). Tip I osteoporozda östrojen eksikliğine bağlı olarak parathormon sekresyonu azalır, kalsitonin sekresyonu artar, 1alfa,25 (OH) 2 vitamin D yapımındaki azalma ile barsaktan kalsiyum absorbsiyonu azalır, bu da kemik kaybını hızlandırır. Trabeküler yapılar zayıflayarak perfore olur ve omurgada akut çökmeler gözlenir (29). Tip II ( senil osteoporoz); 70 yaşın üzerindeki kadın ve erkeklerde yavaş kemik kaybı ile seyreder. En sık kalça ve omurga kırığı görülse de, proksimal humerus, proksimal tibia ve pelviste de kırıklar oluşur. Omurga kırıkları multipl, kama tipi olup dorsal kifoza neden olur. Trabeküllerde yavaş kemik kaybı incelmeye ve ağrısız vertebral deformitelere yol açar. Kemik yoğunluk değerleri hem kortikal hem de trabeküler kemikte düşük olup, kemik kaybı hızı düşüktür. Kemik kaybından sorumlu mekanizmalar; barsaktan kalsiyum emilimin azalmasına sekonder gelişen hiperparatiroidizm ve kemik formasyonun bozulmasıdır (29). 16

28 Tablo 4. İnvolusyonel osteoporoz tiplerinin özellikleri (29) özellik Tip I osteoporoz Tip II osteoporoz Yaş >70 Kadın/erkek 6/1 2/1 Kemik kaybı şekli Trabeküler Trabeküler ve kortikal Kemik kaybı hızı Hızlı/kısa sürede Yavaş/uzun sürede Kırık bölgesi Omurga Omurga (kama) (kompresyon) Distal radius Kalça Patogenez Rezorbsiyon artışı Formasyon azalışı Serum kalsiyumu normal normal Serum fosforu normal normal Alkali fosfataz Normal( kırıkta artar) Normal (kırıkta artar) İdrar kalsiyumu Artmış Normal Paratiroid fonksiyonu Azalmış Hafif artmış Kalsiyumun barsaktan absorbsiyon Azalmış Azalmış 25(OH) D vit nin 1,25 (OH) 2 dönüşümü PTH azalmasına sekonder azalır Primer azalır Neden Menopoz Yaşlanma Sekonder Osteoporoz Birçok hastalığa sekonder olarak osteoporoz meydana gelebilir. Sekonder osteoporoz nedenleri aşağıda listelenmiştir (29): Endokrin hastalıklar; erken menopoz, ooforektomi, hipertiroidi, hiperparatirodi, cushing sendromu, TipI DM, hipopitüitarizm, prolaktinoma, hiperkalsiüri, akromegali, erişkin hipofosfatazyası, porfiri 17

29 Hematolojik malign hastalıklar; orak hücreli anemi, homozigot beta talasemi, pernisiyöz anemi, multipl myelom, gaucher hastalığı, mastositozis, dissemine karsinom, lenfoma, lösemi, diğer ( akciğer kanseri, meme kanseri, radyoterapi Gastrointestinal hastalıklar; malabsorbsiyon sendromu/malnutrisyon, çölyak hastalığı, Chron hastalığı, ülseratif kolit, gastrik cerrahi, kronik karaciğer hastalığı, anoreksiya nervosa, alkolizm Konnektif doku hastalıkları; osteogenezis imperfekta, homosistinuri, Ehler Danlos sendromu, skorbit Kronik inflamatuar hastalıklar; romatoid artirit, ankilozan spondilit Kronik obstruktif akciğer hastalığı Renal tubuler asidoz İmmobilizasyon İlaçlar; heparin ve antikoagülan, aliminyumlu antiasitler, siklosporin-a, metotreksat, lityum, tiroid hormonları (aşırı doz), GnRH agonistleri, tetrasiklin, sitotoksik ilaçlar, fenotiazin deriveleri Beslenme bozuklukları ve eksiklikleri Osteoporoz Tanısı Osteoporozlu hastaların tanısı, tedavisi ve takibinde ayrıntılı öykü ve fizik muayenenin yanında kullanılan tanı yöntemleri şunlardır: Görüntüleme yöntemleri - Radyografik incelemeler - Kemik mineral yoğunluk ölçümleri 18

30 - Kantitatif bilgisayarlı tomografi - Ultrasonografi - Kemik sintigrafisi Laboratuar testleri Kemik biyopsisi Görüntüleme Yöntemleri Radyografik incelemeler; sık kullanılan, ucuz yöntemlerdir. Torakal ve lumbosakral bölgelerin ön-arka ve yan, pelvisin ön-arka grafilerinin alınması gerekir. Osteoporoz tanısı için kullanılan kriterler; radyolusens artışı, trabeküler yapıda değişiklikler, kemik korteksinin incelmesi, vertebra korpusu, radius distali ve femur boynu kırıklarıdır. Ancak yumuşak doku görüntülerinin süperpozisyonu, ışığın sertliği ve film özelliklerinin değişkenliği nedenlerinden dolayı kemik yoğunluğunun değerlendirilmesinde radyografik incelemelerin hassasiyeti düşüktür. Kemik mineral yoğunluğu ölçümleri; kemik kaybı en az %30 oranına ulaşmadan radyolojik olarak osteoporoz tanısı koymak mümkün değildir. Kemik kaybının kırık riski olmadan önce saptanması önemlidir. Bu amaçla kemik mineral yoğunluğu ölçüm yöntemleri geliştirilmiştir. Bu yöntemlerle kemik kayıp hızı ve gelecekteki kırık riski tahmin edilebilmektedir (41). Kemik mineral dansitesi ölçümünde kullanılan yöntemler: Tek enerjili foton absorbsiyometrisi (SPA) Çift enerjili foton absorbsiyometrisi (DPA) Tek enerjili x-ray absorbsiyometrisi (SEXA) Çift enerjili x-ray absorbsiyometrisi (DEXA) 19

31 Tek enerjili foton absorbsiyometrisi esas olarak orta ve distal radiusta ve kalkaneusta mineral dansitesini ölçmek için kullanılır. Çift enerjili foton absorbsiyometrisi lomber vertebralarda, kalçada veya tüm vücuttaki mineral dansitesini ölçmede kullanılır. Doğruluğu ve hassasiyeti oldukça yüksektir. Ancak vasküler kalsifikasyonları ve kemiklerdeki dejeneratif değişiklikleri de ölçtüğünden 75 yaş sonrası güvenilirliği azalmaktadır. Günümüzde en yaygın kullanılan, rezolusyonu en yüksek ve en hızlı tarama yapan yöntem DEXA dır (dual energy x-ray absorptiometry). Foton kaynağı bir röntgen tüpü olup kemiğin total mineral içeriği ölçülür (22,42). Her vertebra tek tek değerlendirilir. Alınan radyasyon dozu 2 mrem kadardır. Hata payı çok düşüktür. Ölçümler g/cm 2 olarak yapılır. Hong-Kong da 1993 yılında yapılan osteoporoz sempozyumunda alınan ortak karara göre DEXA kemik mineral yoğunluğunu belirlemede en iyi yöntem olarak kabul edilmiştir (41). Kemik mineral yoğunluğu ölçüm sonuçları için Z skoru ve T skoru ile ifade edilen istatiksel kavramlar kullanılmıştır. Z skoru, hastanın kemik kütlesi ile cins ve yaşına uyan normal referans değer arasındaki farkın standart sapma olarak tanımlanması, T skoru ise hastanın kemik kütlesi ile genç erişkin zirve kemik kütlesi arasındaki farkın standart sapma olarak tanımlanmasıdır. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) 1994 yılında osteoporozu T skorları göz önünde bulundurarak yeniden tanımlamış, genç bireylerin kemik mineral yoğunluğu ortalama değerlerinin 1 standart sapmadan daha az sapma gösteren durumlar normal kemik yoğunluğu, -1 ve -2,5 standart sapma değerleri arsında olanlar düşük kemik yoğunluğu veya osteopeni, -2,5 standart sapma ve daha altındaki değerler osteoporoz olarak kabul edilmiştir. T skoru -2,5 standart sapma ve altında olan değerlerle birlikte bir veya daha fazla kırığın eşlik ettiği durumlar yerleşmiş osteoporoz olarak tanımlanmıştır. Kemik mineral dansitesi kemik kütlesinin statik bir değerlendirmesini sağlar. Dinamik değerlendirme biyokimyasal belirteçlerle yapılır. Kantitatif bilgisayarlı tomografi vertebralardaki çok küçük trabeküler kemik kayıplarını ölçmede kullanılır. Hassas bir yöntemdir ve özellikle menopoz sonrası kaybın yeni başladığı dönemlerde kullanılabilir (22). 20

32 Laboratuar Yöntemleri Osteoporoz tanısında özellikle primer osteoporoz ve sekonder osteoporoz tanısı koymak için laboratuar testlerinin yapılması gerekmektedir. - Eritrosit sedimentasyon hızı - Tam kan sayımı - Açlık kan şekeri - Karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri - Serumda kalsiyum, fosfor - Total alkalen fosfataz - 24 saatlik idrarda kalsiyum ve sodyum miktarı - PTH, 25 (OH) vitamin D - TSH, serbest T 3, serbest T 4 - LH, FSH, PRL, testesteron, estradiol - Kortizon - İdrarda Bence Jones proteini - Kemik döngüsünün belirleyicileri Biyokimyasal Kemik Döngüsü Belirleyicileri Kişilerde kemik mineral dansitesi doruk kemik kütlesi ve sonradan gelen postmenopozal veya yaşla ilişkili kemik kaybı ile belirlenir. Postmenopozal kadınlarda yapılan longitudinal çalışmalarda iki karakteristik grup gösterilmiştir: Belirgin miktarda mineral kaybı olan grup (yüksek kemik döngüsü olan) ve kemik mineral kaybı miktarı normal olan grup (normal veya düşük kemik döngüsü olan). Yüksek kemik döngüsü olan hastalarda kan ve idrardaki biyokimyasal marker düzeylerinin daha yüksek olduğu görülür. Çok sayıda 21

33 çalışmada görülmüştür ki, en azından ayrı gruplar için kemik biyokimyasal belirteçleri kemik kaybı oranını tahmin etmekte kullanılabilir. Yapılan longitudinal kohort çalışmalarında postmenopozal osteoporoz için tedavi almayan kişilerdeki bazal biyokimyasal belirteç düzeyi hızlı kemik kaybı olacaklar hakkında fikir vermektedir. Aşağıdaki grafikte bir üriner rezorbsiyon belirteci olan NTx in bazal değerinin 1 yıl sonraki kemik kaybı hızı ile ilişkisi gösterilmiştir. Yüksek bir bazal NTx değeri (> 67 units), eğer tedavi almıyorsa 17.3 kat fazla kemik kaybı riskine işaret etmektedir (48). 0.5 Vertebral BMD deki yüzde değişiklik NTx Şekil 1. (30) Benzer şekilde, postmenopozal kadınlarda yapılan 4 yıllık takip çalışmasında biyokimyasal belirteç düzeyleri normal olan kadınlarda 4 yıldan sonra kemik mineral dansitesinde %1 den daha az kayıp olurken, yüksek biyokimyasal belirteç düzeyi olanlarda 3-5 kat daha fazla kemik mineral kaybı olduğu bulunmuştur. Bu nedenle kemik biyokimyasal belirteçleri hızlı kemik kaybı olan kişileri saptamada kullanılabilir. Bu özellikle önemlidir, çünkü hızlı kemik döngüsüne sahip olan hastalar anti-rezorptif tedaviye cevapta azami istikrar ve kemik dansitesinde artış göstereceklerdir. Özetle yüksek kemik döngüsü olan grup normal 22

34 kemik döngüsü olan grupla karşılaştırıldığında kemik biyokimyasal belirteçlerinde yükselmiş değerlere sahip oldukları görülür. Sonuç olarak kemik biyokimyasal belirteçlerinin ölçümü osteoporotik hastaların belirlenmesi ve tedavilerinin yönetiminde önemli bir role sahiptir. Ancak biyokimyasal belirteçlerin hastaları sınıflandırmak için klinik kullanımı henüz tamamen yerleşmemiştir. Fracture Intervention Trial ve OFELLY çalışmasında yüksek döngülü gruptaki hastaların %20-30 da bazal değerlerin biyolojik varyasyonlardan dolayı hatalı olabileceği gösterilmiştir. Ek olarak yükselmiş belirteç düzeylerinin daima kemik kaybına işaret etmediği de unutulmamalıdır; hayatın erken dönemindeki büyüme periyodunda veya PTH tedavisi süresince formasyon rezorbsiyonu aşmıştır ve bu durumlarda artmış düzeyler kemik kazancına işaret eder. Yapılan bir çok retrospektif ve prospektif çalışmada biyokimyasal belirteçler ve kırık riski arasında ilişki olduğu gösterilmiştir. Ancak belirteçlerin kırık riskini tahmin etmedeki yeteneği kesin olarak ortaya konmamıştır ve kemik mineral yoğunluk (BMD) ölçümünün kırığı tahmin etmedeki yerini alamamıştır. Osteoporoz tedavileri; hormon replasman tedavisi, SERM ler (selektif östrojen reseptörü modülatörleri), bifosfonatlar ve kalsitonin kemik belirteç düzeylerinde 3-6 aylık periyotta %30-70 lik azalmaya neden olurlar. 3-6 aylık bir tedavi periyodunda kemik mineral dansitesindeki %1 lik değişimi saptamak, biyokimyasal belirteçlerdeki %50 lik değişimin saptanmasına göre daha zordur. Belirteçlerdeki bu hızlı değişiklik özellikle ciddi osteoporozu olan hastaların tedavisine karar verme ve takibinde önemli olabilir (30). Klasik olarak serum total alkalen fosfataz ve üriner hidroksiprolin kemik turnover belirteci olarak kullanılmaktaydı. Bununla birlikte son yıllarda kemik alkalen fosfataz (BAP), tartarat rezistan asid fosfataz (TRAP) ve osteokalsin gibi daha sensitif ve spesifik belirteçlerin ölçümü geliştirilmiştir. Kemiğin organik matriksinin %90 ını tip 1 kollajen oluşturur ve tip1 prokollajenin amino ve karboksi terminal propeptidleri (PICP ve PINP) değerli formasyon belirteçleridir. Buna ilaveten piridinolin ve deoksi piridinolin ve tip 1 kollajenin amino ve karboksi terminal çapraz bağlı telopeptidleri (NTX ve CTX) son yıllarda geliştirilen en umut verici rezorbsiyon belirteçleridir (43). 23

35 Klinikte kullanılabilen bazı biyokimyasal kemik belirteçleri ve ticari isimleri aşağıdaki tabloda verilmiştir. Tablo 5. Biyokimyasal kemik belirteçlerinden bazıları ve ticari isimleri (30) Belirteçler Ticari isim Rezorbsiyon Serbest Deoxypridinolin (DPD ) Pyrilinks D Total DPD Üriner Tip 1 Kollajenin Terminal Çapraz Bağlı N-telopeptidi ( untx ) Üriner Tip 1 Kollajenin Terminal Çapraz Bağlı C-telopeptidi (CTx ) Formasyon Serum Kemik Spesifik Alkalen Fosfataz HPLCt Osteomark CrossLaps Alkphase B Tandem R Ostase 24

36 MATERYAL VE METOD Sağlık Bakanlığı İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği nde Aralık 2007 ve Mayıs 2008 tarihleri arasında premenopozal dönemde olup malignite dışı nedenlerle total abdominal histerektomi ve bilateral salpingoooforektomi geçiren 65 hasta çalışmamıza dahil edilmiştir. Çalışmaya katılan hastalar yaş arasında, henüz menopoza girmemiş (FSH < 40mlU/ml), kemik mineral metabolizmasını etkileyen kronik sistemik hastalığı olmayan kişiler arasından seçildi. Hastaların östrojen, progesteron, kortikosteroid, insülin, antikonvülzan, antidepresan ve kemik metabolizmasını etkileyecek başka bir ilaç kullanımı olmamasına dikkat edildi. Hastalar operasyon öncesinde menstrüel siklusları olan, menopoza girmemiş kişiler olup; myoma uteri, ovaryen kitle, tıbbi tedaviye yanıtsız kanama gibi endikasyonlarla operasyona alındılar. Patoloji sonucu malignite olarak gelen hastalar çalışma dışında bırakıldı. Çalışmaya 65 hasta ile başlandı. Ancak 4 hasta verdikleri iletişim bilgilerinden ulaşılmadığı için, 5 hasta İstanbul dışında ikamet ettikleri ve kontrollere gelemeyeceklerini beyan etkileri için, 6 hasta da çalışma sürecinde hormon replasman tedavisi almak istedikleri için çalışmadan ayrıldı ve çalışmayı 51 hasta tamamladı. Hastalardan aydınlatılmış onam formu alındı. Tüm olguların rutin preoperatif tetkikleri yapıldı. Genel tıbbi muayene, smear testi, pelvik muayene, transvajinal ultrasonografi ve bilateral mammografileri yapıldı. 25