IFN ve Antivirallerde Yan Etki Yönetimi. Dr. Oral ÖNCÜL

Transkript

1 1 IFN ve Antivirallerde Yan Etki Yönetimi Dr. Oral ÖNCÜL

2 2 Kadın, genç yaşta enfekte olma Yavaş İlerleme hızı Normal karaciğer Akut enfeksiyon Kronik enfeksiyon (>%85) Kronik hepatit Siroz gelişimi (%20) Kanser riski (%1-4/yıl) Hızlı Alkol kullanımı, ko-enfeksiyon

3 3 Portal lenfositik infiltrasyon Lenfositik infiltrasyonun lobüller içine ulaşması Normal KC yapısı. Portal traktta az fibroz doku 20 yıl 30 yıl Fibroz dokunun yayılımı. Köprüleşme nekrozları Siroz (Fibroz& Rejenerasyon nodülleri HSK

4 4 KVY ile ilişkili faktörler Viral Non-1 genotip (2/3) Düşük HCV RNA seviyesi Erken virolojik yanıt Hastalık ile ilişkili İleri fibrozun yokluğu Yüksek ALT Steatozun olmaması RBV dozajı Aderens %80-%80-%80 kuralı Konak faktörleri Düşük kilo Genç yaş Kadın olma Irk (non-aa) Ferenci P. Semin Liver Dis. 2004;24(suppl 2):25-31.

5 Ribavirin konsantrasyonu ve virolojik yanıt 5 24.hafta PCR yanıtı (%) N = 1105 n = 22 n = 94 n = 278 n = 300 n = 221 n = 97 n = 19 n = > haftada RBV konsantrasyonu (ng/ml) (RBV+IFN alfa-2b) Jen, et al. Ther Drug Monit. 2000;22:

6 HALT-C (Hepatitis C Antiviral Long-term Treatment against Cirrhosis) 6 KVY açısından ilk 12 haftadaki RBV dozu önemli, haftalar arası önemli değil. PEG-alfa 2a doz azaltımı ile KVY arasında ilişki bulunmamıştır. Shiffman ML. Gastroenterology, 2004.

7 Kalıcı Virolojik Yanıt: Doz azaltılmasının etkisi 7

8 8 KHC tedavisi ile ilişkili yan etkiler Grip benzeri yakınmalar Nöropsikiyatrik yakınmalar Halsizlik Erkeklerde cinsel fonksiyon bozuklukları Alopesi Sitopeniler Anemi Lökopeni Trombositopeni Nadir görülenler Retinopati Sarkoidoz

9 9 İNTERFERON YAN ETKİLER

10 10 Grip benzeri yakınmalar 2-3. Haftalarda azalmaya başlar Öneri Hastanın bilgilendirilmesi İlk dozların akşam saatlerinde yapılması Parasetamol : <2-3 g/gün İbuprofen (trombositopeni veya ileri evre hastalık yoksa)

11 11 İnjeksiyon yerinde reaksiyon Lokalize eritem %25-50 Öneri: Enjeksiyon yapılan alanların rotasyonu

12 12 Alopesi Sıklık: %22-36 IFN un kesilmesinden sonraki birkaç ayda devam edebilir Saç bakımı

13 13 Endokrinolojik yan etkiler Hipotiroidi Hipertiroidi Hipotiroidi>Hipertroidi Kadın->40 yaş-aile anamnezi Başlangıç ve 3 ayda bir tiroid fonksiyonları kontrol edilmeli Hipo-hiperglisemi

14 14 Nöropsikiyatrik yakınmalar Depresyon (%60) İntihar girişimi Nörokognitif semptomlar Halsizlik (%80) Gerginlik ve irritabilite (%50) Gastrointestinal rahatsızlıklar (%50) Anksiete (%45) Anormal uyku (%40) Psikomotor retardasyon (%40)

15 15 Nöropsikiyatrik yakınmalar-öneriler Genellikle tedavinin 1.ayından sonra başlar Tedavi öncesi psikiyatrik açıdan anamnez Depresyon? İntihar girişimi? Hospitalizasyon? Kuşkulu olgularda konsültasyon Tedavi Selektif serotonin reuptake inhibitörleri (SSRI) Paroxetin (Paxil ), Fluoxetin(Prozac ), Sertralin (Lustral ) Psikoterapi

16 16 Halsizlik KHC nin en sık karaciğer dışı yakınması IFN a bağlı Depresyon Uykusuzluk Tiroid disfonksiyonu Anemi KHC

17 17 IFN/RBV-İlişkili Hematolojik Yan Etkiler Nötropeni Trombositopeni Anemi

18 18 Nötropeni insidensi: Kümülatif veriler Tedavi PegIFN alfa-2a 180 µg + RBV mg/gün PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg + RBV 800 mg/gün IFN alfa 3 MU, 3/7 + RBV 800 mg/gün Nötropeni insidensi Nötropeni nedeniyle doz azaltma insidensi 21% 20% 26% 18% 8% -14% 5% - 8% Fried M, et al. N Engl J Med. 2002;347: Manns M, et al. Lancet. 2001;358: PEGASYS Complete Product Information. Nutley, NJ: Hoffman-La Roche Inc; PegIntron [package insert]. Kenilworth, NJ: Schering Corporation; 2001.

19 IFN/RBV ile tedavi sırasında 19 bakteriyal enfeksiyonlar Nötropeni ile bakteriyel enfeksiyon gelişimi açısından birliktelik bulunmamıştır Enfeksiyon n (N = 119) Sinüzit 5 Farenjit 4 Gingivit 1 Otit media 2 Bronşit 2 Pnömoni 1 ÜSE 4 Prostatit 1 Sellülit 2 Toplam 22* (%18) *Olguların hiçbiri nötropeni sırasında gelişmemiştir. Soza, et al. Hepatology. 2002;36:

20 Bakteriyal enfeksiyonların insidensi 20 düşüktür WIN-R çalışması: PegIFN alfa-2b/rbv (N = 4243) Tedavi sırasında enfeksiyon sıklığı: 30 (%0.7) Enfeksiyon gelişimi açısından ciddi nötropeni risk faktörü değil Doz azaltımı ve G-CSF kullanımı konusunda kesin bir bilgi yok Ahmed et al. DDW; May 17-22, 2003; Orlando, Fla. Abstract

21 21 Nötropeninin tedavisi Mevcut bilgilere göre KHC tedavisi gören hastalarda nötropeni ile enfeksiyonlar arasında bir korelasyon yoktur Peg-alfa-2b Nötrofil<750/mm 3 : Dozu %50 azalt Nötrofil<500/mm 3 : Tedaviyi kes Peg-alfa-2a Nötrofil<750/mm 3 : Dozu azalt (135) Nötrofil<500/mm 3 : Tedaviyi kes ve izle. >1000/mm 3 90 g olarak başla ve yakından izle Ribavirin Nötrofil<500/mm 3 : Tedaviyi kes

22 22 G-CSF kullanımı Dekompanse sirozlularda, HIV ile koenfekte hastalarda ve transplant hastalarında uygulanabilir G-CSF 300 µg, 3/7 Etkinliğini gösteren kontrollü çalışma bulunmamaktadır Klinik gözlemler etkili olduğu yönündedir

23 Trombositopeni insidensi: Kümülatif 23 veriler Tedavi Trombositopeni insidensi Trombositopeni nedeniyle doz azaltımı insidensi PegIFN alfa-2a 180 µg + RBV mg/gün PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg + RBV 800 mg/gün IFN alfa 3 MU, 3/7 + RBV 800 mg/gün 5% 4% 5% 3% 2% < 1% Fried M, et al. N Engl J Med. 2002;347: Manns M, et al. Lancet. 2001;358: PEGASYS Complete Product Information. Nutley, NJ: Hoffman-La Roche Inc; PegIntron [package insert]. Kenilworth, NJ: Schering Corporation.

24 24 Trombositopeninin tedavisi Trombosit sayısını izleyin Dişeti kanamaları, ekimozlar ve burun kanamaları açısından değerlendirme Düşük trombositopenili hastayı daha yakından izleyin IL-11 (oprelvekin) yararsız bulunmuş Doz modifikasyonu

25 PEG-IFN- tedavisinde doz 25 modifikasyonları Trombositopeni Doz modifikasyon önerileri PEG-IFN-α Trombosit sayısı Öneri (sayı/mm 3 ) 2a <50,000 %50 doz azaltımı <25,000 Tedaviyi kesin 2b <80,000 %50 doz azaltımı <50,000 Tedaviyi kesin IFN and RBV ne bağlı hematolojik yan etkiler büyük klinik çalışmalarda doz azaltımı veya kesilmelerinden sorumlu en sık laboratuvar anormallikleridir. Aspinall RJ, et al. Aliment Pharmacol Ther

26 26 ANEMİ İnterferon : Kİ baskılaması Ribavirin : Doza bağımlı geriye dönüşümlü ekstravasküler hemolitik anemi

27 27 Anemi için doz modifikasyonunun insidensi: Kümülatif veriler (Hb < 10 g/dl) Tedavi PegIFN alfa-2a 180 µg + RBV mg/gün PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg + RBV 800 mg/gün IFN alfa-2b 3 MU, 3/7 + RBV 800 mg/gün İnsidens %22 %9 %13 - %19 Fried M, et al. N Engl J Med. 2002;347: Manns M, et al. Lancet. 2001;358:

28 28 KHC tedavisi ile ilişkili anemi: Klinik özellikler Tedavinin ilk 4 haftasında : Hb azalması ~2-3 g/dl Anemi ilk olarak 1-2. Haftalarda başlar ve 6-8. Haftalarda dramatik bir duruma gelir. Hb azalması hastaların %35 inde başlangıç değerinin >%25 Hastaların %22 sinde doz modifikasyonuna, %36 sında tedavi kesilmesine neden olur. Klinik çalışmalarda Önemli anemi Hb < 10 g/dl: %9-13 Orta dereceli anemi: Hb < 11 g/dl: %30 Gerçek dünya" Erken ilaç kesilmesinin en sık nedeni Tüm ilaç kesilmelerinin 1/3

29 Uzun süreli tedavi uzun süreli güvenlik anlamına gelir 1. yıl 2. yıl 3. yıl 4. yıl 5. yıl 6. yıl 29 TDF 5 7 Baraclude 8,9 Klinik araştırmalardan elde edilen veriler 1. Lok ASF, ve diğ. Gastroenterology 2003;125: Marcellin P, ve diğ. Hepatology 2008;48: Hadziyannis SJ, ve diğ. Gastroenterology 2006;131: Hsu C-W, ve diğ. 44th EASL Poster 911. J Hepatol. 2009;50 (suppl. 1):S Marcellin P ve diğ. 61. AASLD Poster [Erişim: Ocak 2011]. 6. Heathcote EJ ve diğ. 61. AASLD Poster [Erişim: Ocak 2011]. 7. Gane EJ ve diğ. 61. AASLD Poster 481. Hepatology 2010;52(ek):559A. 8. Chang TT ve diğ. Hepatology 2010;51: Manns M, ve diğ. 45. EASL Poster

30 30 Lamivudin Allerjik reaksiyon belirtileri Laktik Asidoz: Kas ağrısı, güçsüzlük.. Pankreatit Kanama eğilimi Mide bulantısı, kusma, karın ağrısı, ishal Eklem ve kas ağrısı Baş ağrısı, yorgunluk hissi

31 31 Lamivudin Kullanmadan Önce.. Renal bir problem var mı? HBV dışında başka bir KC hastalığı? Pankreatit öyküsü var mı? Geçmişte Lamivudin benzeri ilaç kullanımı Abakavir Sulfat (Ziagen) Stavudin (Zerit) Didanozin (Videx) Tenofovir DF (Viread) Zidovudin (Retrovir)

32 32 Gebelik ve Emzirme Döneminde Lamivudin FDA Gebelik kategorisi C Anne sütüne geçebilir LAM kullanımı ve emzirme önerilmemekte HBV/HIV (+) hastalarda LAM kullanımı daha önemli

33 33 Adefovir Dipivoksil Beklenmeyen yorgunluk artışı Koyu renk idrar çıkışı İkter tablosunda artış Karın ya da epigastrik ağrı Uykuya meyil Kas ve eklem ağrıları Solunum problemleri, derin ve sık nefes Taşikardi YAN ETKİ BELİRTİLERİ

34 34 Adefovir Dipivoksil Yan etkileri nadirdir Allerjik reaksiyonlar Halsizlik Başağrısı Ateş Öksürük Bulantı, kusma İshal ve gaz Amingolikozidler Amfoterisin B Siklosporin A İbuprofen (NSAI) Vankomisin, Takrolimus

35 Entekavirin uzun süreli güvenlik profili olumludur (n=1051) 184 haftalık medyan Entekavir maruziyeti (~3.5 yıl), (aralık: hafta) 35 Entekavir ile ilişkili olan/olmayan en yaygın AE'ler Araştırıcının Entekavir ile ilişkili olduğunu düşündüğü en yaygın AE'ler Üst solunum yolu enfeksiyonu Baş ağrısı Çeşitli laboratuar değerleri (örn. ALT/AST) Sinir sistemi bozuklukları (örn. baş ağrısı) Hasta oranı (%) Nazofaranjit 20 Advers Olaylar Gastroentestinal sistem bozuklukları (örn. bulantı) Genel bozukluklar (örn. yorgunluk) 7 Advers Olaylar 6 Adaptasyon: Manns M ve diğ. 45. EASL Poster Çoğu advers olay (AE) hafif ila orta dereceliydi

36 36 Entekavir SmPC: Advers reaksiyon özeti Advers reaksiyon Uykusuzluk Baş ağrısı, baş dönmesi, uyuşukluk Kusma, ishal, bulantı, dispepsi Transaminazların artması Yorgunluk Rash, alopesi Anafilaktoid reaksiyonlar *Çok sık = 1/10; sık = 1/100 ila <1/10; seyrek = 1/1,000 ila <1/100; nadir = 1/10,000 ila <1/1,000 Baraclude (entekavir) SmPC Ağustos Sıklık* Sık Sık Sık Sık Sık Seyrek Nadir 6

37 Laktik Asidoz gelişen hastaların başlangıç 37 özellikleri No. Yaş (y.) KC Hastalığı HBe-Ag HBV DNA (IU/ml) Child- Pugh MELD Score Laktik Asidoz Sonuç A 36 OLT, ITBL Neg. <300 C 38 Var B 80 Akut kc yetmezliği İyileşme, re-olt Virolojik cevap Neg. 8,000, Var Ölüm C 60 OLT, re-siroz Pos. 10,300 C 28 Var Resolved, virologic response D 60 Siroz, HCC Neg. 1,200,000 B 25 Var İyileşme E 61 Siroz, HCC Neg. <300 B 22 Var İyileşme, virolojilk cevap 37

38 38 Tenofovir Disoproksil Hipofosfatemi Baş dönmesi Baş ağrısı Diyare Bulantı, kusma Kreatin kinaz artışı Sık nötropeni Allerjik reaksiyonlar Uykusuzluk Hiperglisemi Hipertrigliseridemi Abdominal ağrı Gaz, dispepsi AST/ALT artışı GGT artışı Ağrı, asteni..

39 39 Tenofovir Disoproksil Kullanırken.. FDA Gebelik kategorisi B Bebek için zararlı olup olmadığı bilinmiyor Ciddi KC yetmezliği varsa Laktik asidoz öyküsü ya da yatkınlığı Kas ve eklem ağrılarınız varsa Bulantı kusma ve ciddi halsizlik varsa DİKKAT

40 40 Telbivudin YAYGIN YE Baş dönmesi Amilaz, Lipaz artışı ALT, AST artışı Deri döküntüsü CPK artışı Bitkinlik, YAYGIN OLMAYAN Periferik nöropati Artralji Myalji Miyopati Kırıklık Allerjik reaksiyonlar.

41 41 Telbivudin Gebe sıçanlarda plesanta geçişi gösterilmiş Maternal toksisite ve erken doğum riski Laktasyon döneminde anne sütüne geçiş

42 Ribavirin ile ilişkili aneminin önemi: Kesme veya doz azaltımı 42 Tedavi kesimi Doz azaltımı (yan etki)) Doz azaltımı (nötropeni) Doz azaltımı (anemi: Hb < 10 mg/dl) Doz azaltımı (trombositopeni) Manns (2001) Fried (2002) Sıklık (%) Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975.

43 43 Ribavirine bağlı aneminin mekanizması RBV in eritrosit içine alınması RMP İlerleyici fosforillenme RBV x Fosfataz RTF ATP RTP RTP ın birikimi ile ATP nin azalması Hb azalmasının tipik seyri Eritrosit membranının oksidatif streslere duyarlı hale gelmesi HEMOLİZ Haftalar

44 44 RİBAVİRİN İLE İLİŞKİLİ ANEMİ Önemli derecede Hb azalması erken dönemlerde oluşur Doz azaltılması gerekir Doz azaltımı KVY şansını azaltır (Jen JF. Ther Drug Monit 2000)

45 45 Ribavirin ile ilşkili aneminin önemi Anemi Halsizlik Yaşam kalitesinde azalma RBV doz azaltımı veya kesilmesinden sorumlu. Anemi KVY sıklığını azaltan en önemli etken...

46 46 Aneminin tedavisi Aneminin tedavisi Doz azaltımı Growth faktörler Epoetin alfa Darbepoetin alfa Gelecek tedaviler Viramidine

47 47 Anemi-Öneriler Hb seviyesi (g/dl) Öneriler >10 Tedaviye devam RBV 200 mg/g azalt <8.5 RBV kalıcı olarak kesilir

48 48 RBV ile ilişkili aneminin tedavisi RBV Doz modifikasyonu ve kesilmesi Laboratuvar değerleri Doz azaltımı ( 600 mg/g) Kesilme Kalp hastalığı olmayanlarda Hb < 10 g/dl < 8.5 g/dl Kalp hastalığı olanlarda Hb 4 haftalık tedavi sırasında Hb değerinde 2 g/dl azalma Doz azaltımının 4. haftasında Hb < 12 g/dl

49 49 Sonuç ve özet Tedavi etkinliği hematolojik yan etkiler nedeniyle azalmaktadır IFN Kİ süpresyonu; RBV hemoliz yaparak anemiye neden olmaktadır Toksisiteler doz modifikasyonu veya tedavinin kesilmesine neden olabilir. Hematopoietik Growth Faktörler (G-CSF / EPO) yan etkilerin tedavisinde yararlı olabilir. KVY üzerine etkinlikleri bilinmemektedir.

50 PEG-IFN -2a (40KD) + RBV Yan etkiler PEG-IFN -2a + plasebo IFN -2b + ribavirin PEG-IFN -2a + ribavirin 50 Halsizlik Başağrısı Ateş Miyalji Titreme Uykusuzluk Bulantı Artralji Depresyon YE %10 fark Fried MW et al. DDW

51 PEG-IFN -2b (12KD) + RBV Sık yan etkiler Peginterferon alfa-2b (12KD) 1.5 g/kg sc, 1/7 + ribavirin 800 mg/gün po Halsizlik %64 Başağrısı %62 51 Miyalji %56 İnjeksiyon yerinde reaksiyon %58 Titreme %48 Bulantı %43 Depresyon %31 İrritabilite %35 Artralji %34 Anoreksiya %32 İnsomnia %40 Alopesia %36 Manns MP et al. Lancet. 2001;358:

52 PEG-IFN -2a (40KD) + RBV Tedavi kesilme sıklığı 52 % PEG-IFN -2a (40KD) + PBO IFN -2b + RBV PEG-IFN -2a (40KD) + RBV %5.7 %9.4 Yan etkilere bağlı %6.9 %0.9 %0.9 %2.6 Lab Anormalitelerine bağlı Fried MW et al. DDW

53 53 PEG-IFN -2b (12KD) + RBV Doz azaltımı veya kesilmesi Peginterferon alfa-2b (12KD) 1.5 mg/kg + ribavirin 800 mg po IFN/R PEG-IFN a-2b (12KD) 1.5 mg/kg/rbv 48 hafta IFN/RBV Kesme %13 %14 %19-21 Modifikasyon %34 %42 %10-26 Manns MP et al. Lancet. 2001;358:

54 54 Ribavirin Yan etkiler Hemolitik anemi Halsizlik Egzersiz toleransında azalma Yaşam kalitesinde azalma Teratojenik Öksürük Dermatolojik YE (kaşıntı, döküntü) GİS (Bulantı, dispepsi) Hipotansiyon Bradikardi Depresyon İştahsızlık Uykusuzluk Başağrısı Alopesi