KOAH AKUT ATAKTA CHLAMYDOPHILIA PNEUMONIAE VE MYCOPLASMA PNEUMONIAE İNFEKSİYONUNUN YERİ

Transkript

1 TC SAĞLIK BAKANLIĞI YEDİKULE GÖĞÜS HASTALIKLARI VE GÖĞÜS CERRAHİSİ EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 3.KLİNİK ŞEF.DR.ARMAN POLUMAN KOAH AKUT ATAKTA CHLAMYDOPHILIA PNEUMONIAE VE MYCOPLASMA PNEUMONIAE İNFEKSİYONUNUN YERİ (UZMANLIK TEZİ) DR. HAVVA YÜCEL İSTANBUL-2004

2

3 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince, yanında çalışmaktan mutluluk ve gurur duyduğum, hoşgörüsü, sabrı ve yeniliklere açık tutumu ile daima örnek aldığım, bilgi ve deneyimlerni kullanarak yetişmemiz için hiçbir fedakarlıktan kaçınmayan hocam Sn. Şef Dr. Arman Poluman a, Asistanlığımın ilk iki yılında yanlarında çalışma fırsatı bulduğum, bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım Sn. Şef Dr. Ferit Demiröz e ve Dr. Gül Keskin e, Hastanemiz değerli klinik şefleri; Sn. Dr. Saadettin Çıkrıkçıoğlu na, Sn. Doç. Dr. Güngör Çamsarı ya, Sn. Doç. Dr. Veysel Yılmaz a, Sn. Dr. Emel Çağlar a, Sn. Doç. Dr. Filiz Koşar a, Sn. Doç. Dr. Sedat Altın a, Sn. Doç. Dr. Esin Tuncay a, Sn. Doç. Dr. Atilla Gürses e, Sn. Dr. İbrahim Dinçer e, Sn. Doç. Dr. M. Ali Bedirhan a, Rotasyonlarım sırasında bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım, Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 5. Dahiliye Klinik Şefi Sn. Dr. Aslan Dağar a, Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları Klinik Şefi Sn. Doç. Dr. Paşa Göktaş a, Haseki Hastanesi Radyoloji Klinik Şefi Sn. Doç. Dr. Murat Ulusoy a, Yakın destek ve ilgilerini hiç bir zaman esirgemeden, sabır ve özveriyle tecrübelerini bize aktaran, en kötü günlerimizde güleryüzleriyle hep moral kaynağımız olan şef muavinlerimiz Sn. Dr. Firdevs Atabey e ve Sn. Dr.Hanife Can a, Yanlarında çalıştığım sürece, bilgi ve deneyimlerini hoşgörüyle bize anlatan başasistanlarımız; Sn. Dr. Sezai Öztürk e, Sn. Dr. Recep Dpdurgalı ya, Sn. Dr. Funda Seçik e ve Sn. Dr. Füsün Şahin e, Asistanlığım süresince birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum sevgili asistan arkadaşlarım; Dr. Gülseren Karapınar a, Dr. Salim Sarıyıldız a, Dr. Levent Dalar a, Dr. Fatih Ayyıldız a ve Dr. Nermin Kaplan Kılıçkesmez e, Asistanlığım süresince birlikte uyum içinde çalıştığımız servisimiz hemşirelerine, sekreteine ve personeline, Diğer servislerde çalışan değerli uzman ve asistan arkadaşlarıma, Nöbetlerimde birlikte çalıştığım hastanemiz diğer servis hemşire ve personeline, laboratuar çalışanlarına, radyoloji teknisyenlerine, Tezime yaptığı değerli katkılarından dolayı İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Uzmanı Dr. Mustafa Ak a ve EKOL Laboratuarı çalışanlarına, laborant Şenol Bey e, tezim süresince bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım I

4 Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilimdalı ndan Prof. Dr. Bekir Kocazeybek e, katkılarından dolayı Astra Zeneca ya, Boehringer Ingelheim a, Adeka İlaç Firmasına, Ayrıca sevgi ve desteklerini her zaman yanımda hissettiğim aileme, özellikle tezim süresince hep yardımını gördüğüm eşim Eren e ve biricik kızım Seher Betül e En içten teşekkürlerimi sunarım. Dr. Havva Yücel II

5 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ... 1 GENEL BİLGİLER... 2 GEREÇ VE YÖNTEM BULGULAR TARTIŞMA SONUÇ VE ÖZET KAYNAKLAR III

6 KISALTMALAR ACCP : American College of Chest Physicians ACP-ASIM : American College of Physicians - American Society of Internal Medicine ATP : Adenozin trifosfat ATS : American Thorasic Society DALY : Erken ölümler ve solunum yetmezliği nedeniyle yaşamdan kaybolan yılların toplamı DNA : Deoksiribonükleik asit DSÖ : Dünya Sağlik Örgütü EB : Elementer cisim ERS : European Respiratory Society GM-CSF : Granülosit makrofaj koloni stimüle edici faktör GOLD : Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease IFN : İnterferon Ig : Immunglobulin IL : İnterlökin KOAH : Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı MIF : Mikroimmunofloresan test PCR : Polimeraz zincir reaksiyonu RB : Retiküler cisim RF : Romatoid faktör RNA : Ribonükleik asit RSV : Respiratuar sinsityal virus TGF : Transforming büyüme faktörü TNF : Tümör nekroz faktör IV

7 GİRİŞ VE AMAÇ KOAH tüm dünya ülkelerinde giderek artan önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Dünyadaki ölüm nedenleri arasında 4. sırada olup, sigara içme bağımlılığının artmasına bağlı olarak 2020 yılında 3. sıraya yükselmesi beklenmektedir. KOAH günümüzde hem gelişmiş hem de gelişmekte olan ülkelerde önemli bir sosyoekonomik sorun olarak karşımıza çıkmaktadır. Üçüncü dünya ülkelerinde en hızlı artan hastalık olan KOAH, ABD de ölüm nedenleri sıralamasındaki ilk 10 hastalık arasında ön sıralara yükselen tek hastalıktır(1). Ülkemizde de dünyayla parelel olarak ciddi bir problem haline gelmektedir. Böylesine global bir sorun haline gelen KOAH ın etyopatogenezine dair çalışmalar son yıllarda dünyanın birçok ülkesinde ilgi konusu olmuştur. Bakteriyel infeksiyonların KOAH patogenezindeki rolü hakkındaki çelişkiler hala devam etmektedir. Alt hava yollarının kronik bakteriyel kolonizasyonu akciğer hasarına neden olabilecek kronik inflamatuar cevabı başlatabilir. KOAH ta alt hava yollarının kronik C. pneumoniae infeksiyon insidansı artmıştır. Ancak; persisten C. pneumoniae infeksiyonunun KOAH a katkıda mı bulunduğu, yoksa sağlıklı bireylerde hastalığı mı ortaya çıkardığını tespit etmek güçtür. C. pneumoniae infeksiyonu ile obstrüktif pulmoner hastalıklar arasında sebepsel bir ilişki varlığı mı, yoksa bu hastaların C. pneumoniae infeksiyonuna daha hassas mı olduğu belirsizdir. Bundan dolayı, bu hastalıklarda proinflamatuar mekanizmalardaki C. pneumoniae nın müşterek rolü hakkında ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Hücre bazlı çalışmalar C. pneumoniae nın, inflamasyonu şiddetlendirici ve uzatıcı etkilere sahip olan sitokinler, kemokinler ve adezyon moleküllerinin ekspresyonunu ve üretimini stimüle ettiğini göstermiştir(2). C. pneumoniane gibi M. pneumoniane da solunum yollarında persistan infeksiyona yol açarak patogeneze katkıda bulunabilir. Her ikisinde de daha önceki enfeksiyona bağlı antikor titreleri serumda halen tespit edilirken bile rekürren veya sekonder alt solunum yolu enfeksiyonlarına sebep olabilirler(3). KOAH lı hastalarda trakeobronşiyal sistemin akut rekürren bakteriyel infeksiyonu sıktır; bu da hastaların hayat kalitesinde negatif etki yapar ve özellikle ağır KOAH lılarda olmak üzere hastalığın progresyonuna katkıda bulunur. Biz de bu çalışmada KOAH akut atağında, persistan infeksiyon etkeni olan Chlamydophilia pneumoniae ve Mycoplasma pneumoniae nın akut infeksiyonlarının sıklığını araştırmayı amaçladık. GENEL BİLGİLER 1

8 KOAH Tanım: KOAH ın tanımlaması konusunda günümüze kadar pekçok zorluklar yaşanmıştır. Öksürük, balgam çıkarma, hışıltılı solunum ve nefes darlığı ile karakterize hastalıkların varlığı Hipokrat tan beri bilinmektedir. 19. yüzyıl başlarına kadar nefes darlığıyla eş anlamlı olarak kullanılan astım ilk defa Floyer tarafından 18. yüzyıl başlarında tanımlanmıştır. Laennec tarafından 19.yy başlarında steteskopun bulunmasıyla obstrüktif hava yolu hastalıklarını sınıflamak için girişimler başlamıştır. 20.yy ortalarında tüberkülozun kontrol altına alınmasından sonra kronik akciğer hastalıklarına bağlı morbidite ve mortalitedeki artışların farkına varılmış ve bu hastalıkların tabiatı, sıklığı ve nedenlerini belirlemeye yönelik çalışmalar başlatılmıştır. Bu amaçla, Ciba Vakfının 1958 de düzenlediği Quest Sempozyumu nda kronik hava akımı kısıtlanması ile karakterize hastalıkları tanımlamakta ilk adım atılmıştır(4). Bu sempozyumdakine benzer tanımlamalar 1962 de Amerikan Toraks Derneği tarafından da yayınlanmıştır(5). Halen KOAH ın herkes tarafından onaylanmış tarifi olmamasına karşın en çok kullanılan tanımı ATS nin 1995 de yayınladığı Tanı ve Tedavi Rehberi nde önerdiği tanımlamadır(6). Buna göre Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı, kronik bronşit ve amfizeme bağlı hava akımı kısıtlanması ile karakterize bir hastalıktır.hava akımı kısıtlanması genellikle progresiftir, hava yolu hiperreaktivitesi ile birlikte bulunabilir, kısmen reversibl olabilir. Kronik Bronşit; bir başka neden bulunmaksızın, birbirini izleyen iki yıl ve her yıl üç ay süre ile kronik prodüktif öksürüktür. Amfizem ise terminal bronşiollerin distalindeki hava yollarının belirgin fibrozis olmaksızın, duvar harabiyeti ile birlikte anormal kalıcı genişlemesidir. ATS nin önerdiği bu tanımlamalar, ERS nin aynı yılda yayınladığı KOAH Tanı ve Tedavi Rehberi ndeki tanımlama ile hemen hemen aynıdır(7). Kronik öksürük ve balgam çıkarma, genellikle hava akımı sınırlamasının gelişiminden yıllar önce başlar. Ancak öksüren ve balgam çıkaran kişilerin tümünde KOAH gelişmez. KOAH ta kronik hava akımı kısıtlanmasının nedeni, akciğer parankim hastalığı olan amfizem ve/veya küçük hava yollarındaki akımın kısıtlanmasıdır. Çapları 3 mm den küçük hava yollarındaki patolojik değişiklikler sonucu oluşan obstrüksiyonu tanımlamakta periferik hava yolu hastalığı veya kronik obstrüktif bronşiyolit gibi terimler ileri sürülmüştür. ATS ye göre periferik hava yolu hastalığı, terminal ve respiratuar bronşiyollerde inflamasyon, hava 2

9 yolu duvarlarında daralma ile birlikte fibrozis ve bronşiyal epitelde Goblet hücre metaplazisi mevcudiyetidir(8). GOLD un tanımlamasında ise; kronik bronşit ve amfizem terimleri kullanılmamakta ve astım (geri dönüşlü hava akımı sınırlaması) tanım dışı bırakılmaktadır. GOLD a göre KOAH, tam olarak geri dönüşlü olmayan hava akımı sınırlanması ile karakterize bir hastalık durumudur. Hava akımı sınırlanması genellikle ilerleyicidir ve akciğerlerin zararlı partikül ve gazlara karşı anormal inflamatuar yanıtıyla ilişkilidir (9, 10). Epidemiyoloji: KOAH tüm dünya ülkelerinde önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. DSÖ verilerine göre bugün tüm dünyada 600 milyon KOAH lı hasta bulunmaktadır ve her yıl 2.3 milyon kişi KOAH nedeniyle ölmektedir(11). En düşük mortalite hızı Japonya da (73/100 bin) gözlenirken, en yüksek mortalite hızı Romanya dan (33/100 bin) bildirilmiştir. DSÖ ye göre tüm dünyada KOAH a ikincil mortalite hızları erkeklerde binde 4.55, kadınlarda binde 4.19 dur (tüm yaş gruplarında). Avrupa ülkelerinde KOAH, astım ve pnömoniden oluşan hastalık grubu ölüm nedenleri içinde 3. sırayı alırken, ABD de KOAH tek başına 4. ölüm nedeni olarak izlenmektedir. (1991) (12). Bugün tüm dünyada en sık rastlanan ölüm nedenleri içinde 4. sırada yer alan KOAH ın, 2020 yılında 3. ölüm nedeni haline gelmesi beklenmektedir(1). ABD de yılları arasında diğer tüm hastalıklardan (kalp hastalıkları ve serebrovasküler hastalıklar dahil) kaynaklanan ölümlerde %22 azalma görülürken, yaşa göre düzenlenmiş ölüm hızları KOAH ta %71 artmıştır. Bu özellikleri ile KOAH, çoğu gelişmiş ülkede modern bir veba özelliği taşırken, üçüncü dünya ülkelerinde en hızlı artan hastalıkların arasında yer almaktadır. KOAH prevalansı; erkeklerde binde 9.34, kadınlarda ise binde 7.33 dür (tüm yaş gruplarında)(13). Hastalık erkekler arasında daha yaygındır ve yaşla birlikte artmaktadır. Cinsiyet farklılığı erkeklerin daha çok sigara içmeleri ve mesleki toksik ajanlarla daha çok karşılaşmaları ile açıklanmaktadır. Genç kadınlar arasında sigara içme alışkanlığının giderek yaygınlaşması, gelecekte hastalık prevalansının bu cinsiyet grubunda da artacağını düşündürmektedir. KOAH morbiditesi ile ilgili değerlendirmede sıklıkla DALY (hastalık nedeniyle oluşan erken ölümler ve hastalığın oluşturduğu solunumsal yetersizlik nedeniyle kaybedilen yılların toplamı) parametresi kullanılmaktadır. DSÖ verilerine göre KOAH, 1990 yılında en sık görülen DALY nedenleri içinde 12. sırada yer alırken, 2020 yılında en sık görülen 5. DALY nedeni olması beklenmektedir(14). ABD de, 40 yaş üstü yetişkinlerde KOAH ın, koroner arter hastalığından sonra ikinci sırada kalıcı maluliyet nedeni olduğu bildirilmiştir (1993)(15). 3

10 Mevcut veriler ülkemizde milyon KOAH lı hastanın bulunduğunu işaret etmektedir. Sağlık Bakanlığı verilerine göre yılları arasında kronik bronşit, amfizem ve astım tanısıyla hastanelerden taburcu edilen hastaların sayısı 3.1 kat (100 binde ), ve bu hastalar arasında ölümler 5.1 kat (100 binde ) artmıştır. Bu verilere göre KOAH, hastanelerde gerçekleşen en yaygın ölüm nedenleri sıralamasında 11. sırada yer almaktadır(16). Türkiyede KOAH gelişiminde sigara içimine ek olarak, tezek kullanımı, keten-kenevir işçiliği, odun sobası kullanımı ve asbestle karşılaşmanın rolü konusunda çalışmalar sürmektedir(17). Risk Faktörleri: Tablo 1. KOAH ta risk faktörleri (17) Çevresel Faktörler Konakçı ile ilgili faktörler Sigara içimi Alfa-1 antitripsin eksikliği Aktif sigara içimi Genetik faktörler Pasif sigara içimi Aile öyküsü Annenin sigara içimi Etnik faktörler Mesleki karşılaşmalar Yaş Hava kirliliği Hava yolu aşırı cevaplılığı Dış ortam Atopi İç ortam Düşük doğum ağırlığı Sosyoekonomik faktörler / yoksulluk Semptomlar (aşırı mukus yapımı vb) Diyetle ilgili faktörler Yüksek tuzlu diyet Diyette antioksidan vitaminlerin azlığı Diyette doymamış yağ asitlerinin azlığı Enfeksiyonlar Bilinen Risk Faktörleri: A. Aktif Sigara İçimi: Günümüzde KOAH gelişiminde en önemli risk faktörü sigara içimidir. Gelişmiş ülkelerde KOAH gelişiminden %80-90 oranında sigara içiminin sorumlu olduğu, sigara içmeyenlere göre sigara içenlerde KOAH gelişme riskinin kat arttığı, KOAH nedeniyle gerçekleşen ölümlerin erkeklerde %85 inden, kadınlarda ise %69 undan sigara içiminin sorumlu olduğu bildirilmiştir. Son 30 yılda yapılan çalışmalarda, sigara içimi 4

11 ile KOAH gelişimi arasındaki ilişki, herhangi bir kuşkuya yer vermeyecek açıklıkta gösterilmiş ve içilen sigara miktarı ile FEV 1 deki yıllık azalmanın büyüklüğü arasında çok güçlü bir doz-cevap ilişkisinin bulunduğu öğrenilmiştir. Sigara içiminin etkileri, sigara içiminin yoğunluğu ile (günde içilen sigara miktarı (paket) x sigara içme süresi (yıl)) yakından ilişkilidir. Hastalarda genellikle 20 paket/yıldan fazla sigara içme öyküsü saptanır. Sigara içiminin bırakılması durumunda akciğer fonksiyonlarında düzelme, FEV 1 deki yıllık azalmada küçülme, solunum semptomlarında hafifleme gözlenmektedir. Sigara içicilerin %50 sinde kronik bronşit gelişirken, ancak %15-20 sinde klinik olarak anlamlı boyutta KOAH gelişmektedir. Bu durum, bazı sigara içicilerin sigara dumanının zararlı etkilerine karşı daha duyarlı olmasıyla ilişkili olabilir. Yapılan son çalışmalarda, sigara içiminin zararlı etkilerine karşı kadınların daha duyarlı oldukları bildirilmiştir(17, 18). B. Mesleki karşılaşma: İşyeri ortamında organik-inorganik toz, duman ve gazlarla karşılaşan işçilerde KOAH daha sık görülmektedir. Madenlerde, metal işleri/fırınlarda, ulaşımda, odun/kağıt işlerinde, inşaat/beton işlerinde, tahıl ve pamuk işlerinde, hayvan yemi ile ilgili işlerde çalışan işçilerde ve çiftçilerde KOAH gelişme riski yüksektir. Popülasyon çalışmaları, dumanlı ve özellikle de tozlu işyerlerinde çalışanlarda KOAH gelişme riskinin daha yüksek olduğunu göstermektedir. Sigara içimi ve çevresel/mesleki karşılaşmalar karşılıklı olarak birbirlerinin etkilerini artırmaktadırlar. Sosyoekonomik durum da bu etkileşime katkıda bulunan bir diğer faktör olarak görünmektedir(17). C. Kalıtsal alfa-1 antitripsin eksikliği: Konjenital alfa-1 antitripsin (AAT) enzim eksikliği, serum AAT düzeylerinde belirgin azalma ve yaşlarında amfizem gelişme riski ile karakterize kalıtsal bir hastalıktır. Kalıtsal AAT eksikliği, günümüzde KOAH gelişimine neden olduğu bilinen tek genetik anormalliktir. Kuzey Amerika ülkelerinde yapılan çalışmalarda AAT eksikliğinin, KOAH lı hastaların %1 inden azında hastalık gelişiminden sorumlu olduğu bildirilmiştir. AAT eksikliği, birbirinden farklı üç organ sisteminde değişik klinik görünümlere neden olmaktadır. Bunlar; akciğerler (amfizem, hava yolu hastalıkları), karaciğer (yenidoğan hepatiti, çocuk ve yetişkinlerde siroz, hepatoma) ve deridir (pannikulit)(17). Tablo 2. AAT incelenmesi gereken durumlar (12) Sigara içmeyen kişilerde hava akımı obstrüksiyonu ile birlikte kronik bronşit varsa Bronşiyektazide (özellikle hastalık gelişimi için belirgin bir risk faktörü yoksa) Orta şiddetli hava akımı obstrüksiyonu ile birlikte erken yaşta (50 yaş öncesinde) başlayan KOAH Akciğer tabanlarında belirgin amfizem varlığında 5

12 Tedaviye yanıt vermeyen astım vakalarında (özellikle 50 yaş altındaki grupta) Ailevi AAT eksikliği bulunan kişilerde Elli yaşından önce KOAH gelişenlerde Belirgin bir risk faktörünün bulunmadığı sirotik hastalarda KOAH İçin Olası Risk Faktörleri: Hava kirliliği, pasif sigara içimi, ailevi ve genetik faktörler, solunum sistemi infeksiyonları, atopi, hava yolu aşırı cevaplılığı, astım, düşük doğum ağırlığı, beslenme, toraks deformiteleri gibi nedenler KOAH için olası risk faktörlerindendir(17). Solunum Sistemi İnfeksiyonları: Çocukluk çağında özellikle de yaşamın ilk yılında geçirilen solunum yolu infeksiyonları, akciğer gelişimini ve savunma mekanizmalarını olumsuz etkileyerek ileri yaşlarda KOAH gelişimi için risk oluşturur. Özellikle viral infeksiyonlar (respiratuar sinsityal virüs) inflamasyona zemin oluşturarak yaşamın sonraki dönemlerinde solunum semptomlarında artış ve akciğer fonksiyonlarında azalmaya neden olabilmektedir. Adenovirüs gibi latent viral infeksiyonların da KOAH a predispozisyon oluşturabileceğine dair bazı bulgular vardır. KOAH lı hastalarda, normal bireylere göre viral DNA ekspresyonunun arttığı gösterilmiştir. Hayvan deneylerinde de kronik adenoviral infeksiyonların, sigara dumanı ile indüklenen inflamasyonu ilerlettiği görülmüştür. İleri yaşlarda ataklara neden olan solunum infeksiyonları da fonksiyonel bozulmayı hızlandırabilir(19). Fakat, sık alevlenme geçirenlerde akciğer fonksiyonlarında bozulma olduğu görüşü, yapılan dört prospektif çalışmadan sadece birinde gösterilebilmiştir. Bakteriyel patojenlere karşı konakçı yanıtı, hava yollarında nötrofil birikimine neden olabilir. Nötrofillerden salınan elastaz ve toksik oksidanlar, mukus üretimine, siliyer fonksiyonlarda bozulmaya ve epitel hasarına neden olabilir. Mukoza zedelenmesi, epitel yüzeyinde bakterilerin bağlanması için yeni reseptörlerin ortaya çıkmasına yol açabilir. Tamir sürecinde de H. influenzea ve P. aeruginosa gibi patojenlerin bağlanmasını kolaylaştıran yeni yüzey karbonhidratları ortaya çıkabilir(17). Bronşiyektazi gelişimini açıklamak için ileri sürülen Kısır Döngü Hipotezi nin, KOAH için de geçerli olduğunu savunan bir grup araştırmacı, KOAH lı hastaların alt solunum yollarında bulunan bakteriyel kolonizasyonun eradike edilmesi veya azaltılması ile, hastalığın ilerlemesinin önlenebileceğini ileri sürmektedir(20). Doğal Seyir ve Prognoz: KOAH morbidite ve mortalitesinin en önemli belirleyicisi FEV 1 deki azalmadır. Bu nedenle KOAH seyri, yıllık FEV 1 azalması ile değerlendirilir. 6

13 Sigara içmeyen sağlıklı kişilerde FEV 1 değeri, yaklaşık 35 yaşından sonra her yıl ml kadar azalır. Ortalama sigara içicilerde, FEV 1 deki yıllık azalma miktarı sigara içmeyenlerin yaklaşık 2 katıdır. Ancak bu azalma sigaranın zararlı etkilerine daha çok duyarlı kişilerde günlük sigara tüketimine paralel olarak daha hızlı olup, yılda 150 ml ye kadar ulaşabilmektedir. Duyarlı sigara içenler olarak adlandırılan bu kişileri belirleyecek herhangi bir laboratuvar testi yoktur. Ailede KOAH öyküsü, çocuklukta geçirilen solunum sistemi infeksiyonları, pasif sigara içiciliği ve bronş hiperreaktivitesi bireysel duyarlılığa yol açabilir. Sigaranın bırakılması FEV 1 deki azalma hızını yavaşlatır ve FEV 1 azalma hızı, hiç sigara içmemiş aynı yaştaki kişilerdeki değerlere ulaşır. Bu nedenle sigaranın bırakılması hangi yaşta olursa olsun, prognozu olumlu yönde etkilemektedir(21). Hava yolu obstrüksiyonunun reversibilite özelliği taşıması, prognoz açısından olumlu bir faktördür. Ağır hava yolu obstrüksiyonu varsa ve hiperkapni ile birlikte ise, prognoz kötüdür. Prognoz, özellikle FEV 1 değeri beklenenin <%50 si olan hastalarda kötüdür. FEV 1 değeri 1 litrenin altında olanlarda solunumsal yetersizlik gelişir ve oluşan ciddi dispne nedeniyle günlük etkinlikler sürdürülemez. Bu hastalarda 1 yıl içinde mortalite yaklaşık %50 dir. Ağır hava yolu obstrüksiyonuna rağmen bazı hastaların daha uzun süre, hatta 15 yıl yaşayabildikleri saptanmıştır. Bunun olası nedeni, KOAH ta ölümlerin genellikle akut solunum yetmezliği, pnömoni, pnömotoraks, kardiyak aritmi veya akciğer embolisi gibi komplikasyonlar sonucu olmasıdır. KOAH ta yaşam süresini kısaltan faktörler Tablo 3 te görülmektedir. Tablo 3. KOAH ta yaşam süresini kısaltan faktörler(22) İleri yaş Sigara içmeye devam edilmesi FEV 1 in <%50 olması FEV 1 deki azalmanın hızlı olması Bronkodilatöre yanıtsızlık Tedavi edilemeyen ileri dereceli hipoksemi Kor pulmonale Patogenez: 7

14 KOAH hava yolları, parankim ve vasküler yapıların inflamasyonu ile karakterizedir. Hastalığın patogenezinde inflamasyona ek olarak proteinaz-antiproteinaz dengesizliği ve oksidatif stresin de etkisi vardır. Akciğerlerdeki harabiyet, -1 antitripsin yetmezliğinde olduğu gibi direkt olarak proteinaz-antiproteinaz dengesizliğine bağlı olabileceği gibi; sıklıkla çevresel etkenlerin başlattığı inflamasyon ve bunun sonucu olan proteolitik etkiye bağlıdır. Epidemiyolojik çalışmalar partikül, toz ve dumanın, özellikle de sigara dumanının majör rol oynadığını göstermiştir. Akciğerlerin koruma ve tamir mekanizmaları da yetersiz ise bu etkenler, mukus hipersekresyonu, vasküler yapılarda bozulma, hava yolu daralması, fibrozis ve parankim destrüksiyonu gibi patolojik değişikliklere yol açar(23). Tüm bu patolojik değişiklikler, hava akımı kısıtlanmasına ve KOAH da gözlenen diğer tüm fizyolojik değişikliklerin gelişimine yol açar. Sigaraya maruz kalan bireylerin bronş duvarının histopatalojik incelemelerinde, duvar epitelinde yer yer destrüksiyon, periferik hava yollarında Goblet hücrelerinin sayısında artış, epitelyal ve subepitelyal tabakada nötrofil, makrofaj, T-lenfosit birikimi izlenmektedir. Ayrıca bronş duvarında ödem (permeabilite artışına bağlı olarak), düz kas kitlesinde artış bulunmaktadır. Sigara içen kronik bronşitlilerde KOAH olsun, olmasın bronş biyopsilerinde nötrofiller gözlenirken, hava yolu obstrüksiyonu geliştiğinde ise; yüzey epitelinde T-lenfositleri ve nötrofillerin, subepitel tabakada ise T- lenfositleri ve makrofajların arttığı izlenmiştir(24, 25). KOAH patogenezinde kronik inflamasyonun rolü çok önemlidir. KOAH da kronik inflamasyonla ilişkili patolojik değişiklikler, santral hava yollarında, küçük hava yollarında (bronşiyollerde), akciğer parankiminde bulunmaktadır. Hastalık progresyon gösterdiği zaman değişiklikler pulmoner dolaşım, kalp ve solunum kaslarına da yansımaktadır. İnflamasyonun yoğunluğu, hücresel ve moleküler özellikleri hastalık ilerledikçe değişiklik göstermektedir (19). İnflamatuvar süreç için gerekli olan stimülus konusunda net bir bilgi bulunmamakla birlikte, sigara dumanı ile karşılaşan hava yolu epitelinde ortaya çıkan hasarın, hava yolunda inflamasyonu başlatıp, devam ettirdiği düşünülmektedir(26, 27). KOAH lı hastaların hava yolunda, farklı inflamatuvar hücrelerin sayısında artış bulunmaktadır. Gerçekte, bu hücrelerin hangilerinin, ne ölçüde hastalık patogenezine ya da progresyonuna katkıda bulunduğu tam olarak bilinmemektedir. Ancak, KOAH lı hastalarda inflamatuvar hücreler arasında belirgin bir etkileşim bulunduğu bilinmektedir. KOAH patogenezinde sorumlu olduğu düşünülen hücreler ve mediatörler şematik olarak Şekil 1 te gösterilmiştir(19). 8

15 Şekil 1. KOAH da hücresel mekanizmalar (19). Sonuçta KOAH ta; Normal nitelikteki mukus mukosiliyer klerensin devamı ile bakteri klerensini sağladığı için faydalıdır. Mukus hipersekresyonunda siliya kaybı varsa, oluşan mukus havuzu bakteri kolonizasyonuna izin vermektedir. Bu havuzdaki bakterilerden kaynaklanan toksinler endotel hasarı oluşturmakta ve nötrofilik yanıtı tetiklemektedir. KOAH ta mukus hipersekresyonu için goblet hücrelerinin boyutunda ya da sayısında artış her zaman gerekli değildir, inflamasyon tek başına yeterli olabilmektedir. 9

16 KOAH lı hastaların biopsilerinde; lökosit yoğunluğunda artış görülmektedir. Bunların da çok büyük bir çoğunluğunu(>%70) CD8+T-lenfositleri oluşturmaktadır. Bu durum astımda izlenenden oldukça farklıdır. FEV 1 (% si) ile CD8+T-lenfosit sayısı arasında negatif bir korelasyon bulunmaktadır. Patoloji : KOAH ile ilgili patolojik değişiklikler, büyük hava yollarında, küçük hava yollarında ve akciğer parenkiminde görülür. Buna ek olarak, ağır KOAH ta pulmoner dolaşım, sağ ventrikül, diyafragma ve diğer solunum kasları da etkilenmektedir. Büyük hava yolları: Kronik bronşitin temel özelliği olan aşırı mukus salgılanması, büyük hava yollarından kaynaklanmaktadır. Sigara dumanı ve diğer irritanlara kronik olarak maruz kalma, submukozal bez kütlesinde (bez hücrelerinin sayı ve büyüklüğünde) ve yüzey epitelindeki mukus salgılayan hücrelerin (Goblet hücreleri) sayısında artışa yol açmaktadır. Buna ek olarak, epitel hücrelerinde atrofi, yerel skuamöz metaplazi, siliyer hücrelerin sayısında ve ortalama siliyer uzunlukta azalma görülür. Son yapılan çalışmalarda, hava yolu epiteli ve submukozal bezlerde T lenfosit ve nötrofillerin, submukozada ise T lenfosit ve makrofajların egemen olduğu bir inflamasyon bulunduğu bildirilmiştir. Bu çalışmalarda, CD8+ T lenfositlerin egemen T lenfosit altgrubu olarak inflamasyonda rol oynadığı, hava yolu inflamasyonu ile hava yolu obstrüksiyonu arasında yakın bir ilişki bulunduğu gösterilmiştir. İnflamasyon, hava yolu duvarında kalınlaşmaya ve lümende ilerleyici daralmaya yol açabilmektedir(28). Küçük hava yolları: Çapı 2mm den küçük bronş ve bronşiyollerden oluşan periferik hava yollarında, muköz tıkaçlar, goblet hücre metaplazisi, hava yolu duvarında inflamasyon, peribronşiyal fibrozis, düz kas hipertrofisi ile iç çapı 400 mikrondan küçük hava yollarında artış görülür(24). Bu değişiklikler, hava yolu duvarında kalınlaşmaya neden olarak lümende daralmaya yol açmakta ve hava yolu obstrüksiyonu gelişimine katkıda bulunmaktadır. Hava yolu duvarındaki inflamasyon, çevresindeki alveollerin duvarında hasara neden olarak, alveoler tutunmada azalmaya ve hava yolunda bükülme/deformasyona yol açmaktadır. Normalde bronşiyollerin temel sekretuar hücresi olan Clara hücreleri sigara içenlerde azalmakta ve Goblet hücrelerinin sayısı artmaktadır (muköz metaplazi). Bu durum, küçük hava yollarında surfaktan sentezinin azalmasına, mukus birikimine, antiproteaz savunmanın kaybına ve sonuçta bu hava yollarının stabilitesinin bozulmasına yol açar(29). KOAH ta Goblet hücreleri ve submüköz bezlerin kütlesindeki artış müköz salgıda artma ile sonuçlanır ve bu da lümenin sekresyon ile daralması hatta bazen tıkanmasına neden olur. Öte yandan laktoferrin ve lizozim içeren seroz bezler, artan müköz bezler nedeni ile oransal ve sayısal 10

17 olarak azalır. Bu azalma hava yolu hasarının ve bakteriyel kolonizasyonun kolaylaşmasına yol açar(24). Kronik inflamatuar hastalıklarda erken dönemlerden itibaren tamir süreci de başlar. Bunun sonucunda bazı yapısal değişiklikler meydana gelir. Bunlar submukoza ve adventisyada kalınlaşma, müköz bezlerde artış, bronşiyal mikrodamarlarda ve düz kas kütlesinde artış olarak özetlenebilir. Kronik inflamasyon ve tamir süreci boyunca gelişen yapısal değişiklikler remodelling olarak adlandırılır (30). KOAH ta küçük hava yolu inflamasyonu ve onu takiben gelişen remodelling fonksiyonel bozukluğun temelini oluşturan değişikliklerdir. Astımda hava akımının kısıtlandığı primer alan büyük ve orta çaplı hava yolları iken, KOAH ta ilk etkilenen alan periferik hava yollarıdır(17). Akciğer parenkimi: KOAH ta akciğer parenkiminde gözlenen temel değişiklik amfizemdir. Amfizem, terminal bronşiyol distalindeki hava boşluklarında, belirgin fibrozis olmaksızın, duvar hasarı ile birlikte anormal ve kalıcı genişleme olarak tanımlanır. Asinüs içinde etkiledikleri bölgeye göre iki farklı amfizem şekli tanımlanmıştır. Sentriasiner (sentrilobüler) amfizemde, asinüsün merkezi kısmı etkilenmiştir ve esas olarak respiratuar bronşiyollerde yerel yıkım gözlenmektedir. Buna karşılık, panasiner (panlobüler) amfizemde terminal bronşiyol distalindeki tüm hava boşlukları etkilenmiştir. AAT eksikliğinde gözlenen erken amfizem, panlobüler tiptedir ve sigara içenlerde görülen sentrilobüler amfizemden farklı olarak genellikle alt loblarda görülür. Özel bir amfizem şekli olan büller ise, çapı 1cm den büyük, yerel genişleme gösteren subplevral amfizem alanlarıdır. Diğer değişiklikler: KOAH ta alveoler hipoksi gelişimi ile pulmoner arteriollerin medial düz kasları, normalde kas içermeyen distaldeki damarlara doğru yayılır ve intimada kalınlaşma görülür. Bu değişikliklere ek olarak, amfizem nedeniyle pulmoner damar yatağında kayıp gelişir. Oluşan pulmoner hipertansiyon, sağ ventrikülde dilatasyon ve hipertrofi gelişimine (kor pulmonale) yol açabilir. Bazı olgularda diyafragma atrofisi de görülebilir(22). Fizyopatoloji: KOAH'ta saptanan temel fizyopatolojik değişiklik, ekspiratuar hava akımı obstrüksiyonudur. Bu sonuçtan sorumlu iki temel patofizyolojik süreç bulunmaktadır. Bunlardan ilki proteolitik akciğer parenkim hasarıdır. Bu hasar, amfizem gelişimine ve akciğer esnekliğinde kayba neden olmaktadır. Akciğerlerin elastik geri çekilme (recoil) özelliğindeki kayıp, alveollerin hava yollarına uyguladıkları ışınsal çekişte azalmaya ve hava yollarının daralmasına yol açmaktadır. Bu durum, hava yollarının ekspirasyonda erkenden kapanmasına ve akciğerde hava hapsine (statik hiperinflasyon) yol açar. İkinci süreç ise küçük 11

18 hava yolu hastalığıdır. Küçük hava yollarındaki inflamasyon ve peribronşiyal fibrozis, bu hava yollarının daralmasına yol açmaktadır. Küçük hava yolu hastalığı ve amfizem, hem hava yolu direncinde artmaya, hem de maksimum ekspiratuar hava akım hızında azalmaya neden olur. Ancak, KOAH'ta kronik hava yolu obstrüksiyonu gelişmesinde hangi mekanizmanın egemen rol oynadığı bilinmemektedir. KOAH'ın temel özelliği olan kronik hava yolu obstrüksiyonu, ekspiratuar akım hızında azalmaya, ventilasyon dağılımı ve gaz değişiminde bozulmaya ve akciğerlerde aşırı havalanmaya neden olur. KOAH'ta hava akımını etkileyen patolojik değişikliklerin çoğu akciğerde düzenli bir dağılım göstermez. Kronik bronşitte hava yolu darlığının yeri düzensiz bir dağılım gösterirken, amfizematöz lezyonların şiddeti de bölgelere göre farklılık gösterir. Bu durum ventilasyonun tüm akciğerde benzer bir dağılım göstermemesine ve bazı akciğer bölgelerinin diğerlerine göre daha az ventile olmasına yol açar. Daha şiddetli etkilenen bölgeler, belirli bir soluk süresinde yeterince boşalamadıklarından bu bölgelerde hava tutulması (dinamik hiperinflasyon) görülür ve yine bu bölgelerde ekspirasyon sonu pozitif basınç (intrensek PEEP) gelişir. Nitekim, KOAH'ın tüm aşamalarında gaz değişimini bozan ve arteriyel hipoksemi gelişimine yol açan temel mekanizma ventilasyon/perfüzyon dengesizliğidir. Kronik hava yolu obstrüksiyonunun en önemli sonuçlarından biri, akciğerlerde aşırı hava birikimidir. Bu durum, RV, FRC ve bazen de TLC'de artışa neden olur. Akciğerin aşırı havalanması, inspiratuar kasların istirahatteki uzunluğunu kısaltır ve sonuçta bu kasların kontraksiyonda oluşturacakları kuvvetin azalmasına yol açar(22, 31). KOAH ta Solunum Merkezindeki Değişiklikler: Solunum merkezinin kimyasal uyaranı olan CO2 miktarı arttıkça akut dönemde CO2 miktarı ile orantılı olarak aktivitesi artar. Artan CO2 kan beyin bariyerini geçer ve beyin sıvısında H+ ve HCO3 haline gelir. KOAH ta solunum merkezi beyin sıvısında artan H iyonu dışında; aşırı gerilmiş alveolerden kalkan Hering-Breuer refleksi, solunumun temel ve yardımcı kaslarının gergin iğciklerinden ve PaO2 nin 60 mm Hg altına inmesi ile aktif hale gelen periferik kemosensitif alanlardan kalkan uyarılarla da daha aktif hale gelmektedir. Solunum merkezi çok aktif iken hedef organ solunum kaslarının lifleri aşırı havalanma nedeniyle ekspiryum ve inspiryumda aşırı kontraksiyon halinde olup uyaranlara düşük cevap oluştururlar(32, 33). 12

19 KOAH ta Solunum Kaslarındaki Değişiklikler: İnspiratuar ve ekspiratuar yardımcı kaslar kasıldıklarında daha düşük güç oluştururlar. Diyafragma adalesinin liflerinin kimyasal ve fiziksel yapısı etkilenmiştir. Aşırı havalanma, artan RV diyafragmaları batına doğru itmiştir. Diyafragmalar düzleşmiştir. Bazı olgularda, kubbe; diyafragmanın yapıştığı serbest ön kotların altına inmiştir. KOAH lı hastalarda solunum kasları, artmış frekansla birlikte sık sık kasılmakta ve kısa süreli gevşeme periyodunda kalmaktadır. Kronik hipoksi, hiperkarbi, asidoz ve artmış frekans, solunum kaslarını yormaktadır. Elektron mikroskopi çalışmaları ile, solunum kaslarının kapiller sayısının sağlıklı kontrollere oranla azaldığı gösterilmiştir. Kas hücrelerinin mitokondri sayısı, KOAH olgularında azalmıştır. Vakaların kas biyopsilerinde sitrat sentetaz, suksinat dehidrogenaz ve 3 hidroksiasil-coa dehidrogenaz gibi oksidatif enzimlerin de düşük olduğu gösterilmiştir. Sıvı-elektrolit dengesizliği, kardiyak fonksiyon kusurlarının varlığı, yaş ve kortikosteroid kullanımı da kaslarda fonksiyon bozukluklarına sebep olabilir. Kronik hipoksi, hiperkarbi, asidoz, uyku esnasında kortikal uyarının azalması ve üst solunum yollarındaki gerilim reseptörlerinin aktivitelerinin azalması, KOAH olgularında uyku apnehipopne sendromuna neden olabilir(32, 34). Pulmoner Hipertansiyon, Kor Pulmonale ve Kardiyak Fonksiyonlar: Solunum yollarında daralmanın ve VA/Q oranı bozukluğunun ortaya çıkarttığı hipoksi küçük, periferik pulmoner arter kapillerlerinin intimasında kalınlaşma ile birliktedir. Müsküler nitelikteki bu arterlerde oluşan medial hipertrofi pulmoner hipertansiyon oluşmasında önemlidir. Kronik hipoksi ile birlikte hiperkarbi ve asidoz intima kalınlaşmasını hızlandırır. KOAH olgularında, proteazlar ve oksidanlar elastik dokuda yıkım meydana getirmektedirler. Bu yıkım alveol duvarı ile birlikte pulmoner arter kapillerlerini de içermektedir. Ayrıca aşırı derecede gergin alveoller, duvarlarındaki pulmoner kapillerlere mekanik baskı uygulayabilir. Artmış hematokrit ile birlikte kronik hipoksinin, endotel hücre yüzeyine lökosit ve trombositlerin adezyonunu kolaylaştırması, pulmoner arterlerde lokal trombüs oluşumunu kolaylaştırır(35). Ayrıca hareketleri dispne nedeniyle kısıtlanmış ve ortopneik olgularda, yaş faktörünün de katkısı ile alt ekstremitelerde oluşan tromboflebitik ve flebotrombotik alt ekstremite venlerinden mikro embolilerin oluşumu da seyrek değildir(36, 37). Tüm bunlar pulmoner arter basıncının artışı ile sonuçlanır. Pulmoner hipertansiyon ise kor pulmonaleye sebep olur. Hiperkarbinin eşlik ettiği kronik hipoksemili olgularda, sağ ventrikül hipertrofisi daha sık görülür. Kor pulmonale akciğerlerin fonksiyon ve yapısını etkileyen hastalıklara bağlı 13

20 olarak oluşur, sağ ventrikül hipertrofisidir. Kronik hipoksinin olduğu KOAH vakalarında hiperkarbi ile birlikte periferik ödem ve artan dispnenin varlığı, stabil döneme göre yükselen pulmoner arter basıncına ve kor pulmonaleye işaret eder. Konjestif kalp yetmezliği oluşana kadar kardiyak atım hacmi normal kalabilir. Sağ ventrikül diyastol sonu basıncının artması ile birlikte, sağ ventrikül kontraktibilitesinin azalması periferik ödeme sebep olur. Sağ ventrikül yetmezliği yanında kronik hipoksi ve hiperkarbinin provoke ettiği tuz ve su retansiyonu ödemin önemli nedenidir. Hipoksi böbrek kan akımını kısıtlar. Hipoksik ve hiperkarbik KOAH lılarda arginin vazopressin seviyesi de uygunsuz şekilde yüksektir. KOAH a bağlı kronik kor pulmonalede hipoksi ve hiperkarbi ile birlikte sol ventrikül basıncındaki değişiklikler, tuz ve su retansiyonu; sol kalp yapı ve fonksiyonunu da etkileyerek konjestif kalp yetmezliğine neden olur(36-37). KOAH AKUT ATAĞI KOAH'lı hastalarda hastalığın seyri boyunca gözlenen ekzaserbasyonlar (alevlenme, atak) önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Ekzaserbasyonlar hastane tedavisine gereksinim gösterebilir ve hastanın günlük aktivitesini ve dolayısıyla hayat kalitesini olumsuz yönde etkileyebilir. Bazı KOAH'lı hastalarda ekzaserbasyon sıklığı daha fazladır, ancak bunun nedenleri iyi bilinmemektedir. Ayrıca, ekzaserbasyona yatkın hastalarda atak gelişimini, şiddetini veya süresini belirleyen faktörlerin neler olduğu konusunda da yeterli bilgi bulunmamaktadır. Son çalışmaların sonuçları hava yolu inflamasyonundaki artışın ekzaserbasyon sıklığı üzerinde rolü olduğunu düşündürmekteyse de bunun sebep mi, sonuç mu olduğu açık değildir(38). Hastalık tüm dünyada önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Dünya Sağlık Örgütü'nün (DSÖ) tahminlerine göre günümüzde 600 milyon KOAH'lı hasta vardır ve her yıl bunların üç milyonu ölmektedir(11). Hastalığa ikincil morbidite ve mortalitenin önümüzdeki yıllarda ileri derecede artması beklenmektedir. KOAH'lı hastalarda hastalıkla ilgili semptomların genellikle kış aylarında şiddetlendiği gözlenmektedir. KOAH'ta alevlenme olarak tanımlanan bu durum, hastaların hastaneye veya acil servislere başvurularında ve günlük yaşam aktivitelerinin bozulmasında en önemli nedendir(39). KOAH'ta alevlenme oldukça yaygındır. Fakat hastaların, muhtemelen semptomlarında oluşan sık değişikliklere uyum sağlamalarından ötürü, geçirdikleri alevlenmelerin sadece % 50'sini hekimlerine bildirdikleri gösterilmiştir(40). KOAH'lı hastalarda yapılan büyük 14

21 popülasyon çalışmalarında, hafif KOAH'lı hastalarda (FEV 1 >%50 beklenenin) önemsiz sayıda alevlenme geliştiği, buna karşılık orta-şiddetli KOAH'a sahip hastalarda alevlenme sayısının hasta başına yılda olduğu bildirilmiştir. KOAH'lı hastaların bazılannda alevlenmelerin daha sık görülmesinin nedeni henüz bilinmemektedir(41). KOAH alevlenmeleri, hastaların yaşam kalitelerini ileri derecede bozmakla kalmamakta, aynı zamanda entübasyon ve mekanik ventilasyon gerektiren solunum yetmezliği ile sonuçlanan birçok fizyolojik bozulmalara da yol açmaktadır. KOAH alevlenmesi nedeniyle hastaneye yatırılanlarda mortalite oranı %10-30 arasında değişmekte, mekanik ventilasyona gereksinim gösterenlerde bu oran artmaktadır(42, 43). KOAH alevlenmelerinde, semptomlar ortalama 7 günde iyileşmekteyken; zirve akım hızı (peak flow) ortalama 6 günde yükselmeye başlamaktadır. Fakat, alevlenmenin 35. gününde zirve akım hızı alevlenmelerin sadece %75'inde alevlenme öncesi değerlerine dönmekte, 91. günde ise hastaların %7.1'inde henüz zirve akım hızının bazal düzeylere dönmediği görülmektedir(44). Alevlenmenin başlangıcında artmış dispne ve soğuk algınlığı semptomlarının varlığı iyileşme süresini uzatmaktadır. Bu sürenin uzamasında viral infeksiyonlar kadar alevlenme nedenine yönelik tedavinin yetersizliği veya alevlenme nedeninin sürekliliği de rol oynayabilir. Yapılan bir çalışmada virüs dışı nedenlerle oluşan alevlenmelerin ortalama 6 günde, viral nedenlere bağli olanların ise ortalama 13 günde iyileştiği, viral infeksiyonların şiddetli ve sık alevlenmelerle ilişkili olduğu bildirilmiştir(45). KOAH alevlenmeleri, sağlık kuruluşları üzerinde büyük bir iş yükü oluştururken, çok ciddi sağlık harcamalarına da yol açmaktadır. ABD'de birinci basamak sağlık kuruluşlarına KOAH ve alevlenme nedeniyle her yıl 14 milyon kişi başvurmaktadır. Bu ülkede KOAH, hastalık nedeniyle işe gidememenin en önemli ikinci nedeni, evde bakım hizmetlerinin ise üçüncü en önemli nedenidir. ABD de hastalığın neden olduğu doğrudan ve dolaylı harcamaların toplamı 24 milyardır(1993)(46). Tanım: Atağı tanımlayan ekzaserbasyon kelimesi Latince "acerbus" kelimesinden kaynaklanmaktadır. Bu kelime sert, acı, keskin gibi anlamlar taşır. KOAH ekzaserbasyonu teriminin anlamı ise çelişkilidir. Bu terimle hastalığın şiddetlenmesi mi, daha kötü seyretmesi mi yoksa tamamen farklı bir tablonun mu kastedildiği belirsizdir. KOAH ekzaserbasyonu sıklıkla akut solunum yetmezliğine neden olmakla birlikte, KOAH ta görülen her solunum yetmezliğinin sebebi ekzaserbasyon değildir(47). Günümüzde KOAH alevlenmesinin, herkesçe kabul edilen açık veya standardize edilmiş bir tanımlaması bulunmamaktadır. KOAH konusunda şimdiye kadar yayınlanan ulusal ve uluslararası tanı-tedavi rehberlerinde de net tanımlamalar yapılmamıştır. Şimdiye 15

22 kadar yapılan tanımlamalar, alevlenmenin etiyolojisine (infektif-noninfektif), semptomlardaki artmaya veya sağlık hizmetlerinden yararlanmaya göre yapılmıştır. Bunların içinde en çok bilineni, Anthonisen ve arkadaşlarınca 1987'de yapılan bir çalışmada kullanılandır (48). KOAH alevlenmesinde antibiyotik tedavisinin etkili olup olmadığını araştırmak amacıyla yapılan bu çalışmada KOAH alevlenmesi; dispnede, balgam miktarında ve balgam prülansındaki artış gibi infeksiyöz etiyolojiyi işaret eden terimlerle tanımlanmıştır. Oysa çok değişik semptomlar bulunmakta, balgam miktarı ve/veya prülansında artış olması veya olmaması resmin sadece bir bölümünü yansıtmaktadır. Böyle bir tanımlama, alevlenmenin diğer semptomlarına sahip hastaları dışlamaktadır. KOAH alevlenmesinde uygun bir tanımlama oluşturmaları için 1999'da Aspen Akciğer Konferansı'ndan sonra ABD'li ve Avrupalı birçok hekimden oluşan bir çalışma grubu oluşturulmuştur. Çalışma grubu, KOAH'lı hastalarda gözlenen semptomlardaki dalgalanmalar ve ek hastalıkların rolü nedeniyle standart bir tanımlama yapmakta oldukça zorlanmıştır. Çünkü her KOAH'lı hasta semptomlarında, akciğer fonksiyonlarında ve genel durumunda günlük dalgalanmalar yaşamaktadır. Alevlenmeyi tanımlarken, beklenen bu günlük değişikliklerin ötesinde bir bozulmayı dikkate almak gerekmektedir. Daha da ötesi, hastalarda alevlenme döneminde gözlenen farklı semptom ve bulguların altında alevlenme etiyolojisi ve patofizyolojisindeki farklılıklar da rol oynamaktadır. Ek hastalıkların varlığı da durumu karıştıran bir diğer faktör gibi görünmektedir. Çünkü bu hastalıklar da solunumsal semptomlara neden olabilmekte ve KOAH ile yaşam kalitesi arasındaki ilişkileri etkileyebilmektedir. O nedenle hekimlerin KOAH alevlenmesi ile bu alevlenmeleri tetikleyebilen ek hastalıkları (pnömoni, kalp yetmezliği, pulmoner emboli) ayırt etmesi gerekmektedir (49). Aynı çalışma grubu, KOAH alevlenmelerinin şiddetini sağlık hizmetlerini kullanma temelinde aşağıdaki şekilde sınıflandırmıştır: a. Hafif alevlenme: Hastanın artan tedavi gereksinimini kendi normal ortamında (ev, işyeri) karşıladığı alevlenmeler b. Orta şiddetli alevlenme: Hastanın artan tedavi gereksinimi için bir tıbbi yardım aradığı alevlenmeler (Doktoruna veya hastane polikliniğine başvuru) c. Şiddetli alevlenme: Hasta veya yakınının hastalıktaki belirgin ve/veya hızlı bozulmayı fark etttiği ve hastane tedavisini gerektiren alevlenmeler Not: Temeldeki KOAH'ın şiddeti, ek hastalık varlığı ve geçen yıl içerisinde geçirilen alevlenme sıklığı da alevlenmenin şiddetini belirlemede oldukça önemlidir. Anthonisen ve arkadaşları ise kendi özgül alevlenme tanımlamaları içinde; dispne, balgam miktarı ve balgam pürülansındaki artış gibi temel semptomlardan üçünün varlığını şiddetli 16

23 alevlenme (tip 1), ikisinin varlığını orta şiddetli alevlenme (tip 2) ve sadece birinin varlığını hafif alevlenme (tip 3) olarak tanımlamışlardı (48). Epidemiyoloji: KOAH ın morbiditesi ve mortalitesi giderek artmaktadır. Yapılan çalışmalar KOAH morbiditesinin yaşla birlikte arttığını ve erkeklerde daha fazla olduğunu göstermiştir. Ekzaserbasyonların tekrarlanmasına yol açan risk faktörleri içinde en önemlisi altta yatan hastalığın şiddetidir. Stabil dönemde dispnesi daha fazla hastalarda atak sıklığı daha fazladır. FEV 1 değeri düşük olgularda, atak sıklığının artmasının yanı sıra hastaneye yatma sıklığı daha fazla bulunmuştur. Miravitlles ve arkadaşları yıllık ekzaserbasyon sayısının FEV 1 <%40 olan hastalarda 2.3, FEV 1 >%60 olan olgularda ise 1.6 bulmuşlardır (38). Daha önce geçirilmiş atakların sayısının fazlalığı da ileriki yıllarda atakların sık olacağının bir göstergesidir. Bir diğer faktör ise KOAH la birlikte diyabet veya kalp hastalığı gibi komorbid hastalıkların bulunmasıdır. Özellikle iskemik kalp hastalığının atak geçirme riskini %63 oranında arttırdığı saptanmıştır. Yapılan çalışmalar kardiyak komorbiditenin KOAH ta mortalitenin en iyi göstergelerinden biri olduğunu ortaya çıkarmıştır. Diğer risk faktörleri arasında bulunan ileri yaş ve kronik aşırı mukus hipersekresyonu ekzaserbasyonu kolaylaştırıcı faktörlerdir (50). Etiyoloji: KOAH alevlenmesinin en önemli nedenleri trakeobronşiyal infeksiyonlar ve hava kirliliğidir(51). Fakat şiddetli alevlenmelerin yaklaşık 1/3'ünde neden saptanamamaktadır. Tedaviye uyumsuzluk ve diğer ek olayların (pulmoner emboli, miyokard enfarktüsü vb) alevlenmeyi başlatmada hangi sıklıkta rol oynadıkları bilinmemektedir. Daha önceki yıllarda alevlenmenin ana nedeni olarak düşünülen bakteriyel infeksiyonların rolü günümüzde tartışmalıdır. Birçok araştırmacı, üst solunum yolu viral infeksiyonlarının alevlenmelerde büyük rol oynadığını düşünmektedir (52). Bakteriyel infeksiyonlar: Bazı araştırmacılara göre KOAH alevlenmelerinin yaklaşık % 80'inden infeksiyonlar (%40-50'sinden bakteriler, %30'undan virüsler, %5-10'undan ise atipik bakteriyel patojenler, esas olarak Chlamydia ve Mycoplasma türleri) ve yaklaşık %5'inden hava kirliliği sorumludur(53,54). Hastaların %10-30 unda bakteriyel infeksiyon viral infeksiyonu takiben gelişir (55). Alevlenmelerin %10-20'sinde birden fazla infeksiyöz ajan saptanmaktadır. En çok rol oynayan bakteriler, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae ve H. parainfluenzae'dir. Alevlenmelerde seyrek olarak Staphylococcus aureus, Streptecoccus pyogenes, Escherichia coli ve Pseudomonas aeruginosa da saptanabilir. Özellikle, ağır KOAH'a sahip hastalarda (düşük FEV 1, derin hipoksemi, 17

24 malnütrisyon, sık hastaneye yatma vb) gelişen alevlenmelerde diğer bakterilere göre Enterobacteriaceae ve Pseudomonas aeruginosa daha sık saptanmaktadır. Viral nedenlerle oluşan alevlenmelerin bir kısmında ikincil bakteriyel infeksiyonlar gelişebilmektedir(55) yılları arasında yapılan çalışmaların bir meta-analizi, bu dönem içinde M. catarrhalis infeksiyonu insidansının arttığını ve alevlenmelerde ikinci en yaygın etken haline geldiğini, S. pneumoniae insidansının ise muhtemelen yaygın pnömokok aşısı kullanımına ikincil olarak ciddi oranda azaldığını ve bu organizmanın alevlenmelerden en çok sorumlu üçüncü etken haline geldiğini göstermektedir. H. influenzae tüm bakteriyel alevlenmelerin % 30-70'inden sorumludur. KOAH alevlenmelerinde bakteriyel infeksiyonların rolü konusunda çelişkili görüşler bulunmaktadır (56). Atipik bakteriyel patojenler: KOAH alevlenmelerinde atipik bakteriyel patojenlerin rolü konusunda yeterli bilgi bulunmamaktadır. Yapılan çalışmalarda alevlenmelerin %5-10'undan atipik bakterilerin sorumlu olduğu ileri sürülmüştür (57,58). Legionella'nın bronşiyal infeksiyon nedeni olmadığı, Mycoplasma pneumoniae'nin oldukça nadiren alevlenme yapabileceği, Chlamydia pneumoniae'nin alevlenmelerin %5-10'u ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Yoğun bakım gerektiren şiddetli alevlenmeye sahip hastalarda yapılan bir çalışmada olguların %18'inde C. pneumoniae infeksiyonu saptanmıştır. Son yıllarda kronik C. pneumonia infeksiyonunun KOAH gelişimindeki ve alevlenmelerdeki rolü araştırılmaktadır (59). Solunum sistemi viral infeksiyonları: yılları arasında sınırlı olanaklarla (seroloji ve bazen kültür) yapılan beş çalışmada incelenen 307 alevlenmenin %42'sinden viral infeksiyonların sorumlu olduğu bildirilmiştir. Bu çalışmalarda, alevlenmelerin %12'sinde influenza, %11'inde rinovirüs, %8'inde parainfluenza, %7'sinde RSV, %2'sinde koronavirüs ve %2'sinde adenovirüs infeksiyonu belirlenmiştir. 1998'de yoğun bakım gereksinimi gösteren şiddetli alevlenmeye sahip 50 hastada yapılan bir çalışmada ise hastaların %15.8'inde viral infeksiyon saptanmıştır. Daha sonraları yapılan çalışmalarda ise KOAH alevlenmelerinin % 33-50'sinin soğuk algınlığı semptomları ile ilişkili olduğu bildirilmiş ve viral infeksiyonların sanılandan çok daha yüksek oranlarda alevlenmelerde rol oynadığı ileri sürülmüştür (60, 61). Son yapılan prospektif bir çalışmada 83 KOAH'lı hastada gelişen 168 alevlenme PCR, virüs kültürü ve serolojik yöntemlerle incelenmiştir. Bu çalışmada, alevlenmelerin %64'ünün, alevlenmeden 18 gün öncesine kadar uzayan soğuk algınlığı ile bağlantılı olduğu ve alevlenmelerin %39.2'sinden viral infeksiyonların sorumlu olduğu, viral etkenlerin içinde en sıklıkla (%58.2) rinovirüslerin saptandığı bildirilmiştir. Bu çalışmada, viral infeksiyonlara ikincil alevlenmelerin daha şiddetli olduğu ve bu hastalarda daha sık alevlenme geliştiği gösterilmiş, virüs saptanımı ile hastanın yaşı, cinsiyeti, akciğer fonksiyonları ve kan gazı 18

25 düzeyi arasında bir ilinti bulunmadığı raporlanmıştır. Rinovirüs infeksiyonunun en sık görülen viral alevlenme nedeni olması ilginçtir. Çünkü, sigara içicilerde hava yolu epitelinde rinovirüs reseptörü olan ICAM- 1 artmaktadır (62). Bu durum alt solunum yollarında virüse ikincil infeksiyon gelişimini kolaylaştırabilir. Nitekim, KOAH alevlenmelerinde indüklenmiş balgamda rinovirüs saptanabilmiştir. Hava kirliliği: Hava kirliliğinin KOAH'ta alevlenmeye yol açtığı yaklaşık 50 yıldır bilinmektedir. Gelişmiş batı ülkelerinde alınan önlemlerle, katı yakıtların yanmasıyla ortaya çıkan siyah duman ve sülfürdioksit gibi hava kirleticilerin düzeyi önemli oranda azaltılmıştır. Buna karşılık motorlu araç trafiğinin artmasıyla ozon ve küçük partiküllü hava kirliliği (10 mikrondan küçük) gibi yeni kirleticilerin düzeyinde artmalar başlamıştır. KOAH alevlenmeleri özellikle partikül kirliliğinin düzeyi ile yakından ilişkilidir. Yapılan çalışmalarda sülfürdioksit ve ozon düzeylerinde yapılan azaltmaların KOAH alevlenmesi nedeniyle acil servislere başvurularda azalmaya yol açtığı gösterilmiştir (63). Diğer Faktörler: Hava yolu mukozasında inflamasyonun tetiklediği vasküler konjesyon ve plazma eksüdasyonu da küçük hava yollarının daralmasını arttıran bir diğer faktör olabilir. Goblet hücre hiperplazisi ve aşırı mukus sekresyonu da benzer şekilde küçük hava yolu lümeninde daralmaya katkıda bulunabilir(47). Solunum Yollarında Bakteri Kolonizasyonu: KOAH lı hastaların birçoğunda distal hava yolları potansiyel olarak patojen mikroorganizmalar ile kolonizedir. Bunların başlıcaları H. influenzae, S. pneumoniae ve M. catarrhalis tir. Bazı otörler bu kolonizasyonun klinik olarak bir önemi olmadığını bildirmektedirler. Ancak diğer bazı otörler ise bu kolonizasyonun hava yolu inflamasyonu ve epitel hasarına yol açabileceğini düşünmektedirler. H. influenzae sağlıklı trakeobronşiyal epitele tutunamamakta ancak mukusa ve hasarlı epitel hücrelerine tutunup mukozal hasar oluşturarak kolonizasyonu arttırıcı etki gösterebilmektedir. Bronş epitel hücreleri sigaraya maruz kaldıklarında başta IL-8 olmak üzere çeşitli sitokinlerin salınmasına yol açar. IL-8 kuvvetli bir kemoatraktandır, sigara maruziyeti IL-8 artışına yol açan tek faktör değildir. Khair ve arkadaşları epitel hücrelerinin farklı konsantrasyonlarda H. İnfluenzae lipooligosakkaridine (LOS) maruz bırakıldıklarında, düşük LOS konsantrasyonlarında bile IL-8 salınımı artarken yalnızca yüksek LOS konsantrasyonlarında IL-6 ve TNF-alfa salınımı ile intraselüler adezyon molekül-1 ekspresyonun arttığını göstermişlerdir (64). Hem sigara içimi hem de infeksiyonlar solunum yollarında nötrofil artışına yol açmaktadır. Alt solunum yollarında bakteri kolonizasyonunun nötrofil sayılarında ve miyeloperoksidazda artış ve daha şiddetli bronş obstrüksiyonu ile ilişkili olduğunu gösteren çalışmalar vardır. Bakteri kolonizasyonunun 19