YENİ TANI KONMUŞ PRİMER AÇIK AÇILI GLOKOM HASTALARINDA KULLANILAN ANTİGLOKOMATÖZ İLAÇLARIN OKÜLER YÜZEY ÜZERİNE OLAN ETKİLERİ

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI FATİH SULTAN MEHMET EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ GÖZ HASTALIKLARI KLİNİĞİ Şef: Doç. Dr. TOMRİS ŞENGÖR YENİ TANI KONMUŞ PRİMER AÇIK AÇILI GLOKOM HASTALARINDA KULLANILAN ANTİGLOKOMATÖZ İLAÇLARIN OKÜLER YÜZEY ÜZERİNE OLAN ETKİLERİ Dr. SEMİH AÇIKGÖZ UZMANLIK TEZİ İSTANBUL 2009

2 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI FATİH SULTAN MEHMET EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ GÖZ HASTALIKLARI KLİNİĞİ Şef: Doç. Dr. TOMRİS ŞENGÖR YENİ TANI KONMUŞ PRİMER AÇIK AÇILI GLOKOM HASTALARINDA KULLANILAN ANTİGLOKOMATÖZ İLAÇLARIN OKÜLER YÜZEY ÜZERİNE OLAN ETKİLERİ Dr. SEMİH AÇIKGÖZ UZMANLIK TEZİ İSTANBUL

3 ÖNSÖZ Fatih Sultan Mehmet Eğitim ve Araştırma Hastanesi Göz Kliniği nde eğitimim süresince, yetişmem için özveriyle emek harcayan, bilgi, fikir ve deneyimleriyle bana yol gösteren, yanında çalışmaktan onur duyduğum değerli hocam, klinik şefimiz Doç. Dr. Tomris ŞENGÖR e, tez çalışmama katkı ve desteklerinden dolayı tez danışmanım Uzm. Dr. Sevda AYDIN KURNA ya, hastanemiz Patoloji Kliniği çalışanlarından Uzm. Dr. Nurver ÖZEL ÖZBAY ve Arş. Gör. Semahat ERTEK e, eğitimim süresince yardımlarını esirgemeyen Uzm. Dr. Suat AKI ya, Uzm. Dr. Yelda BUYRU ÖZKURT a, Uzm. Dr. Sezen AKKAYA ya, asistan arkadaşlarıma, kliniğimiz hemşire ve personeline; Yaşamım boyunca bana her türlü olanak ve desteği sağlayan aileme teşekkürlerimi sunarım. Saygılarımla Dr. Semih AÇIKGÖZ 2

4 İÇİNDEKİLER GİRİŞ... 4 GENEL BİLGİLER GEREÇ VE YÖNTEM BULGULAR TARTIŞMA ÖZET SONUÇ...54 KAYNAKLAR

5 GİRİŞ Glokom, önlenebilir görme kaybı bozuklukları arasında ilk sıralarda yerini korumaktadır ve topikal antiglokomatöz ilaçlar birinci basamak tedavisi olarak önemini sürdürmektedir. Uzun süreli topikal antiglokomatöz ilaç kullanımı ile oküler alerjik reaksiyonlar geliştiği bildirilmiştir. Kullanılan topikal antiglokomatöz ilaçlardan kaynaklanan alerjik reaksiyonlar ilaç intoleransına neden olabilmektedir. Glokomun medikal tedavisinde en büyük sorunlardan biri olan ve hasta uyumunu olumsuz etkileyen lokal semptomların ilacın etken maddesi veya içerdiği koruyucu maddelerden kaynaklandığı düşünülmektedir (1-3). Uzun süreli topikal antiglokomatöz ilaç kullanımı sonrası, oküler yüzeyde toksik ve immünopatolojik değişiklikler tanımlanmıştır. Başta pilokarpin ve beta blokerler olmak üzere antiglokomatöz ilaçların kornea epiteli, konjonktiva ve gözyaşı fonksiyon testleri üzerine yan etkileri olduğu gösterilmiştir (4-9). Bu çalışmada erken dönemde tanı konulmuş, daha önce herhangi bir tedavi uygulanmamış, primer açık açılı glokomu olan hastalarda ABAK içeren Timolol 0,5, benzododecinium bromid (BDD) içeren Timolol 0,5, Latanoprost 0,005, Bimatoprost 0,03, Travoprost 0,004 ve Brimonidin 0,2 kullanımı ile oluşabilecek konjonktiva epitel değişiklikleri impresyon sitolojisi tekniği kullanılarak gösterildi. Ayrıca bu hastalarda sık rastlanan yanma, batma ve yabancı cisim hissi gibi kuru göz şikayetleri nedeniyle, muhtemel bir gözyaşı fonksiyon bozukluğunu tespit edebilmek amacıyla lissamin yeşili ve floresein ile korneal, nazal ve temporal konjonktiva boyanma skorları ölçümü, gözyaşı kırılma zamanı ve Schirmer I testi uygulandı. 4

6 GENEL BİLGİLER GLOKOM Glokom, optik sinir başında çukurlaşma ve ilerleyici atrofi, retina gangliyon hücrelerinde dejenerasyon ile karakterize, özel görme alanı kayıpları oluşturan, tedavi edilmediği takdirde körlükle sonuçlanan kronik iskemik optik nöropatidir. Genellikle her iki gözde görülmekle birlikte simetrik değildir (10,11). Epidemiyoloji Glokom halen dünyada körlük nedenleri arasında katarakt ve yaşa bağlı makula dejenerasyonundan sonra 3. sırada yer almaktadır. İkibinli yılların başında tüm dünyada 70 milyonun üzerinde glokom hastasının bulunduğu ve yaklaşık 6,7 milyon hastanın glokom nedeni ile kör olduğu bildirilmektedir (12). Bunların yaklaşık 53 ünü primer açık açılı glokom (PAAG), 36 sını primer açı kapanması glokomu (PAKG) ve geri kalan 11 ini sekonder glokomlar oluşturmaktadır (13). Epidemiyolojik çalışmalarda PAAG prevelansı beyaz erişkinlerde 1-2 iken, siyah ırkta 4 kat daha yüksek ( 4,2-8,8) bulunmuştur. Yaş ve genetiğin de glokomun prevelansı üzerinde büyük etkisi vardır. Tüm çalışmalarda ortak bulunan nokta, yaşın ilerlemesi ile PAAG prevelansında hızlı bir şekilde artış görülmesidir. Altmış yaş üzerinde PAAG görülme riski 7 kat daha fazladır (14,15). Shiaose ve ark yılında yaptıkları bir çalışmada yaklaşık 7 milyon kişinin glokom nedeni ile kör olacağını öne sürmüşlerdir (16). Krumpazky ve ark. 40 yaş üzerindeki popülasyonda glokom görülme oranının 1,5-2 olduğunu ve bunların 6-26 sının glokoma bağlı nedenlerden dolayı kör olduklarını saptamışlardır (17). 5

7 Etyopatogenez Glokomdaki optik sinir harabiyeti, diğer optik nöropatilerden farklı olarak retina gangliyon hücrelerinin aksonları dışında glial dokuda da oluşması ile karakterizedir. Göz içi basınç (GİB) artışı glokomatöz hasarın major risk faktörlerinden birisidir. Fakat yapılan çalışmalarda glokomatöz optik sinir harabiyeti görülen olguların 20 sinde hiçbir zaman GİB in normal değerlerin üzerinde olmadığı saptanmıştır. Bu nedenle glokomatöz optik nöropatiyi tek bir nedenle izah etmek mümkün değildir. Bu konuda çeşitli teoriler ortaya atılmıştır. Mekanik teori: İlk defa 1858 yılında Müller tarafından ortaya atılan bu teoride yüksek GİB skleral duvarda gerilim oluşturur. Lamina kribrozanın her bölgesi bu gerilime eşit direnç göstermez. Lamina kribrozada delikler üst ve alt kutuplarda daha geniştir. Buradan geniş çaplı sinir lifleri geçer. Bu bölgede kollajen doku desteğinin daha az olması lamina kribrozanın distorsiyonuna ve arkaya doğru çukurlaşmasına sebep olur. Bu distorsiyon lateral genikulat nükleusa doğru olan aksoplazmik akımı bozar ve optik atrofiye neden olur (18). İskemik teori: Glokomatöz hasarın her zaman yüksek GİB değerlerinde ortaya çıkmaması ve GİB in düşürülmesine rağmen glokomatöz optik nöropatinin devam etmesi GİB dışında bazı diğer faktörlerin de rol oynadığını düşündürmektedir. GİB e bağlı olmayan başlıca faktörler; optik sinir başının perfüzyon bozukluğu, vasküler direnç, sistemik hipotansiyon ve diğer faktörlerdir (19). Oküler kan akımı, perfüzyon basıncı ile doğru, vasküler rezistans ile ters orantılıdır. Retinal dokulardaki kan akımı santral sinir sisteminde olduğu gibi sempatik aktivasyondan bağımsızdır. Bu işlem otoregülasyon denilen lokal (nitrik oksit, prostaglandinler, endotelin ve renin-anjiyotensin sistemi) ve metabolik faktörler ile idare edilir. Sağlıklı bir gözde otoregülasyon GİB mmhg. olana kadar normal bir sekilde sürer. Bu lokal faktörlerin başlıca üretim yeri kapiller endotel hücreleridir. Endotel hücreleri çeşitli trombosit ürünlerinin, otakoidlerin ve hormonların salınımına neden olurlar. Bunlar içerisinde endotelin-1, çok kuvvetli bir vazokonstriktör madde olup fosfolipaz C yi aktive ederek hücre içi kalsiyumu arttırır. Bu da perisitlerin kasılmasına yol açarak periferik vasküler direnci arttırır (20). 6

8 Sistemik hipotansiyon oküler kan akımını azaltan önemli bir diğer faktördür. Ortalama arteriyel basıncın çok düşmesi, noktürnal diyastolik kan basıncındaki çok ciddi düşüşler perfüzyon basıncını olumsuz yönde etkileyerek oküler kan akımını bozar ve glokomatöz optik nöropatiye yol açar (21). Apoptozis: Genetik olarak programlanmış hücre ölümüdür. Hücre içinde oluşan endonükleazların kendi DNA sını yok etmesi sonucu hücre ölür ve komşu hücreler tarafından fagosite edilir. Embriyonda retina gangliyon hücreleri aksonlardan iki kat daha fazladır. Fetusda apoptozis sonucu sayı yarıya iner. Doğumdan sonra sinir büyüme faktöründeki azalma nöronda apoptozis başlamasına neden olur. Retina gangliyon hücrelerinin büyüme faktörü lateral genikulat cisimden gelen nörotrofik faktördür. Bu faktörün lamina kribroza düzeyinde bloke olması ve düzeyinin düşük olması apoptozisi başlatır. Apoptozda nekrozdan farklı olarak inflamatuar reaksiyon yoktur. Apoptozisin oluşumunu sağlayan nörotoksik ekzotoksinlerden biri olan glutamat, glokomlu olguların vitreusunda yüksek düzeyde saptanmıştır (22,23). Glutamat aktivasyonu sonucu N-Metil D-Aspartat (NMDA) salınımı artar. NMDA reseptörlerinin glutamat tarafından aktive edilmesi, hücreler için enerji kaynağı olan mitokondrilerde nitrik oksit (NO) artışına ve mitokondride serbest radikal süperoksit anyonu ve peroksinitrit oluşumuna yol açar. Bu aktivasyon apoptozis olarak isimlendirilen inflamasyonsuz hücre ölümünün başlangıcıdır. Apoptozis normal ortamda planlanmış hücre ölümü iken glokomda erken aktive edilmiş olur. NMDA reseptörlerinin uyarılması kalsiyum yükselmesine ve kalsiyuma bağımlı hücre içi enzim sisteminin çalışmasına neden olur. Hücre içi Ca ++, NO ve serbest radikallerin düzeyi artarak apoptotik hücre ölümü başlar. Yine yapılan çalışmalarda glokomlu olguların gangliyon hücre düzeyinde immünglobulin birikimlerine rastlanılması apoptotik retinal hücre ölümünü desteklemektedir (24,25). Risk Faktörleri Yaş: Gerek prevelans gerekse insidans oranları glokomun yaşla arttığını ortaya koymaktadır (2-4 kat). 40 yaşın altında 0,7 oranında gözlenirken, 60 yaş üzerinde 4,8 oranında gözlenir (26). 7

9 Cinsiyet: Cinsiyetler arasında GİB yönünden fark olmasa da, kadınlarda normal basınçlı glokoma daha sık rastlanmaktadır. Bu kısmen vazospastik sendromun kadınlarda daha sık olmasına bağlı olabilir. PAAG ve yüksek GİB e sahip olan bayanların belli bir basınç düzeyinde, glokomatöz hasar geliştirme riski, erkeklere nazaran daha yüksektir. Irk-etnik köken: Afrikalılarda açık açılı glokom sıklığı beyazlara oranla yaklaşık 4 kat fazladır. Bu oran melez Afrikalılarda daha düşüktür. Çinlilerde açı kapanması glokomu sıklığı diğer ırklara göre fazladır. Siyah ırkta optik sinir başı perfüzyonunu bozan sistemik hipertansiyon ve orak hücreli anemi sıklığının fazla oluşu da katkıda bulunmaktadır (27,28). Heredite: Kronik basit glokomlu gözlerde trabeküler ağda plazma hücresi ve gamma globülin tespiti hastalığın immünolojik ve herediter olduğunu göstermiştir (29). Glokomlu kişilerin ailelerinde de glokom hikayesi vardır. Epidemiyolojik çalışmalar ailesinde glokom bulunanlarda bu riskin 2 ile 5 kat fazla olduğunu göstermektedir (30). Glokomlu hastalarda yapılan çalışmalarda 1. kromozomun kısa kolunda bulunan bir gende (TIGR) mutasyon olduğu tespit edilmiştir (31,32). Bu gen trabeküler dokulardaki dışa akım fizyolojisini potansiyel olarak etkileyen bir gen ve protein olarak belirlenmiştir. Basit kronik glokomlu hastaların 4 ünde TIGR geninde mutasyona rastlanılmıştır (33). Çin de yapılan bir çalışmada ise diğer toplumlara göre çok düşük ( 1,4) bulunmuştur (34). Miyopi: Yapılan geniş serili çalışmalarda yüksek miyop olan gözlerde glokomun görülme sıklığı normal popülasyondan çok daha yüksek bulunmuştur (35-37). 10 dioptrinin üzerinde glokom prevelansı yüksektir. Miyopi ve glokomda benzer bağ dokusu değişiklikleri vardır, sklera gerilimi fazla olup, aralarında güçlü ailevi ve ortak genetik ilişki mevcuttur. Miyopik gözlerde kısa aksiyel uzunluğu olan aynı GİB e sahip hastalara göre lamina kribrozayı da içeren bölgelerde skleral gerilim daha fazladır. Hipermetropi: Hipermetropik gözlerin akut açı kapanması glokomu geliştirme riskleri daha yüksek olsa da, GİB e duyarlılıkları daha düşüktür. Diyabet: Diyabetiklerde ve pozitif glukoz tolerans testi olanlarda normal popülasyondan 3 kat daha fazladır (38,39). Glokomun 10 yıllık insidansı diyabetin erken başladığı kişilerde 3,7, geç başlayan ve insülin kullanmayanlarda 6,9, 8

10 insülin kullananlarda ise 11,8 olarak saptanmıştır (40). Küçük damar tutulumu optik diski basınç ile ilgili hasara daha duyarlı yapmaktadır. Sistemik hipertansiyon ve kardiyovasküler-hematolojik bozukluklar: 60 yaş altındaki hipertansiyonlu hastalar glokomdan korunurken bu yaş üstündekilerde ters etki gösterir ve olayı hızlandırır. Başlangıçta hipertansiyon perfüzyon artışı yaparken, belli bir süre sonra mikrovasküler harabiyet sonucu optik sinirdeki perfüzyonun bozulmasına neden olur (41). Diyastolik perfüzyon basıncı 50 mmhg. altına düşmediği sürece PAAG ve hipertansiyon arasında pozitif ilişki gösterilememiştir (42). PAAG de olguların 11,6 sında kan basıncı düşüktür. Hiperkoagülabilite, artmış trombosit agregasyonu, hiperkolesterolemi gibi hematolojik ve kardiyovasküler bozukluklar da optik disk perfüzyonunu etkileyerek sinir harabiyetini arttırırlar (43). Migren ve vazospazm: Kan damarlarındaki periyodik vazokonstrüksiyon ile oluşan iskeminin glokomatöz hasarı başlattığı kabul edilir (44). Migrende oküler kan akımında geçici değişiklik ve periferik vazospazm olması çok güçlü kanıtlar olmamasına rağmen bazı vakalarda glokom gelişmesine neden olabilir (45,46). Optik sinir başı görünümü: Önemli bir glokom göstergesidir. Optik diskteki cup/disk oranı ne kadar büyükse görme alanı kaybı da o kadar fazla olur. Glokom hasarı oluşması için cup/disk oranı risk faktörüdür. GLOKOMUN SINIFLANDIRILMASI Çeşitli glokom türleri için farklı sınıflamalar önerilmiştir. İridokorneal açının durumuna göre açık açılı ya da kapalı açılı; göz içi basıncının yükselmesine neden olabilecek başka faktörlerin varlığına göre primer veya sekonder; ya da glokomun başlangıç yaşına göre konjenital, çocukluk çağı ya da erişkin glokomu olarak sınıflandırılabilir. 9

11 Avrupa Glokom Derneği nin 2008 yılında yayınlamış olduğu kılavuzda glokom aşağıdaki gibi sınıflandırılmıştır (47). A) Primer Konjenital Glokomlar 1. Primer konjenital glokom 2. Konjenital anomalilerle birlikte görülen glokom a. Gonyodisgenezi (Axenfeld-Rieger sendromu, Peters anomalisi) b. Sturge-Weber sendromu c. Aniridi d. Nörofibromatozis e. Marfan sendromu f. Pierre Robin sendromu g. Homosistinüri h. Löwe sendromu i. Mikrosferofaki j. Mikrokornea k. Rubella l. Kromozomal anomaliler m. Kalın başparmak sendromu n. Persistan primer hiperplastik vitreus B) Primer Açık Açılı Glokomlar 1. Primer jüvenil glokom 2. Primer açık açılı glokom (Yüksek basınçlı) 3. Primer açık açılı glokom (Normal basınçlı) 4. Primer açık açılı glokom şüphesi 5. Oküler hipertansiyon 10

12 C) Sekonder Açık Açılı Glokomlar 1. Oftalmolojik sebepler a. Eksfolyatif glokom b. Pigmenter glokom c. Lense bağlı glokom i. Fakolitik glokom ii. Lens partiküllerine bağlı glokom iii. Fakoanaflaktik glokom d. Göz içi kanamaya bağlı glokom e. Üveitik glokom f. Göz içi tümörlere bağlı glokom g. Retina dekolmanı ile birlikte görülen glokom h. Oküler travmaya bağlı açık açılı glokom 2. İyatrojenik sebepler a. Kortikosteroid kullanımına bağlı glokom b. Oküler cerrahi ve lazere bağlı glokom 3. Göz dışı sebepler a. Artmış episkleral venöz basınca bağlı glokom i. Dural şantlar ii. Episkleral venlerde kimyasal yanık, radyasyon hasarı iii. Endokrin orbitopati iv. Orbital (retrobulber) tümör, psödotümör v. Orbital flebit vi. Orbital veya intrakranyal arteriovenöz fistül vii. Sturge-Weber sendromu viii. Ota nevüs ix. Kavernöz sinüs trombozu x. Juguler ven obstrüksiyonu xi. Vena kava süperior obstrüksiyonu xii. Pulmoner ven obstrüksiyonu xiii. İdiopatik 11

13 D) Primer Kapalı Açılı Glokomlar 1. Primer kapalı açılı glokom a. Akut açı kapanması glokomu b. İntermittan açı kapanması glokomu c. Kronik açı kapanması glokomu d. Akut açı kapanması atağından sonraki dönem 2. Açı kapanması riski E) Sekonder Kapalı Açılı Glokomlar 1. Pupil bloklu sekonder kapalı açılı glokom 2. Pupil bloksuz öne çekme mekanizması ile oluşan sekonder kapalı açılı glokom a. Neovasküler glokom b. İridokorneal endotelyal sendrom c. Aniridi d. Posterior polimorf distrofi e. İnflamasyon f. Penetran keratoplasti 3. Pupil bloksuz arkadan itme mekanizması ile oluşan sekonder kapalı açılı glokom a. Siliyer blok glokomu (Malign Glokom) b. İris ve siliyer cisim kistleri ve göz içi tümörleri c. Vitre kavitesine silikon yağı ve gaz implantasyonu d. Üveal efüzyon e. Prematüre retinopatisi (Evre 5) f. Konjenital anomaliler 12

14 GLOKOMDA TIBBİ TEDAVİ Glokomun tedavisinde amaç, GİB i kontrol altına almak, görme ve görme alanı kaybını önlemektir. GİB yüksekliği ile birlikte optik sinir başında çukurlaşma ve görme alanı kaybı olan olgularda tedavi hemen başlanmalıdır. Tıbbi tedaviye rağmen bazen ilerleme devam edebilir. Ancak tıbbi tedavi ile GİB i kontrol altına alınan olgularda optik sinir başında çukurlaşma ve görme alanı kaybı daha azdır (48). Uzun süreli tıbbi tedavide hastaların yarıdan fazlası ilerleyici görme alanı kaybına uğramaktadır. Ancak yetersiz tedavi gören hastalarda yıllık görme alanı kaybı oranı 32 iken bu oran göz içi basıncı iyi kontrol edilen hastalarda daha düşüktür. Shields ve ark. GİB i 16 mmhg nin altında olan hastalarda görme alanında kötüleşme saptamadıklarını, GİB i 22 mmhg nin üzerindeki hastalarda bozulmanın olduğunu ve GİB i mmhg arasında olanlarda ise 50 oranında kötüleşme olduğunu bildirmişlerdir. Her hastanın farklı bir basıncı olduğundan ve basıncı 30 düşürmek gibi bir hedeften sözedilebilir (48). Parasempatomimetik İlaçlar (Kolinerjikler) Glokom tedavisinde kullanılan en eski ilaçlardır. Asetilkolin benzeri etki gösterirler. Siliyer kastaki muskarinik reseptörleri uyararak miyozis yaparlar. Böylece iris gerilir ve iris dokusunun hacmi azalır. Bu da trabeküler ağın açılmasını sağlar. GİB i dışa akımı arttırarak azaltırlar. Başlangıç değerine göre GİB i oranında düşürürler (49). Parasempatomimetik ilaçlar direkt ve indirekt etkili olarak ikiye ayrılır (50). 1) Direkt etkililer: Asetilkolin, asiklidin, pilokarpin, karbakol bu grupta yer alan ilaçlardır. Muskarinik reseptörleri direkt uyararak etki ederler. Pilokarpin: En çok kullanılan direkt etkili parasempatomimetiktir. Aynı zamanda bir alkaloiddir. Göz damlası ve pomad formlarında 2 den 4 e kadar değişen konsantrasyonlarda bulunur. Göze geçişi oldukça hızlıdır. Uygulamadan 30 dakika sonra GİB düşmeye başlar. Günde dört kez kullanılmaktadır. Aköz dışa 13

15 akımını arttırarak etki eder. Göz ve alın ağrısı, konjonktival hiperemi, punktat stenoz, bulantı-kusma, diyare, öksürük, bronkospazm gibi yan etkileri bulunmaktadır (51). Karbakol: Pilokarpine benzer etki gösterir ancak GİB i düşürmede daha etkindir. 1,5 ile 3 arasında değişen konsantrasyonlarda bulunur. Yan etkileri pilokarpinden daha fazla olduğundan pek tercih edilmez (51). 2) İndirekt etkililer: Sinir-kas kavşağında kolinesterazı inhibe ederek asetilkolini arttırırlar. Fizostigmin, ekotiyofat, demakaryum bu grupta yer alan ilaçlardır. Etki sürelerinin uzun olması ve yan etkilerinin fazlalığı nedeniyle pek tercih edilmezler (51). Sempatomimetik İlaçlar Adrenerjik agonistler olarak da isimlendirilen bu ilaçlar alfa ve beta adrenerjik reseptörleri uyararak etki ederler. Alfa-2 reseptörlerinin uyarılması hümör aköz yapımını azaltır, beta reseptörlerin uyarılması ise hem hümör aköz yapımını azaltır, hem de dışa atılımını arttırır. Bu grupta epinefrin ve dipivefrin gibi nonselektif ajanların yanında aproklonidin ve brimonidin gibi selektif alfa-2 adrenerjik agonistler yer alır (52). Epinefrin (Adrenalin): Nonselektif adrenerjik ajan olan epinefrin günde iki kez kullanılır. 0,25 ile 2 arasında değişen konsantrasyonlarda bulunur. Etki süresi saattir. Midriyazis oluşturmaktadır. Akut açı kapanma glokomu oluşturabileceğinden kullanımı açık açılı glokomlar ile sınırlıdır. Lensi olmayan hastalarda makula ödemine neden olabilir. Yanma, batma, punktal stenoz, fornikslerde adrenokrom birikimi, baş ağrısı, iridosiklit, taşikardi, hipertansiyon, ritm bozuklukları oluşturabilir (52). Dipivefrin: Epinefrin analoğudur. Epinefrinden daha az yan etkiye sahiptir. Günde iki kez 0,1 konsantrasyonda kullanılır (52). Aproklonidin: Selektif alfa-2 reseptör agonistidir. Günde iki kez 0,5 konsantrasyonda kullanılır. Ön segment lazer girişimleri, ön ve arka segment cerrahilerinden önce profilaktik olarak kullanılmaktadır. Etkisi 12 saattir. Kronik kullanımda alerjik reaksiyonlara neden olabilir (52,53). 14

16 Brimonidin: Selektif alfa-2 reseptör agonistidir. Retina gangliyon hücreleri ve iç retina tabakaları üzerinde nöron koruyucu etkinliği vardır. Günde iki kez 0,2 konsantrasyonda kullanılır. Bileşiminde prezervan madde olarak kullanılan benzalkonyum klorid (BAK) konsantrasyonu 0,005 dir. Aproklonidine göre daha az oküler alerji yapar. Kan basıncında düşme, baş dönmesi ve kuru ağız gibi yan etkileri vardır (52,53). Beta Blokerler Beta blokerler korpus siliyarede hümör aköz yapımını azaltarak GİB i düşürürler (54). GİB i ortalama 20 kadar azaltmaktadırlar (55). Beta blokerler nonselektif ve selektif olarak iki gruba ayrılırlar (56). 1) Nonselektif ajanlar: Beta-1 ve 2 reseptörlerini bloke ederler. Timolol, metipronolol, karteolol, propronolol, levabutanol ve nadolol bu grupta yer alırlar. Timolol: Timolol glokom tedavisinde kullanıma giren ilk beta blokerdir. Nonselektif beta-1 ve 2 antagonistidir. Hümör aköz yapımını azaltarak etki gösterir. Beta blokerler içerisinde GİB i düşürücü etkisi en yüksek olan ajandır. Günde iki kez kullanılır. 0,25 ve 0,5 lik konsantrasyonları mevcuttur. 0,1 lik jel formu günde bir kez kullanılır. Etkisi 2 saatte maksimuma ulaşır. Etki saat sürer. Timolol tedavi başlangıcında hümör aköz yapımını 40 kadar azaltır. Bu etki zamanla azalır. Nadiren oküler yanma ve hiperemi gibi oküler yan etkileri vardır. Asıl yan etkileri sistemiktir. KOAH, astım, sinüs bradikardisi, 2 ve 3. derece kalp bloğu ve kalp yetmezliği olanlarda kullanılmamalıdır (57). Levobunolol: Nonselektif beta blokerdir. Uzun etkilidir ve kuru gözü olan hastalarda tercih edilebilir. 0,5 konsantrasyonda bulunur ve günde iki kez kullanılmaktadır (56). Karteolol: İntrinsik sempatomimetik aktiviteye sahip bir beta bloker olduğu için sempatik sinir sistemini bloke etmez, hatta bir miktar aktive eder. Bu etki sayesinde daha az kardiovasküler yan etki oluşturur. Kan-lipid seviyesi üzerine olumlu etkisi bulunduğundan hiperlipidemik hastalarda tercih edilebilir. Günde iki kez kullanılır. 1 ve 2 lik konsantrasyonları mevcuttur (56). 15

17 2) Selektif ajanlar: Sadece beta-1 reseptörlerini bloke ederler. Betaksolol, atenolol, proktolol bu grupta yer alır. Betaksolol: Hümör aköz yapımını azaltarak etkili olan selektif beta-1 reseptör blokeridir. GİB i düşürücü etkisi timololden biraz daha azdır. Dışa akım direncini etkilemez. Bir miktar nöroprotektif etkisi vardır. Bu etkisi nedeni ile normal tansiyonlu glokom ve hafif artmış GİB i olan hastalarda tercih edilir. Selektif beta-1 reseptör blokeri olduğu için astım hastalarında tercih edilebilir. Nöroprotektif etkisi nedeni ile görme alanını timololden daha iyi korur. 0,25 ile 0,5 konsantrasyonlarda bulunur. Günde iki kez kullanılmaktadır (58). Karbonik Anhidraz İnhibitörleri (KAİ) Karbonik anhidraz, hidrojen ve bikarbonat denkliği ile su ve karbondioksit reaksiyonunu katalizleyen enzimdir. Bu enzim pigmente ve non pigmente siliyer epitel hücre membranında lokalizedir (59). Aköz yapımında enzimin net etkisi, siliyer epitel membranını aktif olarak geçip arka kamarada ozmotik gradiyent oluşturan bikarbonat iyonlarını meydana getirmektir. Gradiyent farkından dolayı, su pasif olarak akar ve aköz yapımıyla sonuçlanır. Bu enzimin inhibisyonu ile aköz yapımı 50 kadar azalır ve dolayısıyla GİB düşer. Aköz dışa akımı ve episkleral venöz basınç üzerine etkisi yoktur (60). Sistemik KAİ: Asetozolamid, metazolamid ve diklorfenamiddir. Topikal KAİ: Dorzolamid ve brinzolamiddir. Asetozolamid: Antihipertansif tedavide oral diüretik olarak kullanılmaya başlandıktan sonra GİB i düşürücü etkisi anlaşılmıştır. Genellikle günde dört kez 250 mg. tablet şeklinde oral olarak kullanılır. GİB i düşürücü etkisi diüretik etkisiyle ilgili değildir. Hümör aköz yapımını azaltır. Metabolik asidoz yapar. Metabolik asidoz optik sinir kan akımını arttırarak glokomlu hastalarda görme fonksiyonunu korur. Akut GİB yüksekliklerinde etkili bir ilaçtır. Baş ağrısı, el ve ayaklarda uyuşma, tinnitus, işitme azalması, ağızda acı tat, depresyon, hipopotasemi, ürolithiazis, bulantı, libido kaybı, kan diskrazisi gibi yan etkileri vardır (61). 16

18 Dorzolamid: Hümör aköz yapımını azaltarak etki eden topikal bir karbonik anhidraz inhibitörüdür. Korneal penetrasyonu yüksektir. 2 lik dorzolamid günde 3 kez topikal olarak kullanılır. GİB i yaklaşık 18 azaltmaktadır (62). İrritasyon, yanma ve ağızda acı tat hissi gibi yan etkileri vardır. Steril mükopürülan konjonktivit yapabilir (63). Brinzolamid: Potent ve seçici bir karbonik anhidraz inhibitörüdür. 1 lik konsantrasyonu günde iki kez kullanılmaktadır. Ağızda acı tat ve oküler irritasyon gibi yan etkileri vardır (64). Hiperozmotik Ajanlar Kan ve vitreus arasında bir ozmotik gradiyent yaratıp vitreustan sıvı çekerek GİB i düşürürler. Özellikle GİB in kısa sürede düşürülmesi gereken akut açı kapanması glokomu gibi durumlarda tercih edilirler. Vitreus dehidratasyonu iris-lens diyaframını geriye doğru çekerek ön kamarayı derinleştirir ve açıyı açar (65). Gliserol: Günde 1-1,5 g/kg şeklinde oral yoldan uygulanır. 30 dk. içerisinde etkisi başlar ve 2-3 saat sürer. 50 lik solüsyonlar şeklindedir. Daha az diürez yapar. Bulantı, kusma, baş ağrısı ve vertigo yapar. Diyabetik hastalarda kullanımı sakıncalıdır (65). İzosorbid: Günde 1-1,5 g/kg şeklinde oral yoldan kullanılır. 45 lik solüsyonları vardır. Kalori değeri olmadığı için diyabetiklerde kullanılabilir. Daha yavaş GİB düşüşü sağlar. Kalp yetmezliği yapabilir (65). Mannitol: 20 lik konsantrasyonları 2-5 mg/kg dozunda intravenöz olarak kullanılır. Etkisi yaklaşık 30 dakikada başlar ve 6 saat kadar sürer. Hızlı etkilidir. En çok tercih edilen hiperozmolar ajandır. Dehidratasyon en önemli yan etkisidir (65). Üre: Günde 0,5-2 g/kg olarak intravenöz uygulanır. Hızlı etkilidir ve kalori değeri yoktur. Metabolize olmadan atılır. Tromboflebit yapabilir (65). Prostaglandin (PG) Analogları Biyolojik olarak aktif maddeler olan PG ler eikozonoid hormonlardandır. Araşidonik asitten köken alırlar ve hücre membranındaki fosfolipidlerden 17

19 salıverilirler. Gözde konjonktiva, siliyer cisim, iris ve trabeküler dokuda üretilirler (66). PG ler düşük konsantrasyonlarda hümör aközün üveoskleral dışa akımını arttırarak GİB i düşürürler. Ancak yüksek konsantrasyonlarda gözde inflamasyona neden oldukları için GİB i yükseltebilirler (66). Üveoskleral dışa akımı, korpus siliyare kaslarında gevşeme ve siliyer kas demetleri arasındaki genişleme ve ilaveten siliyer kas hücrelerini çevreleyen ekstrasellüler matriks metabolizmasındaki değişikliklerle arttırmaktadırlar (67). PG lerin en sık görülen yan etkisi konjonktival hiperemidir. En önemli yan etkileri ise iris pigmentasyonundaki artıştır. Bu hastada görülür. Pigmentasyon artışı ilacı kesmekle ilerlemez ve geri dönmez. İris pigmentasyon artışı iristeki melanositlerde melanin sentezinin artması ile ilişkilidir. Bunların yanı sıra yanma, batma, kaşıntı, bulanık görme, göz kapaklarında pigmentasyon artışı, baş ağrısı, yüzde kızarıklık, herpetik keratit nüksü gibi yan etkiler de görülebilir (68). Uzun süre topikal PG kullanımına bağlı kirpiklerde uzama oluşabilir. Afakik ve arka kapsülü yırtılmış psödofakik hastalarda kistoid maküla ödemi görülebilir (69). Latanoprost: PG F2α analoğudur. FP reseptörleri aracılığı ile etki gösterir. Bir ön ilaçtır. Korneadan penetre olurken hidrolize olur ve biyolojik olarak aktivite kazanır. Siliyer kastaki reseptörlere bağlanarak üveoskleral dışa akımı arttırırlar. Genel olarak GİB i 6-9 mmhg. kadar düşürürler. Önemli avantajları 0,005 lik solüsyonun günde tek doz uygulanması, düşük kardiyopulmoner etki ve yüksek konsantre miyotik ajanlar hariç, diğer ilaçlarla kombinasyon yapılabilmesidir. Etkisini 1 saatte gösterir ve bu etki 24 saat devam eder. BAK konsantrasyonu 0,02'dir. PAAG li olguların 44 ünde ilk GİB i 30 veya daha fazla azalttığı bildirilmiştir (66-69). Latanoprost damlatıldıktan yaklaşık 12 saat sonra en yüksek etki meydana gelir ve akşam kullanımı sabah kullanımına göre daha etkilidir (70). Latanoprostun bir avantajı da noktürnal hipertansiyonu önlemesidir. Uyku sırasında oküler perfüzyonun düşmesine bağlı glokomatöz hasar meydana gelir. Latanoprost normal tansiyonlu glokomda gece ilerleyen optik disk hasarını önleyebilir (71). Latanoprostun PAAG de timolol ile sabit veya sabit olmayan kombinasyon şeklinde kullanımı belirgin GİB düşüşü sağlar (72). 18

20 Bimatoprost: Bir prostamiddir. Prostamidler de membran lipidlerinden köken alır, ancak biyosentetik öncüsü araşidonik asit değil anandamiddir. Prostamidler, FP reseptörlerine bağlanmazlar, serbest olarak bulunurlar. 0,03 konsantrasyonda günde bir kez kullanılırlar. BAK konsantrasyonu 0,005 tir. Soğuk zincire ihtiyaç duymazlar. Latanoprosttan daha fazla hiperemi yaparlar (73). Korneal enzimler tarafından aktivasyon gerektirmeyen aktif bir ilaçtır. Dışa akımı arttırarak etki ederler. Trabeküler dışa akımda 35, üveoskleral dışa akımda 50 artış sağlarlar (74). Travoprost: PG F2α analoğudur. Kimyasal yapı olarak latanoprosta benzer. Selektif FP reseptör agonistidir. Latanoprosta göre bu reseptörlere daha fazla afinite gösterir. Üveoskleral dışa akımı arttırarak GİB i azaltır. 0,004 konsantrasyonda günde tek doz kullanılır. BAK konsantrasyonu 0,015 tir. GİB de 7-8 mmhg. düşüş sağlar. Latanoprosta göre konjonktiva hiperemisine daha çok neden olur. Soğuk zincire gerek duyulmaması ise latanoprosta üstünlüğüdür (66-72). Unoproston İzopropil: PG metabolit analoğu olan bir dokosanoiddir. PG lerden yapısal olarak farklıdır. PG ler gibi FP ve EP reseptörlerine etki etmediği için daha az yan etki oluşturur. Üveoskleral ve trabeküler dışa akımı arttırarak GİB i düşürür. Günde iki kez 0,15 konsantrasyonda kullanılır. BAK konsantrasyonu 0,01 dir. GİB de ortalama 3,3 mmhg. kadar azalma sağlar. Nöron koruyucu ve vazodilatatör etkinliği vardır. GİB i kadar düşürür. GİB i düşürmede timolol kadar etkindir, diğer PG analoglarından daha az etkindir (72). KONJONKTİVA ANATOMİ ve HİSTOLOJİSİ Konjonktiva, kapakların iç yüzlerini ve göz küresinin ön dış yüzeyini örten mukoza özelliğinde bir tabakadır. Kapak serbest kenarından başlayan konjonktiva kapak iç yüzüne sıkıca yapışarak üst kapakta yukarı, alt kapakta aşağı doğru uzanır ve kendi üzerinde kıvrılarak üst ve alt forniksi oluşturur, göz küresi üzerine geçerek sklerayı örter ve limbusta sonlanır. Konjonktiva limbus ve kapak dışında, forniks ve göz küresi üzerine gevşek olarak tutunmuştur. 19