Febril Nötropeni. Fevzi Yılmaz

Transkript

1 Febril Nötropeni Fevzi Yılmaz İnsanlarda beklenen ortalama yaşam süresinin artmasıyla birlikte kanser hastalarıda artmıştır. Kanser hastaları Acil servise sık başvuran bir hasta populasyonunu oluşturmaktadır. Bu hastalar hastalığın kendisine ait komplikasyonlar ve tedavide kullanılan kemoterapi ajanlarının yan etkilerine bağlı şikayetlerle başvurabilirler. Bu şikayetlerden biride febril nötropenidir. Kemoterapi kaynaklı febril nötropeni (FN) kanser hastalarında sık görülür ve potansiyel olarak yaşamı tehdit eden ciddi enfeksiyonlara zemin hazırlar. Bu hastalarda enfeksiyon riskini artıran ortak özellik, bağışıklığın bozulması, özellikle nötropeninin varlığıdır. Kanser hastalarında en düşük nötrofil düzeyi tipik olarak son kemoterapi dozundan 5-10 gün sonra görülür ve genellikle 5 gün sonra iyileşme gözlenir. Enfeksiyon gelişme riski öncelikle nötro- DOI: /DERMAN.4744 Received: Accepted: Published Online: Corresponding Author: Fevzi Yılmaz, Deparment of Emergency Medicine, Antalya Training and Research Hospital, Antalya, Turkey. GSM: fevzi_yilmaz2002@yahoo.com

2 2 ONKOLOJİK ACİLLER KİTABI peninin ciddiyeti ve süresine bağlıdır. Sitotoksik antineoplastik ilaç tedavisi alan kanser hastaları, kemik iliğinde miyelopoez üzerinde olumsuz etki yaparak ve GIS de mide-bağırsak mukozasının bütünlüğünü bozarak bağırsak mukoza yüzeyleri boyunca bakteri veya mantarların kolonize olması sonucu enfeksiyonlara sebep olabilir. Kateter varlığı veya sık enjeksiyon yapılması sonucu deri bütünlüğün bozulması mikroorganizmaların deri yolu ile vücuda girişine olanak hazırlar. Tümörler arasında Febril nötropeni oranına baktığımızda; Solid tümörlerde %10-%50, Hematolojik malignitelerde %80 oranında görülür. Tanımlar Ateş: Ağızdan ölçülen vücut sıcaklığının bir kez 38.3 C ölçülmesi veya bir saatlik sürede 38.0 C düzeyinde seyretmesi Nötropeni: Nötrofil sayısının(ns) <500 hücre/mm3 veya nötrofil düzeyi /mm3 arasında olup 48 saat içinde 500/mm3 ün altına düşmesinin beklenmesi Derin nötropeni: NS nin <100 hücre/mm3, bunu doğrulamak icin periferik kan yaymasının gözle okunması gerekir. Fonksiyonel nötröpeni: Hematolojik malignite nedeniyle dolaşımdaki sayı olarak normal nötrofillerin fonksiyonel defekti olması. Her ne kadar ateş ölçmek için en çok oral termometri kullanılıyor olsada oral mukozal ülserleri olan nötropenik hastalarda oral thermometri ağrılı olabilir ve vücut sıcaklığını yüksek ölçebilir. Koltuk altından vücut sıcaklığı ölçümleri önerilmemektedir, bu ölçümler vücut sıcaklığını doğru yansıtmayabilir. Nötropeni sırasında rektal vücut ısısı ölçümlerinden ve rektal muayenelerden kaçınılmalıdır. Bu lokal mukozal hasar, kanama ve bakteriyemiye yol açabilir. Tüm acil servislerde ateş ölçümü için artık en çok timpanik membran termometri kullanılmaktadır. Nötropenik ateşi erken tanımak ve erken ampirik antibakteriyel tedaviyi başlatmak sepsis sendromuna ilerlemesi-

3 DERMAN MEDICAL PUBLISHING 3 ni ve ölümü önlemek için çok önemlidir. Son çalışmalar febril nötropeni ile başvuran hastalarda 60 dakika İçinde Antibiyotik tedavisinin Verilmesi öneriliyor. Bundan dolayı tüm nötropenik ateşli kanser hastalarına kan kültürleri alındıktan sonra ve herhangi bir araştırma yapılmadan önce ampirik antibiyotik tedavisi hemen başlanmalıdır. Tarihsel olarak, febril nötropenik hastaların kanında en sık bulunan mikroorganizma gram negatif enterik bakterilerdir. Son yıl içerisinde enfeksiyondan sorumlu bakterilerin yapısı farklılık göstermiştir. Mikrobiyolojik spektrum kaymıştır, şu anda mikrobiyolojik olarak tespit edilmiş enfeksiyonların %60-%70 inden gram pozitifler sorumludur. Nötropenik hastalarda Gr(+) bacteriler en yaygın enfeksiyonlardır, ancak gram (-) bacteriler (öz P. aeruginosa) en ciddi enfeksiyonlara yol açar. İlk ampirik antibiyotik seçimi, potansiyel bakteriyel patojenleri kapsayacak şekilde geniş spektrumlu olmalıdır. Nötropenik Hastalarda Yaygın Görülen Patojen Bakteriler Yaygın gram-pozitif patojenler Koagülaz-negatif stafilokoklar Metisiline dirençli suşlar da dahil olmak üzere, Staphylococcus aureus Vankomisine dirençli suşlar da dahil olmak üzere, Enterococcus türleri Viridans grubu streptokoklar Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Yaygın gram-negatif patojenler Escherichia coli Klebsiella türleri Enterobacter türleri Pseudomonas aeruginosa Citrobacter türleri Acinetobacter türleri Stenotrophomonas maltophilia

4 4 ONKOLOJİK ACİLLER KİTABI Kandida ve aspergiluus gibi fungal enfeksiyonlar; Nötropeni seyrinin erken evrelerinde nadiren ateşin nedenidir. Uzamış nötropeni ve ampirik antibiyotik tedavisinin ilk haftasından sonra gözlenmektedirler. Aspergillus gibi küflerin, tipik olarak 2 haftalık nötropeniden sonra, sinüs ve akciğerlerde yaşamı tehdit eden infeksiyona neden olma olasılıkları çok yüksektir. Febril nötropenik hastaların başlangıç değerlendirmesinde: Öykü Fizik muayene Laboratuvar Görüntüleme Mikrobiyolojik değerlendirme Öykü Diyabet, KOAH, Geçirilmiş cerrahi prosedürler gibi altta yatan komorbid durumlar, Antimikrobiyal profilaksiye dair bilgiler, Enfeksiyon temasları, Geçmişte belgelenmiş enfeksiyonlar ve Kan ürünü uygulanması gibi enfeksiyöz olmayan ateş nedenlerinin varlığı sorgulanmalıdır. Fizik Muayene Nötropenik hastalarda inflamasyon belirtileri ve semptomları çoğunlukla silik seyretmekte veya hiç bulunmamaktadır bundan dolayı Febril nötropenik hastaların fizik muayenesi titiz bir araştırmayı gerektirmektedir. Genellikle rutin muayenede gözden kaçan ağız boşluğu, perianal bölge ve intravasküler kateterlerin giriş yerleri dikkat edilerek özenli bir fizik muayene yapmak gereklidir. Santral venöz kateter (SVK) ler dikkatlice muayene edilmeli. Hafif bir eritem ve hassasiyet ciddi bir tünel enfeksiyonun göstergesi olabilir. Deride Özellikle İV ve tünelli kateter giriş ve çıkış yerleri, kemikiliği aspirasyon bölgeleri enfeksiyon varlığı açısından değerlendirilmelidir. Eritem, raş, sellülit, ülserler, vesiküller, perianal fissür, plonidal apse varlığı sistemik enfeksiyonun göstergesi olabilir.

5 DERMAN MEDICAL PUBLISHING 5 Akciğer dikkatlice muayene edilmeli ve hipoksi, taşikardi, artmış solunum işi varlığında pnömoni düşündürmelidir. Karın muayenesinde peritoneal bulgular, abdominal hassasiyet varlığında nötropenik enterokolit veya clostridyum difficile kolitis akla gelmelidir. Perianal bölgede eritem, palpasyonda ağrı, hassas hemoroidler önemli bir enfeksiyon bulgusu olabilir. Ancak Travmatize mukozadan enfeksiyonun yayılmaması için dijital rektal muayene ve ısı ölçümü yapılmamalıdır. Laboratuvar Nötropenik hastalarda enfeksiyon kaynağını lokalize eden belirti ve bulgular silik veya olmadığı için Febril nötropenik atakların sadece %20-30 da klinik olarak kanıtlanmış infeksiyonlar saptanır. Bundan dolayı pnomonili bir hastada akciğer bulgularının olmaması, üriner sistem enfeksiyonunda idrarda lökosit görülmemesi, menenjitli hastada serebrospinal sıvının normal bulunması, balgam gram boyamada nötrofilllerin olmaması enfeksiyonu ekarte etmez. İlk aşamada hastadan tam kan sayımı, üre, kreatinin, serum elektrolitleri, karaciğer transaminaz enzimlerini ve total bilirubin ölçümünü içeren laboratuvar testleri istenmelidir. CRP, IL-6, IL-8, prokalsitonin gibi çeşitli inflamasyon markerlarının kullanımıyla farklı sonuçlar ortaya çıkmıştır ve mevcut bilgilerle antimikrobiyal tedavi kullanımında fikir yürütmede bu markerların rutin kullanımını desteklememektedir. Kültürler: Rutin olarak kültür alınmamalıdır. Hastanın özelliklerine bakılmaksızın; Kan kültürü (varsa eş zamanlı kateter kültürü) alınmalıdır. Hastanın semptom ve bulgularına göre mikrobiyolojik inceleme için [balgam, kateter giriş yeri, dışkı, BOS ve yara akıntısından vb.] gram boyama ve kültür alınması önerilmektedir. Kan kültürleri, eğer hastada SVK varsa bir set kataterin her lümeninden ve eşzamanlı bir set periferik ven bölgesinden, eğer hastada SVK yoksa ayrı ven girişlerinden 2 set kan kültürü gönderilmelidir. Bir set 1 aerobik ve 1 anaerobik kan kültü-

6 6 ONKOLOJİK ACİLLER KİTABI rü şişesine bölünen yaklaşık 20 ml lik bir kanın 1 ven veya kateter girişinden alınmasından oluşmaktadır. Radyoloji Semptom yoksa rutin akciğer grafisi (PAAG) çekilmesine gerek yoktur. Solunum belirtileri veya hafif semptomları olan hastalar için bir göğüs röntgeni çekilmelidir. Yüksek riskli hastalarda Toraks yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi (HRCT) çok daha sensitiftir. PAAC normal olan febril nötroepnili hastaların yarısından fazlasında HRCT ile radyolojik olarak pnömoni gösterilebilmektedir. Diğer bölgelerin (baş, sinüsler, karın ve pelvis) BT görüntülemesi klinik açıdan endike olduğunda yapılmalıdır. Özellikle nötropenik enterokolit veya klostridyum difficile kolitis (karın ağrısı, diare) düşünülen hastalarda ıv ve oral kontrast Batın BT çekilmelidir. Öyküsü alınan, fizik muayenesi yapılan ve tetkikleri istenen hasta Değerlendirme sonucunda bir enfeksiyon odağı bulunduğunda, tedavi ve taburculuk kararı, enfeksiyonla ilişkili patojen ve beklenen klinik seyre göre verilmelidir. Değerlendirme sonrası eğer lokalize enfeksiyon bulunamazsa verilmesi gereken iki önemli karar; Hastaneye yatış gereksinimi var mı? (ayaktan/ yatarak), Ampirik antibiyotik başlanmalı mı? (iv/ oral). Bu soruların her ikisini de yanıtlayabilmek için acil hekimi hastayı onkoloji uzmanı ile konsülte etmeli ve Risk değerlendirilmesi yapılmalıdır. Risk Değerlendirmesi Düşük Riskli Hastalar Nötropeninin yedi gün icinde düzelmesinin beklendiği Karaciğer ve böbrek fonksiyonları stabil olan Eşlik eden hastalığı olmayan Genellikle solit tümörü olan hastalar Kateter giriş yeri enfeksiyonu olmaması Kemik iliğinin erken dönemde düzelmesi Malign hastalığı remisyonda olması Yüksek Riskli Hastalar

7 DERMAN MEDICAL PUBLISHING 7 Uzamış Nötropeni( >7 Gün Süren) Derin Nötropeni (Mns <100 Hücre/Mm3) Hemodinamik istikrarsızlık Yutmayı etkileyen ve ağır diyareye neden olan oral veya GIS mukozit Gastrointestinal semptomlar ( Karın ağrısı, bulantı, kusma veya diyare ) Yeni başlayan mental durum değişlikliği İntravasküler kateter infeksiyonu Yeni pulmoner infiltrat veya hipoksemi veya altta yatan kronik akciğer hastalığı Karaciğer yetmezliği (aminotransferaz >5 x normal) Böbrek yetmezliği (kreatinin klirensinin <30 ml/dak) Akut myeloid lösemi için indüksiyon kemoterapisi Allogeneik kök hücre nakli Hastalarda risk değerlendirmesi klinik özelliklere göre yada Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) skorlama sistemine göre yapılabilmektedir. MASCC skorlama sistemi, hasta yaşı, özgeçmişi, akut klinik belirtiler, ateşin ve nötropeninin şiddeti gibi ağırlıklı faktörlerin toplamıdır. Bu skorlama sistemi özellikle düşük riskli hastalarda oldukça yararlı kabul edilmektedir. Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) kriterleri Febril nötropeniye bağlı semptomların yaygınlığı Puan Asemptomatik veya Hafif semptom 5 Orta derecede semptom 3 Ağır derecede semptom veya ölümcül 0 Hipotansiyon olmaması (SKB >90 mmhg ) 5 KOAH olmaması 4 Solid Tm.olması veya hem.malignensi olup fungal enf.geçirmemiş 4 IV sıvı gerektiren dehidratasyon olmaması 3 Ateş başlangıcının hastane dışında olması 3 Yaş<60 2

8 8 ONKOLOJİK ACİLLER KİTABI MASCC skoru 21 olan düşük riskli hastalar oral/iv, ayaktan ampirik antibiyotik tedavisi alabilirler. MASCC skoru<21 olan yüksek riskli hastalar ampirik antibiyotik tedavisi için hastaneye yatırılmalıdır. Tedavi Febril nötropenide başlangıçta ampirik antibiyotik seçiminde tek bir tedavi rejimi diğerlerine üstün bulunmamıştır. Tüm efektif antibiyotik rejimleri (monoterapi veya kombinasyon) kesin gereken bazı özelliklere sahiptir: bakterisidal aktivite, Antipsödomonal aktivite ve Minimal toksisite. P.aeruginosa yüksek mortaliteye sahip olan bir etken olduğundan febril nötropenide önerilen halen ampirik antibiyotik rejimlerinde yerini korumaktadır. Düşük riskli hastalar, İlk olarak oral veya IV ampirik antibiyotik dozlarını bir klinik veya hastane ortamında almalıdır. Klinik kriterleri karşılamaları halinde ayaktan oral veya IV tedavi alabilirler. Oral ampirik tedavide: Siprofloksasin 500 mg ve Amoksisilin-klavulanat 500 mg PO kombinasyonu veya alternatif olarak levofloksasin veya siprofloksasin + klindamisin kombinasyonu kullanılabilir. Devam eden ateş veya kötüleşen infeksiyon belirtileri için hastaneye yeniden başvuran hastalar yatarak tedavi edilmelidir. Düşük riskli hastalarda, hastanın klinik olarak stabil olduğundan emin olunmalı, Hasta hekim ilişkisi yürütülebilir olmalı, aile desteği sağlanmalı, hastaların evde mutlaka ateş takiplerini yapabilecek düzeyde olması gerekir. Eğer bir hastaya oral ayaktan tedavi önerildiyse hastanın 1 saat içinde 7 gün / 24 saat uygun tıbbi hizmete ulaşabiliyor olması gerekmektedir. Ampirik Antibiyotik Tedavisi 1- Monoterapi: Anti-pseudomonal Sefalosporin; Sefepim, 2 gram İV, 8 saatte bir veya Seftazidim, 2 gram İV, 8 saatte bir Piperasilin/tazobaktam, 4.5 gram İV, 6 saatte bir Carbapenem monotherapy;

9 DERMAN MEDICAL PUBLISHING 9 imipenem/silastatin,1 gram İV, 8 saate bir veya Meropenem, 1 gram İV, 8 saatte bir veya 2. Aminoglikozid- antipsödomonal Beta-laktam Kombinasyonu (kombine tedavi) Tekli tedavi ajanlarından birisine ek olarak; Gentamisin, 1.7 miligram/kg İV, 8 saatte bir Tobramisin, 1,7miligram/kg İV, 8 saatte bir Amikasin, 5 miligram/kg V, 8 saatte bir Vankomisin, 1 gram IV,12 saatte bir 3. Tedaviye Glikopeptid Antibiyotik Eklenmesi: Başlangıçtaki empirik tedaviye glikopeptid antibiyotik (vankomisin veya teikoplanin) eklenmesinin hastalardaki mortaliteyi etkilemediği gösterilmiştir. Vankomisin febril nötropenide ampirik antibiyotik tedavisinin standart bir parçası değildir. Febril nötropenide Glikopeptid Antibiyotik ajanların eklenmesini gerektiren durumlar Hemodinamik instabilite veya ciddi sepsisin diğer bulguları Radyografik olarak kanıtlanmış pnömoni Kan kültüründe henüz duyarlılığı belirli olmayan gram pozitif üreme Klinik olarak şüphelenilen kateter ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonu Vücutta hehangi bir yerde cilt veya yumuşak doku enfeksiyonu MRSA, VRE veya penisilin direçli pnömokok kolonizasyonu Ciddi mukozit Santral İV kateteri olan hastalarda febril nötropeni varlığında kateter çıkarılmadan enfeksiyonların büyük bir kısmı tedavi edilebilir. Tünel enfeksiyonlarında, uygun tedaviye rağmen sebat eden, atipik mikobakteriyel enfeksiyonlarda ve kandidemi varlığında kateter çıkarılmalı ve tedaviye glikopeptit eklenilmelidir.

10 10 ONKOLOJİK ACİLLER KİTABI Deride viral enfeksiyondan şüphe ettiren veziküler lezyonlar mevcut ise asiklovir kullanılmalıdır. Sitomegalovirüs enfeksiyonu şüphesinde gansiklovir kullanılır. Menenjit veya ensefalit şüphe edildiğinde LP zorunludur. Bakteriyel menenjit seftazidim veya meropenem ile birlikte ampisilin ile tedavi edilir. Viral ensefalitte yüksek doz asiklovir kullanılır. Koloni stimule edici ajanların (CSF) profilatik olarak kullanılımı ile myelosupressif ajanlara bağlı nötropeninin şiddetinden korunulmaya çalışılır. Bu amaçla en fazla tercih edilen ajan filgastrimdir. Bu ajanlar hastanın hastanede kalma süresi kısaltabilir, febril nötropeni, ateş süresi üzerine olumlu ekisi tartışmalıdır, antibiyotik tedavisinin kısltabilir ancak maliyet üzerine olumsuz etkiye sahiptir. Çevresel Önlemler hastanede infeksiyonların önlenmesinde en etkili yol El hijyenidir. Hastaların odaları Tek kişilik olmalı, Hastanede yatan nötropenik hastaların odalarında bitkiler, kuru veya canlı çiçekler olmamalıdır. Odadaki tıbbi aletler hergün dezenfekte edilmeli, Oksijen kaynakları ve nebülizatörlere her defasında yeni ve steril sıvı konmalıdır. Perine temizliği-önden arkaya kağıtla yapılmalı, ağız hijyenine dikkat edilmeli, Dişler düzeltilmeli, dolgular yapılmalı, günde 4-6 kez gargara, 2 kez fırçalama yapılmalı, Musluk suyu içilmemelidir. Kaynaklar 1. Phillips RS, Bhuller K, Sung L, Ammann RA, Tissing WJ, Lehrnbecher T, Stewart LA; PICNICC Collaboration. Risk stratification in febrile neutropenic episodes in adolescent/young adult patients with cancer. Eur J Cancer ;64: doi: /j.ejca Perron T, Emara M, Ahmed S. Time to antibiotics and outcomes in cancer patients with febrile neutropenia. BMC Health Serv Res ;14:162. doi: / Ali N, Baqir M, Hamid A, Khurshid M. Febrile neutropenia: median door-toneedle time-results of an initial audit. Hematology 2015;20(1): doi: / Y Aguado JM, Cruz JJ, Virizuela JA, Aguilar M, Carmona A, Cassinello J, et al. Management of Infection and Febrile Neutropenia in Patients with Solid Cancer. Enferm Infecc Microbiol Clin. doi: /j.eimc [Epub ahead of print] Spanish.

11 DERMAN MEDICAL PUBLISHING Baugh CW, Brooks GA, Reust AC, Wang TJ, Caterino JM, Baker ON, et al. Provider familiarity with specialty society guidelines for risk stratification and management of patients with febrile neutropenia. Am J Emerg Med. doi: /j. ajem [Epub ahead of print] 6. Carmona-Bayonas A, Jiménez-Fonseca P, Virizuela Echaburu J, Antonio M, Font C, Biosca M, et al. Prediction of serious complications in patients with seemingly stable febrile neutropenia: validation of the Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia in a prospective cohort of patients from the FINITE study. J Clin Oncol. 2015;10;33(5): doi: /JCO Klastersky J, Paesmans M: The Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) risk index score: 10 years of use for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients. Support Care Cancer 21: , Teuffel O, Ethier MC, Alibhai SM, et al. Outpatient management of cancer patients with febrile neutropenia: A systematic review and metaanalysis. Ann Oncol 2011; 22: Flowers CR, Seidenfeld J, Bow EJ, et al. Antimicrobial prophylaxis and outpatient management of fever and neutropenia in adults treated for malignancy: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol 2013; 31: Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2011; 52:e56-e93.