STABİL KRONİK OBSTRÜKTİF AKCİĞER HASTALARINDA BODE İNDEKSİ, KF-36 YAŞAM KALİTESİ ANKETİ VE SOLUNUM FONKSİYON TESTİ PARAMETRELERİ ARASINDAKİ İLİŞKİ

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI YEDİKULE GÖĞÜS HASTALIKLARI VE GÖĞÜS CERRAHİSİ EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ ŞEF DOÇ. DR. B. PINAR YILDIZ STABİL KRONİK OBSTRÜKTİF AKCİĞER HASTALARINDA BODE İNDEKSİ, KF-36 YAŞAM KALİTESİ ANKETİ VE SOLUNUM FONKSİYON TESTİ PARAMETRELERİ ARASINDAKİ İLİŞKİ ( Uzmanlık Tezi ) Dr. Nermin KAPLAN KILIÇKESMEZ İstanbul

2 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimimin son yılında tanıma fırsatı bulduğum, fakat bu kısa zamanda bile bilgi ve deneyimlerini benimle paylaşan, tezimin her aşamasında büyük desteğini gördüğüm sevgili hocam Sn. Şef Doç. Dr. Pınar Yıldız a, Asistanlığımın ilk iki yılında çalışma fırsatı bulduğum, bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım emekli şeflerimizden Sn. Dr. Arman Poluman a, hastanemizin kıymetli başhekimi Sn. Doç.Dr. Sedat Altın a, hastanemiz değerli klinik şefleri Sn. Doç. Dr. Veysel Yılmaz a, Sn. Dr. Sadettin Çıkrıkçıoğlu na, Sn. Doç. Dr. Güngör Çamsarı ya,, Sn. Dr. Emel Çağlar a, Sn. Doç. Dr. Filiz Koşar a, Sn. Doç. Dr. Esin Tuncay a, Sn. Doç. Dr. M. Ali Bedirhan a, Sn. Doç. Dr. Atilla Gürses e, Sn. Dr. İbrahim Dinçer e, Rotasyonlarım sırasında bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi 5. Dahiliye servisi klinik şefi Sn. Dr. Fuat Şar a, Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları klinik şefi Sn. Dr. Özcan Nazlıcan a, Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Radyoloji klinik şefi Sn. Dr. Yıldıray Savaş a, Uzmanlık eğitimime başladığım ilk günden itibaren sevgi ve şevkatlerini gördüğüm, en güzel ve en kötü anlarımda hep yanımda olan, bilgi ve deneyimlerinden her fırsatta yararlandığım ablalarım Sn. Şef Muavini Dr. Firdevs Atabey ve Sn. Şef Muavini Dr. Hanife Can a, - 2 -

3 Yanlarında çalıştığım sürece her konuda yardımlarını gördüğüm, bilgilerinden faydalandığım başta ağabeyim Sn. Dr. Sezai Öztürk olmak üzere Sn. Dr. Füsun Şahin ve Sn. Dr. Güler Özgül e, Asistanlığım süresince birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum sevgili asistan arkadaşlarım Dr. Fatih Ayyıldız, Dr. Mesut Bayraktaroğlu ve Dr. Didem Görgün e, Birlikte çalışma fırsatı bulduğum sevgili arkadaşlarım Dr. Salim Sarıyldız ve Dr. Levent Dalar a, Asistanlığım süresince birlikte uyum içinde çalıştığım sevgili servis hemşirelerimize, tezimde büyük bir özveriyle çalışan sekreterimiz Aylin e ve personelimize, Diğer servislerde çalışan değerli uzman ve asistan arkadaşlarıma, Hastanemiz laboratuar çalışanları ve radyoloji teknisyenlerine, Ayrıca hayatımın her döneminde yanımda olan, her konuda destek veren, sevgilerini esirgemeyen canım aileme, benin için çok sıkıntılı ve stresli geçen şu son birkaç ayda sürekli yanımda olan, bana destek ve moral veren, tezimin yazımında büyük katkıları olan sevgili eşim Kamil e, özellikle tezimin yazım aşamasında bana inanılmaz zorluklar yaşatan canım oğlum Ahmet Yiğit e, Teşekkürü bir borç bilirim. Dr. Nermin Kaplan Kılıçkesmez - 3 -

4 İÇİNDEKİLER GİRİŞ ve AMAÇ... 1 GENEL BİLGİLER... 2 HASTALAR ve METOD BULGULAR TARTIŞMA SONUÇ ve ÖZET KISALTMALAR LİTERATÜRLER

5 GİRİŞ VE AMAÇ KOAH tüm dünya ülkelerinde giderek artan önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Dünyadaki ölüm nedenleri arasında 4. sırada olup, sigara içme bağımlılığının artmasına bağlı olarak 2020 yılında 3. sıraya yükselmesi beklenmektedir (1). KOAH günümüzde hem gelişmiş hem de gelişmekte olan ülkelerde önemli bir sosyo-ekonomik sorun olarak karşımıza çıkmaktadır. Üçüncü dünya ülkelerinde en hızlı artan hastalık olan KOAH, ABD de ölüm nedenleri sıralamasındaki ilk on hastalık arasında ön sıralara yükselen tek hastalıktır (2). Ülkemizde de dünyayla paralel olarak ciddi bir problem haline gelmektedir. Böylesine global bir sorun haline gelen KOAH ın etyopatogenezine dair çalışmalar son yıllarda dünyanın birçok ülkesinde ilgi konusu olmuştur. GOLD a göre KOAH tam olarak geri dönüşü olmayan hava akımı sınırlaması ile karakterize bir hastalıktır. Hava akımı kısıtlanması genellikle ilerleyicidir ve zararlı partikül ve gazlara karşı akciğerlerde gelişen anormal inflamatuar yanıtla ilişkilidir (3, 4). Biz çalışmamızda stabil KOAH lı hastalarda, son yıllarda FEV1 ve diğer solunum fonksiyon testi parametrelerine alternatif olarak, ve hatta daha iyi bir izlem kriteri olduğu öne sürülen BODE indeksi ile, bir genel yaşam kalitesi anketi olan kısa form-36 (KF-36) ve solunum fonksiyon testi parametreleri arasındaki ilişkiyi araştırmayı amaçladık

6 GENEL BİLGİLER KOAH Tanım: KOAH ın tanımlaması konusunda günümüze kadar pek çok zorluklar yaşanmıştır. Öksürük, balgam çıkarma, hışıltılı solunum ve nefes darlığı ile karakterize hastalıkların varlığı Hipokrat tan beri bilinmektedir. 19.yy başlarına kadar nefes darlığı ile eş anlamlı olarak kullanılan astım ilk defa Floyer tarafından 18.yy başlarında tanımlanmıştır. Laennec tarafından 19.yy başlarında steteskopun bulunmasıyla obstrüktif hava yolu hastalıklarını sınıflamak için girişimler başlamıştır. 20.yy ortalarında tüberkülozun kontrol altına alınmasından sonra kronik akciğer hastalıklarına bağlı morbidite ve mortalitedeki artışların farkına varılmış ve bu hastalıkların tabiatı, sıklığı ve nedenlerini belirlemeye yönelik çalışmalar başlatılmıştır. Bu amaçla Ciba vakfının 1958 de düzenlediği Quest Sempozyumu nda kronik hava akımı kısıtlanması ile karakterize hastalıkları tanımlamakta ilk adımlar atılmıştır (5). Bu sempozyumdakine benzer tanımlamalar 1962 de Amerikan Toraks Derneği tarafından da yayınlanmıştır (6). GOLD un tanımına göre KOAH tam olarak geri dönüşü olmayan hava akımı kısıtlanması ile karakterize bir hastalıktır. Hava akımı kısıtlanması genellikle ilerleyicidir ve zararlı gaz ve partiküllere karşı akciğerlerde gelişen anormal inflamatuar yanıtla ilişkilidir (3). Amerikan Toraks Derneği 1995 de yayınladığı Tanı ve Tedavi Rehberi nde, KOAH ı; kronik bronşit ve amfizeme bağlı progresif hava akımı kısıtlanması olarak tanımlamıştır. Hava akımı kısıtlanması genelikle progresiftir, hava yolu hiperreaktivitesi ile birlikte bulunabilir, kısmen reversibl olabilir şeklinde tarif edilmektedir (7)

7 KOAH lı olgularda kronik bronşit ve amfizemden biri veya çoğunlukla ikisi birarada yer alır. Kronik bronşit klinik bir tanımlama olarak karşımızda yer alırken amfizem ise anatomo patolojik bir tanımlamadır (8). Kronik bronşit; bir başka neden bulunmaksızın, birbirini izleyen iki yıl ve her yıl üç ay süre ile devam eden kronik prodüktif öksürüktür (7). Amfizem ise terminal bronşiollerin distalindeki hava yollarının belirgin fibrozis olmaksızın, duvar harabiyeti ile birlikte anormal kalıcı genişlemesidir. ATS nin önerdiği bu tanımlamalar, ERS nin aynı yılda yayınladığı KOAH Tanı ve Tedavi Rehberi ndeki tanımlama ile hemen hemen aynıdır (9). Kronik öksürük ve balgam çıkarma, genellikle hava akımı sınırlamasının gelişiminden yıllar önce başlar. Ancak öksüren ve balgam çıkaran kişilerin tümünde KOAH gelişmez. KOAH ta kronik hava akımı kısıtlanmasının nedeni, akciğer parankim hastalığı olan amfizem ve/veya küçük hava yollarındaki akımın kısıtlanmasıdır. Epidemiyoloji: KOAH tüm dünya ülkelerinde önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. DSÖ verilerine göre bugün tüm dünyada 600 milyon KOAH lı hasta bulunmaktadır. Her yıl 2.3 milyon kişi KOAH nedeniyle ölmektedir (2). En düşük mortalite hızı Japonya da (73/100000) gözlenirken, en yüksek mortalite hızı Romanya dan (33/100000) bildirilmiştir. DSÖ ye göre tüm dünyada KOAH a ikincil mortalite hızları erkeklerde binde 4.55, kadınlarda binde 4.19 dur (tüm yaş gruplarında). Avrupa ülkelerinde KOAH, astım ve pnömoniden oluşan hastalık grubu ölüm nedenleri içinde 3. sırayı alırken, ABD de tek başına 4. ölüm nedeni olarak izlenmektedir (10). Bugün tüm dünyada en sık rastlanan ölüm nedenleri içinde 4. sırada yer alan KOAH ın, 2020 yılında 3. ölüm nedeni haline gelmesi beklenmektedir (2). ABD de yılları arasında diğer tüm hastalıklardan (kalp hastalıkları ve - 3 -

8 serebrovasküler hastalıklar dahil) kaynaklanan ölümlerde %22 azalma görülürken, yaşa göre düzenlenmiş ölüm hızları KOAH ta %71 artmıştır. DSÖ ve Dünya bankasının desteği ile yapılan Küresel Hastalık Yükü çalışmasında 1990 yılında tüm dünyada KOAH prevalansı; erkeklerde binde 9.34, kadınlarda ise binde 7.33 tür (tüm yaş gruplarında) (11). Hastalık erkekler arasında daha yaygındır ve yaşla birlikte artmaktadır. Cinsiyet farklılığı erkeklerin daha çok sigara içmeleri ve mesleki toksik ajanlarla daha çok karşılaşmaları ile açıklanmaktadır. Genç kadınlar arasında sigara içme alışkanlığının giderek yaygınlaşması, gelecekte hastalık prevalansının bu cinsiyet grubunda da artacağını düşündürmektedir. KOAH morbiditesi ile ilgili değerlendirmede sıklıkla DALY (hastalık nedeniyle oluşan erken ölümler ve hastalığın oluşturduğu solunumsal yetersizlik nedeniyle kaybedilen yılların toplamı) parametresi kullanılmaktadır. WHO verilerine göre KOAH, 1990 yılında en sık görülen DALY nedenleri içinde 12. sırada yer alırken, 2020 yılında en sık görülen 5. DALY nedeni olması beklenmektedir (12). Sağlık bakanlığı verilerine göre ülkemizde yaklaşık 3 milyon KOAH hastası vardır. Hastanelerdeki ölüm nedenleri sıralamasında 11. sırada yer almaktadır (13). KOAH erkekler arasında yaygındır ve yaşla insidansı artmaktadır. Sağlık bakanlığı ve DSÖ nün 2000 yılında yürüttüğü bir çalışmada KOAH ülkemizdeki ölüm nedenleri içinde 3. sırada yer almaktadır. Bu tüm ölümlerin %5.8 ini oluşturmaktadır. Hastalık erkeklerde 3. ölüm nedeni (tüm ölümlerin%7.8 i) kadınlarda ise 5. ölüm nedenidir (tüm ölümlerin %3.5 i). Bu veriler ülkemizde her yıl yaklaşık 26 bin kişinin KOAH nedeniyle hayatını kaybettiğini göstermektedir (7). Türkiye de sigara içimine ek olarak, tezek kullanımı, keten-kenevir işçiliği, odun sobası kullanımı ve asbestle karşılaşmanın rolü konusunda çalışmalar sürmektedir (14)

9 Risk faktörleri: Tablo 1. KOAH ta risk faktörleri (14) Çevresel faktörler Sigara İçimi Aktif sigara içimi Pasif sigara içimi Annenin sigara içimi Mesleki karşılaşmalar Hava kirliliği Dış ortam İç ortam Sosyoekonomik faktörler/yoksulluk Diyetle ilgili faktörler Yüksek tuzlu diyet Diyette antioksidan vitaminlerin azlığı Diyette doymamış yağ asitlerinin azlığı Enfeksiyonlar Konakçı ile ilgili faktörler Alfa-1 antitripsin eksikliği Genetik faktörler Aile öyküsü Etnik faktörler Yaş Hava yolu aşırı cevaplılığı Atopi Düşük doğum ağırlığı Semptomlar (aşırı mukus yapımı vb.) KOAH patogenezi: KOAH hava yolları, parankim ve vasküler yapıların inflamasyonu ile karakterizedir. Hastalığın patogenezinde inflamasyona ek olarak proteinaz-antiproteinaz dengesizliği ve oksidatif stresin de etkisi vardır. Akciğerlerdeki harabiyet, α-1 antitripsin yetmezliğinde olduğu gibi direkt olarak proteinaz-antiproteinaz dengesizliğine bağlı olabileceği gibi, sıklıkla çevresel etkenlerin başlattığı inflamasyon ve bunun sonucu olan proteolitik etkiye bağlıdır. Epidemiyolojik çalışmalar partikül, toz ve dumanın, özellikle de sigara dumanının majör rol oynadığını göstermiştir. Akciğerlerin koruma ve tamir mekanizmaları da yetersiz ise bu etkenler, mukus hipersekresyonu, vasküler yapılarda bozulma, hava yolu daralması, fibrozis ve parankim destrüksiyonu gibi patolojik değişikliklere yol açar (15). Tüm bu patolojik değişiklikler, hava akımı kısıtlanmasına ve KOAH da gözlenen diğer tüm değişikliklerin gelişimine yol açar. Sigaraya maruz kalan bireylerin bronş duvarının histopatalojik incelemelerinde, duvar epitelinde yer yer destrüksiyon, periferik hava - 5 -

10 yollarında Goblet hücrelerinin sayısında artış, epitelyal ve subepitelyal tabakada nötrofil, makrofaj, T-lenfosit birikimi izlenmektedir. Ayrıca bronş duvarında ödem (permeabilite artışına bağlı olarak), düz kas kitlesinde artış bulunmaktadır. Sigara içen kronik bronşitlilerde KOAH olsun veya olmasın bronş biyopsilerinde nötrofiller gözlenirken, hava yolu obstrüksiyonu geliştiğinde ise, yüzey epitelinde T-lenfositleri ve nötrofillerin, subepitel tabakada ise T lenfositleri ve makrofajların arttığı izlenmiştir (16,17). KOAH patogenezinde kronik inflamasyonun rolü çok önemlidir. KOAH da kronik inflamasyonla ilişkili patolojik değişiklikler, santral hava yollarında, küçük hava yollarında (bronşiyollerde), akciğer parankiminde bulunmaktadır. Hastalık progresyon gösterdiği zaman değişiklikler pulmoner dolaşım, kalp ve solunum kaslarına da yansımaktadır. İnflamasyonun yoğunluğu, hücresel ve moleküler özellikleri hastalık ilerledikçe değişiklik göstermektedir (18). KOAH lı hastaların hava yolunda, farklı inflamatuvar hücrelerin sayısında artış bulunmaktadır. Gerçekte, bu hücrelerin hangilerinin, ne ölçüde hastalık patogenezine ya da progresyonuna katkıda bulunduğu tam olarak bilinmemektedir. Ancak, KOAH lı hastalarda inflamatuvar hücreler arasında belirgin bir etkileşim bulunduğu bilinmektedir. KOAH patogenezinde sorumlu olduğu düşünülen hücreler ve mediatörler şematik olarak Şekil 1 te gösterilmiştir (18). İnflamasyona katılan değişik hücreler (makrofajlar, başta CD8 olmak üzere T lenfositler, nötrofiller) ve bunlardan salınan değişik mediyatörler (proteazlar, oksidanlar ve toksik peptidler) akciğerlerde hasar gelişimine neden olmaktadır. Zararlı toz ve partiküllerin (özellikle sigara dumanı) inhalasyonu, hava yolu epitel hücrelerini ve makrofajları uyarmaktadır. Bu durum, büyük olasılıkla, aktive makrofajlardan, epiteloid hücrelerden ve CD8 T lenfositlerden hava yollarına nötrofil kemotaktik faktörler salınmasına yol açmaktadır. KOAH lı hastaların bronkoalveolar lavajlarında makrofaj sayısı 5-10 kat artmış - 6 -

11 bulunmaktadır. Daha da ötesi alveol duvarında bulunan makrofaj ve T lenfosit sayısı, parankim hasarının boyutları ile yakından ilişkilidir. Makrofajların, gerek nötrofil kemotaktik faktörler, gerekse proteolitik enzimler (matriks metalloproteinazlar-mmp) üreterek, KOAH taki inflamatuar süreci yönlendirdiği düşünülmektedir. IL-8, makrofaj, nötrofil ve hava yolu epitel hücrelerinden salınabilir. KOAH lı hastaların balgamlarında yüksek konsantrasyonlarda bulunan TNF-α nın, IL-8 yapımını artırdığı düşünülmektedir. Hava yollarındaki nötrofiller için diğer güçlü kemoatraktan özellikteki sitokin LTB4 olup, balgamda yüksek düzeylerde saptanmaktadır. AAT eksikliği bulunan hastalardaki alveolar makrofajların büyük miktarlarda LTB4 ürettikleri bilinmektedir. Kemotaktik faktörlerce hava yollarına çekilen nötrofiller, nötrofil elastaz ve diğer proteazlar salgılayarak hem parankim harabiyetine katkıda bulumakta, hem de mukus sekresyonunda artışa neden olmaktadır. T lenfositlerin inflamatuar sürece katkıları ise çok iyi bilinmemektedir. KOAH ta gelişen akciğer inflamasyonu proteaz-antiproteaz ve oksidan-antioksidan dengesini bozarak hava yollarında ve akciğer parankiminde hasar gelişimine neden olmaktadır (19). Kronik sigara dumanı maruziyeti ile birlikte; 1. Akciğerlerin terminal hava yollarına inflamatuar hücre göçü olmakta, 2. İnflamatuar hücrelerden akciğer ekstrasellüler matriksini (ECM) parçalayan elastolitik proteinaz salgılanmakta ve ECM hasarı ortaya çıkmakta, 3. Elastik lif ve diğer ECM komponentlerinde efektif olmayan onarım görülmektedir (18)

12 Şekil 1. KOAH da Hücresel Mekanizmalar (18) Patogenezde Rolü Olan İnflamatuar Hücreler: a) Nötrofiller: Nötrofiller kronik bronşit ve amfizemin patotogenezinde önemli bir rol oynamaktadır. Araştırmalar birçok enzimin sigara ile ilişkili KOAH ın pek çok özelliğini doğrudan ortaya çıkarabildiğini göstermiştir. Örneğin; nötrofil elastaz, proteinaz ve katepsin B deney hayvanlarında amfizematöz lezyonlar oluşturabilmektedir. Ek olarak nötrofil elastaz, katepsin G ve katepsin B benzer modellerde bronşial hastalık oluşturmaktadır. Bunlardan özellikle nötrofil elastaz önemlidir. Kronik bronşiti olan bireylerde aşırı miktarda mukus üretimi, siliyer epitelde yamalı tarzda kayıpları ve azalmış mukosiliyer hareket kapasiteleri bulunmaktadır. Çalışmalar nötrofil elastazın epitel hasarı, müköz bez hiperplazisi, azalmış siliyer hareket ve artmış mukus salgısına neden olduğunu doğrulamıştır. Nötrofiller, in vivo ortamda KOAH ın özelliklerini doğrudan oluşturdukları gösterilmiş olan bu enzimlerin kaynağıdır. Çalışmalar KOAH tanısı almış olan hastaların nötrofillerinin standart bir kimyasal - 8 -

13 uyarıcıya karşı artmış bir kemotaktik yanıt gösterdiğini ve her hücrenin hem bazal durumda hem de up-regüle edildiğinde bağ dokusunu sindirime uğratma yeteneğinin daha fazla olduğunu ve bu değişikliklerin artmış reseptör ekspresyonuyla ilgili olduğunu göstermiştir. Bu yıkım AAT tarafından azaltılabilir, ancak önlenemez. Normal AAT düzeyine sahip bireylerde hastalığın gelişimi büyük ölçüde hücreler göç ettiğinde oluşan normal bağ dokusu yıkım sürecindeyken, AAT eksikliğinde gerçek bir proteaz / antiproteaz dengesizliği mevcuttur (20). Nötrofil sayısı ile FEV1 deki düşüş arasında bir korelasyon bulunmaktadır. Benzer şekilde bronş biyopsilerinde ve balgamda saptanan nötrofil sayısı ile hastalığın ciddiyeti ve akciğer fonksiyonlarındaki düşme hızı arasında da korelasyon bulunmaktadır. Farklı çalışmaların sonuçlarına göre KOAH ın ciddiyeti arttıkça, bronşial inflamasyonun paterni değişmekte ve nötrofillerin daha baskın olduğu bir görünüm kazanmaktadır (18). b) Makrofajlar: Normal akciğerlerde makrofajlar temel savunma hücreleridir. Patogenezdeki rolleri hala tartışmalı olsa da makrofajların KOAH ın patofizyolojisinde temel rol oynadığı düşünülmektedir (21). KOAH lı hastalardan alınan çeşitli örneklerde büyük ve küçük hava yollarında, akciğer parankiminde makrofaj sayısında artış (5-10 kat fazla) bulunduğu gösterilmiştir. Temel olarak makrofajlar da sigara içenlerde amfizematöz değişikliklerin (alveolar destrüksiyonun geliştiği) ilk görüldüğü yer olan respiratuar bronşiollerde bulunmaktadır. Sigara dumanı ile aktive olan makrofajlardan TNF-α, IL-8 ve LTB4 gibi çeşitli inflamatuar mediyatörler ve reaktif oksijen radikalleri serbestleşmektedir. Alveoler makrofajlar aynı zamanda MMP-2, MMP-9, MMP-12, katepsin K, L, S ve nötrofil elastaz gibi elastolitik enzimler de salgılamaktadırlar. Bu inflamatuar proteinlerin büyük kısmının upregülasyonunda KOAH lı hastaların makrofajlarında aktive olan, transkripsiyon faktörü nükleer faktor-κb (NF-κB) rol oynamaktadır. Sonuçta, makrofajlar KOAH ta nötrofilik inflamasyonun oluşumunda yönetici rolü oynamaktadırlar (18)

14 Yapılan çalışmalarda, hava yolundaki makrofaj sayısı ile KOAH ın ciddiyeti (amfizem ve küçük hava yolu obstrüksiyonu) arasında korelasyon bulunduğu gösterilmiştir. Hastalığın yavaş progresyonu ve kronik seyri de makrofajların kronik artışı ile paralellik göstermektedir (18). c) T-Lenfositler: Santral, periferik havayolları ve akciğer parankiminde CD8+ (sitotoksik) hücreler ağırlıklı olmak üzere T-lenfositlerin total sayısı artmıştır (22, 23). T hücre sayısı ile alveoler destrüksiyon ve havayolu kısıtlamasının ciddiyeti arasında korelasyon vardır (22, 23). Ancak T hücre patofizyolojisi henüz netleşmemiştir. d) Eozinofiller: Eozinofillerin patogenezdeki rolü tam olarak bilinmemekle birlikte, stabil KOAH lı hastaların balgam örneklerinde eozinofil sayısında artış görülmezken eozinofilik katyonik protein (ECP) ve eozinofilik peroksidaz (EPO) düzeylerinde artış saptanmıştır. Bu durum eozinofillerin degranüle olarak ışık mikroskobunda görülememeleri ile açıklanmıştır. Eozinofil degranülasyonundan, balgamla aktive nötrofillerden kaynaklanan nötrofil elastazın sorumlu olduğu düşünülmektedir. Çalışmaların çoğu atak sırasında hava yollarında eozinofillerin arttığını göstermektedir (3, 18). e) Epitelyal hücreler: Hava yolunda silyalı kolumnar hücreler ve goblet hücreler temel olmak üzere çeşitli epitelyal hücreler bulunmaktadır. Epitel hücrelerinin bu fiziksel ve kimyasal bariyer fonksiyonu dışında, sigara dumanı ile aktive olmuş epitel hücrelerinden sentezlenen ve salgılanan TNF-α, IL-1β, granülosit makrofaj-koloni sitimüle edici factor (GM-CSF) ve IL-8 gibi çeşitli mediatörler, inflamatuar hücre farklılaşmasında, kemotaksisinde ve aktivasyonunda görev almaktadır. Özellikle küçük hava yollarındaki epitelyal hücreler, lokal fibrozis gelişiminde etkili bir mediyator olan transforming growth factor (TGF)-β nın önemli bir kaynağıdır. KOAH ta epitel özellikleri değişikliğe uğramıştır. Normal yalancı çok katlı solunum epitelinin yerinde, goblet hücre metaplazisi, yalancı çok katlı epitel görünümünün kaybı ile yassı hücre metaplazisi ortaya çıkmaktadır (18)

15 Şekil 2. Alveoler makrofajlar hava yoluna nötrofil göçünü sağlayan LTB4 salgılarlar. Bu sırada ortaya çıkan degranülasyon ile doku hasarı gelişir. Nötrofillerden salınan serbest elastaz makrofajları daha hızlı LTB4 üretimi için stimüle eder. CD8+ hücrelerinin perforin, granzyme-b, TNF-α salınımı ile alveolar epitel hüceleri sitoliz ve apopitoza uğrar (21). Şekil 3. Sigara dumanına uzun süre maruziyet; akciğerlere inflamatuar hücre göçüne yol açmaktadır. Bu hücrelerden açığa çıkan proteinazların miktarı kendi inhibitörlerinin düzeyini aştığında, ortaya çıkan onarım anormal olmakta ve bu hatalı onarım sonucunda da hava yolu hasarı ile hava yolu duvarında anormal genişlemeler oluşmaktadır (18)

16 İnflamatuar Mediyatörler: KOAH ta inflamasyonun olduğu dokularda inflamatuar mediyatörler artmıştır. Bu mediyatörler, makrofaj, nötrofil, lenfosit, eozinofil, mast hücresi, epitel, endotel, düz kas hücresi ve fibroblast kaynaklıdır (24). Bu mediyatörler arasında LTB4, IL-8, TNF-α ve IL-6 özellikle önemlidir. Çünkü bu medyatörlerin akciğer yapılarına zarar verebilme ve/veya nötrofilik inflamasyonu devam ettirebilme yetenekleri bulunmaktadır. a) Lökotrien B4: LTB4 nötrofillerin akciğere toplanmasından sorumlu temel kemoatraktandır. Hastaların BAL ve balgam örneklerinde LTB4 ün düzeyinde artış bulunmakta olup, LTB4 ün büyük oranda alveolar makrofaj kaynaklı olduğu düşünülmektedir. Ortama çağrılan nötrofillerden salınan nötrofil elastaz, alfa-1 antripsin eksikliğinde yetersiz bir şekilde inhibe olmaktadır. Elastaz, makrofajları daha fazla LTB4 sekrete etmesi için stimüle etmekte ve sonuçta akciğerlere daha fazla nötrofil göçü meydana gelmektedir. Böylece akciğerlerde nötrofil aracılıklı hasarlanma artmaktadır (18). b) İnterlökin 8: IL-8 güçlü, selektif bir nötrofil kemoatraktan sitokindir. Aynı zamanda nötrofillerin aktivasyonunda da görev almaktadır. IL-8 makrofaj, nötrofil ve hava yolu epitelinden salınmaktadır. Sigara içenlerde ve KOAH lı hastaların balgam ve BAL örneklerinde, IL-8 seviyesi yükselmiş ve akciğerlerde nötrofil sayısı artmıştır. IL-8 aynı zamanda nötrofil ve eozinofil aktivasyonunda da temel rol almakta ve hava yolundaki inflamasyonun ciddiyetinin belirleyicisi olarak kullanılabilmektedir. Özellikle de ataklar sırasında balgamda IL-8 düzeylerindeki artışın daha belirgin olduğu gösterilmiştir (18). c) Tümör nekroz faktor-α: TNF-α önemli bir inflamasyon tetikleyicisidir ve KOAH lı hastaların balgam örneklerinde yüksek konsantrasyonda bulunur. Aktifleştirdiği NF-κB yardımıyla epitel hücrelerinde ve makrofajlarda IL-8 genini aktive etmektedir (25). Özellikle kilo kaybı olan ileri evre KOAH lı hastalarda TNF-α nın hem serum düzeyinin hem de periferal monositlerde üretiminin arttığı gösterilmiştir (18)

17 d) İnterlökin 6: Kronik inflamatuar proçeste rol oynayan IL-6, önemli inflamatuar hücrelerin ve proteazların sayılarını ve aktivitelerini modüle eder (26). IL-6 sigara ve benzeri çevresel streslere yanıt olarak havayolu epitelinde, makrofajlarda ve vücudun birçok inflamatuar hücrelerinde sentezlenir (27, 28). Patogenezde rolü olan Proteinaz-antiproteinaz Dengesizliği: Alveol duvar harabiyeti ve ekstraselüler matriks yıkımına yol açan proteolitik enzimler ile akciğer dokusunu koruyan proteolitik enzim inhibitörleri arasında dengesizliğin sonucu olarak amfizem gelişir. Bu dengesizliğe, proteinazların üretimi ya da aktivitelerinin artmasına karşın antiproteinazların inaktive olmaları veya üretimlerinin azalması yol açar. Sigaranın yapısındaki gaz ve partikül fazına ait çok sayıda irritan madde, inhalasyon ile birlikte epitel ve endotel hücrelerini uyarabilmektedir. Sonuçta bronş, bronşiol ve alveolde biriken bu hücrelerden çeşitli mediyatör ve proteinazlar serbestleşmektedir. Proteinazlar elastik dokuları yıkar, salgı hücrelerini ve bezlerini uyararak, mukoid tipte salgı oluşmasına yol açar. IgA ve IgG yi yıkarak solunum yolları humoral korunmasını bozar. Subepitelyal tabakadaki elastin ve kollajen liflerin hasarlanmasına yol açar. Epitelyal yüzeyin tekrar sağlıklı hale gelmesini sağlayan fibronektinin yıkılmasına neden olur ve C3 yıkımına neden olarak opsonizasyonu güçleştirir. KOAH gelişiminde rolü olan proteinaz ve antiproteinazlar: Nötrofillerden salgılanan elastaz, katepsin-g, nötrofil proteinaz-3, makrofajlardan salgılanan katepsin-b, katepsin-l, katepsin-s ve her iki hücreden de açığa çıkan metalloproteinazlar elastin ve kollajen başta olmak üzere alveol duvarının ana komponentlerini yıkabilme özelliklerine sahiptir. AAT, α-2 makroglobülin, sekretuar lökoproteinaz inhibitor (SLPI), MMP nın doku inhibitörleri, cyctatin-c, gibi endojen antiproteinazlar ise artmış proteinaz aktivitesini inhibe ederler (29)

18 Patogenezde rolü olan Oksidan-Antioksidan Dengesizliği: Oksidan maddeler; protein, lipid ve nükleik asit gibi çeşitli biyolojik moleküller ile reaksiyona girerek ECM hasarı, hücre disfonksiyonu ve ölümüne yol açarlar. Aynı zamanda AAT, SLPI gibi antiproteinazları da inaktive ederler. Hidrojen peroksit (H2O2) ve nitrik oksit; inflamatuar hücrelerden serbestleşen başlıca oksidanlar olup bunların dışında süperoksit anyonu, hidroksil radikali, nitrojen dioksit gibi oksidanlar da vardır. İzoprostan F2α-III de yine bir oksidan olup, akciğer oksidatif stresin in-vivo biyolojik belirleyicisidir ve hidrojen peroksit ile birlikte bronkokonstrüksiyon da yapabilir (3, 18). Oksidanlara karşı akciğerleri koruyan antioksidan sistemde; başlıca süperoksit dismutaz, katalaz, glutatyon peroksidaz ve glutatyon redüktaz enzimleriyle, A, C, E vitaminleri ve sistein gibi kofaktörler vardır. Sonuç olarak; oksidanlar, proteinazlar, inflamatuar hücre ve mediatörlerle, tetikleyici risk faktörlerinin etkileşimi ve bu etkilere karşı koruyucu tamir mekanizmalarının, antiproteaz ve antioksidan sistemlerin yine pek çok risk faktörü nedeni ile yeterli olamaması KOAH gelişimine yol açar (18). Patoloji: KOAH ile ilgili patolojik değişiklikler, büyük hava yollarında, küçük hava yollarında ve akciğer parankiminde görülür. Buna ek olarak, ağır KOAH ta pulmoner dolaşım, sağ ventrikül, diyafragma ve diğer solunum kasları da etkilenmektedir. Büyük hava yolları: Kronik bronşitin temel özelliği olan aşırı mukus salgılanması, büyük hava yollarından kaynaklanmaktadır. Sigara dumanı ve diğer irritanlara kronik olarak maruz kalma, submukozal bez kitlesinde (bez hücrelerinin sayı ve büyüklüğünde) ve yüzey epitelindeki mukus salgılayan hücrelerin (Goblet hücreleri) sayısında artışa yol açmaktadır. Buna ek olarak, epitel hücrelerinde atrofi, yerel skuamöz metaplazi, siliyer hücrelerin sayısında ve ortalama siliyer uzunlukta azalma görülür. Son yapılan çalışmalarda, hava yolu

19 epiteli ve submukozal bezlerde T lenfosit ve nötrofillerin, submukozada ise T lenfosit ve makrofajların egemen olduğu bir inflamasyon bulunduğu bildirilmiştir. Bu çalışmalarda, CD8+ T lenfositlerin egemen T lenfosit altgrubu olarak inflamasyonda rol oynadığı, hava yolu inflamasyonu ile hava yolu obstrüksiyonu arasında yakın bir ilişki bulunduğu gösterilmiştir. İnflamasyon, hava yolu duvarında kalınlaşmaya ve lümende ilerleyici daralmaya yol açabilmektedir (30). Küçük hava yolları: Çapı 2mm den küçük bronş ve bronşiyollerden oluşan periferik hava yollarında, muköz tıkaçlar, goblet hücre metaplazisi, hava yolu duvarında inflamasyon, peribronşiyal fibrozis, düz kas hipertrofisi ile iç çapı 400 mikrondan küçük hava yollarında artış görülür (16). Bu değişiklikler, hava yolu duvarında kalınlaşmaya neden olarak lümende daralmaya yol açmakta ve hava yolu obstrüksiyonu gelişimine katkıda bulunmaktadır. Hava yolu duvarındaki inflamasyon, çevresindeki alveollerin duvarında hasara neden olarak, alveoler tutunmada azalmaya ve hava yolunda bükülme/deformasyona yol açmaktadır. Normalde bronşiyollerin temel sekretuar hücresi olan Clara hücreleri sigara içenlerde azalmakta ve Goblet hücrelerinin sayısı artmaktadır (muköz metaplazi). Bu durum, küçük hava yollarında surfaktan sentezinin azalmasına, mukus birikimine, antiproteaz savunmanın kaybına ve sonuçta bu hava yollarının stabilitesinin bozulmasına yol açar (31). KOAH ta Goblet hücreleri ve submüköz bezlerin kitlesindeki artış müköz salgıda artma ile sonuçlanır ve bu da lümenin sekresyon ile daralması hatta bazen tıkanmasına neden olur. Öte yandan laktoferrin ve lizozim içeren seröz bezler, artan müköz bezler nedeni ile oransal ve sayısal olarak azalır. Bu azalma hava yolu hasarının ve bakteriyel kolonizasyonun kolaylaşmasına yol açar (16). Kronik inflamatuar hastalıklarda erken dönemlerden itibaren tamir süreci de başlar. Bunun sonucunda bazı yapısal değişiklikler meydana gelir. Bunlar submukoza ve adventisyada kalınlaşma, müköz bezlerde artış, bronşiyal mikrodamarlarda ve düz kas kütlesinde artış olarak özetlenebilir. Kronik inflamasyon ve tamir süreci boyunca gelişen

20 yapısal değişiklikler remodelling olarak adlandırılır (32). KOAH ta küçük hava yolu inflamasyonu ve onu takiben gelişen remodelling fonksiyonel bozukluğun temelini oluşturan değişikliklerdir. Astımda hava akımının kısıtlandığı primer alan büyük ve orta çaplı hava yolları iken, KOAH ta ilk etkilenen alan periferik hava yollarıdır (14). Akciğer parankimi: KOAH ta akciğer parankiminde gözlenen temel değişiklik amfizemdir. Amfizem, terminal bronşiyol distalindeki hava boşluklarında, belirgin fibrozis olmaksızın, duvar hasarı ile birlikte anormal ve kalıcı genişleme olarak tanımlanır. Asinüs içinde etkiledikleri bölgeye göre iki farklı amfizem şekli tanımlanmıştır. Sentriasiner (sentrilobüler) amfizemde, asinüsün merkezi kısmı etkilenmiştir ve esas olarak respiratuar bronşiyollerde yerel yıkım gözlenmektedir. Buna karşılık, panasiner (panlobüler) amfizemde terminal bronşiyol distalindeki tüm hava boşlukları etkilenmiştir. AAT eksikliğinde gözlenen erken amfizem, panlobüler tiptedir ve sigara içenlerde görülen sentrilobüler amfizemden farklı olarak genellikle alt loblarda görülür. Özel bir amfizem şekli olan büller ise, çapı 1cm den büyük, yerel genişleme gösteren subplevral amfizem alanlarıdır. Diğer değişiklikler: KOAH ta alveoler hipoksi gelişimi ile pulmoner arteriollerin medial düz kasları, normalde kas içermeyen distaldeki damarlara doğru yayılır ve intimada kalınlaşma görülür. Bu değişikliklere ek olarak, amfizem nedeniyle pulmoner damar yatağında kayıp gelişir. Oluşan pulmoner hipertansiyon, sağ ventrikülde dilatasyon ve hipertrofi gelişimine (kor pulmonale) yol açabilir. Bazı olgularda diyafragma atrofisi de görülebilir (23)

21 Fizyopatoloji: KOAH'ta saptanan temel fizyopatolojik değişiklik, ekspiratuar hava akımı obstrüksiyonudur. Bu sonuçtan sorumlu iki temel patofizyolojik süreç bulunmaktadır. Bunlardan ilki proteolitik akciğer parankim hasarıdır. Bu hasar, amfizem gelişimine ve akciğer esnekliğinde kayba neden olmaktadır. Akciğerlerin elastik geri çekilme özelliğindeki kayıp, alveollerin hava yollarına uyguladıkları ışınsal çekişte azalmaya ve hava yollarının daralmasına yol açmaktadır. Bu durum, hava yollarının ekspirasyonda erkenden kapanmasına ve akciğerde hava hapsine (statik hiperinflasyon) yol açar. İkinci süreç ise küçük hava yolu hastalığıdır. Küçük hava yollarındaki inflamasyon ve peribronşiyal fibrozis, bu hava yollarının daralmasına yol açmaktadır. Küçük hava yolu hastalığı ve amfizem, hem hava yolu direncinde artmaya, hem de maksimum ekspiratuar hava akım hızında azalmaya neden olur. Ancak, KOAH'ta kronik hava yolu obstrüksiyonu gelişmesinde hangi mekanizmanın egemen rol oynadığı bilinmemektedir. KOAH'ın temel özelliği olan kronik hava yolu obstrüksiyonu, ekspiratuar akım hızında azalmaya, ventilasyon dağılımı ve gaz değişiminde bozulmaya ve akciğerlerde aşırı havalanmaya neden olur. KOAH'ta hava akımını etkileyen patolojik değişikliklerin çoğu akciğerde düzenli bir dağılım göstermez. Kronik bronşitte hava yolu darlığının yeri düzensiz bir dağılım gösterirken, amfizematöz lezyonların şiddeti de bölgelere göre farklılık gösterir. Bu durum ventilasyonun tüm akciğerde benzer bir dağılım göstermemesine ve bazı akciğer bölgelerinin diğerlerine göre daha az ventile olmasına yol açar. Daha şiddetli etkilenen bölgeler, belirli bir soluk süresinde yeterince boşalamadıklarından bu bölgelerde hava tutulması (dinamik hiperinflasyon) görülür ve yine bu bölgelerde ekspirasyon sonu pozitif basınç (intrensek PEEP) gelişir. Nitekim, KOAH'ın tüm aşamalarında gaz değişimini bozan ve arteriyel hipoksemi gelişimine yol açan temel mekanizma ventilasyon/perfüzyon dengesizliğidir. Kronik hava yolu obstrüksiyonunun en

22 önemli sonuçlarından biri, akciğerlerde aşırı hava birikimidir. Bu durum, RV, FRC ve bazen de TLC'de artışa neden olur. Akciğerin aşırı havalanması, inspiratuar kasların istirahatteki uzunluğunu kısaltır ve sonuçta bu kasların kontraksiyonda oluşturacakları kuvvetin azalmasına yol açar (23, 33). KOAH ta Solunum Merkezindeki Değişiklikler: Solunum merkezinin kimyasal uyaranı olan CO2 miktarı arttıkça akut dönemde CO2 miktarı ile orantılı olarak aktivitesi artar. Artan CO2 kan beyin bariyerini geçer ve beyin sıvısında H+ ve HCO3 haline gelir. KOAH ta solunum merkezi beyin sıvısında artan H iyonu dışında; aşırı gerilmiş alveolerden kalkan Hering-Breuer refleksi, solunumun temel ve yardımcı kaslarının gergin iğciklerinden ve PaO2 nin 60 mm Hg altına inmesi ile aktif hale gelen periferik kemosensitif alanlardan kalkan uyarılarla da daha aktif hale gelmektedir. Solunum merkezi çok aktif iken hedef organ solunum kaslarının lifleri aşırı havalanma nedeniyle ekspiryum ve inspiryumda aşırı kontraksiyon halinde olup uyaranlara düşük cevap oluştururlar (34, 35). KOAH ta Solunum Kaslarındaki Değişiklikler: İnspiratuar ve ekspiratuar yardımcı kaslar kasıldıklarında daha düşük güç oluştururlar. Diyafragma adalesinin liflerinin kimyasal ve fiziksel yapısı etkilenmiştir. Aşırı havalanma, artan RV diyafragmaları batına doğru itmiştir. Diyafragmalar düzleşmiştir. Bazı olgularda, kubbe; diyafragmanın yapıştığı serbest ön kotların altına inmiştir. Sağlıklı bir erişkinde solunumun devamı için diyaframın maksimum gücünün % 8 i kadar bir güç oluşturması hava yollarının açılması için yeterli olurken, KOAH ta aynı eylem için maksimum inspiratuar eforun % 40 ı gereklidir (36). KOAH ta inflamasyonun en etkin hücrelerinden olan CD8 T lenfositleri iskelet kas lifleri arasında da artmıştır. İnflamasyon, hipoksi, artmış solunum frekansı kas lifleri arasında proteazların ve oksidanların artışına yol açar (36, 37). Buna karşılık antioksidanlar azalmıştır. Kas kontraksiyonu için gerekli olan glutamat; hipoksi, kronik hiperkarbi ve laktik asidoz etkisiyle azalmıştır

23 KOAH ta sistemik olarak artan TNF-α, IL-6, IL-1 miyoglobinin etkinliğini azaltır ve baskılar. Azalan miyoglobin etkinliği sonucunda iskelet kasının diferansiyasyonu ve tamir mekanizması zayıflar. KOAH olgularında TNF-α ve IL-6 artışı, inflamasyon, oksidanların artışı, mitokondrilerde kalsiyumun azalması apoptozu başlatan nedenlerdendir. Bu ise hem vücut hücrelerinde hemde kaslarda apoptoza sebep olur, VKİ azalır ve kişi zayıflar (38). KOAH lı hastalarda solunum kasları, artmış frekansla birlikte sık sık kasılmakta ve kısa süreli gevşeme periyodunda kalmaktadır. Kronik hipoksi, hiperkarbi, asidoz ve artmış frekans, solunum kaslarını yormaktadır. Elektron mikroskopi çalışmaları ile, solunum kaslarının kapiller sayısının sağlıklı kontrollere oranla azaldığı gösterilmiştir. Kas hücrelerinin mitokondri sayısı, KOAH olgularında azalmıştır. Vakaların kas biyopsilerinde sitrat sentetaz, suksinat dehidrogenaz ve 3 hidroksiasil-coa dehidrogenaz gibi oksidatif enzimlerin de düşük olduğu gösterilmiştir. Sıvı-elektrolit dengesizliği, kardiyak fonksiyon kusurlarının varlığı, yaş ve kortikosteroid kullanımı da kaslarda fonksiyon bozukluklarına sebep olabilir. Kronik hipoksi, hiperkarbi, asidoz, uyku esnasında kortikal uyarının azalması ve üst solunum yollarındaki gerilim reseptörlerinin aktivitelerinin azalması, KOAH olgularında uyku apnehipopne sendromuna neden olabilir (34, 39). KOAH Olgularında VKİ (Body mass index-vücut kitle indeksi): KOAH olgularında kilo kaybının birçok nedeni vardır. Solunum işine daha fazla enerji harcama, dispne nedeniyle kalori alımının azalması, depresyon, kaşeksiye neden olduğu iyi bilinen TNF-α nın KOAH olgularında artmış olması bilinen nedenler arasında sayılabilir (40, 41). Şiddetli KOAH olgularında VKİ azalmaktadır. KOAH olgularında insulin, büyüme hormonu (GH), insüline benzeyen büyüme hormonu (IGF-1) gibi protein sentezini artıran anabolik hormonlar azalmıştır. KOAH ta bu durum zayıflama ile sonuçlanır. VKİ azalan, yaşlı ve özellikle hipoksik olgularda mortalite ve morbidite artar (42, 43)

24 Pulmoner Hipertansiyon, Kor Pulmonale ve Kardiyak Fonksiyonlar: Solunum yollarında daralmanın ve V/Q oranı bozukluğunun ortaya çıkardığı hipoksi küçük, periferik pulmoner arter kapillerlerinin intimasında kalınlaşma ile birliktedir. Müsküler nitelikteki bu arterlerde oluşan medial hipertrofi pulmoner hipertansiyon oluşmasında önemlidir. Kronik hipoksi ile birlikte hiperkarbi ve asidoz intima kalınlaşmasını hızlandırır. KOAH olgularında, proteazlar ve oksidanlar elastik dokuda yıkım meydana getirmektedirler. Bu yıkım alveol duvarı ile birlikte pulmoner arter kapillerlerini de içermektedir. Ayrıca aşırı derecede gergin alveoller, duvarlarındaki pulmoner kapillerlere mekanik baskı uygulayabilir. Artmış hematokrit ile birlikte kronik hipoksinin, endotel hücre yüzeyine lökosit ve trombositlerin adezyonunu kolaylaştırması, pulmoner arterlerde lokal trombüs oluşumunu kolaylaştırır (44). Ayrıca hareketleri dispne nedeniyle kısıtlanmış ve ortopneik olgularda, yaş faktörünün de katkısı ile alt ekstremitelerde oluşan tromboflebitik ve flebotrombotik alt ekstremite venlerinden mikro embolilerin oluşumu da seyrek değildir (45, 46). Tüm bunlar pulmoner arter basıncının artışı ile sonuçlanır. Pulmoner hipertansiyon ise kor pulmonaleye sebep olur. Hiperkarbinin eşlik ettiği kronik hipoksemili olgularda, sağ ventrikül hipertrofisi daha sık görülür. Kor pulmonale akciğerlerin fonksiyon ve yapısını etkileyen hastalıklara bağlı olarak oluşur, sağ ventrikül hipertrofisidir. Kronik hipoksinin olduğu KOAH vakalarında hiperkarbi ile birlikte periferik ödem ve artan dispnenin varlığı, stabil döneme göre yükselen pulmoner arter basıncına ve kor pulmonaleye işaret eder. Konjestif kalp yetmezliği oluşana kadar kardiyak atım hacmi normal kalabilir. Sağ ventrikül diyastol sonu basıncının artması ile birlikte, sağ ventrikül kontraktibilitesinin azalması periferik ödeme sebep olur. Sağ ventrikül yetmezliği yanında kronik hipoksi ve hiperkarbinin provoke ettiği tuz ve su retansiyonu ödemin önemli nedenidir. Hipoksi böbrek kan akımını kısıtlar. Hipoksik ve hiperkarbik KOAH lılarda arginin vazopressin seviyesi de uygunsuz şekilde yüksektir

25 KOAH a bağlı kronik kor pulmonalede hipoksi ve hiperkarbi ile birlikte sol ventrikül basıncındaki değişiklikler, tuz ve su retansiyonu; sol kalp yapı ve fonksiyonunu da etkileyerek konjestif kalp yetmezliğine neden olur (45, 46). KOAH olgularında pulmoner hipertansiyon gelişimi ile çeşitli genetik faktörlerin ilişkisi de halen popüler araştırma konusudur (47, 48). Akut Faz Proteinleri: Akut faz proteinleri, akut veya kronik inflamatuar olay sonucunda artmış olan sitokinlerin, başlıca IL-6 nın etkisi ile en çok karaciğerden salgılanan çeşitli proteinlerdir. Bunlar arasında fibrinojen, CRP, haptoglobulin, komplemanlar, seruloplazmin, ferritin ve serum amiloid A sayılabilir. Bu akut faz proteinleri, inflamatuar durumlarda arttığından pozitif akut faz proteinleri olarak da adlandırılırlar. İnflamatuar durumlarda serumdaki seviyeleri azalan albumin, transferrin, transtiretin gibi akut faz proteinlerine ise negatif akut faz proteinleri denir (49). KOAH TA EVRELER GOLD 2006 (3) / ATS/ERS 2004 (50) KOAH tanısı için; bronkodilatatör sonrası FEV1/FVC<%70 olması, Hafif KOAH: FEV1 %80 pr ( Kronik öksürük olsun veya olmasın ) Orta KOAH: %50 FEV1< % 80 pr (Kronik öksürük, balgam olsun veya olmasın) Şiddetli KOAH: %30 FEV1 < % 50 pr (Kronik öksürük, balgam, nefes darlığıı ) Çok Ağır KOAH: FEV1 < % 30 pr veya FEV1 < % 50 pr + solunum yetersizliği

26 Şekil 4. KOAH da Evreleme (3) TANI YÖNTEMLERİ A)Solunum Fonksiyon Testleri Hastaları, hastalığın erken dönemlerinde saptayabilmek için, dispne yakınması olmasa bile, kronik öksürük ve balgamı olan ve risk faktörlerine maruz kalma öyküsü bulunan tüm hastalara spirometri yapılmalıdır. Spirometri, maksimum inspirasyon noktasından itibaren zorlu ekspirasyonla atılan maksimum hava hacmini (zorlu vital kapasite, FVC) ve bu manevranın birinci saniyesinde atılan hava hacmini (1.saniyedeki zorlu ekspirasyon hacmi, FEV1) ölçmeli ve bu iki ölçümün oranı (FEV1/FVC) hesaplanmalıdır. KOAH lı hastalarda tipik olarak hem FEV 1 hem de FVC düşüktür. FEV1/FVC < %70 ile birlikte postbronkodilatör FEV1<%80 (beklenenin), tam olarak geri dönüşlü olmayan hava akımı

27 sınırlanmasının varlığını gösterir. Tek başına FEV1/FVC oranı hava akımı sınırlanmasını ölçmede daha duyarlıdır ve FEV1/FVC < % 70 olması, FEV1 değeri normal sınırlar içinde kalan (FEV1>%80, beklenenin) hastalarda hava akımı sınırlanmasının erken bir göstergesi olarak kabul edilir (3, 51). Solunum fonksiyon testleri 3 ana başlık altında incelenebilir. 1. Statik ventilasyon testleri 2. Dinamik ventilasyon testleri 3. Difüzyon testi (DLco) 1. Statik ventilasyon testleri oluşur. Statik akciğer volüm ve kapasiteleri: Dört akciğer volümü ve 4 akciğer kapasitesinden Şekil 5. Statik akciğer volüm ve kapasiteleri

28 Akciğer Volümleri Tidal Volüm (TV): Sakin solunum sırasında akciğere giren ve çıkan hava hacmidir (yaklaşık 500 ml dir). Residüel volüm (RV): Zorlu ekspirasyondan sonra akciğerde kalan hava hacmidir. Basit spirometreyle ölçülemez. Total akciğer kapasitesinin % unu oluşturur. Yaklaşık 1 litredir. İnspiratuar rezerv volüm (IRV): Normal bir inspirasyondan sonra zorlu bir inspirasyonla alınan hava hacmidir. Vital kapasitenin % sini oluşturur. Ekspiratuar rezerv volüm (ERV): Normal bir ekspirasyondan sonra zorlu bir ekspirasyonla çıkarılan hava hacmidir. Vital kapasitenin % 25 idir. Yaklaşık 1 litredir. AkciğerKapasiteleri Vital kapasite (VC): Maksimum inspirasyondan sonra maksimum ekspirasyonla dışarı atılan hava hacmidir. TV + IRV + ERV den oluşur. Maksimum ekspirasyon yavaş ve zorlanmadan yapılırsa yavaş vital kapasite (SVC), zorlu yapılırsa zorlu vital kapasite (FVC) adını alır. Sağlıklı kişilerde SVC ile FVC birbirine eşittir. Fark hava hapsini gösterir. İnspiratuar kapasite (IC): İstarahatte ekspirasyonun sonunda yapılan derin bir inspirasyonla akciğerlere alınan hava hacmidir. TV + IRV içerir ve VC nin %75 ini oluşturur. Fonksiyonel rezidüel kapasite (FRC): Normal bir ekspiryumun sonunda akciğer ve havayollarında bulunan hava hacmidir. ERV + RV içerir. TLC nin % 40 ını oluşturur. Total akciğer kapasitesi (TLC): Maksimum inspirasyon sonunda akciğerlerde bulunan total hava hacmidir. VC + RV içerir ve normalde 4,5-6 litredir. 2. Dinamik ventilasyon testleri Zorlu vital kapasite manevrası ve volüm zaman eğrisi: Bu manevra ile elde edilen ölçümler FVC, FEV 1, FEV 1 /FVC %, FEV 3, FEF 25-75% dir. FVC : Derin bir inspirasyondan sonra zorlu ve hızlı ekspirasyonla dışarı atılan hava hacmidir. Sağlıklı kişilerde FVC=VC dir. Obstrüktif olgularda FVC<VC dir. FEV1 : Zorlu ekspirasyonun 1. saniyesinde atılan volümdür ve normalde % dir. FEV1 deki azalma büyük hava yolu obstrüksiyonunu düşündürür

29 FEV 1 /FVC % : Solunumsal bozukluğun tipini (obstrüktif/restriktif) belirlemede önemlidir. FEV 3 : Zorlu ekspirasyonun 3. saniyesinde atılan volümdür. Büyük hava yollarının değerlendirilmesinde önemlidir. FEF 25-75% : Zorlu ekspirasyonun ilk ve son ¼ lük kısımları arasında kalan akım hızıdır. FEV 1 normal iken FEF % in beklenen değerin altında olması küçük hava yollarında obstrüksiyonu gösterir (52). 3. Difüzyon testi (DLCO) Difüzyon akciğerlerde gaz ve sıvı fazlar arasında, gazların parsiyel basınç gradyanı doğrultusunda olan elektrokimyasal bir olaydır. Difüzyon kapasitesi herhangi bir gazın birim zaman içinde (1 dakika), belirli bir basınç (1 mmhg) farkıyla alveolokapiller membrandan geçen miktarıdır (ml); ml/dk/mmhg ile ifade edilir (53). Difüzyon kapasitesinde standart olarak kullanılan gaz CO tir. CO difüzyon kapasitesi ölçümü için birçok test kullanılmasına karşın, en sık kullanılan teknik tek nefes (single breath) CO testidir. ATS de yalnız bu testi önermektedir. İstirahat halinde bir kişide DL CO genellikle 25 ml CO/dk/mmHg civarındadır. Cinsiyet, boy, yaş için beklenen değerin yüzdesi olarak ifade edilir. Ölçülen DL CO değerinin, beklenenin % ı olması normal sayılır. Yüzde olduğu zaman hafif, % ı olduğu zaman orta, % 40 ın altında olduğu zaman ileri derecede azalma bulunduğu kabul edilir (53). DL CO ölçümünü etkileyen faktörler; yaş, boy, vücut yüzey alanı, akciğer volümü, hemoglobin ve hematokrit düzeyi, alveolar parsiyel O 2 basıncı ve yükseklik, karboksihemoglobin ve sigara içimi, hastanın pozisyonu, diurnal varyasyon, alveolar parsiyel CO 2 basıncı, egzersiz, gebelik ve etnik grup olarak özetlenebilir (54)

30 Difüzyon kapasitesini azaltan nedenler: 1. Obstrüktif akciğer hastalıkları Amfizem, Kistik fibrosis 2. Parankimal akciğer hastalıkları İnterstisyel pnömonitis, diffüz fibrozan alveolitis, Ekstrensek allerjik alveolit Viral pnömoniler İlaca duyarlılık (nitrofurantoin, bleomisin) Kronik interstisyel fibrosis (silikosis, asbestosis) Bronşiolar veya alveoler hücreli Ca 3. Akciğer tutulumu olan sistemik hastalıklar 4. Kardiyak hastalıklar 5. Diğer Sigara içimi, marihuana kullanımı Akut ve kronik etanol kullanımı Difüzyon kapasitesini artıran nedenler: Polisitemiyle birlikte olan hastalıklar Pulmoner hemoraji Pulmoner kan akımını artıran hastalıklar (sağ-sol şantlar) Astım

31 Difüzyon kapasitesini etkilemeyen hastalıklar: Göğüs kafesi hastalıkları Plevra hastalıkları Astım Bronşit Lokalize pulmoner lezyonlar Nonfibrotik pnömokonyoz Amfizemde alveolar-kapiller yatak kaybına bağlı difüzyon kapasitesi azalmıştır. Difüzyon kapasitesi ölçümü, hafif dereceli amfizemi yansıtamadığı ve özgül bir test olmadığı halde, amfizemin varlığının ve şiddetinin en iyi fonksiyonel parametresidir. DLCO, amfizemi astımdan ayırmada klinik önem taşır. DLCO astımda normal, hatta yüksek bulunur (19)

32 Şekil 6. Akım-volüm eğrisi Şekil 7. Volüm - zaman eğrisi

33 B) Arterial kan gazı İlerlemiş KOAH ta arterial kan gazı ölçümü önemlidir. Bu test, FEV1 değeri beklenenin % 40 ın altında olan hastalarda ya da solunum yetmezliği veya sağ kalp yetmezliğini düşündürecek klinik bulgulara sahip hastalarda yapılmalıdır. Solunum yetmezliği veya sağ kalp yetmezliğinin klinik bulguları santral siyanoz, ayak bileğinde şişme ve juguler venöz basınçta artmadır. Hiperkapninin klinik bulguları, akut alevlenme dışında, büyük oranda özgül değildir. Solunum yetmezliği, deniz seviyesinde oda havası solurken PaO2 nin 60 mmhg nın altında olması (PaCO2 45 mmhg nın üzerinde olsun ya da olmasın) şeklinde tanımlanır. Arterial kan gazlarının ölçümü, arter ponksiyonuyla gerçekleştirilmelidir, arterial oksijen satürasyonu (SaO2) tayini için kullanılan parmak ya da kulak oksimetresi daha az güvenilirdir (51). KOAH DA TEDAVİ Şekil 8. KOAH da Tedavi (3)

34 DOĞAL SEYİR VE PROGNOZ: Günümüze kadar birçok araştırmacı ve klinisyen KOAH ın morbidite ve mortalitesinin en önemli belirleyicisi olarak FEV1 deki azalmayı kabul etmişlerdir. Bu nedenle KOAH seyri, yıllık FEV1 azalması ile değerlendirilmiştir. Sigara içmeyen sağlıklı kişilerde FEV1 değeri, yaklaşık 35 yaşından sonra her yıl ml kadar azalır. Sigara içicilerde, FEV1 deki ortalama yıllık azalma miktarı sigara içmeyenlerin yaklaşık 2 katıdır. Ancak bu azalma sigaranın zararlı etkilerine daha çok duyarlı kişilerde günlük sigara tüketimine paralel olarak daha hızlı olup, yılda 150 ml ye kadar ulaşabilmektedir. Duyarlı sigara içenler olarak adlandırılan bu kişileri belirleyecek herhangi bir laboratuvar testi yoktur. Ailede KOAH öyküsü, çocuklukta geçirilen solunum sistemi infeksiyonları, pasif sigara içiciliği ve bronş hiperreaktivitesi bireysel duyarlılığa yol açabilir. Sigaranın bırakılması FEV1 deki azalma hızını yavaşlatır ve FEV1 azalma hızı, hiç sigara içmemiş aynı yaştaki kişilerdeki değerlere ulaşır. Bu nedenle sigaranın bırakılması hangi yaşta olursa olsun, prognozu olumlu yönde etkilemektedir (55). Hava yolu obstrüksiyonunun reversibilite özelliği taşıması, prognoz açısından olumlu bir faktördür. Ağır hava yolu obstrüksiyonu varsa ve hiperkapni ile birlikte ise, prognoz kötüdür. Prognoz, özellikle FEV1 değeri beklenenin <%50 si olan hastalarda kötüdür. FEV1 değeri 1 litrenin altında olanlarda solunumsal yetersizlik gelişir ve oluşan ciddi dispne nedeniyle günlük etkinlikler sürdürülemez. Bu hastalarda 1 yıl içinde mortalite yaklaşık %50 dir. Ağır hava yolu obstrüksiyonuna rağmen bazı hastaların daha uzun süre, hatta 15 yıl yaşayabildikleri saptanmıştır. Bunun olası nedeni, KOAH ta ölümlerin genellikle akut solunum yetmezliği, pnömoni, pnömotoraks, kardiyak aritmi veya akciğer embolisi gibi komplikasyonlar sonucu olmasıdır. KOAH ta yaşam süresini kısaltan faktörler Tablo 3 te görülmektedir

35 Tablo 3. KOAH da Yaşam Süresini Kısaltan Faktörler (56) İleri yaş Sigara içmeye devam edilmesi FEV1 < %50 olması FEV1 deki azalmanın hızlı olması Bronkodilatatör tedaviye yanıtsızlık Tedavi edilemeyen ileri derecede hipoksemi Kor pulmonale. Son yıllarda yapılan çalışmalarda, Vücut-Kitle İndeksi (VKİ), hava yolu obstrüksiyonu, dispne ve egzersiz kapasitesinden oluşan BODE İNDEKSİ nin KOAH lı hastaların izleminde ve hastaneye yatışlarını değerlendirmede FEV1 den daha değerli olduğu öne sürülmektedir (57, 58). BODE İNDEKSİ KOAH, tam olarak geri dönüşlü olmayan hava akımı kısıtlanması ile karakterize bir hastalık durumudur. Hava akımı kısıtlanması genellikle ilerleyicidir ve zararlı gaz ve partiküllere karşı akciğerlerde gelişen anormal inflamatuar yanıtla ilişkilidir (3) yılında tüm dünyada ölüm sebepleri arasında 3. sırada yer alması beklenmektedir (2). Günümüze kadar gelen rehberlerde KOAH lı hastaların sınıflandırılmasında havayolu obstrüksiyonunu yansıtan bir parametre olan FEV1 kullanılmıştır (3, 7, 50, 59). Halbuki hipoksi veya hiperkapni, yürüme mesafesi kısalığı, dispne derecesi ve düşük VKİ gibi faktörler de KOAH lı hastalarda ölüm riskini artırmaktadır (58). Çok boyutlu bir evreleme sistemi olan BODE indeksinin KOAH lı hastaların solunumsal ve sistemik semptomlarını FEV1 e göre daha iyi kategorize ettiği yapılan birçok çalışmada gösterilmiştir (57, 58, 60, 61, 62). BODE