Kawasaki hastalığı, çocuklarda akut eklem romatizması insidansının azalmasına

Transkript

1 DERLEME Hacettepe T p Dergisi 2005; 36: Kawasaki hastal nda yenilikler Hasan Tezer 1, Gülten Seçmeer 2 1 Uzman Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Ünitesi, Ankara 2 Prof. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Ünitesi, Ankara Kawasaki hastalığı, çocuklarda akut eklem romatizması insidansının azalmasına karşılık Amerika Birleşik Devletleri ve diğer gelişmiş ülkelerde edinilmiş kalp hastalığı sebepleri arasında birinci sıraya yerleşmiştir [1]. Kawasaki hastalığı kendini sınırlayan, sıklıkla infantları ve küçük çocukları etkileyen akut febril multisistem vaskülitidir [2]. Hastalığın tanısı etyolojisinin tam olarak anlaşılamamasından dolayı öykü ve kliniği ile konulmaktadır [3]. Tedavi edilmeyen vakaların yaklaşık %20-25 inde koroner arter anormalliklerinin gelişebilmesi hastalığın önemini göstermektedir [4]. Erken konulan tanı ve tedavi ile koroner arter anormalliği riski önemli derecede azalmaktadır [5]. Tomisaku 1961 yılında Tokyo da atipik ateş ve döküntü şikayetleri olan dört yaşındaki ilk vakasını, takip eden altı yıl içerisinde de benzer 50 hastayı görmüş ve hastalığın tanımını yapan ilk bildirisini orjinal olarak 1967 yılında Japonca, 1974 yılında da İngilizce olarak yayınlamıştır [2,6]. Kawasaki hastalığı nedeniyle ölenlerin otopsilerinde koroner arter anevrizması komplikasyonunun gösterilmesiyle 1970 yılına kadar masum olarak bilinen hastalığın aslında masum olmadığı anlaşılmıştır [7,8]. Kawasaki hastalığı Asya kökenlilerde özellikle de Japonlarda daha sık olmak üzere tüm dünyada tanımlanmıştır [9]. Kawasaki hastalığında hastaların %85 i beş yaşından küçük çocuklardır. Altı aydan küçük ve sekiz yaşın üstündeki çocuklarda daha az sıklıkta rastlanılmaktadır ve bu çocuklarda koroner arter anevrizması gelişme riski daha fazla olmaktadır [10,11]. Kawasaki hastalığı erkek çocuklarda daha sık görülmektedir (erkek/kız oranı 1.5/1). Asya ve Asya kökenli-amerikan popülasyonunda hastalığın daha sık görülmesi genetik yatkınlığı düşündürmektedir. İndeks vakanın kardeşlerinde genel popülasyona göre görülme sıklığı daha fazladır. Japonya da kardeşlerin hastalığı geçirme riski 10 kat fazladır [12]. Ancak Batı Avrupa ve Amerika da bu tür kardeşler ile ilgili istatistiksel veriler yoktur. Güney Amerika da ve Japonya da verilerin güvenilirliği kesin olmamakla birlikte beş yaşın altındaki çocuklarda yıllık bildirilmiş vaka sayısı sırasıyla 100,000 de 3 ve 100,000 de 134 tür [13]. Hawaii de yaşayan Amerikalı Japonlarda ise yıllık bildirilmiş vaka sayısı 100,000 de 135 tir. Bu rakam Japonya da yaşayan Japonlarla benzerlik göstermektedir. Zencilerde, İspanyol ve Çinli çocuklarda yıllık insidans beyaz ırktaki çocuklardakinden daha fazla, Japon ve Koreli çocuklardakinden daha azdır [14]. Türkiye den Kanra ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, altı yıl içinde dokuz vakaya rastlanılmıştır [15]. Günümüzde Kawasaki hastalığının etyolojisi halen belli olmayıp, araştırmalar devam etmektedir. Bakteriyel, viral, riketsiyal organizmalar, anyonik deterjanlar gibi allerjenler, ev tozu akarları ve bazı kimyasallar (ağır metaller gibi) potansiyel sebep olarak gösterilse de araştırmalarda sayılan sebeplerden hiçbirisi kanıtlanamamıştır [16]. Epidemik ve immünolojik verilerden sebebin infeksiyöz olduğu dü- Cilt 36 Say

2 Tezer ve Seçmeer şünülmektedir. Çoğu jeografik bölgede (Japonya ve Kuzey Amerika) kış ve ilkbahar aylarında mevsimsel olarak pik yapması ve arada sırada keskin bir çıkışla beliren iki-üç yıllık aralıklarla epidemilerin saptanması, sebebinin infeksiyöz olduğunu düşündürmektedir. Ancak araştırma için yapılan serolojik testler, bakteriyel ve viral kültürlerde sorumlu ajan gösterilememiştir [17,18]. Etyolojide streptokoklar ve stafilokoklar tarafından üretilen toksinlerin T-hücreleri uyararak sitokin salınmasına neden olan süperantijen teorisi ileri sürülmüştür. Kawasaki hastalığının akut döneminde, dolaşımdaki aktive T-hücrelerinin bazı alt gruplarının özellikle Vβ2 + T-hücrelerinin artması süperantijen aktivitesi ile uyumlu bir bulgudur [19]. Mukozal yüzeyde kolonize olan Staphylococcus aureus tarafından üretilen toksik şok sendromu toksin-1 ile ilişkisi konusunda bir çalışma bildirilmiş, ancak yapılan başka çalışmalarla desteklenememiştir [20-23]. Bu nedenle süperantijen teorisini destekleyecek deliller halen eksiktir. Gelecekte ajan tespiti için nükleik asit belirlemedeki yeni moleküler teknikler faydalı olabilecektir. Son yıllarda epidemiyolojik verilere göre; genetik olarak yatkın olan kişilerde ortamdaki infeksiyöz ajana maruz kaldıktan sonra hastalık belirtilerinin ortaya çıkması nedeniyle genetik çalışmalara ağırlık verilmiştir [24]. Üç aydan küçük çocuklarda ve erişkinlerde nadiren görülmesi transplasental koruyucu antikor geçişini ve koruyucu immünite gelişimini düşündürmektedir [25]. Ayrıca, atopik veya allerjik bünyeli çocuklarda 10 kat fazla görülmektedir. Kawasaki hastalığının tanısı ateş, ekstremite periferindeki değişiklikler, polimorf ekzantem, bilateral konjunktival konjesyon, orofarenks mukozasındaki değişiklikler ve servikal lenfadenopatiden oluşan altı ana kriterden beşinin olması ile konulmaktadır (Tablo 1) [26,27]. Diğer klinik bulgular arasında diyare, aseptik menenjit, artrit ve steril piyüri sayılabilir. Steril piyüri hastaların 3/4 ünde görülür. Hastalığın birinci haftasında görülen artrit küçük interfalangeal eklemleri kapsayan birden fazla eklemi tutma eğilimlidir (Tablo 2). İshal, kusma, karın ağrısı gibi gastrointestinal bulgular hastalığın erken döneminde yaklaşık %30 hastada görülebilmektedir. Ayrıca, akut batın Kawasaki hastalığının bir bulgusu olabilir. Ateşli, döküntülü, karın ağrısı ya da hematemezi olan büyük çocuklarda ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Kawasaki hastalığında genellikle bulguların tamamı, akut dönemde ateşin yükselmesinden itibaren ilk 10 gün içinde görülmektedir. Hastalığın altı ana semptomundan en fazla görüleni ateştir [28]. Kawasaki hastalığı klinik olarak üç dönemde değerlendirilir: 1. Akut ateşli dönem: Ateş ve diğer akut hastalık belirtileri ile karakterizedir, bir-iki hafta devam eder. Eritrosit sedimentasyon hızı (ESH), lökosit ve trombosit sayısı, C-reaktif protein (CRP) gibi nonspesifik akut faz mediatörleri artar. Bu dönem önemlidir; ateş ortaya çıktıktan sonraki (ateşin çıktığı gün birinci gün kabul edilir) ilk 10 gün içinde uygulanan yüksek doz intravenöz immünglobulin (IVIG) tedavisi ile koroner arter anormalliği gelişme riski azalmaktadır [5]. 2. Subakut dönem: Ateş ve diğer akut hastalık belirtileri azalır, irritabilite, iştahsızlık ve konjesyon gibi bulgular devam edebilir. Başlıca karakteristik bulgular perineal bölgede deskuamasyon (özellikle görülmesi uyarıcıdır), trombositoz, koroner arter anevrizmaların gelişmesi ve buna bağlı ani ölüm riskinin artmasıdır. Bu dönem genellikle dört hafta devam eder. 3. Nekahat dönemi: Klinik bulguların kaybolduğu ve ESH nin normale döndüğü dönemdir. Hastalığın başlangıcından yaklaşık altı-sekiz hafta sonra başlar. Japanese Diagnostic Guidelines toplam altı ana semptomdan sadece dördüne ek olarak iki boyutlu eko- Tablo 1. Kawasaki hastalığının tanı kriterleri En az beş gün devam eden sebebi bulunamayan antipiretik ve antibiyotiklere yanıt vermeyen ateş ve aşağıdaki kriterlerden en az dördü; Belirgin eksüdasız bulber konjunktival hiperemi Ağız ve farenkste eritem, çilek görünümlü dil ve çiğ et görünümünde kırmızı, çatlamış dudaklar (ragadlar) Morbiliform, makülopapüler ya da skarlatiniform olabilen ya da eritema multiformeyi andırabilen, polimorf, yaygın, eritemli döküntü Ekstremite distallerinde, ellerde ve ayaklarda endürasyon ve el ayalarıyla ayak tabanlarında eritem Tek taraflı, en az 1.5 cm çapında bir veya daha fazla servikal lenfadenopati Tablo 2. Kawasaki hastalığında sık görülen diğer bulgular Piyüri ve üretrit Atralji ve artrit Aseptik menenjit Diyare Karın ağrısı Kardiyomiyopati Perikardiyal efüzyon Tıkanma sarılığı Safra kesesi hidropsu Akut mitral kapak yetmezliği Miyokard infarktüsü 106 H ACETTEPE T IP D ERG S

3 Kawasaki hastal nda yenilikler kardiyografi (EKO) veya anjiyografi ile koroner arter değişikliklerinin saptanmasının Kawasaki hastalığı tanısı için yeterli olduğunu kabul etmektedir [26]. Genellikle bebek yaşta olan ve beş günden uzun süre ateşli, ancak hastalık tanısı için gerekli ölçütlerin bulunmadığı (en azından iki kriter olan) hastalarda, koroner arter hastalığı saptanırsa, atipik Kawasaki hastalığı (veya incomplet) tanısı konulabilir [26]. Ancak ateş ve yukarıda sayılan özelliklerden en azından biri infeksiyöz ve inflamatuvar hadiselerde de saptandığından atipik Kawasaki hastalığı tanısını koymak zordur. Koroner arter anevrizma gelişme riskinin tipik Kawasaki hastalığı kadar yüksek olması nedeniyle bu hastalarda da erken tanı ve tedavi önem taşımaktadır. Kawasaki hastalığı özellikle koroner arterler gibi orta boy arterleri etkileyen multisistemik vaskülit sendromudur. Akut fazın erken döneminde, arter duvarına nötrofil infiltrasyonu olmakta ve hızlıca bunun yerini ağırlıklı olarak CD8+ T-lenfositleri olan lenfositler, makrofajlar ve plazma hücreleri almaktadır [29]. IgA salgılayan plazma hücreleri vasküler ve vasküler olmayan dokularda inflamasyonda ön plandadır [30]. Vasküler permeabilitedeki artışa aracılık eden vasküler endotelyal hücre büyüme faktörü (VEGF) damardaki ödemden sorumlu tutulmaktadır [31]. Hastalığın erken döneminde bile arter duvarında ödem ve nekroz saptanmasına rağmen fibrinoid nekroz gösterilememektedir. İnflamatuvar infiltratın adventisyadan mediaya geçişi ile transmural inflamasyon gerçekleşmektedir. Sonuç olarak inflamasyon nedeniyle damar cidarı yapısal bütünlüğünü kaybeder, anevrizmatik dilatasyon ve lümende trombüs gelişir [32]. Hastalık başlangıcından yaklaşık bir-üç ay sonra damarlarda daralma olur ve anormal damarlardan azalmış akım ile geçen kan miyokard iskemisine ve ani ölümlere neden olabilir. Hastalıkta ayrıca endokardit, valvülit, miyokardit, perikardit, perikardiyal efüzyon, iskemi, kalp yetmezliği ve ventriküler anevrizmalar görülebilir [5,26,28]. Son zamanlarda Kawasaki hastalığında akut dönemde serumda saptanan metalloproteinazlardaki yükseklik nedeniyle, koroner anevrizmalarındaki vasküler matriks yıkımına MMP-9 gibi matriks metalloproteinlerinin rol oynayabileceği ileri sürülmektedir [33]. Akut Kawasaki hastalığında sistemik immün aktivasyonu gösteren tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-α), interlökin (IL)-1, IL-2, IL-6, IL-8, interferon (IFN)-γ, IL-4 ve IL-10 normalden yüksek bulunmaktadır [34,35]. Ancak çalışmaların çoğunda kıyaslama yapılabilecek ateşli hastalardan oluşan çalışma grubu olmadığı için sitokin artışının önemi kesin belli değildir. Monosit ve makrofajların aktivasyonunun hastalığın patogenezinde önemli bir rol üstlendiği görülmektedir. Ölen hastaların damar duvarlarında ve akut fazdaki hastaların cilt biyopsilerinde bu hücrelere rastlanılmıştır [36-38]. Akut Kawasaki hastalığında IgG düşüşü koroner hastalık şiddeti ile korelasyon göstermektedir [4]. Hastalığın subakut döneminde IgG, IgM, IgA ve IgE artışı da bildirilmiştir [39]. Patogenez hakkında en yeni görüş Kawasaki sendromlu hastalardaki IgA immün yanıtının rolüdür. Oligoklonal IgA cevabına neden olan bir ajanın respiratuar yolla vücuda girdiği görüşü öne sürülmektedir. Bu hastalarda dokuları infiltre eden CD8+ T-hücreleri ile birlikte IgA sekrete eden plazma hücrelerinin birlikteliği fulminan viral respiratuar infeksiyon nedeniyle ölen çocuklardaki bulgulara benzemektedir [30]. TEDAV Kawasaki hastalığının tanımlanmasından sonraki en önemli gelişme koroner arter anormalliklerinin gelişimini önleyen yüksek doz aspirin ve IVIG kullanımıdır. Tek başına aspirin tedavide uzun zamandan beri kullanılmaktadır, ancak koroner arter anormalliklerinin gelişimini azaltmadığı görülmüştür [40]. IVIG kullanımının tedaviye girmesinden kısa bir süre sonra Japon ve Amerikalı bilim adamları IVIG ve yüksek doz aspirini birlikte kullananlarda hastalığın komplikasyonlarında belirgin azalma olduğunu tespit etmişlerdir [5,41]. Çalışmalar Kawasaki hastalığında temel tedavinin IVIG olduğunu desteklemektedir. Bu çalışmalara dayanarak Kawasaki hastalığının standart tedavisi 2 g/kg IVIG saatlik infüzyon şeklinde ve mg/kg/gün dört doza bölünmüş oral asetilsalisilik asit şeklindedir (Şekil 1) [42]. Dört gün günde 400 mg/kg IVIG ile mg/kg/gün asetilsalisilik asit kombine tedavisi ile tek doz 2 g/kg/gün IVIG yine aynı doz asetilsalisilik asit kombine tedavisi ile yapılan mukayeseli çalışmalarda tek doz 2 g/kg IVIG ın daha üstün olduğu gösterilmiştir [5]. Günümüzde İngiltere, Amerika, Avrupa, Avustralya ve Asya daki ülkelerin hepsinde saat süren tek doz 2 g/kg IVIG tedavisi standart tedavi olarak uygulanmaktadır. Araştırmalar erken dönemde uygulanan tedavinin etkili olduğunu göstermektedir. Retrospektif olarak yapılan bir çalışmada, hastalığın başlangıcının beşinci gününde ya da öncesinde uygulanan IVIG tedavisiyle hastalığın klinik semptomlarının süresinde azalma ve koroner hastalık gelişiminin engellenmesinde daha iyi sonuç alındığı gösterilmiştir [43]. Kawasaki sendromu düşünülen her çocuk, tanı 10. günden sonra konulsa bile tedavi edilmelidir. Avrupa dan yapılan bir bildiride 10. günden sonra uygulanan tedavinin de yarar sağladığı belirtilmiştir [44]. Kawasaki hastalığında IVIG mekanizması halen belli değildir. Bulgular endotelyal hücre blokajı ve adezyon molekülleri, kemokinler ve sitokin sentezinin engellenmesi yönündedir. IVIG uygulanan çocuklarda kızamık ve su çiçeği gibi canlı aşılar en az 11 ay ertelenmelidir [42]. Cilt 36 Say

4 Tezer ve Seçmeer Kawasaki hastalığında tedavi IVIG (2 g/kg tek doz 12 saat üzerinde infüzyon) + Asetilsalisilik asit ( mg/kg/gün 4 dozda) Ateş tekrarlamazsa (hasta üç-yedi gündür ateşsiz) Ateş devam ediyor (48-72 saat sonra) ya da ateş tekrarlarsa Asetilsalisilik asit 3-5 mg/kg/gün tek doz IVIG (2 g/kg 12 saatlik infüzyon) EKO normal ve akut inflamasyon parametreleri normal düzeye geldiyse (4-6 hafta sürer) Ateş devam ediyor Tedavi kesilir Üçüncü IVIG dozu tekrarlanabilir ya da pulse metilprednizolon 30 mg/kg/gün (3 gün) Şekil 1. Kawasaki hastalığında tedavi şeması. Aspirin, Kawasaki hastalığı olan çocuklarda inflamasyonu ve trombosit agregasyonunu inhibe etmek amacıyla kullanılmaktadır. Koroner arter anevrizma gelişimini önlemede hiçbir etkisi yoktur. Hastalığın akut döneminde mg/kg/gün dört doza bölünerek verilir. Hasta üç-yedi gün ateşsiz kaldıktan sonra aspirin dozu idame tedavisi olan günde 3-5 mg/kg tek doza düşülür ve bu antiplatelet doza tüm antiinflamatuvar markerler (sedimentasyon, CRP) normal düzeye inene ve EKO da anormallik saptanmayana kadar dört-altı hafta devam edilir. Yüksek doz aspirin alanlarda kanda salisilat düzeyi kontrolleri yapılmalıdır. Düşük doz aspirin ve IVIG tedavisinin yüksek doz aspirin ve IVIG ile karşılaştırıldığı bir çalışmada, ateşin düşük doz aspirin ile daha dirençli ve tekrarlayıcı olduğu görülmüştür [45]. Uzun süre aspirin tedavisine gereksinimi olan altı ay ile 18 yaş arasındaki hastalara, Reye sendromu gelişme riskine karşı her yıl influenza aşısı yapılmalıdır. Kawasaki hastalığı tanısı alanların %10-15 i, yüksek doz asetilsalisilik asit ve IVIG tedavisi uygulansa da dirençli ve tekrarlayan ateş ile gelebilir. Bu durumda birinci IVIG dozunun tamamlanmasından saat sonra tekrar 2 g/kg IVIG tedavisi uygulanmalıdır ve yaklaşık %66 sı bu uygulamaya cevap verir [46]. Birinci doz IVIG tedavisine cevap vermeyen çocuklarda koroner arter anevrizması gelişme riskinin daha yüksek olduğu gösterilmiştir [47]. Eğer ateş devam ederse pulse metilprednizolon (30 mg/kg, üç gün), siklosporin, plazmaferez ve TNF-α ya karşı monoklonal antikorlar gibi başka tedavi yaklaşımları halen deneme aşamasındadır. Tekrarlanan IVIG tedavisine rağmen koroner arter anevrizması, miyokardit, perikardit ve kapak yetmezliği olan üç yaşındaki erkek hastaya uygulanan pulse kortikosteroid ve siklosporin A ile hastalığın seyrinde hafifleme görülmüştür [48]. Kawasaki hastalığının tedavisinde kortikosteroidlerin kullanımı en sık tartışılan konuların başında gelmektedir. Kato ve arkadaşları 17 hastayı içeren çalışmalarında, tek başına steroid kullanımının %65 oranında koroner arter anevrizması gelişimiyle sonuçlandığını göstermişlerdir. Buna istinaden tek başına steroid kullanımı önerilmemiştir [49]. Ancak yapılan başka çalışmalarda Kawasaki hastalığında steroid ve IVIG kullanımıyla ateş süresinin daha kısaldığı ve CRP düzeyinin hızlı bir şekilde normal düzeylere indiği belirtilmiştir [50]. Steroid tedavisi sitokinleri azaltarak semptomları azaltmaktadır. Bazı araştırmacılar tarafından kortikosteroidler IVIG a dirençli Kawasaki hastalığında önerilse de bunu destekleyen kontrollü çalışma- 108 H ACETTEPE T IP D ERG S

5 Kawasaki hastal nda yenilikler lar sınırlı sayıdadır [51]. Anti-TNF-α ve steroid tedavisine ait çok merkezli karşılaştırmalı çalışmalar devam etmektedir. Tedavi edilmeyen Kawasaki hastalarının %20-25 inde koroner arter anevrizması gelişebilir [4]. Hastalığın akut ve subakut döneminde koroner arter anevrizması gelişiminin takibi için EKO sensitif ve güvenilir bir yoldur. Akut dönemde anevrizma gelişen %20 hastada miyokard iskemisine neden olan koroner arter stenozu gelişebilir. Koroner arter anevrizmalarının büyüklüğü prognoza etki eden en önemli faktördür. Küçük anevrizmaların çoğunda bir yıl içinde regresyon görülürken, 8 mm veya daha geniş koroner arter anevrizmalarında obstrüksiyon riski daha yüksektir. Günümüzde yapılan çalışmaların çoğu koroner arter anormalliği gelişimine zemin hazırlayan sebepleri bulmaya yöneliktir [52,53]. Bu çalışmaların ışığında IVIG tedavisine rağmen dirençli ateş, düşük hemoglobin düzeyi, düşük albumin düzeyi, yüksek beyaz küre değerleri, yüksek CRP düzeyi, erkek cinsiyet ve bir yaşın altında olmak koroner arter anevrizma gelişimi için risk faktörü olarak kabul edilmiştir. Koroner arter anevrizması gelişen hastalarda tedavinin amacı trombozu ve stenoza neden olan miyointimal proliferasyon gelişimini önlemektir. Yapılmış prospektif ya da kontrollü veriler olmadığından, çocuklarda uygulanan tedavide erişkin koroner arter hastalarındaki tecrübe ve retrospektif vaka serileri rehber olarak alınmaktadır. Küçük ya da orta büyüklükteki anevrizmalarda (< 8 mm) düşük doz aspirin (3-5 mg/kg/gün tek doz) ve yıllık kardiyak inceleme önerilmektedir. Daha şiddetli koroner arter anormalliği olan hastalarda asetilsalisilik asit ile beraber dipiridamol (4 mg/kg/gün) ya da daha yeni ve etkili olan klopidogrel gibi başka antitrombosit ajanlar kullanılmaktadır. Büyük anevrizması (> 8 mm) ya da multipl anevrizması olan hastalara genellikle antitrombosit (asetilsalisilik asit ve/veya klopidogrel) ve warfarin ile kombine tedavi uygulanmaktadır. Bu hastalarda da altı ayda bir kardiyak inceleme yapılmalıdır. Ağır kardiyak sekellere neden olan ve fatal seyredebilen bu hastalığın etyopatogenezinin aydınlanması, daha spesifik tanı yöntemlerinin ve uygun tedavinin yapılabilmesi için araştırmalara gereksinim vardır. Kaynaklar 1. Taubert KA, Rowley AH, Shulman ST. Nationwide survey of Kawasaki disease and acute rheumatic fever. J Pediatr 1991; 119: Kawasaki T. Acute febril mucocutaneous syndrome with lymhoid involvement with specific desquamation of the fingers and toes in children (in Japanese). Jpn J Allergy 1967; 16: Council on cardiovasculer disease in the young, committee on rheumatic fever, endocarditis and Kawasaki disease. American Heart Association. Diagnostic guidelines for Kawasaki disease. Circulation 2001; 103: Dajani AS, Taubert KA, Gerber MA, Shulman ST, Ferrieri P, Freed M. Diagnosis and therapy of Kawasaki disease in children. Circulation 1993; 87: Newburger JW, Takahashi M, Beiser AS, et al. A single intravenous infusion of gamma globulin as compared with four infusions in the treatment of acute Kawasaki syndrome. N Engl J Med 1991; 324: Kawasaki T, Kosaki F, Okawa S, et al. A new infantil acute febrile mucocutaneous syndrome (MCLS) prevailing in Japan. Pediatrics 1974; 54: Shibuya N, Shibuya K, Kato H, Yangisawa M. Kawasaki disease before Kawasaki at Tokyo University Hospital. Pediatrics 2002; 110: Kosaki F, Kawasaki T, Okawa S, et al. Clinicopathological conference on 10 fatal cases with acute febril mucocutaneous lymph node syndrome. Shonika Rinsho Jpn J Pediatr 1971; 24: Taubert KA. Epidemiology of Kawasaki disease in the United States and worlwide. Prog Pediatr Cardiol 1997; 6: Rosenfeld EA, Corydon K, Shulman ST. Kawasaki disease in infants under one year of age. J Pediatr 1995; 126: Stockheim JA, Innocentini N, Shulman ST. Kawasaki disease in older children and adolescents. J Pediatr 2000; 137: Hirata S, Nakamura Y, Yanagawa H. Incidence rate of recurrent Kawasaki disease and related risk factors: from the results of nationwide surveys of Kawasaki disease in Japan. Acta Pediatr 2001; 90: Newburger JW, Taubert KA, Shulman ST, et al. Summary and abstracs of the 7 th International Kawasaki Disease Symposium. Pediatr Res 2003; 53: Melish ME, Hotez P. Kawasaki syndrome. In: Katz SL, Gershon AA, Hotez PJ (eds). Krugman s infectious diseases of children. 10 th ed. St Louis: Mosby, 1998; Kanra G, Cengiz AB, Kara A, Seçmeer G, Ceyhan M. Kawasaki hastalığı: dokuz vakanın takdimi. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 1999; 42: Lloyd AJ, Walker C, Wilkinson M. Kawasaki disease: is it caused by an infectious agent? Br J Biomed Sci 2001; 58: Bell DM, Brink EW, Nitzkin JL, et al. Kawasaki syndrome: description of two outbreaks in the United States. N Engl J Med 1981; 304: Dean AG, Melish ME, Hicks R. An epidemic of Kawasaki syndrome in Hawaii. J Pediatr 1982; 100: Jaso J, Montana E, Donald JF, Seldman M, Inge KL, Campbell R. Kawasaki disease and T-cell antigen receptor. Hum Immunol 1998; 59: Leung DYM, Meissner HC, Fulton DR, Murray DL, Kotzin BL, Schlievert PM. Toxic shock syndrome toxin-secreting Staphylococcus aureus in Kawasaki syndrome. Lancet 1993; 342: Leung DY, Meissner HC, Shulman ST, et al. Prevalence of superantigen-secreting bacteria in patients with Kawasaki disease. J Pediatr 2002; 140: Melish ME, Parsonett J, Marchette N. Kawasaki syndrome (KS) is not caused by toxic shock syndrome toxin-1 (TSST- 1) + staphylococci. Pediatr Res 1994; 35:187A. Cilt 36 Say

6 Tezer ve Seçmeer 23. Terai M, Miwa K, Williams T, et al. The absence of evidence of staphylococcal toxin involvement in the pathogenesis of Kawasaki disease. J Infect Dis 1995; 172: Uehara R, Yahsiro M, Nakamura H, Yanagawa H. Kawasaki disease in parents and children. Acta Pediatr 2003; 92: Burns JC, Glode PG. Kawasaki syndrome. Lancet 2004; 364: Kawasaki T. Kawasaki disease. Acta Pediatr 1995; 84: American Heart Association Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis and Kawasaki Disease. Diagnostic guidelines for Kawasaki disease. Am J Dis Child 1990; 144: Tizard EJ, Suziki A, Levin M, Dillon MJ. Clinical aspects of 100 patients with Kawasaki disease. Arc Dis Child 1991; 66: Brown TJ, Crawford SE, Cornwall M, Garcia F, Shulman ST, Rowley AH. CD8+ T cells and macrophages infiltrate coronary artery aneurysms in acute Kawasaki disease. J Infect Dis 2001; 184: Rowley AH, Shulman ST, Mask CA, et al. IgA plasma cell infiltration of proximal respiratory tract, pancreas, kidney, and coronary artery in acute Kawasaki disease. J Infect Dis 2000; 182: Terai M, Yasukawa K, Narumoto S, et al. Vasculer endothelial growth factor in Kawasaki disease. Am J Cardiol 1999; 83: Amano S, Hazama F, Hamashima Y. Pathology of Kawasaki disease. I. pathology and morphogenesis of the vascular changes. Jpn Circ J 1979; 43: Gavin PJ, Crawford SE, Shulman ST, Garcia FL, Rowley AH. Systemic arterial expression of matrix metalloproteinases 2 and 9 in acute Kawasaki disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: Lin CY, Lin CC, Hwang B, Chiang B. Serial changes of serum interleukin-6, interleukin-8, and tumor necrosis factor alpha among patients with Kawasaki disease. J Pediatr 1992; 121: Furukowa S, Matsubara T, Jujoy K, et al. Peripheral blood monocyte/macrophage and serum tumor necrosis factor in Kawasaki disease. Clin Immunol Immunpathol 1988; 48: Katayama K, Matsubara T, Fujiwara M, Koga M, Furukawa S. CD14+/CD16+ monocyte subpopulation in Kawasaki disease. Clin Exp Immunol 2000; 121: Koga M, Ishihara T, Takahashi M, Umezawa Y, Furukawa S. Activation of peripheral blood monocytes and macrophages in Kawasaki disease: ultrastructural and immunocytochemical investigation. Pathol Int 1998; 48: Sugawara T, Hattori S, Hirose S, Furukawa S, Yabuta K, Shirai T. Immunopathology of the skin lesions of Kawasaki disease. In: Shulman ST (ed). Kawasaki disease. New York: Alan R Liss, 1987; Kusakawa S, Heiner DC. Elevated levels of immunoglobulin E in the acute febrile mucocutaneous lymph node syndrome. Pediatr Res 1976; 10: Koren G, Lavi S, Rose V, Rowe R. Kawasaki disease: review of risk factors for coronary aneurysms. J Pediatr 1986; 108: Furusho K, Kamiya T, Nakano H, Kiyosawa N, Shinomiya K, Hayashidera T. High-dose intravenous gamma globulin for Kawasaki disease. Lancet 1984; 2: Kawasaki disease. In: Village EG (ed). Red book 2003: report of the committee on infectious diseases. 26 th ed. II: American Academy of Pediatrics, 2003; Tse SML, Silverman ED, Mc Crindle BW, Yeung RSM. Early treatment with intravenous immunoglobulin in patients with Kawasaki disease. J Pediatr 2002; 140: Marasini M, Ponglione G, Gazzollo D, Campelli A, Ribaldone D, Caponnetto S. Late intravenous gamma globulin treatment in infants and children with Kawasaki disease and coronary artery abnormalities. Am J Cardiol 1991; 68: Melish ME, Takahashi M, Shulman ST, et al. Comparison of low dose aspirin vs. high dose aspirin as an adjunct to intravenous gamma globulin in the treatment of Kawasaki syndrome. Pediatr Res 1992; 31:170A. 46. Shulman ST. Kawasaki disease. In: Feigin RD, Cherry JD, Demmler GJ, Kaplan SL (eds). Textbook of pediatric infectious diseases. 5 th ed. Philadelphia: Saunders, 2003; Newburger JW. Kawasaki disease: who is at risk? J Pediatr 2000; 137: Raman V, Kim J, Sharkey A, Chatila T. Response of refractory Kawasaki disease to pulse steroid and cylosporin a therapy. Pediatr Infect Dis J 2001; 20: Kato H, Koike S, Yokoyama T. Kawasaki disease: effect of treatment on coronary arter involvement. Pediatrics 1979; 63: Okada Y, Shinohara M, Kobayashi T, et al; Gunma Kawasaki Disease Study Group. Effect of corticosteroids in addition to intravenous gamma globulin therapy on serum cytokine levels in the acute phase of Kawasaki disease in children. J Pediatr 2003; 143: Hung JJ, Chiu CH. Pulse methylprednisolone therapy in the treatment of immune globulin-resistant Kawasaki disease: case report and review of the literature. Ann Trop Paediatr 2004; 24: Koren G, Lavi S, Rose V, Rowe R. Kawasaki disease: review of risk factors for coronary aneurysms. J Pediatr 1986; 108: Mori M, Imagawa T, Yasui K, Kanaya A, Yokota S. Predictors of coronary artery lesions after intravenous gamma globulin treatment in Kawasaki disease. J Pediatr 2000; 137: H ACETTEPE T IP D ERG S