Bölüm 6.1. Antihipertansif İlaçlar. Sibel Ülker

Transkript

1 Bölüm 6.1 Antihipertansif İlaçlar Sibel Ülker Hipertansiyon kardiyovasküler hastalıklar içinde en yaygın olanıdır. Arteriyel kan basıncının yükselmesi damar çeperinde patolojik değişikliklere ve sol ventrikülde hipertrofiye neden olur. Hipertansiyon inmelerin en temel nedenidir; koroner arter hastalığına yol açar, sonuçta miyokard infarktüsü ve ani kalp durmalarına neden olur; kalp yetmezliği, böbrek yetmezliği ve dissekan aort anevrizması gibi patolojilerin gelişimine de katkıda bulunur. Klasik olarak kan basıncı 140/90 mmhg üstünde olduğunda hipertansiyondan sözedilir. Ancak sistolik kan basıncının 120 mmhg, diyastolik kan basıncının 80 mmhg altında bulunduğu erişkinlerde fatal veya fatal olmayan kardiyovasküler hastalık riski çok daha düşüktür ve her iki basıncın da yükselmesi halinde risk progresif olarak artar. Klinik çalışmalar hipertansiyon şiddetinin daha çok diyastolik basınç yüksekliği ile korelasyon gösterdiğini bildirmektedir, ancak sistolik basınçtaki artış da gelişebilecek kardiyovasküler problemlerin bir göstergesidir. Özellikle yaşlı hastalarda sistolik basınç diyastolik basınca oranla hastalık süreciyle ilgili daha fazla bilgi vermektedir. Çok merkezli kontrollü klinik çalışmalar diyastolik basıncı 95 mmhg ve üstünde olan hastalarda farmakolojik tedavinin kardiyovasküler hastalıktan kaynaklanan morbidite ve mortalite insidansını azalttığını göstermektedir. Etkin bir antihipertansif tedavi hemorajik inme, kalp yetmezliği ve böbrek yetmezliği gibi komplikasyonları anlamlı ölçüde azaltmaktadır. Diyastolik basıncı mmhg arası olan hastalarda klasik yaklaşım öncelikle farmakolojik olmayan tedavi uygulamaktır. Farmakolojik olmayan tedaviden fayda sağlanmadığında antihipertansif ilaç uygulamasına geçilir. Arteriyel kan basıncını oluşturan temel parametreler kalp debisi ve periferik damar direnci (PDD) dir; antihipertansif ilaçlar bu iki parametreden birisini veya her ikisini değiştirir. Kalp debisindeki azalma, miyokard kontraktilitesinin inhibisyonu veya ventrikül dolma basıncının düşürülmesiyle sağlanır. Ventrikül dolma basıncındaki azalma, ya venöz tonüs üzerine veya renal etkiyle total kan hacmi üzerine olan etkiden kaynaklanmaktadır. İlaçlarla PDD deki azalmanın mekanizması ise düz kas üzerine direkt etkiyle direnç damarların gevşetilmesi veya direnç damarlarda kontraktil tonüsü düzenleyen sistemlerin (örneğin sempatik sinir sistemi) baskılanmasıdır. Hipertansiyonun Farmakolojik Olmayan Tedavisi Kan basıncının farmakolojik olmayan yaklaşımlarla düşürülmesi hipertansif hastada ilk yaklaşımdır ve özellikle diyastolik basıncı mmhg olan kişilerde uygulanır. Ayrıca kan basıncı daha yüksek olan hastalarda farmakolojik tedavinin etkinliğini artırmak için de kullanılmaktadır. Farmakolojik tedavide kullanılan tüm ilaçlar yan etki taşımaktadır. Hastanın yaşam kalitesini fazlaca etkilemeden günlük aktivitesinde veya diyette yapılan küçük değişiklikler kan basıncında yeterli bir düşme sağlıyorsa ilaçla tedavinin komplikasyonları da ortadan kaldırılmış olacaktır. Ayrıca farmakolojik olmayan yöntemler hastanın kendi tedavisine aktif katılımını da sağlamaktadır. Kilo kaybı, diyette tuz kısıtlaması ve alkol tüketiminin düzenlenmesi kan basıncında düşmeye ve ilaçla tedavinin etkinliğinde artmaya neden olmaktadır. Düzenli izotonik egzersiz uygulaması da hipertansif kişilerde kan basıncını düşürmektedir. Sigara içmek direkt olarak hipertansiyona yol açmaz, ancak sigara alışkanlığı olanlarda malign hipertansiyon riski yüksektir ve sigara içmek koroner kalp hastalığı için bir risk faktörüdür. Bu nedenle hipertansif kişilere sigaranın bırakılması tavsiye edilmektedir. Kafeinli içecek tüketimi de kan basıncında yükselmeye ve plazma noradrenalin düzeylerinde yükselmeye neden olur. Ancak uzun süreli kafein kullanımında bu etkilere tolerans gelişmektedir ve hipertansiyon gelişmesiyle ilişki saptanamamıştır. Kilo Kaybı: Obezite ve hipertansiyon birbiriyle yakın ilişkisi olan tablolardır ve obezite derecesi hipertansiyon insidansıyla pozitif korelasyon göstermektedir. Obez hipertansif kişilerde tuz kısıtlaması uygulanmaksızın kilo kaybı kan basıncında düşmeye neden olmaktadır. Kilonun istenen sınırlarda korunması zordur, bu nedenle aerobik fiziksel egzersizle kombinasyonu uygundur. Sodyum Kısıtlaması: Diyetteki tuz miktarının 5 g/gün (2 g Na + ) olarak ayarlanması sistolik basınçta 12, diyastolik basınçta 6 mmhg düşüş sağlamaktadır. Başlangıç kan basıncı ne kadar yüksekse tuz kısıtlamasına alınan yanıt da o kadar belirgin olmaktadır. 40 yaşın üstündeki hastalar tuz kısıtlamasına daha duyarlıdır. Tuz kısıtlamasına tüm hastalar yanıt vermeyebilir, ancak kolay bir uygulamadır ve orta

2 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLİ İLAÇLAR derecede hipertansif kişilerde ilk tercih edilen tedavi şeklidir. Ayrıca kullanılacak antihipertansif ilaçlara yanıtı da artırmaktadır. Alkol Kısıtlaması: Alkol tüketimi kan basıncını yükseltir, serebrovasküler hastalık riskini artırır; ancak koroner kalp hastalığı riskini etkilememektedir. Hatta düşük miktarda alkol kullanımı koroner arter hastalığı gelişmesine karşı koruyucudur. Hipertansif kişilerin günlük alkol tüketimi 30 ml etanolle sınırlandırılmalıdır. Fiziksel Egzersiz: Erişkin erkeklerde fiziksel aktivitenin artırılması kardiyovasküler hastalık gelişme hızını düşürmektedir, diğer taraftan fiziksel aktivite yokluğu hipertansiyon insidansını yükseltmektedir. Kontrollü çalışmalar düzenli izotonik egzersizin sistolik ve diyastolik kan basınçlarını 10 mmhg kadar düşürdüğünü göstermektedir. Düzenli izotonik egzersiz kan hacmini ve plazma katekolamin düzeylerini azaltır, plazmada atriyal natriüretik faktör düzeyini yükseltir. Egzersizin yararlı etkisi kilo kaybı veya tuz kısıtlamasından bağımsız bir etkidir. Relaksasyon ve Biofeedback Tedavisi: Hayvanlarda kronik stres uygulaması kalıcı hipertansiyona neden olmaktadır. Bu nedenle hipertansif kişilerde kan basıncını düzenlemek için relaksasyon tedavisi denenmiştir, ancak tedavinin etkileri tutarsızdır. Bu yöntemi kullanmak isteyen orta derecede hipertansif kişilere tavsiye edilir, ancak hastanın gerekirse farmakolojik tedavi alması ve izlenmesi sağlanmalıdır. Potasyum Tedavisi: Hipertansiyonda total vücut K + u ile kan basıncı arasında negatif korelasyon bulunmaktadır. K + alımının artırılması Na + atılımını artırır, renin salgılanmasını baskılar, arteriyoler dilatasyon (olasılıkla Na +, K + -ATP azı aktive edip hücre içi Ca 2+ derişimini azaltarak) sağlar ve endojen vazokonstriktörlere yanıtsızlığa neden olur. Orta derecede hipertansif kişilerde diyete günde 48 mmol K + eklenmesi sistolik ve diyastolik basıncı düşürür, hastayı ventriküler ektopi ve inmeden korur. Hipertansiyonun farmakolojik olmayan tedavisinde tuz kısıtlamasına ek olarak diyete K + eklenmesi anlamlıdır, ancak anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü kullanan hastalarda yüksek K + lu diyetten kaçınmak gerekir. Hipertansiyonun Farmakolojik Tedavisi Antihipertansif ilaçlar temel etki mekanizmaları ve etki yerlerine göre 4 ana grupta sınıflandırılır (Şekil 1): 1. Diüretikler, 2. sempatolitikler, 3. vazodilatörler ve 4. anjiyotensin inhibitörleri. I. DİÜRETİKLER Hipertansiyon tedavisinde Na + dengesinin diyette tuz kısıtlaması yanında farmakolojik olarak düzenlenmesi 1950 li yıllarda oral yolla aktif tiazid diüretiklerinin tanımlanmasıyla uygulamaya girmiştir. Diüretikler tek başına kullanıldıklarında antihipertansif etki taşırlar, ayrıca diğer antihipertansif ilaçlara yanıtı artırırlar. Diüretiklerin kan basıncını düşürücü etkilerinin mekanizması açık değildir. Bu ilaçlar esas olarak böbrek tübüllerine etkiyle Na + ve su kaybına neden olurlar (bkz. Bölüm 6.6) ve başlangıçta ekstraselüler hacmi ve kalp debisini azaltırlar. Ancak tedavinin 6-8. haftasından sonra kalp debisi tedavi öncesi değerlerine döner, ekstraselüler hacim bir miktar düşük kalır. Bu durumda hipotansif etkinin devam etmesi ilacın PDD yi düşürmesinden kaynaklanır. Vücutta total Na + miktarının düşmesi interstisyel hacmi azaltır, düz kas hücresinde Na + derişiminin düşmesi hücre içi Ca 2+ derişimini azaltır. Hücreler kontraktil uyarıya karşı daha dirençli hale gelir ve hücre membranındaki reseptörlerin vazokonstriktör uyaranlara (noradrenalin, adrenalin, anjiyotensin vb) afinitesi düşer. Bazı diüretiklerin direkt vazodilatör etkisi de vardır. İndapamid, diüretik etki yanında direkt vazodilatör etki taşıyan sülfonamid yapıda tiazid olmayan bir diüretiktir. Vazodilatasyona bağlı olarak kalp debisi hafifçe artabilir veya değişmez. Nefronun distal kısmında etkili olan amilorid düz kasın kontraktil uyarıya yanıtını inhibe eder. Bu etki, Na + atılımına olan etkiden bağımsız olarak transmembranal ve intraselüler Ca 2+ hareketlerini değiştirmesine bağlıdır. 1. Benzotiadiazinler (Tiazidler) vb Antihipertansif olarak kullanımı en yaygın olan diüretiklerdir. İlk tanımlanan klorotiaziddir, daha sonra arilsülfonamid yapıda oral aktif başka tiazidler tanımlanmıştır (Tablo 1). Bazıları benzotiadiazin değildir, ancak etki profili ve kimyasal yapı benzerliği nedeniyle tiazid benzeri olarak bilinirler. Renal ve kardiyak fonksiyonları normal olan hafif ve orta derecede hipertansiyonda tiazid diüretikler başlangıç için en uygun ilaçlardır. Bu olgularda tek başına ve düşük dozda kullanılırlar, ancak uzayan tedavide K + tutucu diüretik eklenmelidir. Daha ağır hipertansiyonda diğer antihipertansif ilaçlarla kombine kullanılırlar, özellikle sempatolitikler ve direkt vazodilatör ilaçlarla tedavi sırasında gelişen su-tuz retansiyonunu ve dolayısıyla antihipertansif etkiye karşı psödotolerans oluşumunu önlerler. TABLO 1. Benzotiadiazinler (tiazidler) ve benzerleri. Tiazid Yapıda İlaçlar Doz (mg/gün) Tiazid Benzeri İlaçlar Doz (mg/gün) Hidroklorotiazid Klortalidon Klorotiazid İndapamid 2.5 Metoklorotiazid Klopamid Politiazid Ksipamid Hidroflumetiazid Metolazon Siklopentiazid 0.5 Mefrusid Bendrofluazid 2.5-5

3 ANTİHİPERTANSİF İLAÇLAR 395 VAZOMOTOR MERKEZ Metildopa, klonidin guanabenz, guanfasin SEMPATİK GANGLİYON Trimetafan Sempatik sinir ucu Guanetidin Guanadrel Rezerpin KALP -reseptörler Propranolol Diğer -blokörler DAMARLAR -reseptörler Damar düz kası Prazosin Hidralazin Verapamil Diğer -blokörler Minoksidil Nifedipin Nitroprusid Diğer kalsiyum Diazoksid kanal blokörleri BÖBREK Böbrek tübülleri Tiazidler Renin salgılayan jukstaglomeruler hücrelerdeki -reseptörler Propranolol Diğer -blokörler ADE Renin Anjiyotensin II Anjiyotensin Anjiyotensinojen Kaptopril Diğer ADE inhibitörleri Anjiyotensin reseptör antagonistleri Losartan Valsartan ŞEKİL 1. Antihipertansif ilaçların temel etki bölgeleri. ADE, anjiyotensin dönüştürücü enzim. Tedavide Kullanımları Klortalidon veya hidroklorotiazidle antihipertansif etki 12.5 mg/gün gibi düşük bir dozda başlar. Monoterapide maksimum günlük doz 25 mg ı (veya eşdeğeri) aşmamalıdır (Tablo 1). Doz artırıldığında daha fazla diürez sağlansa da antihipertansif etkinlikte ek artış olmaz, bu nedenle doz artırılması yerine başka antihipertansif ilacın kombine edilmesi tavsiye edilir. Hastaların çoğu 2-4 hafta içinde tedaviye yanıt verir, ancak bazı hastalarda maksimum kan basıncı düşmesini sağlamak için yaklaşık 12 hafta beklemek gerekebilir. Bu nedenle doz artımına 2-4 haftalık tedavi sonrası gidilmelidir. Tiazidlerle tedavide K + kaybına engel olmak için K + tutan bir ajanla kombinasyon gerekir. Tedaviye ek olarak ya distal tübül distalinde ve toplayıcı kanallardaki Na + kanalları bloke edilir (amilorid veya triamteren) veya aldosteronun etkileri inhibe edilir (spironolakton) ya da anjiyotensin uyarısıyla aldosteron sentezi inhibe edilir (ADE) inhibitörü). Ağızdan K + eklenmesi bu üç yaklaşım kadar etkili değildir. Tedaviye başka antihipertansif eklenecekse K + dengesini korumak için ADE inhibitörü tercih edilir, ancak antihipertansif etkinlik artacağından her iki ilacı da düşük dozda başlamak gerekir. Hafif ve orta şiddette hipertansiyonda diüretiklerle monoterapide doz düşük tutulurken ağır hipertansiyonlarda diğer ilaçlara eklendiğinde diüretik dozu daha yüksek (ör-

4 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLİ İLAÇLAR neğin, mg/gün hidroklorotiazid veya eşdeğeri) ayarlanır. Beraberinde günlük Na + alımı 2 g olacak şekilde diyette Na + kısıtlaması tiazidlerin etkinliğini artırır. Glomerüler filtrasyon hızı 30 ml/dak altına düştüğünde diüretiğe yanıt progresif olarak düşer, bunun tek istisnası metolazondur. Metolazon böbrek yetmezliğinde de etkinliğini korur. Yan Etkileri Bkz. Bölüm Diğer Diüretikler Tiazidler antihipertansif tedavide en etkin diüretiklerdir. Ancak ağır hipertansiyonda ve özellikle de su-tuz tutucu ilaç kombinasyonları kullanılıyorsa furosemid ve bumetanid gibi daha güçlü kıvrım diüretikleri tercih edilebilir. Kıvrım diüretikleri özellikle azotemisi olan ve minoksidil gibi direkt vazodilatör ilaçlara bağlı şiddetli ödemi bulunan hastalarda yararlıdır. Spironolakton (100 mg/gün) hidroklorotiazidinkine eşdeğer hipotansif etki sağlar. Klinik olarak önemli hiperürisemi, hipokalemi veya glukoz intoleransı olan hastalarda özellikle yararlıdır. Triamteren ve amilorid gibi K + tutucu diüretikler ise K + atılımını azaltmak ve tiazidlerin hipotansif etkisini güçlendirmek için kullanılırlar. II. SEMPATOLİTİKLER Orta ve ağır hipertansiyon tedavisinde en temel yaklaşımlardan birisi sempatik sinir sistemi fonksiyonlarını inhibe eden bir ajan kullanmaktır. Bu gruptaki ilaçlar etki ettikleri bölgeye göre sınıflandırılırlar ve genellikle tek bir anatomik bölgeye etkilidirler, bazıları birden fazla bölgeye etki eder (Şekil 1). Direkt olarak baroreseptörlere etkili ilaç yoktur, ancak veratrum alkaloidleri baroreseptörlere duyarlılığı artırarak kan basıncını düşürürler. Sempatolitiklerin nöroanatomik olarak sınıflandırılması bu ilaçların kardiyovasküler etkilerini daha iyi anlamayı vd ilaçlarla etkileşimi öngörebilmeyi sağlar. Örneğin santral sinir sistemi (SSS) deki etkileriyle kan basıncını düşürenler sedasyon ve mental depresyon, uyku bozuklukları ve kabus görme gibi yan etkiler yapar. Otonom gangliyonlarda iletimi bloke eden ilaçlar parasempatik gangliyon blokajına bağlı yan etkilere; sempatik sinir uçlarından noradrenalin salıverilmesini azaltan ilaçlar ejakülasyonun inhibisyonu ve postüral hipotansiyona; postsinaptik adrenoseptör blokörleri ise bağlandıkları reseptör tipine göre daha selektif yan etkilere neden olurlar. Sempatolitik ilaçlar adrenerjik sinir blokajına bağlı yan etkiler yanında blokajla ilgili olmayan ortak yan etkiler de taşır. Örneğin su-tuz retansiyonu ve kan hacminde artış bu ilaçların hipotansif etkisini sınırlar (psödotolerans). Tedaviye bir diüretik eklenmesi sempatolitik antihipertansif ilaç etkinliğini artırır. 1. Santral Etkili Sempatolitikler Santral etkili sempatolitik ilaçlar metildopa, klonidin, guanabenz ve guanfasindir. Bu ilaçlar SSS ye kolayca geçerler. Beyin sapında nucleus tractus solitarii de, vazomotor merkez ve çevresindeki inhibitör nöronlar üstünde bulunan 2 -reseptörleri uyarırlar; periferik sempatik sinir sistemine giden vazokonstriktör tonüsü inhibe ederek sempatolitik etki oluştururlar. Santral etkiyle kalpteki parasempatik tonüsü de uyarırlar. Klonidin, guanabenz ve guanfasin yüksek dozlarda damar düz kasındaki 2 -reseptörleri de uyarır. Bu etki, adı geçen ilaçlarla zehirlenmede başlangıçta gözlenen vazokonstriksiyondan ve yüksek dozda terapötik etkinin azalmasından sorumludur. Metildopa Metildopa ( -metil-3,4-dihidroksi-l-fenilalanin), antihipertansif etkisini aktif metaboliti aracılığıyla gösteren bir ön-ilaçtır. Metildopa, L-3,4-dihidroksifenilalanin (L- DOPA) nın -metilli türevidir; SSS de adrenerjik sinir ucunda L-aromatik amino asit dekarboksilaz etkisiyle - metildopamine ve daha sonra dopamin -hidroksilaz etkisiyle -metilnoradrenaline dönüştürülür. -metilnoradrenalin, adrenerjik sinir ucunda sitokiyometrik olarak noradrenalinle yer değiştirir, granüllerde depolanır ve sinir uyarıldığında sinaptik aralığa salıverilir. Ancak metildopanın antihipertansif etkisinden yalancı nörotransmiter oluşumu değil, santral 2 -reseptörleri uyarıcı etkisi sorumludur. Farmakokinetik Özellikleri Metildopa gastrointestinal sistemden tamamıyla emilir. Ancak alınan dozun %50 den fazlası karaciğerden ilk geçişte elimine edildiğinden sistemik biyoyararlanımı düşüktür ve bireylerarası değişkenlik gösterir. Yarı ömrü kısadır (2 saat); ancak SSS ye transportu, aktif metabolitlerine dönüşümü ve bu metabolitlerin beyinden uzaklaştırılması zaman aldığından etki süresi beklenenden daha uzundur. Bu nedenle günlük dozun bir kez (veya iki kez) ve gece yatarken alınması önerilir. Tedavide Kullanımı Metildopa hafif ve orta şiddette hipertansiyonda ağız yolundan 1-2 g/gün dozda kullanılır. Kan basıncını PDD yi azaltarak düşürür, ancak kalp hızı ve kalp debisinde da değişikliklere neden olur. Oral dozdan sonra kan basıncı düşmesi 4-6 saatte maksimuma ulaşır ve 24 saat kadar sürer. Ağır hipertansiyonda genelde etkisizdir. Metildopa ile tedavi sırasında renin sekresyonu da azalır, ilacın hipotansif etkisi için renin salgısının baskılanması gerekli değildir. Yan Etkileri En sık yan etkiler ortostatik hipotansiyon, sedasyon, mental yorgunluk ve konsantrasyon güçlüğü, mental depresyondur. Sedasyon nedeniyle ilacın akşam alınması uygundur. Kabus görme, vertigo ve bazen ekstrapiramidal belirtiler; prolaktin salgısında artış nedeniyle galaktore, jinekomasti ve memelerde dolgunluk; ejakülasyon bozukluğu, libido azalması ve impotens gibi seksüel fonksiyon bozuklukları yapabilir. Sinoatriyal düğüm problemi olanlarda şiddetli bradikardiye neden olur. 12 ayı aşan tedavide hastaların %10-20 sinde Coombs testini pozitifleştirir, nedeni hastaların eritrositleri yüzeyindeki Rh bölgesine karşı otoantikor gelişimidir. Nadiren hemolitik anemi, lökopeni, trombositopeni, ilaç ateşi ve hepatite neden olur. İlaç kesilince bu etkiler geri döner.

5 ANTİHİPERTANSİF İLAÇLAR 397 Klonidin Klonidin, 2-imidazolin türevidir. Damar düz kasındaki 2 - reseptör uyarıcı etki nedeniyle başlangıçta nazal dekonjestan olarak kullanılmış, hipotansiyon yaptığı tesadüfen bulununca antihipertansif tedaviye girmiştir. Terapötik dozlarda vazomotor merkezdeki postsinaptik 2 -reseptörleri uyararak santral sempatolitik etki yapar. Daha yüksek dozlarda periferde adrenerjik sinir ucunda presinaptik (otoreseptör) 2 -reseptörleri uyarır ve noradrenalin salıverilmesini inhibe eder. Toksik dozlarda ise periferde damar düz kasındaki postsinaptik 2 -reseptörleri uyarabilir ve vazokonstriksiyona neden olur. Klonidinin hipotansif etkisine 2 -reseptörleri yanında imidazolin reseptörlerini uyarıcı etkisi de katkıda bulunur. SSS de imidazolin reseptörlerinin varlığı gösterilmiştir ve henüz araştırma aşamasında olan rilmenidin, monoksidin gibi yeni antihipertansif ilaçların I 1 -imidazolin reseptörlerine afinitesi 2 -reseptörlere oranla daha yüksek bulunmuştur. Diğer taraftan klonidinin opioid sistemle de etkileşimi sözkonusudur; klonidin uygulamasından sonra plazmada -endorfin düzeyleri artar, ayrıca opioid antagonist nalokson klonidinin hipotansif etkisini kısmen antagonize eder. Farmakokinetik Özellikleri Klonidinin ağızdan alındığında iyi emilir ve sistemik biyoyararlanımı %100 e yakındır. Oral alımdan sonra 1-3 saatte plazmada pik derişime ulaşır, eliminasyon yarı ömrü 8-12 saattir. İlacın büyük bir kısmı değişmeden idrarla atılır ve renal yetmezlikte yarı ömrü uzar. Klonidin yağda eriyebilirliği yüksek olan bir ilaçtır, bu nedenle kolaylıkla SSS ye ulaşır. Kan basıncı düşmesini yaklaşık 7 gün boyunca sağlayan transdermal preparatı da vardır, preparat uzaklaştırıldığında plazma derişimleri 8 saat kadar sabit kalır ve birkaç gün içinde kademeli olarak azalır. Tedavide Kullanımı Klonidinin terapötik dozları mg/gündür. Kan basıncını düşürücü etkisi hem kalp debisi ve hem de PDD yi azaltmasına bağlıdır. PDD deki azalma özellikle sempatik tonüs arttığında, yani hasta ayakta dururken, daha belirgindir. Kan basıncındaki düşmeye genellikle böbrek damarlarında direncin düşmesi de eşlik eder, bu nedenle renal kan akımı ve glomerüler filtrasyon bozulmaz. Hipertansiyon tedavisinde klonidin bir diüretikle kombine kullanılır, ancak tek başına da etkilidir. Ancak SSS deki etkileri nedeni ile monoterapide ilk seçenek ilaçlardan değildir, ayrıca diüretikle kombinasyonda ilk tercih edilen ilaçlar arasında da yer almaz. Klonidin hipertansiyondan başka endikasyonlarda da kullanılmaktadır. Özellikle intratekal uygulamada belirgin analjezik etkisi vardır. Anestezi uygulanacak bazı hastalarda anestezik madde gereksinimini azaltır ve hemodinamik stabiliteyi artırır; sağladığı preoperatif sedasyon ve anksiyolitik etki, sekresyonlarda azalma ve analjezik etki nedeniyle anesteziye yardımcı ajan olarak kullanılır. Bir diğer endikasyonu opioid madde, alkol ve sigara bağımlılarında madde kesilmesiyle ortaya çıkan yoksunluk tablosunun tedavisidir. Yoksunluk sendromunda gözlenen belirtiler santral sempatik aktivitenin artışı ile karakterizedir ve klonidin uygulanması bu kişilerdeki noradrenerjik hiperaktiviteyi normale döndürür. Gastrointestinal sistemde 2 -reseptörlerin uyarılması tuz ve su emilimini artırır, bikarbonat sekresyonunu inhibe eder; bu nedenle otonom nöropatinin eşlik ettiği diyabetik hastalarda klonidin uygulanması diyareyi düzeltir. Transdermal klonidin preparatları postmenapozal sıcak basması insidansını azaltmada yararlıdır. Göze lokal uygulamada glokom tedavisi için kullanılır. Klonidinin migren nöbetlerini önlediği bildirilmiştir, ancak diğer antimigren ilaçlara üstünlüğü bulunmamıştır. Klonidinin tanısal amaçla kullanımı da sözkonusudur. Hipertansif hastalarda feokromasitomanın ayırıcı tanısında kullanılır. Ağızdan tek doz (0.3 mg) klonidin uygulandıktan 3 saat sonra plazma noradrenalin derişiminde azalma gözlenir, bu azalmanın olmaması adrenal medulla tümörü varlığına işaret eder. Klonidin ayrıca hipotalamustan büyüme hormonu salgılatıcı hormon (growth hormone-releasing hormone [GHRH]) salıverilmesini artırır ve ön hipofizden büyüme hormonu salgılanmasını uyarır. Bu nedenle GHRH salgılanmasını ölçen test aracı olarak kullanılır. Yan Etkileri En temel yan etkiler sedasyon ve parasempatik sinir uçlarından asetilkolin salıverilmesini inhibe eden otoreseptörleri uyarmasından kaynaklanan ağız kuruluğudur. Bu etkiler hastaların %50 sinde gözlenir ve ilaç kesilmesini gerektirebilir, ancak tedavi devam ederse şiddeti azalır. Diğer yan etkiler seksüel fonksiyon bozukluğu, belirgin bradikardi, konstipasyon ve diğer antihipertansiflere oranla daha az gözlenen ortostatik hipotansiyondur. Yan etkiler genellikle doza bağlıdır ve transdermal preparatlarda daha az gözlenir. Ancak bu preparatlar da kontakt dermatite neden olur. Klonidin tedavisinde en temel sorunlardan birisi ilaç kesilmesidir. Aniden ilaç kesilmesi, hatta bir veya iki dozunun atlanması hayatı tehdit edebilen hipertansif krize neden olur. Hastada sempatik hiperaktivitenin hakim olduğu sinirlilik, anksiyete, taşikardi, baş ağrısı, abdominal ağrı, terleme, tremor, bulantı ve sekresyon artışı gözlenir. İlaç kesileceği zaman kademeli olarak azaltılmali ve tedavi sırasında bu etki nedeniyle hasta uyarılmalıdır. Klonidin kesilmesine bağlı hipertansif kriz tedavisinde ilaç tekrar başlanır veya daha acil bir tedavi gerekiyorsa sodyum nitroprusid veya bir - ve -adrenerjik blokör ajan kombinasyonu kullanılır. Guanabenz ve Guanfasin Farmakolojik özellikleri, yan etkileri ve daha seyrek de olsa kesilme sendromu oluşturabilmeleri nedeniyle klonidine benzer ilaçlardır. Eliminasyonları klonidinden daha yavaştır, bu nedenle etki süreleri daha uzundur. Guanabenzin deney hayvanlarında natriüretik ve diüretik etkileri saptanmıştır; diüretik etkiden ilacın antivazopresin etkinliği sorumludur, vazopresinin salgılanmasını ve renal etkilerini inhibe eder. Bunun dışında guanabenz ve guanfasinin klonidine üstünlükleri yoktur. 2. Gangliyon Blokörleri Postgangliyonik otonom sinir somasının asetilkolin tarafından uyarılmasını bloke eden heksametonyum, trimetafan ve mekamilamin gibi ilaçların antihipertansif olarak kulla-

6 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLİ İLAÇLAR nımı tarih olarak çok eskidir. Gangliyon blokajından kaynaklanan nonselektif etkiler ve toksisite nedeniyle günümüzde bu ilaçların klinik kullanımı sözkonusu değildir. Bu grupta sadece trimetafanın antihipertansif tedavide yeri vardır. Trimetafan Trimetafan kamsilat tuzu olarak i.v. yolla kullanılır. Hızla hipotansif etki oluşturur ve bu nedenle sadece dissekan aort anevrizmasında gelişen hipertansiyonun kısa süreli tedavisinde ve özellikle nöroşirürjide kontrollü hipotansiyon oluşturmak için kullanılır. Hasta Trendelenburg pozisyonundaysa hipotansiyon daha belirgindir. Trimetafanın antihipertansif etkisi kanın kapasitans damarlarda göllenmesi ve dolayısıyla kalp debisinin azalmasından dolayıdır. Trimetafanın yan etkileri gangliyon blokajından kaynaklanır. Sempatik gangliyon blokajı nedeniyle ortostatik hipotansiyon ve seksüel disfonksiyona, parasempatik blokaj nedeni ile ağız kuruluğu, konstipasyon, üriner retansiyon, glokom krizinin tetiklenmesi, paralitik ileus ve görme bulanıklığına neden olur. Yüksek dozlarda solunum depresyonu yapar. 3. Adrenerjik Nöron Blokörleri Adrenerjik nöron blokörleri guanetidin, guanadrel, rezerpin, betanidin ve debrizokin gibi ilaçlardır ve periferde postgangliyonik adrenerjik sinir ucunda noradrenalin salıverilmesini inhibe ederler. Bu ilaçlar esas olarak adrenerjik sinir ucuna aktif, enerji gerektiren, doyurulabilir amin (noradrenalin) pompası tarafından selektif olarak alınır ve veziküllerde depolanırlar. Sinir uyarıldığında noradrenalin yerine salıverilirler ve noradrenalinin sempatik etkilerini önlerler. Guanetidin Periferik postgangliyonik adrenerjik sinir ucunu inhibe eden ilaçların prototipidir. Guanetidin ve benzeri ilaçlar yapılarında azot içeren, oldukça bazik bir grup (guanidin grubu) taşırlar, bu yapı ilacın ileri derecede iyonize olmasına neden olur ve SSS ye geçişini önler. Bu nedenle diğer antihipertansif ilaçların çoğunda gözlenen santral yan etkiler bu ilaçlarda bulunmaz. Guanetidin sinir ucuna noradrenalini alan mekanizma (uptake 1) ile alınır ve noradrenalinle yer değiştirerek depoların boşalmasına neden olur. Ayrıca sempatik sinir ucunda lokal anestezik etki oluşturarak noradrenalin salıverilmesini de inhibe eder. Yüksek dozlarda eksitasyon-sekresyon kenetlenmesini bloke ederek bretilyum benzeri etki oluşturur. Farmakokinetik Özellikleri Guanetidinin sistemik biyoyararlanımı düşük ve değişkendir (%3-50). Hızla etki yeri olan intranöral bölgeye taşınır ve buradan eliminasyonu yaklaşık 5 gün sürer. Vücuda giren ilacın yaklaşık % 50 si metabolize olur ve kalanı değişmeden idrarla atılır. Yarı ömrü uzun olduğundan günde tek doz uygulanır ve tekrarlayan uygulamalarda ilacın etki yerinde birikmesi en az 2 hafta sürer, ilaç kesildiğinde sempatolitik etkinin ortadan kalkması da zaman alır. Tedavide Kullanımı Guanetidin hafif ve orta şiddette hipertansiyonda genellikle bir diüretikle kombine kullanılır. Günlük doz bireylerarası değişkenlik gösterir, mg arasıdır. Başlangıç dozu genellikle 10 mg dır ve doz artımına 2 haftalık tedavi sonrası gidilmelidir. Guanetidin için yükleme protokolü de tanımlanmıştır. Antihipertansif etkisini başlangıçta oluşturduğu venodilatasyonla gösterir, kalpteki sempatik sinirlerin inhibisyonu bradikardiye neden olur ve venodilatasyonla birlikte bradikardi sonuçta kalp debisinde azalmaya neden olur. Kronik tedavide PDD yi de düşürür. Renal kan akımı ve glomerüler fltrasyon da zamanla azalır, bu nedenle guanetidin sutuz tutulmasına neden olabilir. Günümüzde daha etkin antihipertansif ilaçlar olduğundan guanetidin kullanımı sınırlıdır. Sadece diğer ilaçları tolere edemeyen veya bu ilaçlarla kan basıncı düzenlenemeyen hastalarda alternatif ilaç olarak kullanımı değerlidir. Guanetidin hipertansiyon tedavisinden başka açık açılı glokomda göz içi basıncını azaltmak için ve tirotoksikozda göz kapağı retraksiyonunu kozmetik olarak azaltmak için de kullanılır. Guanetidin i.v. uygulandığında başlangıçta noradrenalin salıverilmesine neden olur ve kan basıncını yükseltebilir. Ağızdan alındığında bu etki gözlenmez. Feokromasitomalı hastalarda katekolamin salıvererek hipertansif krize neden olduğundan kontrendikedir. Yan Etkileri Guanetidin SSS ye geçmez, o nedenle santral yan etkisi yoktur. Postüral hipotansiyon, buna bağlı güçsüzük hissi ve özellikle egzersiz sonrası hipotansiyon en sık yan etkisidir. Yüksek dozda veya hızlı yükleme yapıldığında kalp ve beyin kan akımında ani azalmaya ve şoka neden olabilir. Erkekte ejakülasyonun gecikmesine ve retrograd ejakülasyona yol açar. Sıklıkla diyare yapar, bunun nedeni gastrointestinal motiliteyi düzenleyen parasempatik tonüsün göreceli olarak artmasıdır. Guanetidinin etki oluşturabilmesi için sinir ucuna alınması ve veziküllerde depolanması gerekir; bu nedenle uptake 1 bloğu yapan kokain, trisiklik antidepresanlar veya depoları boşaltan amfetamin, tiramin, rezerpin gibi maddeler guanetidinin etkisini inhibe eder. Guanadrel Yapısında guanidin grubu içeren diğer bir adrenerjik nöron blokörüdür, farmakolojik etkileri ve yan etki profili açısından guanetidine benzer. İki bileşik arasındaki temel fark farmakokinetik özelliklerinden kaynaklanır. Guanadrelin biyoyararlanımı daha yüksektir (%85) ve eliminasyon yarı ömrü 10 saattir. Bu nedenle günde iki doz halinde uygulanır ve kararlı durum derişimine çabuk ulaşır. Tedavi başlangıcında günlük doz 10 mg dır, idame dozu günde mg dır. Rezerpin Rezerpin Rauwolfia serpentina bitkisinin kökünden ekstre edilen bir alkaloiddir. Aminerjik transmitter, veziküllerinin biyojenik amini Mg 2+ ve ATP ye bağımlı olarak alma ve depolama mekanizmasını bozar. Bu etki santral ve periferik nöronlarda noradrenalin, dopamin ve 5-hidroksitriptamin (5-HT, serotonin) depolarının boşalmasına neden olur. Adrenal medullada kromafin granüllerini de boşaltır. İlaç, vezikül membranına günlerce bağlı kalır, etkisi tersinmez (irreversible) gibi görünmektedir. Periferdeki amin depolarının boşaltılması antihipertansif etkiden sorumlu tek mekanizma değildir. Etkide santral bir komponent de sözkonusudur, çünkü ilaç kolaylıkla kan-beyin bariyerini aşar. Farmakokinetik Özellikleri Rezerpinin farmakokinetik özelliklerine ait yeterli veri yoktur. İlaç ağız yolundan alındığında çabuk ve tama yakın emilir, dolaşımdan hemen uzaklaştırılır. Vücuda giren miktarın çoğu 24 saat içinde tamamen metabolize olarak elimine edilir. Adrenerjik sinir ucundaki veziküllere bağlanan ilaç diyalizle uzaklaştırılamaz, veziküle bağlanma veya bağlandığı yerden ayrılma ortamdaki de-

7 ANTİHİPERTANSİF İLAÇLAR 399 rişimden bağımsızdır ve tersinmezdir. Plazma ilaç derişimi-etki ilişkisini kurmak mümkün değildir. Tedavide Kullanımı Rezerpin hafif ve orta şiddetteki hipertansiyonda genellikle bir diüretikle kombine olarak kullanılır. Hem kalp debisi, hem de PDD yi azaltarak kan basıncını düşürür. Günlük terapötik dozu 1 mg ve altıdır (ideal 0.25 mg), tek doz oral uygulanır. İnjektabl formu da bulunmaktadır, ancak nadiren parenteral kullanılır. Düşük dozda rezerpinin bir diüretikle kombinasyonu, -blokör+diüretik kombinasyonu gibi etkindir ve iyi tolere edilebilir, ancak rezerpinin santral yan etkileri ve günümüzde daha etkin başka grup ilaçların varlığı nedeniyle kullanımı azalmıştır. Rezerpinin tek avantajı ucuz olmasıdır. Yan Etkileri Rezerpin santral etkiyle sedasyon, konsantrasyon güçlüğü, mental depresyon, psikotik depresyon, intihar eğilimine neden olur. Sempatolitik etki nedeniyle en sık ortostatik hipotansiyon, bradikardi, burun tıkanıklığı (vazodilatasyon nedeniyle burun mukozasında şişmeye bağlı), yüz-boyunda kızarıklık, üşüme ve titreme yapar. Ejakülasyonu ortadan kaldırır, ereksiyon üzerine direkt etkisi yoktur. Böbrek kan akımını azaltır, su-tuz retansiyonuna neden olur. İştahı artırır, şişmanlamaya yol açar. Konvülsiyon eşiğini düşürür, epileptiklerde nöbet sıklığını artırır. Corpus striatum daki dopaminerjik depoları boşaltıp beyin dopamin düzeyini azaltarak hiperprolaktinemiye, endokrin bozukluklara ve ekstrapiramidal semptomlara neden olur. Ayrıca rezerpin daha az sıklıkta diyare, gastrointestinal kramplar ve gastrik asit salgısında artışa yol açar. Trisiklik antidepresanlar gibi monoamin re-uptake blokajı yapan ilaçlar rezerpinin etkisini azaltır. Rezerpin alanlarda alkol ve santral depresan ilaçlara duyarlılık artar. Rezerpin L-DOPA nın antiparkinson etkinliğini azaltır. Betanidin ve Debrizokin Antihipertansif etkileri ve kullanılışları guanetidine benzer, noradrenalin depolarında guanetidinle elde edilenden daha az boşalmaya neden olurlar. Debrizokinin metabolizması genetik polimorfizm göstermektedir. 4. Sentez veya Metabolizma İnhibitörleri Metirozin Metirozin ((-)- -metiltirozin), tirozin hidroksilaz enziminin kompetitif inhibitörüdür. Tirozin hidroksilaz, tirozinin dopaya dönüşümünü katalizleyen enzimdir ve bu kataliz katekolamin sentezinde hız kısıtlayan basamaktır. Metirozinin bu etkisi sadece adrenerjik sinir ucunda değil, aynı zamanda adrenal medullada da sözkonusudur ve bu nedenle feokromasitoma tedavisinde kullanılmaktadır. Bu vakalarda günlük dozu 1-4 mg dır ve katekolamin sentezini %35-80 oranında inhibe eder, ancak etkisi 3 gün içinde ortaya çıkar, ilacın etkisi idrarda katekolamin ve metabolitlerinin ölçümü ile izlenir. Metirozin, malign feokromasitomanın tedavisi veya hastanın cerrahiye hazırlanma döneminde fenoksibenzamin vb -adrenerjik reseptör blokörlerine yardımcı ajan olarak kullanılır. İlaç kolaylıkla SSS ye geçebildiğinden beyin noradrenalin düzeylerini azaltır ve şiddetli depresyona neden olur. Kristalüri riski taşır, günlük idrar hacmi 2 L üstünde ayarlanarak bu risk azaltılabilir. Diğer yan etkiler ortostatik hipotansiyon, sedasyon, ekstrapiramidal bozukluklar, diyare ve anksiyetedir. Parjilin Parjilin bir monoamin oksidaz (MAO) inhibitörüdür. MAO inhibitörleri kan basıncını düşürür, ancak hipertansiyonun modern tedavisinde artık yeri kalmamıştır. Parjilin kan basıncını periferde adrenerjik sinir ucunda etkisiz ya-lancı nörotransmiter birikimine neden olarak düşürür. Gastrointestinal mukozada ve karaciğerde de MAO yu inhibe eder ve diyetle alınan tiramin parçalanamaz, sinir ucuna alınır ve burada oktopamine dönüştürülür. Noradrenalinin yerine veziküllerde oktopamin toplanır, bu madde postsinaptik adrenoseptörler üzerinde etkisizdir ve sempatoplejik etki oluşur. 5. Adrenerjik Reseptör Blokörleri Bu ilaçlar periferde adrenerjik sinir sonlanmalarında efektör organdaki postsinaptik adrenerjik reseptörleri bloke ederek sempatik tonüsü inhibe ederler. Etkiledikleri reseptör türüne göre üç grupta değerlendirilirler: 1. -adrenerjik reseptör blokörleri, 2. -adrenerjik reseptör blokörleri ve 3. - ve -adrenerjik reseptör blokörleri 1. -Adrenerjik Reseptör Blokörleri Hipertansiyonun rutin tedavisinde 1 - ve 2 -reseptörlere selektif olmayan fentolamin ve fenoksibenzamin gibi ilaçların kullanımı sözkonusu değildir. Bu ilaçlar daha çok katekolaminlerin aşırı derecede salgılandığı patolojilerde tanı ve tedavide kullanılırlar. Hipertansiyonda esas olarak 1 - reseptörlere selektif olan prazosin, terazosin ve doksazosin gibi ilaçlar kullanılır. Bu ilaçlar arteriyol ve venüllerdeki 1 -reseptörleri bloke ederek arteriyoler rezistans ve venüler kapasitansı azaltırlar. Bu olay, refleks olarak kalp hızı ve plazma renin aktivitesinde artışa neden olur. Uzun süreli tedavide vazodilatasyon devam eder; ancak kalp debisi, kalp hızı ve renin aktivitesi normale döner. Hem direnç hem de kapasitans damarlarda gevşeme yaptıklarından postüral hipotansiyona neden olurlar. Uzayan tedavide sutuz tutulmasına neden olurlar ve bu olay postüral hipotansiyonu şiddetlendirir. 1 -blokörler trigliseritlerin, total kolesterolün ve düşük dansiteli lipoprotein (low density lipoprotein [LDL])-kolesterolün plazma derişimini azaltır, yüksek dansiteli lipoprotein (high density lipoprotein [HDL])-kolesterolü yükseltir. Yağ metabolizması üstündeki bu yararlı etki diüretikle kombine kullanıldığında da devam eder. Klasik 1 -blokörler yanında ketanserin, indoramin ve urapidil gibi yeni ilaçlar da 1 -adrenoseptörleri bloke ettiklerinden antihipertansif olarak denenmektedir. Farmakokinetik Özellikleri Prazosin gastrointestinal sistemden iyi emilir, ancak karaciğerde yüksek oranda ilk geçiş eliminasyonuna uğrar ve hemen hemen tamamı bu şekilde metabolize edilir. Eliminasyon yarı ömrü 3-4 saattir, ancak antihipertansif etkisi daha uzun sürer. Konjestif kalp yetmezliğinde ilk geçiş etkisi azalmış olduğundan prazosinin metabolizması da ya-

8 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLİ İLAÇLAR vaşlar, kan derişimleri yükselir. Terazosin de büyük oranda metabolize olur, ancak ilk geçiş eliminasyonu çok düşüktür ve yarı ömrü 12 saattir. Doksazosinin biyoyararlanımı orta derecededir ve yarı ömrü 22 saat kadardır. Tedavide Kullanımları 1 -blokörlerin en temel endikasyonu hipertansiyon tedavisidir. Hafif ve orta şiddette hipertansiyonda tek başına etkilidirler, ancak bir -blokör ve diüretikle birlikte alındıkla-rında etkinlikleri artar. Prazosin, feokromasitomada tercih edilen bir ilaç değildir; bloke edilmemiş olan 2 - reseptörlerin aktivasyonu kan basıncının daha da artmasına neden olur. Prazosinle tedavi ani gelişen postüral hipotansiyon ve senkobu önlemek için düşük dozda (günde 3 kez 1 mg) başlanmalıdır, doz günde 20 veya 30 mg a çıkabilir. Terazosin genellikle günde tek doz ve 5-20 mg/gün kullanılır. Doksazosin günde tek doz olarak kullanılır ve genellikle tedaviye 1 mg/gün dozla başlanır ve 4 mg/gün doza kadar çıkılır. 1 -blokörler hipertansiyon dışında erkekte benign pros-tat hipertrofisinin semptomatik tedavisinde kullanılırlar, hipertrofik düz kastaki 1 -reseptörlerin blokajı üretradaki baskıyı azaltır ve idrar akışını rahatlatır. Ayrıca konjestif kalp yetmezliğinin vazodilatörlerle tedavisinde ve Raynaud hastalığının tedavisinde de kullanılırlar. Yan Etkileri 1 -blokörlerle tedavide en sık gözlenen yan etki ilk doz senkobudur. Tedaviye ilk başlandığında veya doz hızla artırıldığında ya da ilaca ara verip tekrar başlandığında ilacı aldıktan 90 dakika kadar sonra hipotansiyon ve kısa süreli bilinç kaybı gelişebilir. Bu etki hastaların yarısında oluşur ve başlangıçta düşük doz verilerek önlenebilir. Diğer yan etkiler uyuşukluk, güçsüzlük, baş ağrısı, palpitasyon, taşikardi ve erkeklerde nadiren seksüel disfonksiyondur. Bazı hastalarda serumda antinükleere karşı testlerde pozitifleşmeye neden olurlar, ancak bu pozitifliğe romatizmal semptomlar eşlik etmez. 2. -Adrenerjik Reseptör Blokörleri Propranolol vd -adrenerjik reseptör blokörleri ilk olarak antianjinal ve antiaritmik olarak kullanılmışlar, antihipertansif tedaviye daha sonra girmişlerdir. Grubun prototip ilacı olan propranolol hafif ve orta şiddette hipertansiyonda kan basıncını düşürmede tek başına oldukça etkindir. Ağır hipertansiyonda ise direkt vazodilatörlerle tedavide ortaya çıkan refleks taşikardinin önlenmesinde oldukça yararlıdır. Propranolol Etki Mekanizması Propranolol, katekolaminlerin etkisini 1 - ve 2 -reseptör blokajı ile antagonize eder. -adrenerjik reseptör antagonizması kan basıncını farklı mekanizmalar aracılığıyla düşürür. Gözlenen ilk etki, miyokard kontraktilitesinde ve otomatisitesinde azalmadır (bradikardi); kalp atış hızı ile hacminde azalma sonucu kalp debisi azalır. Tedavi 1-2 hafta devam ettiğinde kalp debisi normale döner, ancak kan basıncı düşüklüğü devam eder; bu olay PDD deki düşmeden kaynaklanır. Propranololün oluşturduğu vazodilatasyon ve PDD düşmesinde sorumlu mekanizmalar şunlardır: 1. Böbrekte renin salgılanmasını kontrol eden jukstaglomerüler hücrelerdeki 1 -reseptörlerin blokajı sonucu renin salgısının azalması ve dolayısıyla anjiyotensin etkinliğinin azalması, 2. baroreseptörlerin kan basıncına duyarlılığının artırılması, 3. adrenerjik sinir ucunda pozitif feedback le katekolamin salgılanmasını düzenleyen 2 -reseptörlerin blokajı sonucu noradrenalin salıverilmesinin azalması ve 4. i.v. beyin sapında sempatik merkezlerin inhibisyonu. Farmakokinetik Özellikleri Propranololün gastrointestinal sistemden emilimi tamdır. Ağızdan alındığında 1-3 saatte pik derişime ulaşır. Ancak yüksek oranda karaciğerde ilk geçiş metabolizmasına uğradığından sistemik biyoyararlanımı düşüktür (%30). Bu nedenle oral dozu i.v. dozundan yüksektir. Yarı ömrü 3-6 saattir. Karaciğer hastalığında, hepatik kan akımı azaldığında ve karaciğer enzim inhibisyonu olduğunda propranololün hepatik eliminasyonu yavaşlar. Tedavide Kullanımı Propranolol, düşük reninli hipertansiyon olguları dışında esansiyel hipertansiyonun bütün şekillerinde etkilidir. 60 yaşın altında hafif ve orta şiddette hipertansiyonda tek ilaç olarak kullanıldığında kan basıncını yeterli derecede kontrol altına alır. Yeterli sonuç alınamazsa bir diüretikle veya direkt vazodilatörle, ya da prazosin veya nifedipinle kombine edilebilir. Tedaviye başlandığında kan basıncındaki düşme 1-2 haftada maksimuma erişir, o nedenle doz artımına veya ilaç kombinasyonuna bu süreden sonra karar verilmelidir. Başlangıç dozu 80 mg/gün dür ve doz iki ya da üçe bölünerek uygulanır. Etkin doz mg/gün olarak saptanmıştır (Tablo 2). İstirahatte bradikardi veya egzersizde kalp hızında artışın olmaması tedavinin etkinlik göstergesidir. Propranolol belirgin su-tuz retansiyonuna neden olmaz, bu nedenle diüretikle kombinasyon gerekli değildir, ancak bu kombinasyon antihipertansif etkinliği de artırır. Yan Etkileri Propranololün yan etkileri kalp, damar ve bronşlardaki - reseptörlerin blokajından kaynaklanmaktadır. Bu nedenle TABLO 2. -adrenerjik reseptör antagonistlerinin günlük antihipertansif dozları. İlaç Günlük Doz (mg) Propranolol Metoprolol Nadolol Karteolol Atenolol Betaksolol Pindolol Asebutolol Penbutolol 20-80

9 ANTİHİPERTANSİF İLAÇLAR 401 miyokard rezervi azalmış olan hastalarda, astmada, periferik damar bozukluğu olanlarda ve diyabette yan etki insidansı daha yüksektir. Yan etkiler arasında bulantı, kusma, ve diyare gibi gastrointestinal bozukluklar; bronkokonstriksiyon ve kalp yetmezliğine eğilimde artış; glukoza toleransta azalma; lipid metabolizmasında bozulma (total ve LDL-kolesterolde ve trigliseritlerde artış, HDL-kolesterolde azalma); iskelet kas kanlanmasında bozulma nedeniyle egzersize toleransta azalma; sinüzal bradikardi veya atriyoventriküler (AV) blok; allerjik reaksiyonlar sayılabilir. Propranolol oldukça lipofiliktir ve SSS ye rahatlıkla geçer; baş dönmesi, mental depresyon, letarji, uykusuzluk ve kabus görmeye neden olur. Propranolol ve diğer -blokörlerle tedavide gözlenen en temel problemlerden birisi kesilme sendromu ve rebound olayıdır. Uzun süreli kullanımda ilaç birden kesilirse sinirlilik, taşikardi, anjinal ataklarda artış, kan basıncında yükselme gibi kesilme belirtileri ortaya çıkar. Bunu önlemek için ilaç 1-2 hafta içinde kademeli olarak azaltılmalıdır. Diğer -Adrenerjik Reseptör Blokörleri -blokörlerin çoğu kan basıncını düşürmede yeterince etkilidir; ilaçlar arasında lipidde çözünürlük, metabolizma farklılıkları, 1 -reseptörlere selektivite, parsiyel agonistik veya intrinsik sempatomimetik aktiviteve membran stabilizan etkinlik açısından temel farklılıklar bulunur. Metoprolol, 1 -etkinliği propranolol benzeyen, ancak 2 -etkinliği kat daha az olan bir ilaçtır. Metoprololün kardiyoselektif oluşu astma, diyabet ve periferik damar hastalıklarında antihipertansif olarak üstünlük kazanmasına neden olur. Antihipertansif tedavide kullanılan diğer -blokörlerden nadolol, karteolol, atenolol ve betaksolol yarı ömrü uzun ilaçlardır ve günde tek doz olarak kullanılırlar. Nadolol, karteolol ve atenolol karaciğerde metabolize olmaz ve idrarla değişmeden atılır, bu nedenle böbrek fonksiyon bozukluğunda azaltılmış dozda kullanılmaları gerekir. Betaksolol metabolize olur, ancak yarı ömrü uzundur. Atenolol ve betaksolol 1 -selektif ilaçlardır. Atenolol lipid çözünürlüğü düşük olan bir ilaçtır ve SSS ye daha düşük oranda geçtiğinden SSS de daha az yan etkisi vardır. Tedavide günlük başlangıç dozu olarak nadolol 40 mg, atenolol 50 mg, karteolol 2.5 mg ve betaksolol 10 mg kullanılır. Doz artımına 4-5 günlük tedaviden sonra gidilmelidir (Tablo 2). Pindolol, asebutolol ve penbutolol intrinsik sempatomimetik aktivite (İSA) taşır. PDD yi düşürürler, ancak kalp debisi ve kalp hızını gruptaki diğer ilaçlara oranla daha az azaltırlar. Bu durum nedeniyle kalp yetmezliği, bradiaritmileri veya periferik damar hastalığı olan hipertansiyonlularda tercih edilirler. Başlangıçta günlük doz pindolol için 10 mg, asebutolol için 400 mg ve penbutolol için 20 mg dır, hastanın yanıtına göre doz artırılabilir (Tablo 2) ve -Adrenerjik Reseptör Blokörleri Labetalol Labetalol, kimyasal yapısında iki asimetrik bölge içerir ve dört steroizomerin ekimolar rasemik karışımıdır. Bu izomerlerin ikisi (SS ve RS izomerleri) inaktiftir, üçüncüsü (SR izomeri) güçlü bir 1 -blokördür, son izomer (RR izomeri) ise güçlü bir -blokördür. -blokör etkinliği olan izomer selektif 2 -agonistidir, ancak selektif olmayan - antagonistik etki taşır. Bu izomer ayrı bir ilaç olarak geliştirilmiştir (dilevalol). : antagonizma oranı 3:1 dir, yani -blokör etki daha baskındır. Kan basıncını kalp hızı ve kalp debisinde belirgin bir değişiklik yapmadan sadece PDD yi azaltarak düşürür. PDD nin azalması 1 -blokör etkiyle 2 -agonistik etkinin karışımıdır ve hemen başlar. Karma etkisi nedeniyle feokromasitomaya bağlı hipertansiyonda ve hipertansif kriz tedavisinde kullanılan bir ilaçtır. Yarı ömrü 4 saattir ve karaciğerden ilk geçişte belirgin derecede eliminasyona uğrar. Günlük oral dozu mg dır. Hipertansif acil durumların tedavisinde mg lık tekrarlayan dozlarla i.v. uygulanır. Prazosin benzeri ilk doz senkobu labetalolle tedavide de gözlenir, ancak uzun süreli tedavide -blokör etkinlik baskın hale geldiğinden bu yan etki ortadan kalkar. Diğer karma etkili ilaçlar seliprolol, karvedilol ve medroksaloldür. III. VAZODİLATÖRLER Bu grupta hidralazin, minoksidil gibi hipertansiyonun rutin tedavisinde oral kullanılan ilaçlar; sodyum nitroprusid, diazoksid gibi akut hipertansif kriz tedavisinde parenteral kullanılan ilaçlar ve her iki durumda da kullanımı olan kalsiyum kanal blokörleri bulunmaktadır. Esas olarak arteriyol düz kasında direkt etkiyle gevşemeye neden olarak sistemik damar direncini düşürürler. Sodyum nitroprusid aynı zamanda venüllerde de gevşeme yapar. Arteriyel direncin ve dolayısıyla kan basıncının düşmesi baroreseptör aracılıklı refleks sempatik yanıtı ve renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini devreye sokar (Şekil 2). Bu kompansatuvar yanıt vazodilatörlerin antihipertansif etkisini azaltır. Sempatik refleksler bozulmadığından vazodilatör tedavi ortostatik hipotansiyona ve seksüel disfonksiyona neden olmaz. Bu ilaçların kompansatuvar refleks yanıtı inhibe eden diğer antihipertansiflerle kombinasyonu oldukça iyi etki oluşturur (Şekil 2). Klinik deneme aşamasında olan vazodilatör ilaçlar da bulunmaktadır. Bunlardan birisi olan kromakalim bir K + kanal açıcıdır; damar ve bronş düz kasından hiperpolarizasyon ve gevşemeye neden olur. Antihipertansif ve bronkodilatör olarak denenmektedir. Hidralazin Hidralazin, bir hidrazin türevidir ve sadece arteriyollerde dilatasyon yapar, venüllerde etkisi yoktur. Eski bir ilaç olmakla birlikte oluşturduğu taşikardi ve gelişen taşiflaksi nedeniyle başlangıçta fazlaca kullanılamamıştır, ancak

10 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLİ İLAÇLAR Vazodilatörler Sistemik damar direnci Renal sodyum Kan basıncı Refleks sempatik atılımı aktivite Renin salgısı Kalp hızı Kalp kontraktilitesi Aldosteron Anjiyotensin II Sistemik damar Venöz direnci kapasitans Sodyum retansiyonu Kan basıncı Kalp debisi Plazma hacmi ŞEKİL 2. Vazodilatörlere verilen kompensatuvar yanıt ve bunun -blokör ve diüretiklerle kombinasyon tedavisi yoluyla önlenmesi. Diüretiklerin etkilediği aşamalar; -blokörün etkilediği aşamalar. kombinasyon tedavisiyle birlikte özellikle ağır hipertansiyonda kullanımı etkin hale gelmiştir. Etki Mekanizması Hidralazinin etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Ancak vazodilatör etki kısmen endotele bağımlıdır, endotelden nitrik oksit (NO) salıverir. Etkiden sorumlu diğer mekanizmalar damar düz kas hücresinde hiperpolarizasyon yapması ve hücre içi depolardan Ca 2+ salıverilmesini azaltmasıdır. Farmakokinetik Özellikleri Hidralazin gastrointestinal sistemden iyi emilir; ancak karaciğerde N-asetilasyon suretiyle ilk geçiş metabolizmasına uğrar, bu nedenle sistemik biyoyararlanımı düşüktür (hızlı asetilleyicilerde %16, yavaş asetilleyicilerde %35). Asetilasyon hızı genetik olarak belirlenmiştir ve hızlı asetilleyicilerde ilk geçiş eliminasyonu yüksek, biyoyararlanımı düşük ve antihipertansif etkinlik daha azdır. Yarı ömrü 2-4 saattir, ancak vasküler dokulara bağlanması güçlü olduğundan damarsal etkileri daha uzun süre (yaklaşık 12 saat) devam eder. Tedavide Kullanımı Hidralazin esansiyel hipertansiyonda ilk ilaç olarak pek kullanılmaz, genellikle diüretik+ -blokör kombinasyonuna yeterli yanıt alınamadığında tedaviye eklenir. Başlangıç dozu 40 mg/gün dür, 2-3 kezde verilir. Alınan yanıta göre doz mg/gün e kadar çıkılır. Yan Etkileri En sık yan etkiler baş ağrısı, bulantı, kusma, diyare, anoreksi, palpitasyon, terleme, flushing dir. İskemik kalp hastalığı olanlarda refleks taşikardi ve sempatik uyarı anjina ve iskemik aritmileri tetikler. Burun tıkanıklığı, uyuşukluk, tremor, ruhsal depresyon ve periferik nöropati oluşturabilir. 400 mg/gün üstünde uzun süre kullanıldığında ve özellikle yavaş asetilleyicilerde %10-20 oranında artralji, miyalji, cilt lezyonları ve ateş gibi lupus benzeri tablo oluşturur; ilaç kesildiğinde geri döner. Hidralazin hemolitik anemi, vaskülit ve serum hastalığı gibi başka immünolojik bozukluklara da neden olabilir. Minoksidil Etki Mekanizması Minoksidil in vitro etkili değildir, etkili olabilmesi için hepatik sülfotransferaz etkisiyle minoksidil-n-o sülfat formuna dönüşmesi gerekir. Bu metabolit damar düz kasında ATP ye bağımlı K + kanallarını aktive eder, hücre dışına K + çıkışı ile membranda hiperpolarizasyon ve gevşeme olur. Hidralazin gibi arteriyol düz kasına spesifik etki oluşturur, venüllerde gevşeme yapmaz. Farmakokinetik Özellikleri Minoksidil, gastrointestinal sistemden iyi emilir, karaciğerde konjugasyonla metabolize edilir. Proteinlere bağlanmayan bir maddedir. Yarı ömrü 3-4 saattir, ancak hipotansif etkisi 24 saat devam eder, bu olay aktif metabolitinin yarı ömrünün uzun olmasından veya dokuda uzun süre bağlı kalmasından kaynaklanır. Tedavide Kullanımı Minoksidilin en temel endikasyonu diğer ilaçlara yanıtsız ağır hipertansiyondur. Antihipertansif olarak sadece oral kullanılır. Tedaviye genellikle günde mg ile başlanır ve doz ikiye bölünmüş olarak kullanılır. Hastanın yanıtına göre doz kademeli olarak 40 mg/gün e çıkar, ağır hi-

11 ANTİHİPERTANSİF İLAÇLAR 403 pertansiyonlarda 80 mg/gün dozda da kullanılmaktadır. Refleks kompansatuvar yanıt minoksidil tedavisinde hidralazine oranla daha belirgindir; bu nedenle genellikle tek başına kullanılmaz, beraberinde tedaviye bir diüretik ve sempatolitik de eklenir. Minoksidil ayrıca erkekte alopesi tedavisinde de kullanılır, bu amaca yönelik topikal preparatları bulunmaktadır. Yan Etkileri Taşikardi, palpitasyon, anjina ve miyokard iskemisinin tetiklenmesi, su-tuz retansiyonu ve ödem, kalp yetmezliğinin tetiklenmesi gibi yan etkilere sık rastlanır, ancak -blokör ve diüretik dozu iyi ayarlandığında minimuma indirilir. K + kanallarını aktive ettiğinden elektrokardiyogarm (EKG) de T dalgalarında düzleşme veya tersine dönmeye neden olur ve bu bulgu iskemik kalpteki EKG bulgularından farklıdır. Baş ağrısı ve terleme yapar. Minoksidil kıl kökünü uyarır ve kıl büyümesini hızlandırır, bu nedenle hipertrikoza neden olur. Ender gözlenen diğer yan etkiler Stevens- Johnson sendromu, glukoz intoleransı, antinükleer antikor oluşumu ve trombositopenidir. Sodyum Nitroprusid Sodyum nitroprusid hipertansif kriz ve ağır kalp yetmezliği tedavisinde parenteral kullanılan bir nitrovazodilatördür. Hem arteriyol hem de venüllerde düz kas gevşemesi yapar, PDD ve venöz dönüşü azaltır. Venodilatör etki nedeniyle diğer vazodilatörlere oranla daha fazla postüral hipotansiyona neden olur. Etki Mekanizması Sodyum nitroprusid düz kas hücresinde metabolize olur ve yapısındaki NO açığa çıkar. NO guanilil siklazı aktive eder, oluşan siklik guanozin monofosfat (sgmp) vazodilatasyon yapar. Sodyum nitroprusidin kasta metabolizma yolu organik nitratlarınkinden farklıdır ve etkisine karşı organik nitratlarda olduğu gibi tolerans gelişmez. Molekül önce indirgenir ve sonra yapısındaki siyanür ve NO salıverilir. Farmakokinetik Özellikleri Sodyum nitroprusid yapısında ortada bir demir molekülü, etrafında beş siyanür ve bir nitrozo grubu içeren kompleks bir moleküldür. Dolaşıma ulaştığında hızla eritrositler tarafından alınır ve yapısındaki siyanür ayrılır. Siyanür, karaciğer mitokondrilerinde rodanaz enzimi tarafından ve bir sülfür vericisi varlığında tiyosiyanata dönüştürülür. Tiyosiyanat daha sonra ekstraselüler sıvıya dağılır ve yavaş yavaş böbreklerden atılır. Tedavide Kullanımı Sodyum nitroprusid, aköz solüsyonda kuvvetli alkali ortamlarda ve ışıkta kolaylıkla bozunur. Etkili olabilmesi için sürekli infüzyonla uygulanması gerekir ve infüzyon setinin alüminyum folyo ile kaplanarak ışıktan korunması şarttır. Etkisi 30 saniyede başlar, 2 dakikada pik hipotansif etki elde edilir, infüzyon kesilirse 3 dakikada etki sona erer. İnfüzyona genellikle 0.5 g/kg/dak hızla başlanır ve hastanın kan basıncına göre 10 g/kg/dak hıza kadar çıkılabilir. Yüksek hızda bir saatten fazla devam edildiğinde toksisite riski artar. Hipotansif etkisi oldukça güçlüdür ve hızlı başlar, bu nedenle infüzyon pompasıyla uygulanmalı ve kan basıncı sürekli monitorize edilmelidir. Yan Etkileri Sodyum nitroprusid tedavisinde akut yan etkiler aşırı vazodilatasyon ve hipotansiyona bağlıdır. Daha nadir, ancak ciddi yan etki açığa çıkan siyanür ve tiyosiyanattan kaynaklanır. Siyanür birikimi şiddetli metabolik asidoza (laktik asidoz) neden olur. Hastaya sülfür donörü olarak sodyum tiyosülfat verilmesi siyanür metabolizmasını hızlandırır ve siyanür birikimini önler. Tiyosiyanat intoksikasyonu ise saati aşan ilaç uygulamasında ve özellikle renal fonksiyonlar bozulmuşsa gözlenir. Tiyosiyanat intoksikasyonu anoreksi, bulantı, halsizlik, dezoryantasyon, adale spazmları, konvülsiyonlar ve toksik psikozla karakterizedir. Serum tiyosiyanat derişimleri tedavi sırasında gözlenmeli ve 0.1 mg/ml yi aşmamalıdır. Tiyosiyanat daha ender olarak tiroide iyot alımını bozar ve hipotiroidizme neden olur. Sodyum nitroprusid infüzyonu sırasında metemoglobinemi de bildirilmiştir. Diğer taraftan sodyum nitroprusid, kronik obstrüktif akciğer hastalığı olanlarda hipoksik pulmoner vazokonstriksiyonu etkilediğinden ventilasyon-perfüzyon uyumsuzluğuna neden olarak arteriyel hipoksemi yapar. Kısa süreli sodyum nitroprusid infüzyonunun aniden kesilmesi rebound hipertansiyona neden olabilir. Diazoksid Diazoksid, bir benzotiadiazin türevidir; kimyasal yapı olarak tiazid diüretiklere benzer, ancak diüretik etkisi yoktur. Başlangıçta oral antihipertansif ajan olarak piyasaya sürülmüştür, ancak yapılan ilk klinik çalışmalarda hastaların yarısında hiperglisemi, %20 sinde hipertrikozise neden olduğu bildirilmiştir. Bunun üzerine ilacın sadece hipertansif kriz tedavisinde kullanılmak üzere sodyum nirtopruside oranla kısmen daha uzun etkili parenteral formları çıkarılmıştır. Ancak zamanla yerini sodyum nitropruside bırakmıştır. Günümüzde sadece sodyum nitroprusid uygulaması için gerekli infüzyon pompalarının bulunmadığı ve kan basıncı monitorizasyonunun yapılamadığı durumlarda hipertansif kriz tedavisinde yeri vardır. Diazoksid adenozin trifosfat (ATP) ye bağımlı K + kanallarını aktive ederek damar düz kasında hiperpolarizasyon ve gevşemeye neden olur. Vazodilatör etkisi genelde arteriyollerde belirgindir, venüllerde etki ihmal edilebilir düzeyde düşüktür. Refleks sempatik aktiviteye, kalp debisinde artış ve su-tuz retansiyonuna neden olur. Farmakokinetik Özellikleri Gastrointestinal emilimi iyidir, ancak yukarıda belirtilen nedenden ötürü sadece parenteral kullanılır. Albumine ve damar dokusuna yüksek oranda bağlanır. Yaklaşık %20-50 si değişmeden böbreklerden atılır, kalanı karaciğerde metabolize olur. Yarı ömrü saat kadardır, ancak hipotansif etki daha kısa sürer ve değişkendir (4-20 saat). Acil hipertansif krizde i.v. uygulandığında etki 30 saniyede başlar ve maksimum etki 3-5 dakikada gözlenir. Başlangıçta mg bolus şeklinde uygulanır ve gerekirse gerekli kan basıncı düşüşünü sağlamak için 5-10 dakikada bir mg mini dozda uygulanabilir. Genellikle 3-4 dozda

12 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLİ İLAÇLAR hasta yeterli yanıtı verir. Proteinlere bağlanma daha düşük olduğundan böbrek yetmezliğinde doz düşük tutulmalıdır. Ayrıca refleks taşikardinin önlenmesi için hasta daha önce -blokörle tedavi edilmişse diazoksidin hipotansif etkisine daha duyarlıdır. Aort koarktasyonu, arteriyovenöz şant ve aort diseksiyonunda kontrendikedir. Yan Etkileri Diazoksidin en temel yan etkileri hipotansiyon, su-tuz retansiyonu ve hiperglisemidir. Hipotansiyon iskemik kalp hastalığı ve serebral iskemi sonucu inmelere neden olur. Refleks sempatik aktivite anjinayı, EKG de iskemi bulgularını ve iskemik kalp hastalığı olan hastalarda kalp yetmezliğini tetikler. Hipergliseminin nedeni pankreasta - hücrelerde ATP ye bağımlı K + kanallarının açılması ve insülin salgılanmasını inhibe edilmesidir. İlaç insülin tedavisine verilen yanıtı etkilemez, insüline-bağımlı olmayan diyabetik hastaların oral hipoglisemiklerle tedavisinde problem yaratır. Diazoksid uterus düz kasını gevşetir ve doğum eylemini geciktirir, bu nedenle eklampside hipertansif kriz tedavisinde önerilmez. Nadiren gastrointestinal bozukluklar, tat ve koku duyusunda azalma, salivasyonda artış, dispne, flushing ve hipertrikozise neden olur. Kalsiyum Kanal Blokörleri Ca 2+ kanal blokörleri hipertansiyonun tedavisinde önemli bir ilaç grubudur, aynı zamanda antianjinal ve antiaritmik olarak da kullanılırlar (bkz. Bölüm 6.2 ve 6.4). Hipertansiyonda kullanılmalarının nedeni hipertansiyonun PDD de yükselmeyle seyreden bir patoloji olmasıdır. Damar düz kasında kasılma intraselüler serbest Ca 2+ derişimlerine bağımlıdır ve Ca 2+ un transmembranal hareketlerinin inhibe edilmesi hücre içine ulaşan total Ca 2+ derişimlerinde düşmeye neden olur. Sonuçta Ca 2+ kanal blokörleri arteriyol düz kasında L tipi voltaja duyarlı Ca 2+ kanallarını bloke ederek gevşemeye ve PDD de düşmeye neden olurlar. Ca 2+ kanal blokörleri bir fenilalkilamin türevi olan verapamil, benzodiazepin türevi olan diltiazem ve dihidropiridin türevleri olan amlodipin, felodipin, isradipin, nikardipin, nifedipin ve nizodipin gibi ilaçlardır. Bu ilaçların kan basıncını düşürücü etkinlikleri benzerdir ve farklı farmasötik preparatları piyasada bulunmaktadır. Ca 2+ kanal blokörlerini birbirinden ayıran temel özellik oluşturdukları hemodinamik değişiklikler arasındaki farklılıklardır. Nifedipin vb dihidropiridin türevleri vazodilatör etkinlik açısından daha selektiftir ve verapamil veya diltiazeme oranla kalpte daha fazla depresyon yapar. Dihidropiridin türevleriyle tedavide refleks sempatik aktivite sonucu sinoatriyal düğümde adrenerjik etkinlik ve hafif veya orta şiddette taşikardi oluşur. Oysa verapamil ve diltiazem kalpteki Ca 2+ kanallarına daha selektif ilaçlardır ve negatif kronotrop etki taşırlar; bu nedenle antihipertansif olarak kullanıldıklarında refleks taşikardi oluşturmazlar. Kalpteki etkiler verapamilde daha kuvvetlidir, kalp hızı ve hatta kalp debisini azaltabilir. Diltiazemin etkisi orta derecededir. Tüm Ca 2+ kanal blokörleri hafif ve orta şiddette hipertansiyonda kullanıldığında eşdeğer etkinlik gösterir ve tek başlarına -blokörler veya diüretikler kadar etkilidirler. Antihipertansif dozları Tablo 3 te verilmiştir. Nifedipinin TABLO 3. Kalsiyum kanal blokörlerinin antihipertansif dozları. İlaç Amlodipin Felodipin İsradipin Nikardipin Nifedipin Nizoldipin Nitrendipin Verapamil Diltiazem Doz 5-10 mg, günde 1 kez 5-10 mg, günde 1 kez mg, günde 2 kez mg, günde 3 kez mg, günde 3 kez mg, günde 1 kez 20 mg, günde 1 veya 2 kez mg, günde 3 kez mg, günde 4 kez ayrıca acil hipertansif krizde kullanımı yaygındır. Hızlı emilim için kapsül sivri bir cisimle kesilir veya bir iğne ile delinir. Nifedipin, hipertansif pulmoner ödem tedavisinde de seçilecek ajandır. Acil kan basıncı düşüşü için kullanıldığında başlangıç dozu 10 mg dır, 10 dakikada etki başlar ve maksimum etkiye dakikada ulaşılır. Ca 2+ kanal blokörlerinin antihipertansif etkinlikleri tedaviye eklenen ADE inhibitörü, metildopa, diüretik veya -blokörle artar, ancak -bloköre eklenecek Ca 2+ kanal blokörünün vazoselektifliği yüksek olan amlodipin, isradipin veya nikardipin gibi bir dihidropiridin türevi olması tercih edilmektedir. Yan Etkileri (Bkz. Bölüm 6.2). Ca 2+ kanal blokörleri kalp yetmezliği veya sinoatriyal ya da AV düğüm anomalileri olan hastalarda kontrendikedir. Ancak hiperlipidemi, astma, diabetes mellitus veya böbrek yetmezliği olan hipertansif olgularda güvenilirdir. -blokörlerin aksine egzersize toleransı bozmaz; kan lipidleri, üre ve elektrolit dengesini etkilemezler. IV. ANJİYOTENSİN İNHİBİTÖRLERİ Esansiyel hipertansiyonda renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin rolü net olarak tanımlanamamıştır. Günlük Na + tüketimi (24 saatlik idrarda Na + atılımı kriter olarak alındığında) ve serum K + derişimleri açısından incelendiğinde esansiyel hipertansiyonlu olguların yaklaşık %20 sinde renin aktivitesi düşük, %20 sinde yüksek bulunur. Yüksek reninli hastalar plazma renin aktivitesini azaltan -blokör tedavisine ve anjiyotensin inhibitörlerine iyi yanıt verir. Böbrekte jukstaglomeruler hücrelerden renin salgılanmasını tetikleyen temel uyaranlar renal arter basıncının düşmesi, sempatik uyarı, makula densadan geçen Na + miktarının azalması veya distal renal tübüllerde Na + derişiminin artmasıdır. Renin, bir 2 -globulin olan ve renin substratı olarak bilinen anjiyotensinojeni inaktif bir dekapeptid olan anjiyotensin I e parçalar. Anjiyotensin I, daha sonra büyük oranda akciğerde ADE (peptidil dipeptidaz) aracılığıyla bir oktapeptid olan anjiyotensin II e dönüşür. Anjiyotensin II adrenal bezde anjiyotensin III e dönüştürülür. Anjiyotensin II güçlü bir vazokonstriktördür ve Na + retansiyonuna neden olur, anjiyotensin II ve III ise aldosteron

13 ANTİHİPERTANSİF İLAÇLAR 405 Anjiyotensinojen Kininojen Renin Kallikrein Prostaglandin sentezi Anjiyotensin I Bradikinin Anjiyotensin dönüştürücü enzim (kininaz II) Anjiyotensin II Vazokonstriksiyon Aldosteron salgılanması İnaktif metabolitler Vazodilatasyon Periferik damar Su-tuz Periferik damar direnci retansiyonu direnci Kan basıncı Kan basıncı ŞEKİL 3. Anjiyotensin II nin kan basıncını artırıcı etkisi ve anjiyotensin inhibitörlerinin etkiledikleri bölgeler. ADE inhibitörlerinin etki yeri; anjiyotensin reseptör antagonistlerinin etki yeri. salgılanmasını uyarır (Şekil 3). Anjiyotensin; renal arter stenozu, bazı intrinsik renal hastalıklar ve malign hipertansiyon gibi plazma renin aktivitesinin yüksek olduğu hipertansiyon olgularında gözlenen PDD artışına katkıda bu-lunan bir faktördür. Ayrıca anjiyotensin kalpte lokal olarak da oluşur, hipertansiyona bağlı sol ventrikül hipertrofisinde rol oynar; ADE inhibitörleri dokuda anjiyotensin sentezini de inhibe ederler. Hipertansiyonda anjiyotensinin etkilerini inhibe etmek için kullanılan ilaçlar iki grupta sınıflandırılır (Şekil 3): 1. ADE inhibitörleri ve 2. anjiyotensin II reseptör blokörleri. ADE İnhibitörleri ADE nin tanımlanan ilk peptid yapıda inhibitörü Güney Amerika da bulunan bir tür engerekli yılan zehirinden izole edilmiştir. Bu nonapeptidin sentetik formu olan teprotid, enzimi oldukça güçlü bir şekilde inhibe eder; ancak sadece i.v. yolla uygulandığında etkilidir. Daha sonra oral aktif yeni inhibitörler geliştirilmiştir. Kaptopril tedaviye giren ilk ilaçtır ve grubun prototipi olarak kabul edilir; ancak yapısında sülfidril grubu içermesine bağlı yan etkileri bulunduğundan kısa bir süre sonra sülfidril yapı içermeyen enalapril kullanıma girmiştir. Daha sonra ise lizinopril, kinapril, ramipril, benazepril, moeksipril, fosinopril, silazapril, spirapril ve perindopril piyasaya sürülmüştür. Bu ilaçların kaptopril ve lizinopril hariç hepsi ön-ilaçtır, barsaktan emildikten sonra karaciğerden geçerken aktif şekillerine (enalaprilat, ramiprilat, silazaprilat vb) dönüşürler. ADE inhibitörlerinin inhibitör etkinlikleri açısından birbirine üstünlükleri yoktur, hepsi aynı endikasyonlarda kullanılır ve benzer yan etkiler taşırlar; potens, aktif metabolit oluşumu ve farmakokinetik özelliklerle birbirlerinden ayrılırlar. Farmakokinetik Özellikleri Kaptopril hızlı emilir; biyoyararlanımı açlıkta %70 kadardır, gıdalarla birlikte alındığında %30-40 a düşer. Esas olarak karaciğerde konjugasyonla metabolize olur, oral dozun yarısından azı değişmemiş olarak idrarla atılır. SSS dışında tüm dokulara yayılır. Yarı ömrü 3 saatin altındadır. Enalapril de hızlı emilir, biyoyararlanımı %60 kadardır ve gıdalardan etkilenmez. Karaciğerde aktif metaboliti enalaprilata dönüşür. Enalaprilin yarı ömrü 1.3 saattir, ancak enalaprilat ADE ye sıkıca bağlandığından plazmada yarı ömrü 11 saattir. İlaç değişmeden enalapril, ya da enalaprilat olarak idrarla atılır. Enalaprilatın da farmasötik preparatları vardır, ancak sadece i.v. kullanılır. Lizinoprilin gastrointestinal sistemden emilimi yavaş ve değişkendir, plazmada pik derişimlere 7 saatte ulaşır. Metabolize olmaz ve değişmeden idrarla atılır, yarı ömrü 12 saattir. Diğer tüm ADE inhibitörleri ön-ilaç şeklindedir, emilimleri %30-60 arasında değişir ve karaciğerde aktif formlarına dönüşürler. Fosinopril dışındakilerin hepsi esas olarak böbrekten atılır; fosinopril, fosinoprilata dönüşerek çoğunlukla safra ile atılır ve bu nedenle böbrek yetmezliğinde klirensi belirgin bir şekilde etkilenmez. Tedavide Kullanımları ADE inhibitörleri hipertansiyon ve kalp yetmezliği tedavisinde kullanılırlar. Kan basıncını düşürücü etki esas olarak PDD yi düşmesinden kaynaklanır. Kalp debisi ve kalp hızı genellikle değişmez. Vazodilatör etkili diğer ilaçlardan farklı olarak refleks sempatik aktivite yapmazlar ve iskemik kalp hastalığı olanlarda rahatlıkla kullanılırlar. Diyabetik glomerulopatinin gelişimini yavaşlattıkları ve proteinüriyi azalttıkları için diyabetik hipertansiyon olgularında öncelikle tercih edilirler. Sol ventrikül hipertrofisi olanlarda ilk seçilecek ilaçlardır. ADE inhibitörlerinin antihipertansif dozları Tablo 4 te verilmiştir. Yan Etkileri ADE inhibitörleriyle tedavide diğer antihipertansif ilaçların yaptığı metabolik yan etkiler gözlenmez. İnsülin düzeylerini değiştirmez, hatta insüline direnci olan hastalarda

14 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLİ İLAÇLAR TABLO 4. ADE inhibitörleri ve antihipertansif dozları. İlaç Doz (mg/gün) Kaptopril Enalapril Lizinopril 5-40 Benazepril 5-80 Fosinopril Ramipril Silazapril 5-10 Peridopril 4-8 Kuinapril 5-80 insüline duyarlılığı düzeltirler. Proteinürili renal hastalığı olanlarda kolesterol ve lipoprotein düzeylerini düşürürler. ADE inhibitörleri genellikle gruba özel yan etkiler dışında önemli yan etki oluşturmaz ve iyi tolere edilebilir. Plazma renin aktivitesi yüksek olan hastalarda ilk dozdan sonra hızlı kan basıncı düşmesi ve hipotansiyon yapabilirler. Hastaların %5-20 sinde kuru öksürük yaparlar. Bu etki doza bağımlı değildir; tedaviye başladıktan sonraki bir hafta veya 6 ay içinde ortaya çıkar ve bazen ilaç kesilmesini gerektirebilir, ilaç kesildikten sonra düzelir. Öksürük akciğerlerde peptid yıkımından sorumlu ADE nin inhibe edilmesi ve dokuda bradikinin, P maddesi ve/veya prostaglandinlerin birikimine bağlıdır. ADE inhibitörleri hiperkalemi, akut böbrek yetmezliği (özellikle bilateral renal arter stenozu olanlarda) ve anjiyonörotik ödem yapabilir. Daha az sıklıkla gözlenen yan etkiler tat duyusunda kayıp, stomatit, allerjik cilt reaksiyonları, ilaç ateşi, nötropenidir ve daha çok kaptopril tedavisi sırasında gözlenir, diğer ADE inhibitörleriyle tedavide bu yan etkilerin insidansı düşüktür. Gebelikte kontrendikedirler, fötal hipotansiyon, anüri, böbrek yetmezliği, fötal malformasyonlar ve bazen ölüme neden olurlar. Anjiyotensin II Reseptör Blokörleri Vasküler ve miyokardial dokularda, beyin, böbrek ve adrenal kortekste aldosteron salgılayan hücrelerdeki anjiyotensin II reseptörler AT 1 -reseptörleridir. Bu gruptaki ilaçlar dokuda AT 1 -reseptörlerini bloke ederek vazodilatasyon, böbrekte su-tuz atılımında artma, plazma hacminde azalma sonucu kan basıncında düşmeye ve anjiyotensinin oluşturduğu hücresel hipertrofide azalmaya neden olurlar. ADE inhibitörlerine üstünlükleri olan anjiyoödem ve kuru öksürük gibi yan etkilere neden olmamalarıdır. Tanımlanan ilk ilaç bir anjiyotensin analoğu olan saralazindir, AT 1 reseptörlerde parsiyel agonistik etkili bir kompetetif antagonisttir. Peptid yapıda olduğundan oral kullanılamaz ve antihipertansif ilaç olarak değer kazanamamıştır. Daha sonra peptid yapıda olmayan ve ağızdan alınabilen blokörler geliştirilmiştir, bunlar içinde halen en fazla denenmiş olanlar losartan ve valsartandır. Bu ilaçlar saf kompetitif antagonisttir. Losartan gastrointestinal sistemden iyi emilir, karaciğerde kendisi gibi aktif olan EXP 3174 maddesine (nonkompetitif blokör) dönüşür. Yarı ömrü 2 saattir, ancak metabolitinin yarı ömrü daha uzundur. Özellikle tuz kısıtlaması yapılan kişilerde belirgin olan hipotansiyon dışında bugüne kadar tanımlanmış yan etkisi yoktur. Başlangıç dozu 50 mg/gün dür ve ikiye bölünmüş olarak uygulanır. Günlük oral doz mg dır. Tam etkisi 3-6 haftalık tedavide ortaya çıkar, yeterli kan basıncı düşüşü elde edilemiyorsa bir tiazid diüretik tedaviye eklenebilir. Hipertansif Kriz Tedavisi Ani kan basıncı yükselmesi hipertansif ensefalopati, intrakraniyal kanama, akut sol kalp yetmezliği ve buna bağlı akciğer ödemine neden olabilir. Ağır esansiyel hipertansiyon, feokromasitoma ve malign hipertansiyonda meydana gelebilir. Tedavide amaç kan basıncını kısa zamanda ve kontrollü bir şekilde düşürmektir. Ayrıca dissekan aort anevrizmasında veya beyin cerrahisinde olduğu gibi bazı operasyonlarda kan basıncının kontrollü olarak düşük tutulması istenebilir. Kan basıncını kısa sürede düşürmek için kullanılan ilaçlar parenteral antihipertansif preparatlardır, daha sonra oral preparatlarla tedavi devam eder. En sıklıkla kullanılan parenteral ilaçlar sodyum nitropusid ve diazoksid gibi vazodilatörler ve trimetafan kamsilattır. Etkili olabilen diğer ilaçlar nitrogliserin, labetalol ve nifedipin başta olmak üzere kalsiyum kanal blokörleri, hidralazin, rezerpin ve metildopadır. Hasta hipervolemik olabilir veya uygulanan vazodilatörlerin oluşturduğu hacim yüklemesi hipervolemiye neden olabilir, bunu önlemek için böbrek yetmezliği varlığında bile etkili olabilecek güçlü bir kıvrım diüretiği (örneğin furosemid) kullanılır. Kıvrım diüretiğinin alternatifi diyaliz uygulamaktır. Yararlanılan ve Önerilen Kaynaklar Alderman MH. Non-pharmacolocigal treatment of hypertension. Lancet 1994, 344: Bennet NE. Hypertension in the elderly. Lancet 1994, 344: Calhoun DA. Treatment of hypertensive crisis. N Engl J Med 1990, 323: Doyle AE. Comparison of beta-adrenoceptor blockers and calcium antagonists in hypertension. Hypertension 1983, 5: II103-II108. Fletcher AE, Bulpitt CJ. How far should blood pressure be lowered? N Eng J Med 1992, 326: Freis ED. How diuretics lower blood pressure. Am Heart J 1983, 106: Ivankovich AD, Miletich DJ, Tinker JH. Sodium nitroprusside: metabolism and general considerations. Int Anesthesiol Clin 1978, 16: Johnston CI. Angiotensin receptor antagonists: focus on losartan. Lancet 1995, 346: Kiowski W, Bühler FR, Fadayomi M, Erne P, Müller FB, Hulthen UL, Bolli P. Age, race, blood pressure and renin: predictors for antihypertensive treatment with calcium antagonists. Am J Cardiol 1986, 56: 81H-85H. Lardionis CK, Neuman SL. The effect of antihypertensive agents on serum lipids and lipoproteins. Arch Intern Med 1988, 148: Oparil S, Haber E. The renin-angiotensin system. N Eng J Med 1974, 291: Swales JD. Pharmacological treatment of hypertension. Lancet 1994, 344: Timmermans P, Wong PC, Chiu AT, Herblin WF, Benfield P, Carini DJ, Lee RJ, Wexler RR, Saye JAM, Smith RD. Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor antagonists. Pharmacol Rev 1993, 45: Zimmerman BG. Peripheral neurogenic factors in acute and chronic alterations of arterial pressure. Circ Res 1983, 53:

15 Bölüm 6.2 Antianjinal İlaçlar ve Periferik Vazodilatörler Yüksel Kesim Vazodilatör ilaçlar doku iskemilerinde özellikle anjina pektoris tedavisinde kullanılırlar. Anjina pektoris, miyokardın oksijen ihtiyacının koroner kan akımı tarafından yeterince karşılanamaması sonucu miyorkardda metabolitlerin birikmesi ve retrosternal şiddetli ağrı ile kendini gösteren geçici bir miyokard iskemisidir. Koroner arterlerin spazmına bağlı olan varyant anjina (prinzmetal anjina) sı nadir görülür. Koroner damarlarda ateroskleroz nedeni ile yüksek tansiyon ve taşikardi, efor ve stres gibi nedenlere bağlı olarak miyokardın kanlanmasının azalması, oksijen ihtiyacının ve iş gücünün artması ile kronik stabil anjina (efor anjinası veya klasik anjina) meydana gelir. Olguların %95 inde bu tip anjinaya rastlanır. Stabil olmayan (unstable) anjina ise istirahat halinde gelen uzun süren, miyokard infarktüsüne dönüşebilen ve ölümle sonuçlanabilen tehlikeli bir anjina pektoris türüdür. Anjina pektoris nöbetlerini önlemek veya tedavi etmek amacıyla antianjinal ilaçlar kullanılırlar. Bu ilaçlar, farklı mekanizmalarla koroner damarları genişleterek kalbin yükünü ve oksijen ihtiyacını azaltırlar ve kalbin bozulmuş olan hemodinamiğini düzeltirler. Antianjinal ilaçlar 4 grupta toplanırlar: 1. Nitratlar, 2. -adrenerjik reseptör blokörleri ve 3. kalsiyum kanal blokörleri ve 4. diğer ilaçlar. NİTRATLAR Anjina pektoris tedavisinde nitrit ve nitratlar bir yüzyıldan uzun bir süredir kullanılmaktadırlar. Önceleri amilnitrit ve sodyum nitrit kullanılmışlar sonra değerlerini yitirmişlerdir. Günümüzde bu amaçla organik nitratlar kullanılmaktadırlar. Nitrogliserin, nitratların prototipidir. Kimyasal yapıları bakımından organik nitratlar, polialkollerin nitrat esterleridirler (Şekil 1). 1. Kısa Etkililer Akut anjina krizi sırasında kullanılırlar. Bu grupta nitrogliserin, izosorbid dinitrat ve günümüzde pek kullanılmayan amilnitrit vardır. Nitrogliserin (Gliseril Trinitrat) Uçucu bir sıvıdır. Saf nitrogliserin patlayıcıdır. Nitrogliserin tabletleri stabil değildir. Işık ve ısıdan korunmalıdır. Preparatları, plastik şişeler tarafından fazla adsorbe edildiğinden cam şişelerde ve pamuksuz ambalajlanmalıdır. Sublingual tabletleri ( mg lık) ağız mukozasından çabuk absorbe edilir. Nöbet esnasında veya nöbete neden olabilecek herhangi bir efordan önce uygulanır. Ayakta uygulandığında senkop yapabileceğinden oturur durumda alınması tavsiye edilir. Ağrı geçmezse üç dakika ara ile tablet sayısı artırılabilir. 1-2 tablet normalde ağrıyı keser. Bu amaçla nitrogliserinin aerosol şeklinde preparatları da vardır. İnhalatör her seferde 0.4 mg nitrogliserini ağız boşluğuna püskürtür. Nitrogliserin, kronik proflakside de kullanılır. Üst dudak ile diş eti arasına yerleştirilen bukkal transmukozal kontrollü-salıveren tabletleri ve kontrollü salıveren kapsülleri vardır. Bu preparatlar kısa süreli anjina proflaksisinde kullanılırlar. Etkileri çabuk başlar, 5 saat sürer günde 3 kez uygulanırlar. Alkolle birlikte alınmamalıdırlar, hipotansif etki potansiyalize olur. Kronik proflakside ayrıca nitrogliserinin transdermal terapötik sistem (TTS) veya flaster denilen preparatı ile nitrogliserin merhemi kullanılmaktadır. TTS, 5-20 mg arasındaki ilacı, 24 saat boyunca sabit hızda salar. Nitrogliserin merhemi %2 liktir. Bir kezde mg ilaç gögüs derisine ovularak sürülür. Bazı ülkelerde nitrogliserinin i.v. infüzyonla kullanılan preparatları da vardır. İzosorbid Dinitrat Farmakolojisi nitrogliserine benzer. Karaciğerde hidroliz H 2 C - O - NO 2 HC - O - NO 2 H 2 C - O - NO 2 Nitrogliserin H 2 C HC - O - NO 2 HC CH NO 2 - O - CH CH 2 ŞEKİL 1. Bazı nitratların kimyasal yapıları. O Izosorbid dinitrat O H 2 C - O - NO 2 HC - O - NO 2 HC - O - NO 2 H 2 C - O - NO 2 Eritriltetranitrat

16 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLİ İLAÇLAR ile izosorbid mononitrata dönüşür. İzosorbid mononitrat, izosorbid dinitrattan 2 kez güçlüdür. İlaç olarak kullanılan bu metabolitin oral uygulandığında biyoyararlanımı tama yakındır. Etki süresi izosorbid dinitrattan uzundur. İzosorbid dinitrat nöbet anında veya nöbetten hemen önce sublingual 5-15 mg dozunda alınır. Kronik proflakside izosorbid dinitrat ve izosorbid mononitrat günde 3 kez mg dozunda oral kullanılırlar. Amilnitrit Uçucu bir sıvıdır. Kolay kırılabilir ampuller içerisinde bulunur. Nöbet esnasında bir mendile kırılan ampüldeki amilnitrit, koklandığında etkisi hemen başlar. 10 dakika sürer. Afrodizyak etkisi iddiası ile suistimale uygun bir ilaçtır. 2. Uzun Etkililer Bu ilaçların etkileri geç başlandığı için sadece kronik proflakside kullanılırlar. Bu grupta pentaeritrol tetranitrat, eritril tetranitrat ve manitol heksanitrat vardır. Farmakodinamik Özellikleri Lipofilik yapıda olan bu bileşikler düz kas hücreleri içine kolayca girerler ve orada serbest sülfidril grubu içeren organik maddelerle etkileşerek nitrik oksit (NO) salıverilmesini potansiyalize ederler. Endotel kökenli gevşetici faktör (endothelium-derived relaxing factor [EDRF]) denilen NO, düz kas hücresinde guanilil siklaz enzimini aktive ederek siklik guanozin monofosfat (sgmp) oluşturur. sgmp ye bağlı protein kinazın stimülasyonu düz kas hücresinde çeşitli proteinlerin defosforilasyonuna neden olarak ve Ca 2+ u azaltarak düz kasları gevşetir. NO yu bağla-yarak inaktive eden hemoglobin ve guanilil siklazı inhibe eden metilen mavisi, nitratların vazodilatör etkisini önlerler (Şekil 2). Nitratların tekrarlanarak uygulanması hücredeki sülfidril gruplarının tükenmesine neden olabileceğinden uzun süre nitrat uygulanması ile meydana gelebilen tolerans bu şekilde açıklanabilir. Nitratların düz kas gevşetici etkilerinde hücrede prostasiklin ve prostaglandin E (PGE) yapımını artırmalarının, ayrıca Ca 2+ antagonisti etkilerinin de rol oynayabileceği konusunda çalışmalar vardır. Nitratların damar düz kaslarındaki gevşetici etkilerine ven ve venüller, arteriyollere göre daha duyarlıdırlar. Vazodilatasyonla kalbe dönen kan miktarı azalır, diyastol sonu basınç düşer, kalbin ön-yük (pre-load) azalır. Diyastol sonu basıncının azalması subendokardiyal kanlanmayı artırarak iskeminin ortadan kalkmasına yardım eder. Kolateral damarları da genişleterek koroner kan akımının iskemik bölgeye ulaşmasını sağlarlar. Nitratlar ayakta ve oturan hastada yatan hastaya göre daha güçlü antianjinal etki gösterirler. Arteriyolleri de genişleterek periferik damar direnci (PDD) yi düşürürler, kalbin postşarjı azalır. Böylece ortalama kan basıncını düşürürler. Sonuçta kalbin işini azaltıp oksijen tüketiminde azalma meydana getirirler. Ancak kan basıncı düşmesine bağlı olarak meydana gelen refleks taşikardi, kalbin oksijen tüketimi yönünden olumsuz bir etkidir. Nitratlar direkt etkileri ile damar dışı düz kasları da gevşetirler. Mide-barsak kanalı, bronşlar, jenitoüriner sistemde gevşetici etkiye sahiptirler. Bu etkilerinin tedavi değeri yoktur. Sadece morfinin oluşturduğu Oddi sfinkteri spazmında ve safra koliklerinde nitrogliserin kullanılabilir. Nitrit iyonu oksidan özelliğe sahiptir. Hemoglobinin ferro demiri ile reaksiyona girerek demiri ferri haline getirir ve hemoglobinin oksijene afinitesini azaltıp oksijen taşıma yeteneğini azaltarak methemoglobinemi yapar. Amil nitrit, sodyum nitrit ve bazen yüksek doz nitrat tedavisinde psödosiyanoz, doku hipoksisi ve ölüm görülebilir. Farmakokinetik Özellikleri Organik nitratlar, yağda çöüzünürlükleri yüksek oldukları için cilt ve mukozadan kolay absorbe olurlar. Oral, sublingual ve transdermal yollardan uygulanırlar. Oral uygulamada karaciğerden ilk geçişte büyük ölçüde inaktivasyona uğradıkları için biyoyararlanımları düşüktür. Sublingual uygulamaya göre oral uygulamada doz yüksek tutulur. Sublingual uygulama tercih edilir. Karaciğerdeki biyotransformasyon, glutatyon organik nitrat redüktaz enzimi tarafından hidrolizle denitrasyon şeklindedir. Plazmadaki yarı ömürleri 2-8 dakikadır. Denitrat metabolitleri büyük ölçüde böbreklerle atılırlar. Tedavide Kullanımları Nitratlar, anjina pektoris tedavisinde en önemli ilaçlardır. Ağrının anjinal bir ağrı olup olmadığı tanısında nitrogliserin kullanılır. Sublingual nitrogliserin anjinal ağrıyı geçirir, miyokard infarktüsüne bağlı ağrıyı geçirmez. Akut miyokard infarktüsünün başlangıcında infarkt bölgenin genişle- Nitratlar Endotel hücreleri (R-SH) NO İnaktif guanilil siklaz Aktif guanilil siklaz GTP sgmp Düz kas gevşemesi ŞEKİL 2. Nitratların etki mekanizması. NO, nitrik oksit; GTP, guanozin trifosfat; sgmp, guanozin monofosfat.

17 ANTİANJİNAL İLAÇLAR VE PERİFERİK VAZODİLATÖRLER 409 mesini azaltabilirler ancak hipotansiyon ve buna bağlı refleks taşikardi yapmaları ve bazı durumlarda koroner kan akımını azaltmaları sakıncalarıdır. Eğer hasta hipertansiyonlu ise ve akut sol ventrikül yetmezliği gelişmişse nitrat uygulanması faydalıdır. Konjestif kalp yetmezliğinde kullanılan ilaçlara yardımcı olarak nitratlar kullanılabilirler. Vazodilatör etkileri ile ventriküllerin basıncını düşürüp PDD yi azaltırlar ve kalp debisini artırırlar. Bu amaçla antianjinal dozdan biraz daha yüksek mg/gün (TTS) uygulanırlar. Nitratlar ayrıca arteriyel kan basıncının kontrolünde, akciğer ödeminin tedavisinde ve periferik damar hastalıklarında tedavi değerine sahiptirler. Siyanür zehirlenmesinde amilnitrit ve sodyum nitrit oksidan özelliklerinden dolayı kullanılırlar. Hemoglobinin Fe 2+ yi Fe 3+ haline getirirler. Siyanür Fe 3+ yi bağlar oluşan siyanohemoglobin tiyosülfatlar aracılığı ile vücuttan kolay atılır. Yan Etkileri Nitratlar, kan basıncını ileri derecede düşürerek senkop yapabilirler ve refleks taşikardi oluştururlar. Alkol, nitratların hipotansif etkisini potansiyalize eder. Postüral hipotansiyona bağlı başdönmesi, halsizlik görülür. Yüz ve boyundaki cilt damarlarında vazodilatasyon sonucu kızarıklık (flushing) meydana getirirler. Meninks damarlarını genişletirler ve kafa içi basıncını artırıp zonklayıcı tipte baş ağrısı yaparlar. Aköz hümör salgısını artırıp göz içi basıncını yükseltirler, glokom nöbeti oluştururabilirler. Ancak devamlı kullanıldıklarında vazodilatör yan etkilerine bir kaç haftada tolerans gelişir. Sodyum nitrit ve amilnitrit de daha fazla olmak üzere nitratların yüksek dozları methemoglobinemi yaparlar ve siyanoz gelişir. Hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopatide kalbe venöz dönüşü azalttıklarından tıkanıklığı artırabilirler. Ayrıca cor pulmonale deki gibi arteriyel hipoksemik durumlarda hipoksemiyi artırırlar ve intrakraniyal basınç yüksekliğinde kontrindikedirler. Tolerans Nitratlar, uzun süre kullanıldıklarında etkilerine kısmi tolerans gelişir. Tolerans gelişimi, şahıslar arasında farklılık gösterir ve daha çok yüksek dozlarda ortaya çıkar. Tolerans gelişimi hakkında çeşitli mekanizmalar öne sürülmüşse de en çok hücrede sülfidril gruplarının tükenmesine bağlanmıştır. Tolerans gelişimine karşı nitratlar etkili en düşük dozlarda verilmeli, doz aralıkları artırılmalı hatta vücutta nitratsız intervaller bırakılmalıdır. Bu intermitent uygulamada günde saat ilaç kesilmelidir. Nitratsız intervallerde herhangi bir anjina krizine karşı nitratların - blokör veya Ca 2+ antagonitleri ile kombinasyonu tavsiye edilir. Uzun süre nitrat tedavisinde veya kimya endüstrisinde uzun süre nitratlara maruz kalma sonucu nitrat bağımlılığı meydana gelebilir. İlaç kesileceği zaman rebound vazokonstriksiyona karşı ilacı tedricen bırakmak gerekir. Nitratlar oral, sublingual, transdermal ve i.v. yollarla uygulanırlar (Tablo 1). Kombine Tedavi Anjina pektoris tedavisinde nitratlar, -adrenerjik reseptör blokörleri ile kombine kullanıldıklarında sinerjik etki meydana gelir ve birbirlerinin kalp üzerindeki olumsuz etkilerini düzeltirler. -blokörler, kalbin oksijen tüketimini azaltırken nitratların yaptığı refleks taşikardiyi önlerler. Nitratlar da -blokörlerin yaptığı ventrikül diyastol sonu basıncındaki artmayı, kalpte kontraktilite azalmasını ve ejeksiyon süresindeki uzamayı düzeltirler. Bu amaçla -blokörler devamlı alınırlar, nitratlar ise nöbet anında uygulanırlar veya kronik proflakside -blokörlere ilave oral veya TTS şeklinde nitratlar intermitant uygulanırlar. Kombinasyondan önce ilacın dozu hastanın dayanabileceği maksimuma getirilir, iyi sonuç alınamazsa kombinasyona geçilir. Kombinasyonda yan etkiler daha fazladır. -ADRENERJİK RESEPTÖR BLOKÖRLERİ -adrenerjik reseptör blokörlerin antianjinal etkileri, koroner damarlardan çok kalpteki 1 -adrenerjik reseptörlerin blokajı ile ilgilidir. Kalbin kasılma gücü, atım hızı ve debisini azaltarak kalbin oksijen tüketimini dolayısı ile yükünü azaltırlar, kalbin atım sayısını düşürdüklerinden diyastolde koronerlerin dolma süresini uzatıp miyokard perfüzyonunu artırırlar. Böylece efor anjinasında etkili olurlar. İstenmeyen etkileri ise damarlarda 2 -adrenerjik reseptör blokajı ile vazokonstriksiyon yapmalarıdır, koroner kan akımını azaltırlar sol ventrikül diyastol sonu basıncında TABLO 1. Anjina pektoris tedavisinde kullanılan başlıca nitratlar. İlaç Bir Kezlik Doz ve Dozaj Şekli Uygulama Yolu Etkinin Başlangıcı (dakika) Etkinin Süresi (saat) Nitrogliserin mg tablet Sublingual mg tablet Bukkal mg rötard tablet Oral mg TTS Transdermal %2 pomad Epidermal µg/dak solüsyon i.v. infüzyon 1 İnfüzyon süresi İzosorbid dinitrat 5-15 mg tablet Sublingual mg tablet Oral Pentaeritrol tetranitrat mg tablet Sublingual Eritril tetranitrat mg tablet Oral, sublingual

18 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLİ İLAÇLAR artma yaparlar, ejeksiyon süresini uzatırlar. Vazospastik anjinada spazm artar. -blokörler genelde iyi absorbe olurlar. Sabah saatlerinde en etkilidirler. Propranolol ve metoprolol karaciğerden ilk geçişte büyük ölçüde metabolize olurlar ve idrarla atılırlar. Diğer -blokörler büyük ölçüde değişmeden atılırlar. En önemli yan etkileri bronkokonstriksiyondur. Negatif inotrop etkileri kalp yetmezliğini kötüleştirebilir. Santral sinir sistemi (SSS) de depresyon, halüsinasyonlar ve uyku bozuklukları yapabilirler. Özellikle soğuk havalarda periferik vazokonstriktör etkileri Raynoud sendromuna neden olabilir. -blokörler, nitritlerle veya Ca 2+ kanal blokörleri ile birlikte kullanılabilirler ancak verapamil gibi kalbe depresan etkisi belirgin Ca 2+ kanal blokörleri ile kombinasyon sorun olabilir. Ayrıca verapamil ve -blokörler karaciğerde aynı P 450 sitokromlar tarafından inaktive olduklarından birbirlerinin metabolizmasını bozup kan düzeylerini değiştirirler. Diltiazem+ -blokör kombinasyonu daha az sakıncalıdır. Dihidropiridin grubu+ -blokör kombinasyonu ise en az sakıncalıdır. Uzun süre -blokör tedavisinden sonra ilacı kesmek gerekirse kademeli olarak bırakmak gerekir. Muhtemelen -adrenerjik reseptörlerin devamlı blokajı, -reseptör sıklığında artış (up-regulation) ve sempatik uyarılara duyarlık artışı meydana getirir. Rebound anjinal semptomlarda artış, ventriküler aritmiler veya miyokard infarktüsü gelişebilir. -blokörlerin bazı ilaçlarla etkileşimleri sözkonusudur. Simetidin, propranololün karaciğerden ilk geçiş metabolizmasını inhibe eder. -blokör+verapamil kombinasyonunda aritmi insidansı artar. İnsülin ve oral antidiyabetik ilaçlar -blokörlerle kullanıldıklarında hipoglisemik etki potansiyalize olur. -Blokörlerin negatif inotrop etkilerini kalp glikozidleri azaltırlar. Antianjinal etki yönünden kardiyoselektif olanlarla (asebutolol, metoprolol, atenolol gibi) selektif olmayanlar (propranolol) arasında fark olmamakla birlikte kalpteki 1 -adrenerjik reseptörlere selektif olanların bronkokonstriksiyon ve periferik perfüzyon azalması gibi yan etkileri azdır. KALSİYUM KANAL BLOKÖRLERİ Anjina pektoris tedavisinde güçlü terapötik etkinliğe sahiptirler. Kimyasal yapılarına göre 5 gruba ayrılırlar: 1. Fenil alkilamin türevleri (verapamil ve gallopamil [metoksiverapamil]), 2. dihidropiridin türevleri (nifedipin, nikardipin, nitrendipin, nimodipin, felodipin, amlodipin vd), 3. benzodiazepin türevleri (diltiazem), 4. piperazin türevleri (sinarizin, flunarizin ve lidoflazin) ve 5. diarilaminopropilamin (bepridil). İlk üç gruptakiler özellikle vasküler düz kaslarda ve miyokard hücre membranında voltaja bağımlı Ca 2+ kanallarından ekstraselüler Ca 2+ un depolarizasyonda hücre içerisine girişini engelleyen selektif ilaçlardır. Diğer selektif olmayan Ca 2+ kanal blokörleri hücre membranında voltaja bağımlı Ca 2+ kanallarının yanı sıra Na + kanallarını da bloke ederler. Verapamil Koroner dilatörü olarak ilk kullanılan Ca 2+ kanal blokörü verapamildir. Yapısı papaverine benzer. Kalp, damar ve gastrointestinal düz kaslarda hücre içine Ca 2+ girişini inhibe eder. Gastrointestinal düz kaslardaki bu inhibisyon sonucu yan etki olarak konstipasyon meydana gelir. Anjina pektorisin kronik tedavisinde oral mg dozunda günde 3-4 kez verilir. Antiaritmik olarak paroksismal supraventriküler taşikardi, atriyal fibrilasyon ve flater tedavisi, hipertansiyon tedavisinde kullanılır. Negatif inotrop etkisi nedeniyle hipertrofik kardiyomiyopatide faydalıdır. Sinüs bradikardisi, atriyoventriküler (AV) blok, kardiyomegali, kardiyojenik şok ve kalp yetmezliğinde kontrendikedir. Digoksinin serum düzeyini yükseltir. Nifedipin ve diltiazem de digoksinin serum düzeyi artışı daha azdır. Nifedipin Dihidropiridin grubu Ca 2+ kanal blokörlerinin prototipidir. Kalp üzerine etkisi zayıftır, antiaritmik olarak kullanılmaz. Damarlardaki vazodilatör etkisi verapamilden fazladır. Bu yüzden bütün hipertansiyon şekillerinde, pulmoner hipertansiyonda kullanılır. Verapamilden daha güçlü koroner dilatörüdür. Anjina pektoriste önce oral 10 mg günde 3 kez verilir, bir haftalık ara ile doz 20 mg günde 1 kez, 20 mg günde 4 kez ve 30 mg günde 4 keze kadar çıkabilir. Ayrıca hipertansif kriz tedavisinde sublingual uygulanır. Kalbe bu gruptaki diğerleri gibi depresan etkisi düşük olduğu için -blokörlerle kombinasyona elverişli ilaçtır. Nifedipin ayrıca Raynoud sendromunda trombosit aktivasyonunu inhibe etmesi ile de faydalıdır. Nifedipinin antiepileptik etki potansiyali mevcuttur. Dihidropiridin grubunun diğer üyeleri farmakolojik etki profili yönünden nifedipine benzerler. Nimodipin serebral vazodilatör olarak posthemorajik vazospazma karşı kullanılmaktadır. Diltiazem Farmakolojik etki profili verapamile benzer, verapamilden daha zayıf kardiyak etkinlik gösterir. Anjina pektoris ve hipertansiyon tedavisinde 60 mg günde 4 kez uygulanır. Farmakodinamik Özellikleri Etki Mekanizmaları Ca 2+, hücre içine esas olarak membrandaki voltaja bağımlı Ca 2+ kanallarından girer. Voltaja bağımlı Ca 2+ kanalları, hücre depolarize olunca açılır. Bu kanallar yüksek voltajla aktive edilenler (high-voltage activated, L tipi, long lasting), düşük voltajla aktive edilenler (low voltage activated, T tipi) ve orta derecede voltajla aktive edilenler (N tipi) Ca 2+ kanallarıdır. L tipi kanallar, kalp ve düz kaslarda yaygın olmak üzere çizgili kaslarda bulunurlar ve çeşitli ilaç reseptörlerini taşırlar. Ca 2+ kanal blokörleri L tipi kanallardaki reseptörlere veya allosterik bölgelere bağlanarak Ca 2+ kanallarının açılmasını engellerler, membrandan hücre içine Ca 2+ girişi büyük ölçüde engellenir ve kasta gevşeme gelişir. Ortamda Ca 2+ artarsa veya sempatomimetikler gibi hücreye Ca 2+ girişini artıran ilaçlar verilirse Ca 2+ kanal

19 ANTİANJİNAL İLAÇLAR VE PERİFERİK VAZODİLATÖRLER 411 blokörlerinin etkisi tersine çevrilir. T tipi Ca 2+ kanalları, uyarılabilen hücrelerde ve N tipi Ca 2+ kanalları nöronlarda bulunurlar ve Ca 2+ kanal blokörlerine hassas değildirler. Hücre membranındaki Ca 2+ kanallarının bir diğer şekli de reseptöre bağımlı Ca 2+ kanallarıdır. Bunlar Ca 2+ dan başka Na + u da geçirirler. Ca 2+ kanal blokörleri bu tip kanalları güçlü bloke edemezler 1. Antianjinal Etkileri Koroner Dilatörü Etki: Koroner damarları genişleterek iskemik miyokardın kanlanmasını artırırlar. Vazospazm halindeki damarlarda genişletici etki daha belirgindir. Hipotansif Etki: Periferik arteriyolleri genişleterek kan basıncını düşürürler. Arteriyoller venüllere göre bu ilaçlara daha duyarlıdırlar. Verapamil ayrıca -blokör etkisi ile vazodilatasyona katkıda bulunur. Nifedipin, kan basıncını diğerlerine göre daha fazla düşürür ve refleks taşikardi gelişir. Kan basıncının düşmesi ile sol ventrikülün önündeki yük (after-load) azalır dolayısı ile miyokardın oksijen tüketimi azaltılmış olur. Kalbe Depresan Etki: Miyokardın kasılma gücünü ve atım sayısını azaltarak kalbin oksijen kullanımını azaltırlar. Negatif inotrop etki, kalp yetmezliğinde sorun oluşturabilir. Verapamil ve diltiazem AV iletiyi deprese ederek supraventriküler taşikardi de kullanılırlar. Dihidropiridin türevlerinin AV nodüle etkileri yoktur ve negatif inotrop etkileri verapamil ve diltiazemden düşüktür. Ca 2+ kanal blokörleri, kalpte iskemik bölge çevresindeki kolateralleri açarak kan akımını artırırlar. 2. Diğer Etkileri Ca 2+ kanal blokörleri, iskelet kaslarını deprese edemezler, çünkü bu tip kaslarda eksitasyon-kontraksiyon keneti intrasellüler Ca 2+ havuzundan sağlanır. Bu ilaçların antitrombositer etkileri vardır. Trombositlerin agregasyonunda hücreye Ca 2+ girişi rol oynar. Trombositlerin aktivasyonu ile oluşan tromboksan A 2 güçlü agregan bir madde olup koroner spazmı artırır. Ca 2+ kanal blokörleri trombositlerin aktivasyonunu önleyerek antianjinal diğer etkilerine katkıda bulunurlar. Bu etki antianjinal dozlar üzerinde deney hayvanlarında gösterilmiş olup insan çalışmaları devam etmektedir. Farmakokinetik Özellikleri Oral absorpsiyonları tama yakındır. Etki dakika arasında görülür. %70-98 plazma proteinine bağlanırlar. Verapamil ve diltiazem karaciğerden ilk geçişte metabolize oldukları için biyoyararlanımları azalır. Eliminasyon yarı ömürleri çok değişkendir ( saat). Verapamil, N-demetilasyona uğrar, norverapamil meydana gelir. Bu metabolit biyolojik olarak aktiftir ancak verapamilden daha az güçlüdür. Norverapamilin yarı ömrü 10 saattir. Dihidropiridin metabolitleri inaktiftir. Diltiazemin major metaboliti deasetildiltiazem, diltiazemin yarısı vazodilatör güce sahiptir. Hepatik sirozda ve yaşlılıkta bu ilaçların yarı ömürleri uzar, doz azaltılmalıdır. Verapamil (%70) ve nifedipin (%80) idrarla, diltiazem feçesle büyük ölçüde atılırlar. Tedavide Kullanımları Ca 2+ kanal blokörlerinin kalp ve damar sistemi ile ilgili yerleşmiş indikasyonları (antianjinal, antihipertansif ve antiaritmik) dışında hipertrofik kardiyomiyopati, Raynould sendromu, ateroskleroz, serebrovasküler hastalıklar ve migren tedavisinde kullanılırlar. Ayrıca özofagus spazmı ve miyometriyumun gevşetilmesinde tedavi değerleri araştırılmaktadır. Anjina pektoris tedavisinde başlangıçta tek başlarına etkili olmakla birlikte nitrat ve -blokörlerle birlikte kullanılırlar. Toksisite Toksik etkileri, terapötik etkilerinin şiddetlenmesi şeklindedir. Ciddi kardiyak depresyon, kardiyak arrest, bradikardi, AV blok ve konjestif kalp yetmezliği meydana gelebilir. -blokörlerle birlikte kullanılmaları kardiyak depresan etkilerini artırır. Vazodilatasyona bağlı flushing, hipotansiyon, sersemlik, baş ağrısı, bulantı, konstipasyon periferik ödem, pulmoner ödem ve hırıltılı solunum diğer yan etkilerdir. Glukoza toleransı azaltırlar. İlacın birden kesilmesi ağır iskemik nöbetlere veya miyokard infarktüsüne sebep olabileceğinden dozu giderek azaltarak kesmek gerekir. Bu ilaçlarla akut zehirlenmelerde antidot olarak kalsiyum glukonat 1-2 g i.v. uygulanır. AV bloğu düzeltmede atropin ve -agonistlerden yararlanılır. DİĞER KORONER DİLATÖRLER Anjina pektoris proflaksisinde diğer bazı vazodilatör ilaçlar da tedavi değerine sahiptirler. Bunların başında dipiridamol gelir. Antitrombotik özelliğe sahip dipiridamolun etkinliği de fazla değildir. Stabil olmayan anjinada ateromatöz plağa bağlı daralmaya sıklıkla trombus gelişimi eşlik ettiğinden antikoagülan tedavi uygulanması önerilmekte ancak rutin uygulanması için yeterli veri henüz bulunmamaktadır. i.v. heparin uygulanmasının mortalite ve infarktüs sıklığını azalttığı gösterilmiştir. Önerilen doz, parsiyel tromboplastin zamanını normalin katına yükseltecek şekilde 1000 U/saat heparin infüzyonudur. 2 gün süreyle uygulamayı takiben 6 ay kadar sodyum varfarin verilmesi önerilmektedir. Yapılan araştırmalarda günde 325 mg oral aspirin mortalite ve miyokard infarktüsü sıklığını azalttığı için rutin uygulanmalıdır. Gerekirse antikoagülanlarla kombine edilebilir. Antianjinal İlaç Seçimi 1. Kronik Stabil Anjina Akut krizlerde ve proflaktik amaçla nitratlar öncelikli ilaçlardır. Akut ataklarda dil altından bir nitrogliserin veya izosorbid dinitrat tableti oral uygulanmaya göre daha hızlı absorbe olup çabuk etki gösterir. Ayrıca bu yolla verilen ilacın karaciğerden ilk geçişe uğramayacağından biyoyararlanımı yüksek olacaktır. Proflaktik amaçla nitrogliserinin TTS veya merhem şeklindeki preparatları veya oral izosorbid dinitrat kullanılır. Eğer anjinal ataklar nitrat tedavisi ile kontrol altına alı-

20 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLİ İLAÇLAR namazsa -blokör ilave edilir. Akut anjinal krizleri önlemede -blokörler nitratlara eşit etkilidirler. Nitratlardan sonra ikinci sıradadırlar. Hipertansiyon tedavisindeki hastalara atenolol mg günde bir kez oral verilerek iyi sonuç alınır. Ayrıca propranolol, metoprolol ve oksiprenolol kullanılır. -blokörler, miyokard infarktüsü geçirmiş veya supraventriküler taşiaritmisi olanlarda tercih edilirler. Nitrat veya -blokörler tek başlarına veya kombine anjina pektoris profilaksisinde %90 başarı sağlarlar. Eğer anjina pektoris nitrat ve -blokör kombinasyonu ile kontrol altına alınamazsa Ca 2+ kanal blokörü nifedipin (oral mg günde 3 kez) tedavisine geçilir. Nifedipinin alternatifi verapamildir, ancak verapamilin negatif inotrop etkisi kalp yetmezliğine karşı sorun olabilir. Ca 2+ kanal blokörleri, tek başına veya -blokörlerle kombine kullanılabilirler. Ca 2+ kanal blokörü+ -blokör kombinasyonu, bradiaritmi, AV blok, kalp yetmezliği ve hipotansiyon yapar. İkili kombinasyona üçüncü bir ilacın ilavesi çoğu kez yarar sağlamaz. İkili kombinasyonla düzelme sağlanamazsa koroner bypass düşünülür. Proflaktik amaçla varsa sigara kesilir, antiagregan aspirin tedavisi, kan basıncı kontrolü ve diyete rağmen düşük dansiteli lipoproteinler yüksekse hipolipidemik tedavi uygulanır. 3. Stabil Olmayan Anjina Bu tip anjinada sublingual nitrogliserine yanıt alınamaz. Tıbbi tedavide hastaya maske ile yüksek derişimde oksijen verilir. Göğüs ağrısına karşı gerektikçe 4-6 mg i.v. veya mg i.m. morfin verilir. İlk 24 saatte 5 g/dak nitrogliserin i.v. infüzyonuna başlanır. Ağrı kontrol altına alınana kadar her 10 dakikada bir doz 5 g/dak artırılır. Bu arada sistolik kan basıncı mmhg nın altına düşmemelidir. İnfüzyon sonrası oral nitrat tedavisine devam edilir. Bu amaçla izosorbid dinitrat günde 3 kez 10 mg verilir. Gerekirse günde 3 kez 20 g doza çıkılır. Ayrıca kontrendikasyon yoksa istirahat kalp hızı vurum/dak ya inene dek propranolol mg/gün veya eşdeğeri bir - blokör kullanılır. Kardiyoselektif -blokör metoprolol tercih edilir. Nitrat+ -blokör kombinasyonu ile iyi sonuç alınamazsa kombinasyona Ca 2+ kanal blokörleri ilave edilebilir. Bu amaçla nifedipin tercih edilir (oral mg/gün). Bu tip anjinada, antikoagülan i.v. heparin ve direkt koroner arter içine streptokinaz infüzyonu yapılabilir. Önceden aspirin kullanımı stabil olmayan anjinada miyokard infarktüsü riskini azaltır. 3. Varyant Anjina Nitratlar ve Ca 2+ kanal blokörleri kullanılır. -blokörler koroner spazmlı bu hastalarda bazen olumsuz etki yaparlar, kontrendikedirler. Bu tip anjinalı hastalarda cerrahi tedaviye karşı medikal tedavinin üstünlüğü tartışmalıdır. PERİFERİK VAZODİLATÖRLER Periferik arter ve arteriyollerin daralmasına bağlı vazospastik hastalıkların tedavisinde kullanılırlar. Arter çeperindeki herhangi bir organik lezyona bağlı tıkanıklıklarda tedavi değerleri yoktur. Vazospastik hastalıklarda arter ve arteriyollerde sempatik tonüs artmıştır, damarlarda spazm ve buna bağlı belirli bölgelerde iskemi gelişmiştir. Tipik örnekleri Raynoud sendromu, akrosiyanoz ve perniyodur. Bu ilaçlar vazospazmı çözerek iskemiyi kaldırırlar. Amaç, spazm gelişmiş damarlarda kan akımını artırmaktır. 1. Kalsiyum Kanal Blokörleri Vazoselektif olan dihidropiridin türevleri (özellikle nimodipin) ve piperazin türevleri (sinarizin ve flunarizin) bu amaçla kullanılırlar. Spazm durumundaki damarları genişletirler. Nimodipin, subaraknoid kanamaların tedavisinde (60 mg 4 saat ara ile 21 gün) ve migren proflaksisinde kullanılır. En sık görülen yan etkisi hipotansiyondur. Raynoud sendromunda etkilidirler. Ayrıca beyindeki nöronlarda Ca 2+ kanallarını bloke ettiklerinden inme tedavisinde yerleri vardır. Piperazin grubu Ca 2+ kanal blokörlerinin antihistaminik özellikleri vardır. Damar düz kaslarının Na + kanallarını da bloke ederler. Lipofilik karakterdedirler. Periferik damar hastalıkları tedavisinde oral 75 mg günde 3 kez uygulanırlar. Meniere hastalığı ve taşıt tutmasında kullanılırlar. Vertigoyu düzeltirler. En sık görülen yan etkileri sedasyondur. Flunarizinin migren proflaksisinde yeri var-dır, %90 başarı sağlar. Etkisi 2 ay sonra görülür. Oral 5 mg günde 2 kez verilir. 2. Adrenerjik Nöron Blokörleri Antihipertansif olarak kullanılan bu ilaçlar aynı zamanda vazospastik hastalıklarda en etkili vazodilatörlerdir. Adrenerjik sinir uçlarından noradrenalin salıverilmesini engellerler. Bu grupta rezerpin, guanetidin ve metildopa vardır. Rezerpin, başta Raynoud sendromu olmak üzere diğer vazospastik hastalıklarda oral mg günde bir kez verilerek %50 iyileşme sağlar. Rezerpin intraarteriyel de uygulanabilir. Gerekirse tedaviye -blokörler ilave edilir. Bu endikasyonda rezerpin dozu yüksek olduğu için yan etkilerine hipertansiyon tedavisine göre daha sık rastlanır. Sempatolitik ve sedatif yan etkileri görülür. Ortostatik hipotansiyon bu gurup ilaçların en sık rastlanılan yan etkileridir. Guanetidin mg günde 2-3 kez, metildopa 1-2 g günde bir kez uygulanır. 3. -Adrenerjik Reseptör Blokörleri -adrenerjik reseptörlerden zengin damar yataklarında özellikle cilt damarlarında sempatik etkinliğin artması ile meydana gelen vazokonstriksiyonu ortadan kaldırırlar ve kan akımını artırırlar. Raynoud sendromu ve perniyoya etkilidirler. Çizgili kasların damar yatakları -adrenerjik reseptörlerden fakir olduklarından bu bölgelere etkileri yoktur. İntermitent klodikasyon ve serebral iskemiye etkisizdirler. Bir müddet sonra vazodilatör etkilerine tolerans gelişir. Yan etki olarak hipotansiyon ve buna bağlı taşikardi ve ciltte kızarıklık oluştururlar. Ayrıca impotens, ejakülasyon zorluğu, bulantı, kusma ve diyare görülebilir. Bu grubun prototipi fenoksibenzamindir. Bu amaçla oral 10 mg günde 2 kez verilir. Yan etkiler kontrol edilerek 60 mg/gün dozuna çıkılabilir. 4. -Adrenerjik Reseptör Agonistleri Damar düz kas hücrelerinin 2 -adrenerjik reseptörlerinin aktivasyonu vazodilatasyon yapar. Çizgili kas damar yatakları 2 -adrenerjik reseptörlerden zengin, cilt damarları

21 ANTİANJİNAL İLAÇLAR VE PERİFERİK VAZODİLATÖRLER 413 fakirdir. Bu yüzden Raynoud sendromunda etkisizdirler. Bu gruptan nilidrin (bufenin) hem 2 -adrenerjik reseptörleri aktive ederek hem de direkt etkisi ile çizgili kas damar yataklarını genişleterek bu bölgelerde kan akımını artırır. Bu amaçla oral 6-12 mg günde 3-4 kez verilir. Kalpteki 1 - reseptörleri az da olsa etkilediği için çarpıntı yapar. Anjina pektorisli hastalarda ve yakın zamanda miyokard infarktüsü geçirmiş olan kimselerde kontrendikedir. 5. Direkt Etkili Vazodilatörler Ca 2+ antagonisti bu ilaçlar bütün düz kasları gevşettiklerinden müskülotrop vazodilatörler adını alırlar. Kasılmış düz kaslara etkileri daha fazladır, yani spazmolitiktirler. Ancak lokal sempatik aktivite artışına bağlı damar spazmlarında etkili değildirler. Bu grubun başlıca üyeleri papaverin, siklandelat, izoksuprin, niasin ve türevleridir. 6. Diğer Periferik Vazodilatörler Dopamin agonisti pribedil aynı zamanda antiparkinson etkiye sahiptir. PGE 1 (Alprostadil), PGE 2 (Dinoprost) ve PGİ 2, (Epoprestenol) serebrovasküler damar hastalıklarında kullanılabilirler. Alprostadil, penis damar yatağında bozukluk olmayan erkeklerde impotens tedavisinde kullanılır. Bu prostanoidler ductus arteriosus un kapanmasını önlerler. Dihidroergotoksin, serebral vazodilatördür. Antikoagülan ve antitrombositik ilaçlar, periferik damar hastalıklarında tek başlarına kullanılabilirler veya periferik vazodilatörlere yardımcıdırlar. Antitrombositer olarak aspirin kullanılır. Ksantin türevi pentoksifilin, intermitent klodikasyonda bacak kaslarının kanlanmasını, dolayısı ile oksijenlenmesini artırır, yürüme mesafesi artar. Oral 200 mg günde 3 kez uygulanır. Acil durumlarda i.v. infüzyonla 100 mg verilir. Bu doz 400 mg a çıkabilir. Yararlanılan ve Önerilen Kaynaklar Abe S, Kanaide H, Nakamura, M. Front-surface fluorometry with fura-2 and effect of nitroglycerin on cytosolic calcium concentrations and on tension in the coronary artery of the pig. Br J Pharmacol 1990, 101: Abe S, Nakamura M, Kanaide H. Some effects of nipradilol, a ß antagonist possessing a nitroxy group, on smooth muscle of the pig coronary artery. Br J Pharmacol 1996, 117: Asirvatham S, Sebastian C, Thadani U. Choosing the most appropiate treatment for stabile angina. Safety considerations. Drug Saf 1998, 19: Borzak S, Cannon CP, Kraft PL. Effects of prior aspirin and antiischemic therapy on outcome of patients with unstabile angina. TIMI 7 Investigators. Thrombin inhibition in myocardial ischemia. Am J Cardiol 1998, 81: Ciocon JO, Galindo-Ciocon D, Galindo DJ. A comparison between aspirin and pentoxifylline in relieving claudication due to peripheral vascular disease in tha elderly. Angiology 1997, 48: Clara JG. The medical therapy of angina pectoris. Acta Med Port 1997, 10: Egashira K, Hirooka Y, Takeshi K. Effects of L-Arginine supplementation on endothelium-dependent coronary vasodilation in patients with angina pectoris and normal coronary arteriograms. Circulation 1996, 94: Garcia DD, Permanyer MG, Brotons C. Attenuated severiy of new acute ischemic events in patients with previous coronary heart disease receiving long-acting nitrates. Clin Cardiol 1999, 22: Hirano K, Kanaide H, Abe S. Effects of diltiazem on calcium concentrations in the cytosol and on force of contractions in porcine coronary arterial strips. Br J Pharmacol 1990, 101: Honye J, Saito S, Kanmatsuse K. Conservative management in patients with acute coronary sendrome. J Cardiol 1999, 33: Illiadis EA, Klein LW, Vandenberg BJ. Clinical practice guidelines in unstabile angina improve clinical outcomes by assuring early intensive mediacal treatment. J Am Cell Cardiol 1999, 34: Kloner RA. Nifedipine in ischemic heart disease. Circulation 1995, 92, Kugiyama K, Yasue H, Okumura K. Nitric oxide activity is deficient in spasm arteries of patients with coronary spastic angina. Circulation 1996, 94: Lemmer B. Chronopharmacological aspects for the prevention of acute coronary syndroms. Eur Heart J 1998, 19: Marmor A, Reizin L, Easpi A. Differences in ishemic threshold and nitrate efficacy between normotensive and hypertensive patients with stabil angina pectoris. Hypertension Res 1995, 18: Miwa K, Miyagi Y, Igawa A, Nakagawa K, Inoue H. Vitamin E deficiency in variant angina. Circ. 1996, 94: Moncada S, Palmer RMJ. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and Pharmacology. Pharmacol Rev 1991, 43: 109. Münzel T, Baissenge E. Long-term angiotensin-coverting enzyme inhibition with high-dose Enalapril retards nitrate tolerance in large epicardial arteries and prevents rebound coronary vasoconstriction in vivo. Circulation 1996, 93: Parker DJ, Parker AB, Farrell RN. Effects of diuretic therapy on the development of tolerance to nitroglycerin and exercise capacity in patients with chronic stabil angina. Circulation 1996, 93: Tamargo MJ, Delpon E. Pharmacology of nitrates. Ann Cardiol Angeiol 1997, 46: Yusuf S. Calcium antagonist in coronary artery disease and hypertension. Time for revaluation? Circulation 1995, 92: adrenerjik reseptörler, 409, 410, 412, 413 aerosol, 407 Afrodizyak, 408 Aköz hümör, 409 akrosiyanoz, 412 Alkol, 409 Alprostadil, 413 anjina pektoris, 407, 409, 412 Anjina pektoris, 407, 409, 410, 411 antagonist, 413 asebutolol, 410 aspirin, 411, 412, 413

22 Bölüm 6.3 Konjestif Kalp Yetmezliğinde Kullanılan İlaçlar Cihat Küçükhüseyin Kalp dolaşımın dinamiğini oluşturur. Bir taraftan kanı dokulara pompalayarak onların oksijen ve besin gereksinimlerini karşılarken, diğer taraftan dokularda oluşan artık maddeler ve karbon dioksitin eliminasyon organlarına (böbrek, akciğer) taşınmasını sağlayarak olası toksik etkileri önler. Egzersiz sırasında olduğu gibi, artan oksijen gereksinimi, kalp atış hacmi ve frekansının bir fonksiyonu olan kalp debisinin modülasyonu ile kompanse edilir. Kalp debisi = Atış hacmi x Atış frekansı (ml/dak) (ml/sistol) (sistol/dak) Sistol başına arterlere pompalanan kan hacmi (atış hacmi) miyokardın kasılma durumu ile yakın ilişki gösterir ve Starling yasasına uyar. Bu yasaya göre sistolik atış hacmi (sistolik kontraktilite) diyastol sonu ventrikül hacmi ya da miyokard liflerinin uzama ve gerilme derecesi ile doğru orantılıdır. Kalbe gelen kan miktarı arttığı zaman, ventrikül miyokardı daha fazla gerileceğinden, yasa uyarınca, sistolik kasılma güçlenir ve buna paralel olarak hem atış hacmi hem de kalp debisi artar. Miyokardın kontraktilitesi Starling yasasının kontrolü altında olduğu sürece, ventriküllerin diyastol sırasında gelen kanla genişlemesi tersinidir ve bu tür normal fizyolojik genişlemeye tonojenik dilatasyon denir. Buna karşılık kalp yetmezliğinde, sistolik kasılma gücünün zayıflaması nedeniyle ventriküllerde diyastol sırasında normalin üzerinde kan birikmesi, onları miyokardın elastik limitini aşacak şekilde genişletir. Miyojenik dilatasyon denen bu tür patolojik genişlemelerde, ventriküller eski hacmine geri dönemez, olay tersinmezdir ve bu gibi durumlarda artık Starling yasası geçerli değildir. Atış frekansı ise, ikili inervasyon nedeniyle, sempatik ve parasempatik sistem tarafından düzenlenir. Oksijen gereksinimini artıran koşullar altında refleks yolla sempatik sistemin aktive olması, atış frekansı ve atış hacmini birlikte artırarak, kalp debisinin yükselmesine ve dokulara daha fazla kan pompalanmasına neden olur. Kalp kası diğer kaslardan önemli anatomik ve fizyolojik farklar gösterir. İskelet kasının tersine, transvers tübüller sarkoplazmik retikuluma göre daha iyi gelişmiştir, daha geniştir ve hücre dışı mesafe ile daha sıkı temas halindedir; kasılmayı esas olarak hücre dışı Ca 2+ belirler. Kasılma için sitoplazmik eşik Ca 2+ derişim 10-7 M dolayındadır. Kasılma-gevşeme siklusu sırasında bu derişim M da bir dalgalanma gösterir. Depolarizasyon ve buna bağlı olarak sarkolemmanın protonize olması (H +, ph ) hücre içi Ca 2+ bağlanma noktalarının ona karşı afinitesini düşürerek serbestleşmesine neden olur. Repolarizasyon ve membran deprotonizasyonu ise tam tersi bir etki oluşturur. Miyokardda uyarı-kasılma kenetinin düzenlenmesinde kontraktil proteinlerin Ca 2+ a duyarlılığı, hücre içi Ca 2+ depolarının kapasitesi ve buradan salıverilen Ca 2+ miktarı, Ca 2+ kanalları ile hücre içine giren ve sarkoplazmik retikulumdan Ca 2+ salıverilmesini tetikleyen kalsiyum miktarı, hücre içi Na + derişimi, Na +,K + -ATPaz, Na + /Ca 2+ ve Na + /H + -değiştiricilerinin aktivitesi önemli rol oynar (Şekil 1). Her membran depolarizasyonu sırasında Na + ve Ca 2+ iyonları miyokard hücresine girer. Dışardan giren Ca 2+ un kasılmaya doğrudan katkısı önemsizdir, fakat sarkoplazmik retikulumda kalsekestrine bağlı Ca 2+, Ca 2+ -salıverici kanalla (8) sitoplazmaya translokasyonunu tetikler. Böylece, sitoplazmik Ca 2+ hızla eşik değerin (10-7 M) üzerine çıkar ve kontraktil elementlerle etkileşerek sistolik kasılmaya neden olur. -adrenoseptör agonistleri ve fosfodiesteraz inhibitörleri (teofilin) hücre içi siklik adenozin monofosfat (samp) düzeylerini yükselterek aktomiyozin sisteminin kasılabilirliğini artırır ve Ca 2+ kanallarını uyarır. Membranın iki tarafı arasındaki Na + gradiyenti Na +,K + -ATPaz enzimi ile sürdürülür. Sitoplazmadaki Ca 2+ un büyük kısmı, sarkoplazmik Ca 2+ -ATP az ile sarkoplazmik retikulum içine pompalanır ve orada kalsekestrin denen protein tarafından bağlanır. Ca 2+ un geri kalan kısmı ise sarkolemmada bulunan Ca 2+ -ATPaz ve yüksek kapasiteli Na + /Ca 2+ -değiştirici ile hücre dışına atılır. Na + /Ca 2+ -değiştirici voltaja bağımlıdır ve zıt yönde Ca 2+ hareketine aracılık eder; depolarizasyon sırasında Na + a karşı Ca 2+ içe taşır; repolarizasyon sırasında ise tam tersi olur. Hücre içi H + iyonu derişimi ve ph nın homeostazında Na +,H + -değiştiricisinin önemli katkısı vardır. Depolarizasyon ve Ca 2+ -ATPaz aktivitesi gerek sarkolemma gerekse sarkoplazmada H + iyonu derişimini artırarak bu yerlerde ph düşmesine neden olur; sonuçta hücre içi bağlı Ca 2+ labilleşir ve kolay salıverilir hale gelir. Bu ph değişmesi, Na + /H + değiştirici ile, bir Na + un hücre içine girmesine karşılık bir H + nin dışa taşınmasıyla dengelenir. Böylece, sitoplazmik Ca 2+, eşik değerin

23 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLİ İLAÇLAR Ca 2+ KANAL BLOKÖRÜ Sarkoplazma Sarkoplazma membranı Membranı 3 K + DİJİTAL DİJİTAL (-) Ca-KANAL AGONİST 3 Na + BLOKÖRÜ Ca +2 AMİLORİD -AGONİST c AMP + samp 2 H Na + (-) (+) (-) + 3 K + 3 Na 2 H + Ca +2 Ca +2 Ca +2 (+) (-) 2 H + Kalsekestrin RYANODİN RİYANODİN Na + Aktin/miyozin Aktin / Miyozin Sarkoplazmik retikulum Sarkoplazmik Retikülüm ŞEKİL 1. Miyokard hücresinde sarkolemma ve sarkoplazmik retikulumdaki fonksiyonel yapılar: İyonik kanallar, iyonik akımlar ve iyonik taşıyıcılar. potasyum kanalı; Na + /K + -ATPaz; sodyum kanalı; Na + /Ca 2+ değiştiricisi; Ca 2+ kanalı; Ca 2+ -ATPaz; Na + /H + -değiştiricisi; Ca 2+ -salıverici kanal. (10-7 M) altına düşerek diyastolik gevşeme olur. Konjestif kalp yetmezliği, kalp debisinin çeşitli nedenlerle azalması sonucu, kalbin dokulara oksijen ve diğer maddeleri taşıyan kanı yeterince pompalayamaması ile oluşan klinik bir sendromdur. Hastalarda ventrikül disfonksiyonuna bağlı olarak egzersize karşı tolerans azalması, ventriküler aritmi olasılığının artması ve yaşam süresinde kısalma olur. Fizyopatolojik ve ilaç tedavisinin etkinliği bakımından kalp yetmezliği sistolik, diyastolik ve özel nedenli yetmezlikler şeklinde ayrılabilir. Pozitif inotrop etkili ilaçlar sistolik yetmezlik üzerine etkili olduğu halde diğerlerine etkisizdir (burada, yetmezliğe yol açan primer neednin ortadan kaldırılması gerekir, örneğin kalp kapağı stenozu, hipertansif miyokard hipertrofisi, hipertiroidi, beriberi, arteriyovenöz fistül, konstriktif perikardit, infeksiyon, sepsis, intoksikasyon, patent ductus arteriosus, konjenital kalp hastalıkları vb). Diyastolik yetmezlikte akut miyokard iskemisi, kronik miyokard fibrozisi, sol ventrikül hipertrofisi ve kontriktif perikardit nedeni ile ventrikül duvarının rijiditesi artar ve diyastol sırasında ventriküller yeterince genişleyemez. Diyastol sonu basınç ileri derecede arttığı için dispne ve hatta akciğer ödemi ortaya çıkabilir. Sistolik fonksiyon ve kalp debisi (düşük de olabilir) genellikle normaldir. Burada pozitif inotrop ve arteriyoler vazodilatasyon yapan ilaçlar etkisiz olduğu halde, venöz dönüşü azaltan venodilatör ilaçlar yararlı olabilir. Sistolik yetmezlikte kalp rezervi ileri derecede azalmıştır. Miyokard kasılmasının yetersiz olması nedeniyle, diyastol sırasında ventriküllere gelen kanın tamamı perifere pompalanamaz ve ventriküllerde bir miktar artık kan kalır. İşte bu diyastolik artık kan ventrikül içi diyastolik basıncı artırarak sırası ile atriyumlar, pulmoner ve periferik venöz sisteme yansır. Akciğerlerde venöz staz ve kapiler hidrostatik basıncın artması, duruma göre alveollere sıvı sızması ve akciğer ödemine neden olarak, değişen derecelerde dispnelere yol açar. Alveoler sıvı O 2 /CO 2 değişimini bozar; kanda po 2 nin azalması ya da pco 2 nin artması baro- ve kemoreseptörlerin aktivitesini artırır. Sağ atriyum ve santral venöz basının artması, bir taraftan barorefleks yolla sempatik aktivite artışı ve taşikardi oluştururken, diğer taraftan periferik venöz staz sonucu hepatomegali (karaciğerde kan göllenmesi ve hassasiyet), portal ven basıncında artma ve ileri durumlarda periton boşluğunda asit ve pretibial ödemlere neden olur. Sistolik miyokard yetmezliği kalp debisini ve organların kanla perfüzyonunu azaltır. Böbrek perfüzyonunun azalması hem diürezi düşürür, hem de renin-anjiyotensin-aldesteron mekanizmasını aktive ederek su-tuz tutulması, kan hacminin artması, venöz hidrostatik basıncın yükselmesi ve doku ödemlerinde şiddetlenmeye yol açar. Konjestif kalp yetmezliğindeki bütün bu fizyopatolojik olaylar aşağıda şematik olarak özetlenmiştir (Şekil 2). Kalp yetmezliğinin gelişmesi sırasında bazı refleks ve humoral kompensasyon mekanizmaları aktive olur. Santral venöz basıncın artması barorefleks yolla, hipoperfüzyon ve alveolar O 2 /CO 2 -değişiminin bozulmasına bağlı hipoksi ise kemorefleks yolla sempatoadrenerjik aktiviteyi artırır. Bu yolla kalbin inotropik ve kronotropik fonksiyonlarının uyarılması kalp debisini artırarak hipoperfüzyonun olumsuz

24 KONJESTİF KALP YETMEZLİĞİNDE KULLANILAN İLAÇLAR 416 Sistolik kasılma gücü Santral venöz Sağ ventrikül içi Kalp debisi Sol ventrikül içi Pulmoner venöz basınç artık kan artık kan ve kapiler basınç Periferik kan akımı Hepatomegali Renal kan akımı Renin salgısı Perifere O2 gidişi Akciğer ödemi, alveol içi sıvı, O2/CO2 değişimi Portal basınç Glomerüler Anjiyotensin Santral venöz filtrasyon basınç Hipoksi Asit Diürez Aldosteron salgısı Baroreseptör Kemoreseptör Dispne aktivite aktivite (sağ atriyum) Ekstraselüler sıvı hacmı Sempatik aktivite Kalbin kasılması (hipervolemi) ve frekansı Periferik ödem Atriyal natriüretik Periferik direnç (pretibial) faktör Venöz dönüş (venokonstriksiyom) Kalbin ön-yükü Kalp debisi ŞEKİL 2. Kalp yetmezliğinin temel fizyopatolojisi ve klinik belirtilerin oluş mekanizmaları. Miyokard O2 kullanımı etkilerini kompanse edilmeye çalışılır. Fakat, venokonstriksiyonla venöz dönüşüm artması ön-yükü (preload) ve arteriyoler vazokonstriksiyonla periferik damar direnci (PDD) nin artması son-yükü (after-load) artırarak kalbin işini ve oksijen gereksinimini fazlalaştırır ve kalp yetmezliğini olumsuz yönde etkiler. Diğer tarafta renal kan akımının azalması bu organdan renin salgısını artırır ve humoral yolla renin-anjiyotensin-aldesteron mekanizmasını aktive eder. Anjiyotensin direkt vazokonstriktör etki ile PDD ve kalbin son-yükünü artırır, aldesteron salgılatıcı etki ile sutuz tutulmasına (hipervolemi) neden olarak kalbin yükünü ağırlaştırır ve böylece yetmezlik durumunu yine olumsuz yönde etkiler. Oluşan hipervolemi, atriyel natriüretik faktör salgılanmasının artmasıyla kompanse edilmeye çalışılır. Konjestif kalp yetmezliğinin tedavisinde kullanılan i- laçların, hastalığın belli patofizyolojik noktalarını etkilemesi amaçlanır: 1. Ventrikül miyokardının bozulmuş olan kasılma gücünü artırma (pozitif inotrop etki), 2. vazodilatasyonla kalbin ön- ve son-yükünü azaltma (total kalp yükünün hafifletilmesi), 3. azalmış olan diürezi artırarak ö- demlerin çözülmesi ve kalp son-yükünün azaltılması ve 4. kalp yetmezliğini olumsuz etkileyen renin-anjiyotensinaldosteron mekanizmasının baskılanması (su-tuz tu-tulması, ödem eğilimi, hipervolemi, vazokonstriksiyon ve kalp son-yükünün artmasına karşı anjiyotensin dönüştürü enzim [ADE] inhibitörleri). Buna göre, hastalığın tedavisinde kullanılan ilaçlar iki ana grupta toplanabilir: I. Pozitif inotrop etkili ilaçlar: 1. Kardiyotonik (dijital) glikozidler 2. Fosfodiesteraz inhibitörleri 3. -adrenoseptör uyarıcılar II. Pozitif inotrop etkili olmayan ilaçlar: 1. Diüretikler 2. ADE inhibitörleri 3. Vazodilatör ilaçlar

25 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLİ İLAÇLAR I. POZİTİF İNOTROP ETKİLİ İLAÇLAR 1. KALP GLİKOZİDLERİ (DİJİTAL GLİKOZİDLER, KARDENOLİDLER) Kalp glikozidleri bitkisel kökenlidir. Bunların kalp yetmezliği üzerine klinik etkileri ilk kez William Whithering tarafından tarif edilmiştir. Dijitoksin Digitalis purpurea (erguvani yüksük otu) ve digoksin Digitalis lanata (beyaz yüksük otu) yapraklarından, ovabain ise Strophantus gratus ve Acocanthera ovabaia tohumlarından elde edilir. Ayrıca, Scilla (Urginea) maritima (Adasoğanı), Convallaria majalis (vadi zambağı), Nerium oleander (zakkum), Adonis vernalis, Thevetia nerifolia ve Helloborus türü bitkiler de kardiyotonik etkili (kalp kasılmasını artıran) glikozidler içerir. Kimyasal Yapıları Bu glikozidlerin kimyasal yapısında iki farklı kısım vardır (Tablo 1): 1. Aglikon (Genin): Steroid siklopentanoperhidrofenantren halkası ve ona C17 de bağlı 5-üyeli (dijitoksin, digoksin ve ovabain) ya da 6-üyeli (sillaren-a) doymamış bir lakton halkasından oluşur. C3 ve C14 te birer hidroksil (- OH) grubu, C10 ve C13 te ise birer metil (-CH 3 ) grubu vardır. AB sis, BC trans, CD sis ve C3 hidroksil grubu beta konfigrasyon durumundadır. 2. Karbonhidrat Kısmı: Aglikon C3 e eter bağıyla bağlı ve sayıları 1-4 arasında değişen şeker moleküllerinden oluşur. Dijitoksin ve digoksinde bu kısım 3 dijitoksoz, ovabainde 1 ramnoz ve sillaren A da 1 ramnoz ve 1 glukoz molekülü içerir. Şekerler glikozidin fizikokimyasal davranışları (emilim, dağılım, metabolizma) bakımından önemlidir ve kalbe bağlanmayı kolaylaştırır. Lakton halkasının molekülünden ayrılması, açılması ya da yapısındaki çift bağın doyurulması kardiyotonik etkiyi ortadan kaldırır; konfigürasyon değişmeleri ise aktivitede azalmaya neden olur. Tablo 2 de önemli bitkisel ön-glikozidler ve bunların yıkım ürünleri (aktif glikozidler ve genin şekiller). Dijitan yapraklarında ön-glikozidler yanında yüzey ak- TABLO 1. Kalp glikozidlerinin kimyasal yapıları ve preparatları. 18 Lakton CH 3 halkası O CH Karbonhidrat: Dijitoksoz Ramnoz (Asetik asit) Glukoz OH O O 5-üyeli lakton halkası O O 6-üyeli lakton halkası Preparatlar Dijitoksin Digimerck tablet, 0.1 mg x 40 Dijitoksin tablet, mg x 50 Digoksin Digoxin tablet, 0.25 mg x 50 Digoxin damla, 0.5 mg/ml, 30 damla= 0.5 mg Digoksin ampul, 0.5 mg/2 ml x 5 Natigoxin tablet, 0.25 mg x 40 Natigoxine damla, 0.5 mg/ml, 50 damla= 0.5 mg Ovabain Strodival kapsül, 3 mg, 6 mg (yerli) Lanatozid C Cedilanld ampul, 0.4 mg/2 ml x 3 Ceto-Sanol ampul, 0.4 mg/2 ml x 6 Dobutamin Dobutrex viyal, 250 mg/viyal Amrinon Wincoram injeksiyonluk solüsyon, 100 mg (yerli) Milrinon Corotrope (yerli) Diğerleri bkz. kendi konuları

26 KONJESTİF KALP YETMEZLİĞİNDE KULLANILAN İLAÇLAR 418 tif saponinler (örneğin dijitonin) de vardır. Bunların hiçbir terapötik etkileri yoktur, fakat hemoliz ve doku irritasyonu sonucu hastalarda dayanıksızlığa neden olurlar. Farmakokinetik Özellikleri Kalp glikozidleri steroid yapıdan dolayı lipofilik ve lakton halkası, hidroksil grubu ve şeker kısımlarından dolayı da hidrofilik özelliklere sahiptir. Bu nedenle emilim dağılım, metabolizma ve atılımları belirgin farklar gösterir. Tedavi indeksleri düşük olduğu için (1.5-2) doz ayarlamasının çok dikkatli yapılması gerekir. Oral biyoyararlanım barsak bakterilerinin yaptığı inaktivasyon nedeniyle düşebilir ve antibiyotik tedavisinin bu inaktivasyonu dolaylı olarak azaltması dijital etkinliği ve toksisitesini artırabilir. Konjestif kalp yetmezliğindeki barsak ödemi ve splanknik kan akımının azalması barsak emilimini azaltır. Ayrıca, kaolinpektin ve magnezyum/alüminyum gibi absorban antasitler, kolestiramin, neomisin, kepek ve selülozlu besinler de emilimi azaltarak digoksinin oral biyoyararlanımını düşürür. Kardiyotonik etki i.v. verildiği zaman bile hemen başlamaz ve bunun için belli bir latent periyodun geçmesi gerekir. Dijitoksinde bu süre 1-2 saattir ve etki 6-12 saate doruk noktaya ulaşır. Bu değerler digoksin ve ovabainde daha kısadır. Kalp gilikozidleri kalp ve çizgili kaslarda fazla birikir ve kalpteki derişim plazmadakinin katına kadar çıkabilir. Dijitoksin karaciğerde şeker ayrılması, C12-hidroksilasyonla dijitoksin türevlerine dönüşüme ve konjugasyon yolu ile ileri derecede metabolize olur; digoksin sadece konjugasyon geçirir; ovabain ise metabolize olmaz. Dijitoksin esas olarak karaciğer-safra yolu ile, digoksin ve ovabain ise böbrek yolu ile elimine edilir. Propafenon, kinidin, verapamil ve amiodaron ise, digoksinin renal klirensi ve dağılım hacmini azaltarak kan derişimi % e varan oranlarda artırır. Bu nedenle, dozun %50 dolayında azaltılması gerekebilir. Siklosporin de renal fonksiyonu bozarak renal klirenste azalma yapabilir. Buna karşılık, tiroksinin renal klirensi ve dağılım hacmini, eritromisin, tetrasiklin ve omeprazolun emilimi % artırdığı gösterilmiştir. Kalp glikozidlerinin temel farmakokinetik özellikleri Tablo 3 te topluca verilmiştir. Farmakodinamik Özellikleri Kalp glikozidlerinin asıl kullanım yeri sistolik ventrikül disfonksiyonuna bağlı konjestif kalp yetmezliğinin tedavisidir. Burada, yetersiz durumda olan miyokard kasılmasını güçlendirerek (pozitif inotrop etki) hastalığın klinik belirtilerini ortadan kaldırırlar. Kontraktilite üzerine olan bu olumlu etki, sistol sırasında kasılmaya katılan kullanılabilir Ca 2+ miktarında artma ile birlikte gider ve glikozidlerin Na +,K + -ATPaz enzimine bağlanarak onu inhibe etmelerinin bir sonucudur. Bir molekül Na +,K + -ATPaz Ca 2+ u dönüşümlü olarak bağlayan 1000 kadar fosfatidil serin molekülü içerir. Enzim iyon transportu sırasında Na + ve K + bağlayan konformasyonlar arasında hızlı siklik değişiklikler geçirir. Glikozidler hücre dışında K + ile yarışarak enzime bağlanır ve onu K + bağlayan konformasyonda inhibe eder. ATPaz ın bu konformasyonda durdurulması, öncelikle enzim çevresindeki fosfotidilserin moleküllerinin konformasyonunda değişmeye neden olur; böylece, membranların Ca 2+ bağlanma kapasitesi yüksek ve Ca 2+ bağlanması daha labil duruma gelir. Bu sayede, aksiyon potansiyeli başına daha fazla Ca 2+ serbestleşerek pozitif inotrop bir etki ortaya çıkar. Öte yandan, her aksiyon potansiyeli sırasında hücre içine 0.04 mm/kg Na + girer ve bu normal Na +,K + - ATPaz aktivitesi karşısında küçük bir yüktür. Eğer enzim bu küçük yükü dışa pompalayamayacak kadar inhibe olursa, hücre içinde Na + birikerek membranın iki tarafı arasında içe doğru olan Na + gradiyenti düşer. Sonuçta, bu gradiyentle çalışan yüksek kapasiteli Na + /Ca 2+ -değiştirici mekanizma inhibe olur, hücre içinde Ca 2+ miktarı artar ve miyokard kontraktilitesi güçlenir. Na +,K + -ATPaz ileri derecede inhibe olursa, hücre içi Na + ve Ca 2+ o kadar fazla yükselir ki, bu iyonları sitoplazmadan uzaklaştıran Mg 2+ -ATPaz ve Na + /Ca + -değiştirici yetersiz kalır, diyastol sırasında Ca 2+ düzeyi eşik değerin üstünde kaldığı için bir kısım aktomiyozin molekülü gevşeyemez ve kasılı vaziyette kalır. Bu durum bazal tonüsü artırır ve atış hacmini azaltır. Ancak çok yüksek dozlarda görülen bu tersinmez (irreversible) patolojik duruma kontraktür adı verilir. Doz daha da artırılırsa kontraktür giderek artar, atış hacmi azalır ve kalp gevşeyemediği için kasılmış durumda sistolde durur. Pozitif inotrop etkiye başka mekanizmalar da katkıda bulunabi- TABLO 2. Kardiyotonik glikozid içeren bitkiler, içerdikleri ön-glikozidler ve bunların yıkım ürünleri (aktif glikozid, genin). Bitki Ön-Glikozid Kalevi ya da Enzimatik Hidroliz Asit Hidroliz Digitalis purpurae (yaprak) Purpurae glikozid-a Dijitoksin + glukoz Dijitoksigenin + 3 dijitoksoz (deasetil lanatozid-a) Purpurae glikozid-b Gitoksin + glukoz Gitoksigenin + 3 dijitoksoz (deasetil lanatozid-b) D. lanata (yaprak) Lanatozid-A Dijitoksin + (glukoz, asetik asit) Dijitoksigenin + 3 dijitoksoz Lanatozid-B Gitoksin + (glukoz, asetik asit) Gitoksigenin + 3 dijitoksoz Lanatozid-C Digoksin + (glukoz, asetik asit) Dijitoksigenin + 3 dijitoksoz Scilla (Urginea) maritima (tohum) Sillaren-A Sillarenin + (glukoz, ramnoz) Strophamus gratus Acocanthera ouabaia (tohum) Strofantin G (ovabain) Strofantidin G + ramnoz (ovabagenin)

27 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLİ İLAÇLAR TABLO 3. Önemli dijital glikozidlerinin farmakokinetik özellikleri. Farmakokinetik Özellik Dijitoksin Digoksin Ovabain Yağda erirlik İyi Orta Düşük Barsak emilimi % %50-80 %1 < Plazma proteinlerine bağlanma % % Terapötik plazma deişimi (ng/ml) Serbest terapötik plazma derişimi (ng/ml) Toksik plazma derişimi (ng/ml) > 35 > 2 > 1 Metabolik değişim Şeker ayrılması Konjugasyon Metabolize olmaz C12-hidroksilasyon Konjugasyon Metabolizma derecesi > %80 %20 < 0 Eliminasyon organı Karaciğer Böbrek Böbrek Eliminasyon yarı ömrü 5-7 gün 2-3 gün 9 saat i.v. latent periyod 1-2 saat 5-30 dakika 5-10 dakika i.v. doruk etkiye ulaşma süresi 6-12 saat saat 1.5 saat Etki hızı ve süresi Yavaş ve uzun Orta Hızlı ve kısa lir. Bunlar arasında sarkolemmadaki voltaja bağımlı L tipi Ca 2+ kanallarının aktivasyonu, sarkoplazmik retikulumdan Ca 2+ a bağlı Ca 2+ salıverilmesinin tetiklenmesinde güçlenme, sempatik sinir uçlarından noradrenalin salıverilmesinin artması ya da geri uptake inin inhibe edilmesi ve hızlı uygulama sırasında geçici olarak Na + /Ca 2+ değiştirici ile Ca 2+ girişinin artması vardır. Kalp glikozidleri yetmezlik durumundaki kalplere normallerden daha etkilidir. Pozitif inotrop etki tüm patofizyolojik değişmelerin geri dönmesine ve klinik belirtilerin kaybolmasına neden olur: Kalp diyastol sırasında ventriküllere gelen tüm kanı perifere pompalayacak duruma gelir; kasılma hızı (dp/dt) ve gücü artar; sistol süresi kısalır; diyastol süresinin uzaması nedeniyle diyastol sırasında ventriküllere daha fazla kan geldiği için atış hacmi ve kalp debisi artar; büyümüş olan diyastolik kalp hacmi (kardiyomegali) küçülür; sistol sonunda ventrikül içinde kalan artık kan hacmi ve artmış olan diyastolik basınç azalır; azalmış olan ejeksiyon fraksiyonu yükselir; venöz staz kaybolur ve kapiler hidrostatik basıncın azalması ödemleri ortadan kaldırır; santral venöz basıncın azalması ile hepatomegali ve karaciğer hassasiyeti kaybolur, portal basınç düşer, varsa asit resorbe olur ve periferik ödemler çözülür; pulmoner venöz basıncın düşmesi ile akciğer ödemi kaybolur, alveoler O 2 /CO 2 değişimi normalleşir ve hipoksiye bağlı dispneler ortadan kalkar; genişlemiş olan intersitisyel sıvı kompartmanı (ödem) mobilize olur ve diürez meydana gelir. Santral venöz basınç artışı ve hipoksinin ortadan kalkması refleks sempatik hiperaktiviteyi azaltır ve bu yolla artmış olan kalp atış hızını (taşikardi) düşürür. Kalp debisinin artmasına paralel olarak böbrek kan akımı ve glomerüler filtrasyon hızı artar; renin-anjiyotensin-aldesteron sistemi üzerindeki uyarıcı etki ortadan kalkar, buna bağlı su-tuz birikmesi ve hipervolemi azalır; bu değişmeler, ödemlerin kaybolmasına önemli katkıda bulunur. Glikozidlere bağlı venokonstriksiyon venöz dönüş ve dolayısı ile kalp debisini artırırken, arterioler vazokonstriksiyon PDD nin artması ve kan basıncının bir miktar yükselmesine neden olur. Dijital glikozidlerin kalpte yaptığı elektrofizyolojik etkiler direkt hücresel ve indirek otonomik etkilerin bir karışımıdır. Miyokard hücreleri üzerine olan direkt etkilere elektrojenik (hiperpolarizan) Na + pompasının inhibe edilmesi aracılık eder. Bu sayede hücre içinde biriken Ca 2+, K + kanallarını aktive ederek repolarizasyonu ve K + kaybını hızlandırır; ard-potansiyeller oluşturarak ektopik aritmilere neden olur. Özellikle plato fazı sırasında repolarizasyonun hızlanması aksiyon potansiyeli devam süresi ve refrakter periyodu kısaltır. Normal terapötik dozlarda da görülen bu etkiler miyokardın eksitabilitesini ve aritmi eğilimini artırırken sinüs düğümünün aktivitesini deprese eder (bradikardi). Daha yüksek derişimlerde Na + pompasındaki inhibisyon ve K + kaybına bağlı olarak istirahat membran potansiyeli düşer ve eşik-altı bir depolarizasyon gelişir. Toksisite ilerledikçe, normal aksiyon potansiyellerinden sonra dalgalanma şeklinde depolizan ard-potansiyeller ortaya çıkar. Ektopik odak oluşması ve otomatisite artışında primer rol oynayan bu ard-potansiyeller hüçre içi serbest ve depo Ca 2+ yükünün artmasına bağlıdır. Bir ard-potansiyel eşik potansiyele ulaşırsa, normalini izleyen ve P dalgası olmayan prematüre ventriküler bir aksiyon potansiyeli oluşturarak ektopik bir atışa (prematüre ekstrasistol) neden olur. Purkinje sisteminde ektopik aksiyon potansiyelleri düzenli olarak 1:1 oranında oluştuğu zaman elektrokardiyogram (EKG) de bigemini ve 1:2 oranında olursa trigemini görülür. Toksisite daha da ilerlerse, her ard-potansiyelin oluşturduğu aksiyon potansiyellerinin kendisi ard-potansiyel oluşturarak inatçı ventriküler taşikardi ve en sonunda ölümcül ventriküler fibrilasyona neden olur. İndirekt glikozid etkileri hem terapötik ve hem de toksik dozlarda görülür ve bunlara otonom sinir sistemi aracılık eder. Burada, baroreseptörlerinin duyarlı hale getirilme-

28 KONJESTİF KALP YETMEZLİĞİNDE KULLANILAN İLAÇLAR 420 si ve merkezi vagal uyarıya bağlı parasempatomimetik etkiler ön plandadır. Küçük dozlarda kalp atış sayısında görülen azalma indirekt yolla oluşur ve atropine duyarlıdır. Sinüs düğümü, atriyum ve atriyonentriküler (AV) düğüm kolinerjik inervasyondan zengin olduğu için glikozidler bu yerlerde güçlü muskarinik etkiler oluşturur: Negatif kronotrop etki (bradikardi); atriyumda ileti hızında artma ve refrakter periyotta kısalma; AV düğümde ileti hızında yavaşlama (EKG de P-R mesafesinde uzama) ve refrakter periyod uzayarak blok gelişebilir. Toksik doz seviyelerinde sempatik tonüs ve etkinlik artarak miyokard ilacın toksik etkilerine (otomatisite artışı) daha duyarlı hale getirilir. Dijital tedavisi sırasında EKG de iskemik belirtiler görülür ve bu terapötik kan seviyesine ulaşıldığının en erken habercisidir. EKG ye yansıyan dijital etkileri P-R mesafesinde uzama, Q-T mesafesinde kısalma, S-T mesafesinde depresyon ve T dalgasında düzleşme ya da tersine dönerek çanaklaşma; toksik dozlarda prematüre ekstrasistoller, bigemini, trigemini, ventriküler taşikardi ve fibrilasyondur. Kalp glikozidlerinin elektrofizyolojik etkileri Tablo 4 te topluca verilmiştir. Kalp glikozidlerinin başka organlar üzerine de etkileri vardır: 1. Böbrek proksimal tübülüslerinde Na +,K + -ATPaz ı da inhibe ederler ve özellikle yüksek dozlarda direk diüretik etki yaparlar, 2. Düz kaslar ve santral sinir sistemi (SSS) dahil bütün uyarılabilir hücrelerde direk Na +,K + -ATPaz inhibisyonuna bağlı depolarizasyon ve hücre içi Ca 2+ artışına bağlı olarak hücrelerin spontan aktivitelerini artırırlar. Hücre içi Ca 2+ artışı arteriyol ve venüllerde konstriksiyon yaparak kan basıncını hafif derecede yükseltir ve venöz dönüşü fazlalaştırırlar; hepatik sfinkteri büzerek splanknik bölgede kan göllenmesi ve kalbin ön-yükünde azalmaya neden olurlar. İndirekt olarak, beyin sapında area postrema dan sempatik deşarjı artırarak ve sempatik nöroefektör kavşakta sinir ucuna noradrenalin uptake inin engellenmesi ile de vazokonstriksiyon yaparlar. Buna karşılık, kalp yetmezliğine eşlik eden artmış sempatik tonüsün ortadan kaldırılması, baroreseptör duyarlılığının artması ve kolinerjik modülasyon vazodilatasyona yol açar. 3. SSS de kemoreseptör tetikleyici bölge ve vagal merkezleri uyararak bulantı, kusma ve iştahsızlığa neden olurlar. Oldukça sık görülen bu gastrointestinal etkiler kısmen de direkt toksisiteye bağlıdır. Daha az sıklıkla dezoryantasyon, halisünasyon, nöropsikiyatrik bozukluklar ve nadiren konvülsiyonlar görülür. Görme netliği azalır, sarı-yeşil renk görmesi bozulur ve zehirlenme durumunda çevre sarıyeşil renkte algılanır, 4. Steroid yapıdan dolayı erkeklerde jinekomasti (göğüslerde büyüme) gelişebilir. Tedavide Kullanımları 1. Kalp debisinde azalma yapan sistolik ventrikül disfonksiyonuna bağlı konjestif kalp yetmezliği tiplerinin kronik tedavisi, 2. aorta kapakçık darlığına bağlı yetmezlik, 3. akut sol ventrikül yetmezliği (diüretik ve vazodilatör tedaviye yanıt alınmazsa), 4. i.v. atriyum fibrilasyonu ile birlikte giden kalp yetmezliği (mitral stenozu), 5. atriyal flater ve fibrilasyon (AV iletiyi yavaşlatarak) ve 6. paroksismal atriyal ve AV nodal aritmiler. Klinik Uygulamaları Kalp glikozidlerinin günlük dozları ağızdan sürekli verilirse, kararlı terapötik plazma derişimine 4. yarı ömrü (dijitoksinde 1 ay, digoksinde ise 1 hafta kadar) kadar bir sürede ulaşılır. Bu nedenle, glikozidler tedavinin başlangıcında dokuları daha çabuk doyurmak ve etkin plazma derişimlerine daha çabuk ulaşmak için, yüksek dozda uygulanır. Bu doza yükleme (doyurma) ya da dijitalizasyon dozu denir. Bu şekilde elde edilen terapötik plazma derişimi, hergün elimine olana eşdeğer bir miktar verilerek sürdürülür. Bu küçük günlük doza da sürdürme dozu denir. Kalp yetmezliğinin derecesine göre dijitalizasyon süresi değişir. Acil durumlarda dijitalleme i.v. yoldan ve hızlı yapılır (yükleme dozu dakikada yavaş olarak ya da 3-4 saat TABLO 4. Kalp glikozidlerinin direkt ve indirekt elektrofizyolojik etkileri. Etki Türü Atriyum AV Düğüm Ventrikül/Purkinje Sistemi Direkt Refrakter periyod Refrakter periyod Refrakter periyod Sinüs otomatisitesi İleti hızı İleti hızı Ektopik otomatisite (eksitabilite) Ektopik otomotisite Ektopik otomatisite İndirekt 1. Vagal Refrakter periyod Refrakter periyod Etki önemsiz İleti hızı 2. Sempatik Sinüs otomatisitesi Refrakter periyod Anormal ektopik otomatisite (toksik doz) İleti hızı Toksisite Prematüre ekstrasistol, atriyal fibrilasyon 2. ve 3. derece blok Prematüre ekstrasistol, bigemini, ventriküler taşikardi ve fibrilasyon

29 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLİ İLAÇLAR ara ile 2-3 e bölünerek injekte edilebilir); burada etkisi en çabuk başladığı için ovabain tercih edilir; buna karşılık oral biyoyararlanımı çok düşük ve etkisi kısa olan bu glikozid sürdürme tedavisi için uygun değildir. Hastanın durumu acil değilse dijitalizasyon süresi daha uzun tutulabilir. Bu durumda dijitalizasyon dozu gün sayısına bölünür ve günlük doz da 3 e bölünerek 8 saat ara ile verilir. Tedavi sırasında plazma dijital derişiminin terapötik sınırı geçmemesi çok önemlidir. Bu nedenle hergün sürdürme dozu verilerek yapılan yavaş dijitalizasyon en güvenilir dozlam yöntemidir. Kalp yetmezliğinin tedavisinde daha çok dijitoksin, digoksin ve ovabain kullanılır. D. lanata dan elde edilen lanatozid C (sedilanid) ve bunun asetik asitsiz türevi olan deslanatozid C (sedilanid D) vücutta digoksin oluşturarak etki eder. Dolayısı ile digoksine bir üstünlükleri yoktur. Sık kullanılan dijital glikozidleri ile yapılan dijitalizasyona ilişkin değerler Tablo 5 te verilmiştir. Yan Etkileri Kalpte eksitabilite artışı sonucu ektopik odakların oluşması ve buna bağlı olarak ventriküler ekstrasistoller, bigemini, ventriküler taşikardi ve fibrilasyon; her dereceden AV blok (atış sayısı 60 ın altında); bulantı, kusma iştahsızlık, muhtemelen mezenterik arteriyollerin büzülmesine bağlı anormal karın ağrıları gibi gastrointestinal belirtiler; hipoksiye karşı solunum yanıtının artması; görme netliği ve renk görmede bozulma (sarı-yeşil); deliryum, yogunluk, bitkinlik, konfüzyon, halisünasyon, nadiren konvülsiyon baş dönmesi kötü rüyalar; allerjik tepkimeler (ürtiker, trombositopeni vb) ve jinekomasti. Kontrendikasyonları Kalp blokları, hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopatiler, Wolf-Parkinson-White sendromu (yan AV yolda ileti artması ve buna bağlı ventriküler taşikardi), akut miyokardit ve hipoksinin eşlik ettiği kronik akciğer hastalıkları, cor pulmonale, diyastolik disfonksiyona bağlı yetmezlikler (kapakçık yetmezlikleri, kronik anemi, beriberi, arteriyovenöz fistül, Paget hastalığı, hipertiroidi, konjenital kalp defekti, konstriktif perikardit ve akut miyokard infarktüsü). Toksisiteleri Akut dijital zehirlenmesinde ilaç kesilir; serum potasyum düzeyine göre ve EKG kontrolü altında ağızdan ya da acil durumlarda i.v. (20 mm/saat) potasyum klorür verilir; hiperkalemi dijitale bağlı AV bloğu ağırlaştıracağından dikkatli olunmalıdır. Antiaritmik olarak i.v. lidokain veya fenitoin tercih edilir. Enterohepatik siklusa giren dijitoksinin barsaktan reabsorpsiyonunu engellemek için, oral kolestiramin ya da aktif kömür bulamacı yararlı olabilir. Digoksin veya dijitoksine karşı en güçlü antidot digoksin antikorlarıdır. Bunun 80 mg ı 1 mg glikozidi nötralize edebilir. Gerektiğinde, Ca 2+ şelatörü olan ve hipokalsemi yaparak etki eden i.v. Na 2 EDTA dan da yararlanılabilir. İlaç Etkileşmeleri Serum elektrolit bozuklukları (özellikle de K +, Ca 2+ ve Mg 2+ derişimleri) dijitale duyarlılık bakımından önemlidir. Potasyum ve dijital glikozidleri Na +,K + -ATPaz a bağlanma bakımından birbirleri ile yarışır ve biri diğerinin bağlanmasını kompetitif olarak inhibe eder. Bu nedenle, hiperkalemi glikozidlerin kalbe bağlanmasını ve kardiyotoksik etkilerini azaltırken, hipokalemi tam tersini oluşturur. Hiperkalemi ayrıca dışa doğru K + gradiyentini de düşürür. Böylece repolarizasyon yavaşlar, refrakter periyod uzar, miyokard eksitabilitesi azalır ve bu yolla anormal otomatisite (ektopik odak aktivitesi) inhibe edilebilir. Hiperkalsemi, kalp glikozidlerinin aritmojen etkisinde primer rol oynayan hücre içi Ca 2+ depolarının aşırı yüklenmesine neden olarak, onların toksik ve aritmojen etkilerini kolaylaştırır. Mg 2+ iyonu ise Ca 2+ un fizyolojik antagonisti gibi davranır ve bu iyonun aritmojen etkisini antagonize eder. Hipomagnezemi durumları ise aritmi riskini yükseltir. Dijital glikozidlere hastanın duyarlılığını değiştiren diğer faktörler arasında asit-baz dengesizliği, tiroid, böbrekler ve otonom sinir sisteminin fonksiyonel durumu, solunum hastalıkları, birlikte verilen ilaçlar, kalp yetmezliğinin altında yatan hastalığın şiddeti ve tipi sayılabilir. 2. FOSFODİESTERAZ İNHİBİTÖRLERİ Fosfodiesteraz samp ve siklik guanozin monofosfat (sgmp) gibi hücre içi ikincil ulakları inaktive eden bir enzimdir. Bu enzimin I-VII arasında çeşitli izoformları vardır. Bazı sentetik ilaçlar izoform-iii ü inhibe ederek, efektör hücrelerde samp seviyelerini artırır. Kalpte oksijen kullanımını fazla artırmadan pozitif inotrop bir etki, damarlarda vazodilatasyon (kalbin son-yükünde azalma), bronkodilatasyon, trombosit agregasyonunda inhibisyon, lipoliz ve sitokin yapımında azalma yaparlar. Bu nedenle, akut konjestif kalp yetmezliğinin tedavisinde kullanılabilirler. Aminofilin Fosfodiesteraz inhibitörü bir metil ksantin türevidir. Uzun süre akut pulmoner ödemin tedavisinde sıklıkla kullanılmıştır ve halen de ender olarak kullanılmaktadır. Kronik kalp yetmezliğinin tedavisinde bir değeri yoktur. TABLO 5. Önemli kardiyotonik glikozidlerin dijitalizasyon ve sürdürme dozları. Dozlam Şekli Dijitoksin Digoksin Ovabain Dijitalizasyon dozu (oral, i.v.) 1.2 mg 1.25 mg 0.7 mg, oral kullanılmaz Sürdürme dozu (oral) 0.1 mg/gün mg/gün ( ) Sürdürme için kullanılmaz Oral yavaş dijitalizasyon (sürdürme dozu ile 0.1 mg/gün ( 28 günde) mg/gün (5-7 günde) dijitalleme)

30 KONJESTİF KALP YETMEZLİĞİNDE KULLANILAN İLAÇLAR 422 Bipiridinler (Amrinon, Milrinon) Yeni ve selektif fosfodiesteraz inhibitörleridir. Na +,K + - ATPaz ve adrenoreseptörlerle etkileşmeden, kalbin kasılma gücünü artırırlar ve belirgin vazodilatasyon yaparlar. Bu etkilere olasılıkla kalp ve düz kaslarda bulunan fosfodiesteraz izenzim III ün selektif inhibisyonu ve samp düzeyinin yükselmesi aracılık eder. Sonuçta, akiyon potansiyeli başına miyokard hücresine Ca 2+ girişi artarak ve hücresel Ca 2+ düzeyi yükselerek pozitif inotrop bir etki ortaya çıkar. Bipiridinler akut kalp yetmezliği olan hastalara verilirse kalp debisi artar; pulmoner kapiler ve periferik dirençler düşer; kalp hızı ve arter basıncında küçük değişmeler olabilir; kalp glikozidlerinin inotropik etkisini artırırlar. Milrinon kitlesine göre amrinondan kez daha güçlüdür. Bu bileşikler hem oral hem de parenteral verilebilir. Eliminasyon yarı ömürleri 2-3 saat arasındadır ve % kadarı idrarla atılır. Amrinon dijital, diüretikler ve vazodilatörlere refrakter akut konjestif kalp yetmezliklerinde 5-10 mg/kg/dak infüzyonla verilir. Etkisinin düşük olması ve gastrointestinal bozukluk yapması nedeniyle, ağızdan kullanımı tavsiye edilmez. Toksik etkileri uzun süre kullanılmasına olanak vermez. Amrinonun toksisitesi daha yüksektir ve sık olarak gastrointestinal bozukluklar (bulantı ve kusma) ve daha az olarak trombositopeni ve hepatotoksisiteye neden olur; aritmojen etkisi dijitalden daha düşüktür. Milrinonda ise kemikiliği ve karaciğer toksisiteleri daha azdır; fakat ventriküler aritmileri şiddetlendirebilir. 3. -ADRENOSEPTÖR UYARICILARI Dobutamin Selektif 1 -adrenoseptör agonisti bir katekolamin türevidir. Kalpte hem 1 - ve hem de 1 -adrenoseptörleri uyararak güçlü pozitif inotrop bir etki oluşturur. PDD üzerine genellikle belirgin net bir etkisi yoktur. Çabuk inaktive ve elimine edildiği için (t 1/2 = 2.5 dak) sadece i.v. infüzyonla verilir. Daha çok akut konjestif kalp yetmezliği ve ağır kronik yetmezliklerin tedavisinde kullanılır. Taşikardi ve miyokard oksijen kullanımında artma yapabildiğinden, iskemik kalp hastalıklarına bağlı yetmezliği olanlardaki klinik yararı tartışmalıdır. Tedavinin başlangıcında 2-5 mg/kg/dak hızında i.v. infüze edilir ve duruma göre bu hız kademeli olarak 20 mg/kg/dak düzeyine kadar çıkarılabilir. 2-3 günlük sürekli infüzyonların akut konjestif ve kronik kalp yetmezliklerinin ağır şekillerinde yararlı olduğu bulunmuştur. Atriyal flater ve fibrilasyonu olanlarda, AV iletiyi hızlandırarak durumu daha da kötüleştirebilir. Sık olarak sodyum nitroprusid ile kombine edilerek kullanılır. Ksamoterol 1 -selektif parsiyel bir agonisttir. Egzersiz sırasında kalp üzerindeki artmış sempatoadrenal etkileri, antagonist gibi davranarak, baskılayabilir ve egzersize bağlı miyokard iskemisini azaltabilir. Koroner kalp hastalığının neden olduğu konjestif kalp yetmezliklerinde iyi sonuç alınmıştır. Atriyum fibrilasyonu olanlarda dijitalizasyon gerekebilir. Ağızdan günde iki kez 200 mg dozunda verilir. II. POZİTİF İNOTROP ETKİLİ OLMAYAN İLAÇLAR 1. DİÜRETİKLER Böbreklere etki ederek idrarla su ve tuz kaybını artırırlar. Konjestif kalp yetmezliğinde su ve tuz birikmesini ve buna bağlı hipervolemiyi azaltarak kalbin ön-yükünü düşürürler. Venöz basıncın azalması sonucu vasküler konjesyon düzelir, ödemler ortadan kalkar ya da oluşması önlenir, solunum güçlüğü geriler ve kalp büyüklüğü azalarak normal pompa fonksiyonu geri gelir. Önce orta etkili tiazid vb diüretikler (hidroklorotiazid, mefrusid, klortalidon vb) denenir (bkz. Bölüm 6.6). Bunların hipokalemik etkilerini dengelemek ve diüretik etkilerini potansiyalize etmek için, K + tutucu diüretiklerden amilorid, spiranolakton ya da triamteren ile kombinasyona gidilebilir. Glomeruler filtrasyon hızının 30 ml/dak nın altına indiği ağır yetmezlik durumlarında, furosemid ve benzeri kıvrım diüretikleri gibi, en güçlü diüretiklerin kullanılması gerekir. Diüretiklere refrakter durumlarda tiazidler ve kıvrım diüretiklerinin kombinasyonu denenebilir. 2. ADE İNHİBİTÖRLERİ (KAPTOPRİL VB) Bu çok yönlü ilaçlar, güçlü vasokonstriktör etki gösteren ve aldosteron salgılanmasını artıran anjiyotensin II oluşmasını engelleyerek vazodilatasyon ve PDD de düşme yaparlar. Sempatik sinir uçlarından noradrenalin salıverilmesi ve vazopresin salgılanması üzerine anjiyotensinin kolaylaştırıcı etkisinin ortadan kalkması vazodilatör etkiye katkıda bulunabilir. Sonuçta hem kalbin son-yükü hem de önyükünde azalma olur. Ayrıca aldosteron salgısının azalması konjestif kalp yetmezliğine bağlı sekonder hiperaldosteronizmi ve böbrek kan akımını düzelterek indirekt yolla diüretik ve natriüretik etki yapar; su tuz tuıtulması ve hipervolemi ortadan kalkar. Diğer vazodilatör ve diüretiklerin tersine, böbrek kan akımı ve fonksiyonunu bozmamaları klinik bakımdan önemlidir. Hastalar diüretik alıyorsa ya da hipovolemi ve hiponatremi varsa, aşırı hipotansiyon gelişeceğinden ilk dozun düşük tutulması ve uygulamadan 1-2 gün önce diüretiğin kesilmesi gerekir. Anjiyotensin II nin AT 1 -antagonisti olan losartan ilk peptid olmayan antagonisttir. Saralazinin tersine, parsiyel agonist aktvitesi yoktur. Hipertansiyon tedavisinde etkilidir ve iyi tolere edilir. Öksürük nedeniyle ADE inhibitörlerini tolere edemeyen hastalarda bu ilaçların alternatifi olabilir. Losartanın kalp yetmezliği tedavisinde ADE inhibitörlerine bir üstünlüğü yoktur. 3. VAZODİLATÖR İLAÇLAR Vazodilatörler iki temel mekanizma ile kalp yetmezliklerinde yararlı olur: 1. venodilatasyonla kalbin ön-yükünü azaltma ve 2. arteriyoler dilatasyonla kalbin son-yükünü azaltma. Sonuçta kalbin yükü azalır ve performansı artar. Kronik konjestif kalp yetmezliğinde kompensatuvar sempatik

31 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLİ İLAÇLAR hiperaktivite bir yandan kalp debisini artırmaya çalışırken, diğer yandan damar yataklarında vazokonstriksiyon ve PDD de artma yapar. Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemindeki aktivasyonunda kakısı olan bu olumsuz durum, zaten azalmış olan kalp debisinin artmasını engeller ve kalbin işini fazlalaştırır. Vazodilatasyonla bu patolojik durumun düzeltilmesi, vazodilatör ilaçlarla tedavinin esasını oluşturur. Bu ilaçlar kronik konjestif kalp yetmezliği yanında akut kalp yetmezliği ve diğer ilaçlara refrakter kalp yetmezliklerinin tedavisinde de yararlıdır. Kalp yetmezliğinin tedavisinde kullanılan vazodilatör ilaçlar Tablo 6 da toplu olarak verilmiştir. Kronik kalp yetmezliğinin tedavisinde kalp işinin azaltılması son derece yararlı bir yöntemdir. İlk aşamada günlük aktivitenin sınırlandırılması, hipertansiyonun kontrol altına alınması, kilo verme ve su-tuz kısıtlaması gibi diyetsel yaklaşımların klinik önemi bu bakımdan büyüktür. Güçlü diüretikler bulunmasına rağmen, hastaların tuz-kısıtlanmasının önemi konusunda mutlaka aydınlatılması ve uyarılması gerekir. Ödem varsa ve ilerleme eğilimi gösteriyorsa, diüretik tedaviye geçilir. Genellikle tiazid grubundan bir diüretikle tedaviye başlanır ve diürezi çok düşük olan ağır olgularda furosemid, etakrinik asit, bumetanid ve metazolon gibi çok güçlü diüretikler kullanılır. Diüretiklerin dijitalle kombine edildiği durumlarda serum elektrolit düzeylerinin (Na + ve K + ) izlenmesi gerekir. Olası hipokalemiye karşı gerektiğinde tedaviye K + tutucu bir diüretik (amilorid, triamteren vb) eklenir. Kronik kalp yetmezliğinde, pozitif inotropik ilaçlardan en fazla dijital glikozidleri ve bunlar arasında da digoksin tercih edilir. Hafif olgularda oral yavaş dijitalizasyon, orta şiddetteki yetmezliklerde ise oral hızlı dijitalizasyon kullanılır. Kronik yetmezlikler- TABLO 6. Kalp yetmezliğinin tedavisinde kullanılan vazodilatör ilaçlar. İlaç Grubu İlaç Etki Mekanizması Ön-Yük Azalması (Venodilatasyon) Direkt vazodilatörler Hidralazin NO salıverilmesinde artma Hücre içi depolardan Ca 2+ salıverilmesinde azalma Fosfodiesteraz inhibitörleri Nitrovazodilatörler ADE inhibitörleri Anjiyotensin reseptör antagonistleri Adrenoseptör antagonistleri Ca 2+ kanal blokörleri Sempatomimetikler Amrinon Milrinon Vesnarinon Nitrogliserin İzosorbid Sodyum nitroprusid Kaptopril Enalapril Lizinopril Rimapril Fosfodiesteraz, izoenzim III inhibisyonu samp artışı NO vericisi Anjiyotensin II oluşmunda azalma Bradikinin metabolizmasında azalma Son-yük Azalması (Arteriyoler Dilatasyon) Mutad doz mg/6 saat, oral Önce: 0.5 mg/kg, i.v. Sonra: 20 mg/kg/dak, i.v. Önce: 50 mg/kg, i.v. Sonra: mg/kg/dak, i.v. 60 mg/24 saat, oral mg/kg/dak, i.v. 5-6 mg, transdermal mg/4 saat mg/kg/dak, i.v mg/8 saat, oral mg/12 saat, oral mg/12 saat, oral 20 mg/24 saat, oral mg/8 saat, oral Losartan AT1-reseptör antagonisti mg/12 saat, oral Prazosin Labetolol Fentolamin Nifedipin Amlodipin (Norvasc) Dobutamin (Dobutrex) 1-adrenoseptör antagonizması Selektif olmayan / 1- adrenoseptör antagonizması Selektif olmayan - adrenoseptör antagonizması L tipi voltaj duyarlı Ca 2+ kanal inhibisyonu -adrenerjik agonist (miyokard, damar) mg/6 saat, oral mg/gün, oral 50 mg/4-6 saat, oral mg/8 saat, oral mg/24 saat, oral mg/kg/dak, i.v.

32 KONJESTİF KALP YETMEZLİĞİNDE KULLANILAN İLAÇLAR 424 de ender olarak i.v. dijitalizasyona gidilir; bu tür bir uygulama sadece hastane koşullarında ve hasta yakından izlenerek yapılır. Gerektiğinde EKG ile durum değerlendirmesi yapılabilir. Ventrikül hızının azalması ve iskemi belirtileri (ST depresyonu ve T dalgası değişiklikleri) optimal dijitalizasyonun iyi bir göstergesidir. Ayrıca, plazma dijital düzeyleri ölçülmesi de tedavinin değerlendirilmesi bakımından çok yararlıdır. Yavaş dijitalizasyonda bir dozun çıkarılması ve sürdürme dozunun yarıya indirilmesi derişimi subtoksik bölgeye çekebilir. Bilinen terapötik uygulamaların yetersiz kaldığı kalp yetmezliklerinde, vazodilatör ilaçlar önem kazanır. İlaç seçimi hastadaki belirtiler ve hemodinamik değerlere göre yapılır. Dolma basıncı yüksek ve dispnesi olan hastalarda venödilatörler çok yararlıdır (konjesyon ve buna bağlı semptomları kaldırır; ödemlerin çözülmesini sağlar). Atış hacminin düşük olduğu sistolik yetmezliklerde ise, arteriyoler dilatörlerin kalp debisini artırması tercih nedenidir. Dolma basıncı yüksekliği ve atış hacminin düşüklüğünün birlikte görüldüğü hastalarda hem arteriyolleri hem de venülleri genişleten selektif olmayan vazodilatörlerin seçilmesi gerekir. Akut kalp yetmezliği kronik yetmezliği olan hastalarda sık karşılaşılan bir durumdur. Genellikle, efor artması, fazla tuz alınması, tıbbi tedaviye uymama, ateş ve anemi gibi metabolik gereksinimin arttığı zamanlarda ortaya çıkar. Akut yetmezliğin en önemli nedenlerinden biri de akut miyokard infarktüsüdür. Bu gibi hastalarda sol ventrikül dolma basıncı, kalp debisi, kalp hızı ve kan basıncının ölçülmesi tedavinin planlanması bakımından büyük önem taşır. Ciddi pulmoner konjesyon ve dispnesi olan olgular (sol ventrikül dolma basıncı 20 mmhg üzerinde ve kan basıncı mmhg) diüretik tedaviye iyi yanıt verir. Morfin infarktüs ağrısını kontrol altına alabilir ve pulmoner ödemi azaltabilir. Bronkospazmın eşlik ettiği miyokard infarktüsünde bronkodilatör, vazodilatör, zayıf diüretik ve pozitif inotrop etkili aminofilin de yararlı olabilir. Kan basıncı 90 mmhg nın altında, sol ventrikül dolma basıncı 20 mm Hg nın üzerinde ve güçsüzlük varsa vazodilatör ve pozitif inotropik ilaçlara gerek vardır. Kronik kalp yetmezliğinin birbirini izleyen kademeli tedavisi aşağıdaki şekilde özetlenebilir: 1. Kalp yükünün azaltılması (günlük aktiviteyi sınırlandırma, kilo verme ve hipertansiyonun kontrolü ile) 2. Sodyum ve (gerekirse) suyun kısıtlanması 3. Diüretik tedavi (pulmoner konjesyon ve ödem) 4. Dijital tedavisi (sistolik ventriküler yetmezlik) 5. Vazodilatör ilaç tedavisi (sistolik ventriküler yetmezlik ve refrakter kalp yetmezlikleri) 6. Dijital dışındaki pozitif inotropik ilaçların kulanılması (dijitale refrakter kalp yetmezlikleri). Yararlanılan ve Önerilen Kaynaklar Andersson B, Hamra C, Persson S, Wilkstorm G, Sinsgra G, Hijalmarson A, Waagstein F. Imprıoved exercise hemodynamic status in dilated cardiomyopathy after beta-adrenergic blockadge treatment. J Am Coll Cardiol 1994, 23: Armstrong PW, Moe GW. Medical advances in the treatment of congestive heart failure. Circulation 1994, 88: Blatt CM, Marsh JD, Smith TW. Extracardiac effects of digitalis. Digitalis Glycosides (Smith TW, ed.), Grune Stratton, Orlando, FL, 1986, s Blausstein MP. Physiological effects of endogenous oubain: control of intradellular Ca +2 stores and cell responsiveness. Am J Physiol 1993, 264: C1367-C1387. Bode DC, Kanter JR, Brunton LL. Cellular distribution of phosphodiesterase isoforms in rat cardiac tissue. Circ Res 1991, 68: Braunwald E (ed.). Pathophysiology of heart failure. Heart Disease, 3. Baskı, Saunders, Bristow MR, O Connel JB, Gilbert EM, French WJ, Leatherman G, Kantrowiz NE, Orie J, Smucker ML, Marshall G, Kelly P, Deitchmann D, Anderson JL. Dose-response of choronic blocker teatment in heart failure from either idiopathic dilated or ischemic cardiomyopathy. Circulation 1994, 89: Brodde O-E. 1 -and 2 -adrenoceptors in the human heart: properties function, and alterations in chronic heart failure. Pharmacol Rev 1991, 43: Chatterjee K. Digitalis, catecolamines, and other positive, inotropic agents. Cardiology (Palmley WW, Chatterjee K, (ed.), Lippincott, Cohn JN, Archibald DG, Ziesche S, Franciosa JA, Harston WE, Tristani FE, Dunkman WB, Jacobs W, Francis GS, Flohr KH, et al. Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive hearth failure. N Engl J Med 1986, 314: Cohn JN, Franciosa JA. Vasodilator therapy cardiac failure. N Eng J Med 1997, 297: 27-31, Cohn JN, Johnson G, Ziesche S, Cobb F, Francis G, Tristani F, Smith R, Dunkman B, Loeb H, Wong M, Bhat G, Goldman S, Fletcher RD, Doherty J, Hughes CV, Carson P, Cintron G, Shabetai R, Haakenson C. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991, 325: Cohn JN. Treatment of infarct related heart failure:vasodilators other than ADE inhibitors. Cardiovasc Drugs Ther 1994, 8: DiBianco R, Shabetai R, Kostuk W, Moran J, Schlant RC, Write R. A comparison of oral milrinone, digoxin, and their combination in the treatment of patients with chronic hearth failure. N Eng J Med 1989, 320: Doherty JE. Clinical use of digitalis glycosides. Cardiology 1985, 72: Doughty RN, MacMahon S, Sharpe N. Beta-blockers in hearth failure:promising or proved? J Am Coll Cardiol 1994, 23: Eisner DA, Lederer WJ, Vaughan-Jones RD. The quantitative relationship between twitch tension and intracellular sodium activity in sheep cardiac Purkinje fibres. J Physiol 1984, 355: Elkayam U, Shotan A, Mehra A, Ostrzega E. Calcium channel blockers in heart failure. J Am Coll Cardiol 1993, 22: 139A-144A. Feldman AM, Bristow MR, Parmley WW, Carson PE, Pepine CC, Gilbert EM, Strobeck JE, Hendrix GH, Powers ER, Bain RP, White BG. Effects of vesnarinone on morbidity and mortality in patients with heart failure. N Eng J Med 1993, 329: Ferguson DW, Berg WJ, Sanders JS, Roach PJ, Kempf JS, Kienzle MG. Sympatoinhibitory responses to digitalis glycosides in heart failure patients. Direct evidence from sympathetic neural recordings. Circulation 1989, 80: Fonarow GC, Chelimsky-Fallicka C, Stevenson LW, Luu EM, Hamilton MA, Moriguchi JD, Tillisch JH, Walden JA, Albanese E. Effects of direct vasodilation with hidralazin versus angiotensin converting enzyme inhibition with captopril on mortality in advanced heart failure: the Hy-C trial. J Am Coll Cardiol 1992, 19: Francis GS, Cohn JN. Heart failure mechanisms of cardiac and vascular dysfunction and the rationale for pharmacologic intervention. FASEB J 1990, 4: Gottlieb SS, Dickstein K, Fleck E, Kostis J, Levine TB, Lejemtel T, DeKock M. Hemodynamic and neurohormonal effects of angio-

33 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLİ İLAÇLAR tensin II antagonist losartan in patients with congestive heart failure. Circulation 1993, 88: Grossman SS, Dickstein K, Fleck E, Kostis J, Levine TB, LeJemtel T, DeKock M. Hemodynamic and neurohumoral effects of angiotensin II antagonist losartan in patients with congestive heart failure. Circulation 1993, 88: Haas GJ, Leier CV. Vasodilators. Congestive Heart Failure (Hosenpud JD, Grunberg BH, ed.), Springer-Verlag, New York, 1994, s Harrison DG, Bates JN. The nitrovasodilators. New ideas about old drugs. Circulation 1993, 87: Katz AM. Effects of digitalis on cell biochemistry: sodium pump inhibition. J Am Coll Cardiol 1985, 5(Suppl A): 16A. Katzung BG. (ed.). Basic and Clinical Pharmacology, 6. Baskı, Appleton and Lange, Norwalk, Connecticut, Los Altos, California, Kayaalp SO (ed.). Kalp glikozidleri ve kalp yetmezliğine karşı kullanılan ilaçlar. Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, 7. Baskı, Güneş Kitabevi Ltd. Şti, Ankara, 1995, S Kelly RA, Smith TW. Pharmacological treatment of heart failure. Goodman and Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics (Molinoff PB, Ruddon RW, Goodman A, ed.), 9. Baskı, McGraw-Hill Companies, Inc., London, Toronto, New York, 1996, s Kelly RA, Smith TW. Recognition and management of digitalis toxicity. Am J Coll Cardiol 1992, 69: 108G-119G. Kolibash AJ Jr, Lewis RP, Bourne DW, Kramer WG, Reuning RH. Extension of the serum digoxin concentration-response relationship to patient management. J Clin Pharmacol 1987, 29: Kuschinsky G, Lüllmann H(ed.). Kurzes Lechburch der Pharmakologieund Toxikologie, 11. Baskı, Georg Thieme Verlag, Stuttgast, New York, Lahav M, Regev A, Rahanani P, Thedor L. Intermittent administration of furosemide vs continous infusion preceded by a loading dose for congestive heart failure. Chest 1992, 102: Leier CV, Dei Cas I, Metra M. Clinical relevance and management of the major electrolyte abnormalities in congestive heart failure: hyponatremia, hypokalemia, and hypomagnesemia. Am Heart J 1994, 128: Mahdyoon H, Battilana G, Rosman H, Goldstein S, Gheorgiade M. The evolving pattern of digoxin intoxication: observation at a large urban hospital from 1980 to Am Heart J 1990, 120: Masauka H, Ito M, Sugioka M, Kozeki H, Konishi T, Tanaka T, Nakano T. Two isoforms of cgmp inhibited cyclic nucletide phosphodiesterases in human tissues distinguish by their responses to vesnarinone, a new cardiotonic agent. Biochem Biophys Res Commun 1993, 190: Mason DT, Braunwald E, Karsh RB, Bullock FA. Studies on digitalis, X. Effects of oubain on forearm vascular resistance and venous tone in normal subjects and in patients in heart failure. J Clin Invest 1964, 43: McGarry SJ, Williams AJ. Digoxin activitates sarchoplasmic reticulum Ca 2+ release channels: a possible role in cadiac inotropy. Br J Pharmacol 1993, 108: Opie LH (ed.). Drugs for the Hearth, 3. Baskı, WB Saunders Company, Philedelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo, Parmley WW. Pathophysiology and therapy of congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1989, 13: Rahimtoola SH. The pharmacologic treatment of chronic congestive heart failure. Circulation 1989, 80: Rodin SM, Johnson BF. Pharmacokinetic interactions with digoxin. Clin Pharmacokinetic 1988, 15: Smith TW, Braunwald E, Kelly RA. The manegement of heart failure. Heart Disease (Braunwald E, ed.), 4. Baskı, WB Saunders, Philedelphia, 1992, s Swedberg K. Initial Experience with beta blockers in dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1993, 71: 30C-38C. Thomas R, Gray P, Andrews J (ed.). Digitalis: its mode of action, receptor, and structure-activity relationships. Advances in Drug Research, 19. Cilt, Academic Press, London, 1990, s. : Weir WG, Hess P. Excitation-concentration coupling in cardiac Purkinje fibers. Effects of cardiotonic steroids on the intradellular (Ca 2+ ) transient, membrane potential, and contraction. J Gen Physiol 1984, 83: ADE, 416, 422, 423, 424 agonist, 422, 423 aksiyon potansiyeli, 418, 419 aktif kömür, 421 aldosteron, 416, 422, 423 Aldosteron, 416 amilorid, 422, 423 aminofilin, 424 Aminofilin, 421 amiodaron, 418 Amrinon, 417, 421, 422, 423 anemi, 421, 424 anjiyotensin, 415, 416, 419, 422, 423 Anjiyotensin, 416, 422, 423 antagonist, 422, 424 ard-potansiyel, 419

34 Bölüm 6.4 Antiaritmik İlaçlar Nuhan Puralı Dolaşım sisteminin devamlılığını sağlıyan en aktif vücut yapısı kalptir. Belirli aralıklarla dolaşım sistemine kalp tarafından basınçla pompalanan kan, damar yataklarında dolaşır ve fizyolojik görevlerini yerine getirir. Kalbin pompalama işlemi bu yüzden dolaşım sisteminin motor gücü olarak düşünülebilir. Ancak bu işlem, peristaltik pompadaki gibi devamlı olmayıp kesikli injeksiyon periyotları ile gerçekleşmektedir. Bu düzenli periyotların büyüklüğü, diğer bir deyimle frekansı nörohumoral sistemlerce sıkıca kontrol edilir. Normalde bir erişkinde dakikada kez (1-1.7 Hz) pompalama işlemi gerçekleşir. Bu dolaşım sisteminin devamlılığının sağlanması için gerekli bir hızdır ve düzenli bir tempoda gerçekleşmelidir. Buna kalbin atım hızı denmektedir. Eğer bu frekans aralığı dışında veya temposuz olarak atım saptanırsa bu duruma aritmi denir ve medikal, cerrahi veya protez uygulaması ile tedavi edilmesi gereken ciddi bir patolojik durum sözkonusudur. Son yıllarda kompüterize elektrokardiyogram (EKG), gün boyu EKG, gibi tanı yöntemlerinin çeşitlenip gelişmesi ile kalp aritmileri daha kolay tanınır olmuştur. Benzer bir şekilde antiaritmik ilaçlarda sayı ve çeşit bakımından büyük bir artış gözlenmiştir. Diğer taraftan artan laboratuvar olanaklarına paralel olarak hücre fizyolojisi, kalp fizyolojisi, aritmilerin gelişme nedenleri ve antiaritmik ilaçların etki mekanizmaları hakkında geniş bir birikim elde edilmiştir. Bu sayede ani ölümlere yol açabilen kalp aritmisi gibi ölümcül bir hastalığı, farmakolojik ajanlarla kontrol altında tutmayı sağlıyan rasyonel ve radikal tedavi yöntemleri geliştirilmiştir. Kalp aritmilerinin tedavisinde kullanılan ilaçlara antiaritmik ilaçlar denilmektedir. Aslında bu isimden sanki antibiyotik ilaçların infeksiyon ajanını kurutup ortadan kaldırdığı gibi antiaritmiklerin aritmiyi tamamen ortadan kaldırdığı izlenimi çıkıyorsada durum böyle değildir. Birçok durumda antiaritmikler, kalbin ritm ve ileti sistemiyle etkileşerek aritmiyi kontrol altında tutup öncelikle fatal sonuçları engellerler ve hastanın kalp fonksiyonlarının en azından minimal gerekleri yerine getirebilecek düzeyde tutulmasını sağlarlar. Hem klinik-labaratuvar bulgularına göre aritmiler hem de etki mekanizmalarına göre antiaritmikler çeşitlilik göstermektedir. Hangi durumda hangi ajanın kullanılacağını belirlemek bu tür tedavide en önemli aşamadır. Ya klinik ve laboratuvar verileri göz önüne alınarak geliştirilmiş tablolar ezberlenir ya da aritmilerin fizyolojisi ve antiaritmiklerin etki mekanizması bilinir. Bu yüzden antiaritmik ilaçlara geçmeden önce kalbin elektrofizyolojisini ve aritmilerden sorumlu olayları gözden geçirmek gerekmektedir. Kalbin Elektrofizyolojisi Kalbin pompa görevini yerine getirmesi işlemi kısaca şu şekilde gerçekleşir. Oksijenden fakir venöz kan sağ atriyuma girer, triküspit kapaktan geçer ve sağ ventrikül tarafından pulmoner arter ile akciğerlere yollanır. Akciğerlerden oksijen yüklü kan pulmoner venlerle sol atriyuma geri döner, mitral kapaktan sol ventriküle geçer ve oradan aorta yoluyla vücuda pompalanır. Kalbin gözleri arasında kanın pompalanarak iletimi kalbin aktif mekanik komponentlerini oluşturan kas hücrelerinin (miyosit) hassas kontrolü ile gerçekleşmektedir. Normalde her kalp atımında kasılma atriyumdan başlar belirli bir gecikme (faz farkı) ile venriküller kasılmaya iştirak ederler. Ancak bu sayede kanın hep aynı yönde ilerlemesi sağlanır. Kalp atımını kontrollu olarak oluşturan yapılar kalbin ritm üreten sistemleri (pacemaker) ile uyarıyı ileten yapılarıdır. Şekil 1 de şematik olarak gösterildiği üzere kalp ritmi sağ atriyumun özelleşmiş yapısı olan sinüs düğümünde ani bir depolarizasyon sinyali ile başlar. Bu sinyal atriyal ileti yollarını takip ederek atrioventriküler (AV) düğüme gelir. Burası atriyumla ventrikülleri elektriksel olarak birleştiren kavşak yapıdır. AV düğümden uyarı özelleşmiş iletim sistemleri olan His- Purkinje lifleri ile ventrikül kaslarına iletilir ve kalbin senkronize bir şekilde kasılması sağlanır. Kalbin fonksiyonel hücrelerinin tamamı uyarılabilir hücrelerdir. Şöyle ki istirahat halinde membranın her iki tarafı arasında bir potansiyel farkı mevcuttur ve bu hücreler elektriksel uyarıya hep ya da hiç prensibine göre aynen sinir hücrelerinde olduğu gibi yayılan aksiyon potansiyelleri üreterek yanıt veririler. Bu durumu sağlayan özelliklerin hemen tamamı bu hücrelerin membranları nedeniyledir. Ayrıca bazı hücreler pasif ve aktif özellikleri sayesinde kendi başlarına uyarı da üretebilirler. Sinüs düğümü hücreleri gibi özelleşmiş hücreler membranlarındaki iyon kanalları sayesinde uyarı üretme işlemini diğer uyarı-ileti hücrelerine göre daha iyi yaparlarsa da kalbin uyarı-iletim sisteminin hemen tamamının belirli ölçüde kendi başına uyarı üretebileceği unutulmamalıdır. Bu konunun daha açıklığa kavuşturulması için kalp hücrelerindeki elektriksel olayları gözden geçirmek gerekmektedir.

35 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLİ İLAÇLAR SA düğüm Sinüs düğümü Atriyum AV düğüm His demeti Ventrikül kası Membran potansiyeli (mv) Ventrikül EKG Led 2 ŞEKİL 1. Kalbin uyarı ileti sisteminin şematik gösterimi. Kalpte uyarı üretimi ve iletimi esnasında farklı hücrelerden, gerçek zamanda elde edilmiş AP kayıtları (sağ taraf). AV, atriyoventriküler. Membran Potansiyeli Bütün kalp hücrelerinde -80 ila -90 mv luk bir membran potansiyeli (Vm) farkı mevcuttur. Membran potansiyeli hücre içi ve dışı sıvıları arasındaki iyon derişimi farkı nedeniyle ortaya çıkar. Normalde bir miyokard hücresinde hücre içi sıvısında mm cinsinden [Na + i] 6-12, [K + i] , [Ca ++ i] , hücre dışı sıvısında [Na + o] 140, [K + o] 4, [Ca ++ o] 2.5 düzeyindedir. Membranın iki tarafında bu iyon farkını oluşturan membranın taşıyıcı sistemleri, membrandaki sabit yükler ve membranın seçici geçirgenlik özelliğidir. Bu iyon farklılıklarını her birinin yaratabileceği elektriksel potansiyel Nernst denklemi ile hesaplanabilir: RT Xo E= Ln zf Xi Burada R gaz sabiti, T mutlak ısı, z ölçülen iyonun valansı, F Faraday sabiti, Xo ve Xi sırasıyla iyonun hücre dışı ve içi molar derişimini temsil eder. Eğer önceki veriler bu denklemde yerine konacak olursa K +, Na + ve Ca 2+ iyon farklarının sırasıyla -90, 75, 150 mv civarında potansiyel yaratabilecekleri görülür. Hücre membranı seçici geçirgendir ve istirahat anında sadece K + iyonlarının geçmesine izin verir. Bu yüzden herhangi bir uyarı olmadığı zamanki potansiyel yani istirahat membran potansiyeli, K + denge potansiyeline (E K ) yakındır. Eğer diğer bir iyona daha örneğin Na + da geçirgen olsaydı elde edilecek potansiyel kabaca her iki sistemin denge potansiyelinin toplamına eşit olacaktı. İşte istirahat esnasında sadece K + a geçirgen olan membran uyarı ile birlikte aniden Na + a geçirgenlik kazanır ve membran potansiyeli E Na a doğru kayar ve membran potansiyelinde karmaşık bir dalgalanma olur. Membrandaki anlık geçirgenlik artışı nedeniyle oluşan bu aktif potansiyel sinyallerine aksiyon potansiyeli (AP) denilmektedir. Kalp hücrelerinde AP hem uyarının kendisidir hem de uyarının iletilmesinde kullanılır. Ancak farklı hücreler farklı tipte aktif komponentlerle (iyon kanalları) donanmıştır. Bu yüzden AP nin dalga şekli ve özellikleri hücreler arasında farklılıklar gösterir. Şekil 1 de farklı tipte kalp hücrelerinden kayıt edilmiş AP leri gösterilmiştir. Birinci grup kendi kendilerine uyarı üretebilme özelliklerinden dolayı ritim verici (pacemaker) hücreler olan sinüs düğümü hücrelerinden elde edilmiştir. Bu hücrelerde voltaja bağımlı Ca 2+ ve Na + ileten özel (ritim) kanal(lar) ı vardır. Bu kanalların açılıp kapanması membran potansiyelinin kontrolündedir. İstirahat anından itibaren bu kanalların açılma olasılığında artış başlar ve belirli bir eşik seviyeye ulaşıldıktan sonra artış patlama şeklinde artar. Bu membran potansiyelinde pozitif yönde hızlı bir artışa neden olur. Ancak yüksek potansiyel seviyeleri bu kanalları hızla inaktif denilen kapalı bir duruma sürüklerken ve K + kanallarını açarak Vm nin negatif yöne çekilmesini sağlar. Vm negatifleştikçe ritim kanalları üzerindeki inaktivasyon kalkar aynı olaylar döngüsü tekrarlanır. Birçok antiaritmik ilaç gibi doğal transmiter maddeler de sinüs düğümü hücrelerininin iyonik geçirgenlik sistemini etkileyerek kalbin atım hızını değiştirirler. His-Purkinje liflerinden kayıt edilen AP ler ritim hücrelerinden elde edilenlerden farklıdır. Bu hücrelerin ürettiği AP leri daha uzun süreli daha büyük genliklidir. Ayrıca AP transiyenti daha hızlıdır. Aslında His-Purkinje hücrelerinin doğal görevi uyarıyı güvenle iletmektir bu farklar da bu görevle uyumludur. Kavramsal olarak bazı antiaritmikler Purkinje hücrelerinin iletkenliklerine olan etkilerine göre sınıflandırıldıklarından purkinje lifi AP yi 0, 1, 2, 3 ve 4 olacak şekilde beş fazda incelemek gerekir (Şekil 1). Faz 0: Kalp hücrelerinde AP nin hızla çıkan kısmına karşılık gelen kısmıdır ve hızlı Na + kanallarını açılması ile ortaya çıkar. Bu kanalların açık/kapalı konumu voltaj ve zamana bağlı olarak değişmektedir. Bu etkiler altında Na + kanalı istirahat, aktif ve inaktif olarak tanımlanan üç durumda bulunabilir. Bunlardan sadece aktif durumda Na + iletkenliği olur, diğer iki durum Na + iletkenliğinin olmadığı durumları tanımlar. İstirahat halindeki kanala uyarı geldiğinde oluşan depolarizasyon bu kanalları m kapılarını açarak aktif hale getirir dolayısıyla kanal açık durumundadır ve Em hızla yükselir. Ancak m kapılarını açan potansiyel değişikliği diğer taraftan h kapısı olarak tanımlanan ve kanalı iletken olmayan inaktif duruma sokan kapıları da kapatır. Bu durumdaki kanalın tekrar açılabilmesi için üzerindeki inaktivasyonun kaldırılabilmesi gerekir bu da ancak membranın repolarize olmasıyla mümkündür. Dolayısıyla Faz 0 ın hemen öncesinde Na + kanalları istirahat durumu denilen açılabilir durumdayken Faz 0 da kısa bir süre

36 ANTİARİTMİK İLAÇLAR 428 açık konuma geçip hemen inaktif duruma kaymaktadır. AP nin plato fazında hemen tüm Na + kanalları kapalıdır. Faz 1: Bu kısım AP nin hızla çıkan kolunun plato potansiyaline gerileyen bölümü tanımlar. Hızlı tipte dışa K + akımını üreten kanalların aktivasyonu ve Na + kanallarının inaktivasyonu neticesinde ortaya çıkar. Ayrıca hücre membranın pasif özellikleri de katkıda bulunur. Faz 2: AP nin plato fazından sorumlu olay Ca 2+ kanallarının hızlı Na + kanallarına benzer bir şekilde açılmasıdır. Ancak bu kanaların inaktivasyonları daha yavaş olduğundan repolarizasyon yavaşça gerçekleşir. Faz 3: Plato potansiyelini hızla repolarize olduğu dönemdir. Bu işlemin başlıca sorumlusu voltaja bağımlı tipte bir K + kanal grubudur. Hücrenin AP nin başlamasıyla birlikte depolarize olmasıyla bu kanallar aktif (açık) duruma geçmeye başlar. Ancak bu işlem diğer kanallarla göre daha yavaş gerçekleştiğinden repolarizan etki ancak plato fazının sonunda belirginleşir. Hücre repolarize oldukça bu kanallar tekrar kapalı konuma gerilerler. Faz 4: Hücrenin bir sonraki AP için bir öncekinin yarattığı iyonik değişikliklerin düzeltildiği istirahat dönemidir. Bazı fizyologlar tarafından pek sistematik olmayan bir şekilde diyastolik potansiyel olarak da tanımlanmıştır. Eğer atriyal ve venriküler kas hücrelerinden kayıt yapılacak olursa bu dönemde Vm nin oldukça durağan olduğu görülür. Ancak sinüs düğümü hücreleri, AV düğüm hücreleri ile His-Purkinje lifleri gibi kendi kendine uyarı oluşturabilme yeteneği olan hücrelerde bu fazda spontan depolarizasyon gözlenir. Bunu potansiyel değişikliğini yaratan sinüs düğümü hücresinde bulunanlara benzer ritim kanallarıdır. Membran potansiyeli -50 mv nin altına düştükçe bu kanallar açılmaya başlar ve uyarının yaratılmasını başlatırlar. Sinüs düğümünün ritim kanalları diğer otomatik yapılardan daha hızlı çalıştığından normalde bu yapının verdiği tempo kalbin atım ritmini oluşturur. Ancak, herhangi bir nedenle bu sistem devreden çıkar veya yavaşlarsa diğer otomatik yapılar devreye girip kalp ritmini üstlenirler. Kalp ritmi otonom sinir sisteminin kontrolü altındadır. Adrenalin ve noradrenalin uyarı yaratabilen hücrelerde faz 4 depolarizasyon eğimini artırarak kalp hızını artırırken, asetilkolin ritim hücrelerinde faz 4 depolarizasyonunun eğimini azaltarak hiperpolarizasyona sebep olur ve atım hızı yavaşlar. Buraya kadar ki tartışmadan anlaşılacağı üzere, kalbin uyarı-iletim sistemi, bazı temel elektrofizyolojik olaylara dayanmaktadır. Bu olayları farmakolojik uygulamalarda her seferinde bu denli detaylı bir analize girmeden değerlendirebilmek için bazı kavramlar geliştirilmiştir. Aşağıda bunlardan bazıları özetlendirilmiştir. Miyokard Hücresinin Uyarılabilirliği Bu terim hücreyi uyarabilmek için verilmesi gereken uyarının gücüyle ilişkilidir. Bu kavrama göre, küçük uyarılara yanıt verebilen hücreler daha uyarılabilir olanlardır. Ancak kalp hücrelerinin uyarılabilirliğini pratik olarak belirlemek pek kolay değildir. Bu yüzden daha uygulanabilir kavramlar geliştirilmiştir. Refrakterlik (yanıtsızlık) bunlardan biridir ve bir AP üretttikten sonra ikinciyi üretebilmek için gerekli minimal dinlenme süresi ile ilişkilidir. AP üretimi sırasında hızlı Na + kanalları, bir grup K + kanalı ve Ca 2+ kanalları inaktif hale geçerler. İnaktif kanalların bu durumdan kurtulup tekrar başlangıç durumuna geçmeleri için belirli bir süre başlangıç potansiyelinde kalmaları gerekir. Bu süreç AP nin repolarizasyonuyla başlar ve AP bittikten sonra bir süre daha devam eder. Buradan anlaşılacağı üzere refraktör devre AP devam süresi ve inaktivasyondan kurtulmanın zaman sabiti ile ilişkilidir. AP sırasında membran mutlak olarak refrakterdir ve bu döneme mutlak refraktör devre denir. Ancak klinik-farmakolojik açıdan pratik olan iki ardışık AP nin arasındaki mümkün en kısa süreyi tanımlayan etkin refrakter devre (ERD) dir. Kalbin uyarı-iletimi sistemi ile ilgili bir diğer ölçüm ileti hızı dır. Bu parametre faz 0 da gözlenen Na + geçirgenliğindeki hızlı artışla direkt ilişkilidir ve maksimal voltaj düzeyine ulaşma hızı şeklinde tanımlanır. Bunu uyarı öncesi Vm nin fonksiyonu olarak ilişkilendirirsek membran yanıtlılığını elde etmiş oluruz. Bu kavramlardan her ikisi de mevcut Na + geçirgenlik sisteminin göstergeleridirler. Antiaritmiklerden bazıları bu sistemlerle etkileşerek bu parametreleri değiştirirler. Aritmiler ve antiaritmiklerle ilgili olarak kullanılan bir diğer kavram ise; hücrelerin kendi kendini depolarize edip uyarı üretebilme kapasitesini belirten otomatikliktir. Normalde sinüs düğümü hücreleri en otomatik olanlardır. Ayrıca AV düğüm hücreleri ile His- Purkinje sistemi hücreleri de otomatik hücrelerdir. Kalp Aritmileri Nedenleri ve Oluşumu Kalp atımında düzensizlik veya uygun olmayan atım temposu şeklinde kendini gösteren kalp aritmileri; iskemi, hipoksi, nekroz, asidoz, alkaloz, elektrolit bozuklukları, otonom etkiler, ilaç etkileri veya zedelenmiş kalp dokusu nedeniyle oluşabilir. Nedeni ne olursa olsun sonuçta uyarı ileti sisteminin düzeni bozulur ve kalp kanı dolaştırma fonksiyonunu yerine getiremez. Aritminin tipine ve bireyin durumuna göre oluşan hemodinamik değişiklikler, basit bir çarpıntı hissinden ani ölümlere kadar varan geniş bir klinik tabloda kendini gösterir. Bu çeşitliliğe karşın aritmilerin oluşum mekanizması incelendiğinde, altta yatan nedenin ya uyarı üretiminde yada uyarı iletiminde bazen de her iki sistemdeki bozukluktan kaynaklandığı ortaya çıkar. 1. Uyarı Üretimindeki Bozukluktan Kaynaklanan Aritmiler Normalde kalp hızını ayarlayan sinüs düğümüdür. Sinüs düğümünün ürettiği AP nin süresi ve iki ardışık AP arasındaki sessiz dönem ne kadar kısa ise atım hızı o kadar fazladır. Atım hızı otonom sistem tarafından kontrol edilir. Vagal uyarı Faz 4 depolarizasyon eğimini azaltarak kalp hızını düşürür. -adrenoreseptör bloke edici ilaçlar da benzer etkiye sahiptirler. Buna karşın -adrenoreseptör aktivitesinde artış, asidoz, doku zedelenmesi ve hipokalemi faz 4 depolarizasyonu hızlandırarak kalp hızını artırır. Sinüs düğümü dışındaki kalp hücrelerinin de uyarı üretebilme kapasitesi vardır. Ancak normalde bu hücreler sessizdirler. Bazı patolojik durumlarda depolarize olan hücreler kendileri uyarı üretmeye başlarlar. Bu duruma anormal otomatiklik denmektedir. İskemi hipoksi veya gerim uygulanmış Purkinje hücreleri uyarıldığında, oluşan AP istirahat membran potansiye-

37 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLİ İLAÇLAR EAD Tetiklenmiş aktivite DAD ŞEKİL 2. Erken (üst) ve gecikmiş (alt) tipte ard-potansiyeller ve bunların yaratabileceği tetiklenmiş aktivite (sol taraf). line gerilemeden yeni depolarizasyon amplitüdleri gözlenir. Bunlara erken ard-depolarizasyon potansiyelleri (EAD) denir (Şekil 2). K + geçirgenliğinde azalma, Ca 2+ ve Na + geçirgenliğinde artış öne sürülen mekanizmalardır. Diğer bir arka depolarizasyon türü ise AP tamamen istirahat membran potansiyeline gevşedikten sonra ortaya çıkan depolarizasyonlardır. Bunlara gecikmiş ard-depolarizasyonlar (GAD) denmektedir. Katekolaminler, hücre dışı sıvısında Na +, K + ve Ca 2+ azlığı bu tür anormal otomatikliğe neden olabilirler. Bu tür arka potansiyeller eşik değere ulaşıp eksrasistollere ve taşiaritmilere yol açabilirler. Bu duruma tetiklenmiş aktivite denmektedir ve bazen uzayıp süregen hal alabilir ve ölümcül taşiaritmiler çıkabilir (Şekil 2). 2. İmpuls İletiminden Kaynaklanan Aritmiler Bu tip aritmilerde esas olan uyarı (aksiyon potansiyeli) iletimi düzensizliğidir. Başka bir yerden gelen uyarı iletilirken peşinden tekrarlanan bir düzensizliğe yol açan olayları ŞEKİL 3. Tekrarlayıcı (re-entrant) tipte aritmilerin oluşumu. tetikler. Bu tür aritmilere tekrarlayıcı (re-entrant) aritmiler denmektedir. Oluşum mekanizması doğal iletim yönünde tek yönlü anatomik veya fonksiyonel blok oluşmasına dayanır (Şekil 3). AP bu bölgeye ulaştığında doğal yayılma yönünde blokla karşılaşır. Ancak bu bölgeyi dolaşıp aksi istikamette yayılması için herhangi bir blok yoktur. Uyarı bloklu bölgeyi ters yönden geçip bir sonraki doğal uyarıdan önce gelip AP ni tetikler. Bu olayın oluşması için normal ileti hızının yavaşlamış, refrakterliğin kısalmış olması gerekir. Eğer miyokard hücresi membran potansiyeli (Vm) -75 mv dan daha pozitif değerlere yükselirse Na + kanallarını bir kısmı inaktif duruma geçer ve hızlı yanıtlar yavaş iltilen yanıtlara dönüşür ve tekrarlayıcı aritmi gelişmesi için uygun ortam oluşturur. Antiaritmikler ya tek yönlü bloğu önleyerek yada geri yayılımı bloke ederek tekrarlanmayı çözerler. Tekrarlayıcı aritmiler hem ventriküler hem de atriyal taşiaritmilerin oluşmasında rol oynayan ciddi bir patolojik durumdur. Bir diğer özel ileti bozukluğu Wolff-Parkinson-White (WPW) sendromu diye adlandırılan patolojik durumdur. Burada sinüs düğümünden çıkan uyarı AV düğümden kısa yoldan geçip (bypass) kendisi direkt ventriküle ulaşır. Atriyum ile ventrikül arasındaki fizyolojik faz farkı ortadan kalkar ve hemodinamik düzensizlik oluşur. Ayrıca ters yönde ventrikülden kaynaklanan uyarı AV düğüme geçip tekrarlayıcı tipte aritmiler çıkartabilir (Şekil 4). Antiaritmikler bu kaçak yollardan uyarı iletimini veya tekrarlayıcı girişimi baskılayarak etkilerini gösterirler. Torsades de pointes erken ventriküler kasılmaların T dalgasına isabet etmesiyle ortaya çıkar. QT aralığının doğmalık veya iyatrojenik nedenlerle uzadığı durumlar bu tür aritmileri provake eder. Bozulan ritm tekrar sinüs ritmine dönebilir veya ventrikül fibrilasyonu gelişir. İkincisi hayatı tehdit eden ciddi bir aritmidir. Fenotiazinler, trisiklik antidepresanlar, prokainamid, dizopiramid ve kinidin tedavisi sırasında bu tür aritmilerin olabileceği düşünülmelidir (Şekil 5). Antiaritmiklerin Sınıflandırılması ve Etki Mekanizmaları Antiaritmik ilaçlarda diğer ilaç grupları gibi gün geçtikçe sayı ve çeşitlilik bakımından artmaktadır. Kalbin karmaşık

38 ANTİARİTMİK İLAÇLAR 430 Atriyum Kısa yol A Ventrikül Sinüs düğümü Normal yol AV düğüm Tekrarlayıcı aritmi ŞEKİL 4. WPW sendromunun oluşum şeması ve tekrarlayıcı aritmi oluşumu. uyarı ileti sistemi ve bu sistemin otonom yapılarca kontrolü nedeniyle bir çok gruptan ilaç ayrıca bu grupta yer alabilmektedir. Örneğin bazı antianjinal, antihipertansif ve pozitif inotropik ilaçlarla, lokal anesteziklerin hemen tamamı aynı zamanda antiaritmiktir. Dolayısıyla belli bir molekül yapısına dayanarak bir sınıflandırma yapmak akılcı değildir. Bu yüzden antiaritmikler sınıflandırılırken en temel farmakodinamik etki göz önüne alınır. Ancak, bir ilacın birden fazla sistemle etkileşebileceği unutulmamalıdır. Bu yüzden aynı gruptaki antiaritmiklerin klinik etkileri arasında farklılıklar çıkabilir. Ayrıca hasta ve sağlam dokudaki etkileri de farklılıklar gösterebilir. Bu yüzden antiaritmikleri etkilerine göre sınıflandırmak en (doğru) keskin değil ancak uygun olan yöntemdir. Antiaritmikleri ilk defa 1970 de Vaughn beş grupta sınıflandırmıştır (Tablo 1). Daha sonra Harrison (1986) ilk grubu, elektrofizyolik etki farklarını değerlendirerek üç farklı gruba ayırmıştır. Bugün bu sınıflandırma geçerliliğini korumaktadır ancak bazı antiaritmikleri, etkileri itibariyle bu tabloya yerleştirmek mümkün değildir. Bu yüzden bu bölümde antiaritmikler kesinleşmiş elektrofizyolojik ve terapötik etkileri nedeniyle Na + kanalını bloke edenler, Ca 2+ B kanalını bloke edenler, -adrenoseptörleri bloke edenler vd şeklinde sınıflanacak grubun ortak özellikleri kısaca gözden geçirildikten sonra her bir ilaç bireysel olarak ayrıca tartışılacaktır. SODYUM KANAL BLOKÖRLERİ Aşağıda kimyasal yapıları gösterilen bu grup, temel antiaritmik etkisini hızlı Na + kanallarını bloke ederek gösterir. Ancak bu etki duruma bağımlı bir bloktur. Eğer duruma bağımlı olmayan tipte bir blok olsaydı iletimin toptan ortadan kalkması, yani bir paralizi durumu oluşacaktı. Ancak bizim oluşmasını istediğimiz, patolojik uyarının bloke edilip doğal uyarının güvenle iletildiği ve üretildiği bir durum yaratmaktır. Ayrıca Şekil 6 da gösterildiği üzere durum bağımlı blok şu şekilde gerçekleşir: İstirahat halinde Na + kanalı açılmaya hazır halde beklemektedir. Hücre depolarize oldukça açık hale geçer ve bu halden hızla inaktif denilen diğer bir kapalı hale potansiyel bağımlı olarak, belli bir zaman sabiti ile kayar. Na + kanalı büyük bir glikoprotein kompleksinden oluşmuştur ve durumlar arasında geçişler yaparken bu kompleksin yapısı değişime uğrar. Antiaritmikler bu durumlar arasında Na + kanalı üzerindeki reseptörlerine farklı afinite ile bağlanıp blok yaparlar. İlacın reseptörden ayrılıp tekrar kanalın uyarılabilir hale geçmesi için Vm nin repolarize olması ve belli bir süre böyle kalması gerekecektir. Eğer antiaritmiğin istirahat halindeki kanala afinitesinin az, açık ve inaktif duruma daha fazla olduğunu kabullenip, ortamda istirahat anında yeterli blok oluşturmayacak derişimde ilaç olduğunu varsayılırsa uyarı geldiğinde istirahat anında blokörle bağlı olmayan kanallar hızla açılacak, AP oluşturulabilecektir. Çünkü istirahat halindeki kanal proteinini antiaritmik ilacın afinitesi düşük yani blok yapıcı etkisi hemen hemen yoktur. Kanalların açık duruma geçmesiyle kanal proteini yapısını değiştirir. Bu durumdaki kanala afinitesi yüksek olan ilaç reseptörlerine bağlanıp blok oluşturur. Doğal olarak bu kanallar inaktif durumda da ilaçla bağlı olarak bulunacaktır. Uyarı geçince hücre repolarize olur ve kanal inaktif durumdan istirahat durumuna geçer. TABLO 1. Vaughn Williams sınıflaması. Erken ventriküler kasılma T dalgası ŞEKİL 5. Torsades de pointes in EKG kaydı. I. Sodyum kanalını bloke edenler (Harrison modifikasyonu) IA. Kinidin, prokainamid, disopiramid IB. Lidokain, tokainid, meksiletin IC. Enkainid, lorkainid, felkainid II. -Adrenerjik reseptör blokörleri Propranalol, satolol, esmolol III. Repolarizasyonu uzatıp, membran cevabını azaltanlar Amiodoron IV. Kalsiyum kanallarını bloke edenler Verapamil, diltiazem V. Dijital glikozidleri Digoksin

39 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLİ İLAÇLAR Gelen uyarı 2Hz 2Hz 1Hz Normal kalp kası Antiaritmik etkisi Antiaritmik etkisi Çıkan cevap 2Hz 1Hz 1Hz ŞEKİL 6. Kullanıma bağımlı blok. Sağ taraf: İlacın hücrenin uyarı kasılma siklusunun farklı dönemlerinde Na + kanalına bağlanma ve blok geliştirme oranı. Beyaz çubuk ilacın bağlanmadığı, boyalı çubuk bağlandığı Na + kanalı popülasyonunu gösterir. Sol taraf: Farklı hızda uyaranın normal ve antiaritmikle tedavi edilmiş kalpte oluşturacağı yanıtların temsili karşılaştırılması. Bu da ilacın reseptörden belirli bir zaman sabiti ile çözünmesini sağlar. Kanalın ikinci bir uyarıya yanıt verebilmesi için hem inaktivasyonun kalkması hem de ilacı çözünmesi gerekir. Bu işlem belirli bir zaman sabiti ile gerçekleştiğinden yeterli süre dinlenmeden hücreye gelen uyarılar yayılan AP çıkartamıyacakları için iletilmezler. Diğer bir deyimle uyarı iletim hızı ilacın inaktif kanaldan çözünme hızıyla orantılı olarak uzar. Antiaritmikler duruma bağımlı blok yaparak normal hızdaki uyarıya yanıt verirken anormal otomatiklik ve tetiklenmiş aktivite nedenli uyarıları bloke ederler. Gerçekten de antiaritmiklerin kanal proteinine afiniteleri durum bağımlıdır. Ancak bu gruptan bazı ilaçların Na + kanal bloke edici etkisi yanında yavaş K + kanallarını bloke edici etkisi de vardır (kinidin ve prokainamid gibi). Bu kanalların aktivitesi AP repolarizasyonundan sorumludur. Blokajın AP devam süresini uzatması beklenir. Gerçekten de bu tip antiaritmikler AP devam süresini ve ERD yi uzatırlar. K + kanalı blokajı tekrarlayıcı aritmilerin ve anormal otomatikliğin tedavisinde yeni bir yaklaşım olarak gözükmektedir ancak selektif olarak kardiyak K + kanallarını bloke eden bir ilaç klinik kullanıma girmemiştir. İleride bu nitelikteki ilaçların ayrı bir antiaritmik olarak gruplandırılması kuvvetle olasıdır. Na + kanallarını bloke eden antiaritmikler bazen kendileri de aritmi çıkarabilirler. Örneğin atriyal flaterde bu grup ilaçlar ileti hızını düşürerek atriyal flater hızını azaltırlar ancak atriyal hız 300/dak dan /dak ya düşünce ventriküle geçiş oranı 4:1 den 2:1 e yükselebilir. Bu durumda nispeten daha az önemli olan atriyal taşikardi önlenirken, çok ciddi bir ventriküler taşikardi çıkartılmış olur. İleti yavaşlaması ayrıca girişken dalganın dolaşabilmesi için uygun bir ortam hazırlar ve bu tercih edilen bir durum değildir. Kinidin, flekainid ve propafenon gibi vagolitik etkileri de olan antiaritmikler kullanırken bu tür istenmeyen etkilere karşı hazırlıklı olmak gerekmektedir. Kinidin Atriyal fibrilasyon, atriyal ve ventriküler erken kasılmalar ve ventriküler taşiaritmilerin tedavisinde kulanılan klasik bir antiaritmiktir. Antiaritmik etki ilacın D-izomeri olan kininin sıtma tedavisinde kullanılırken atriyal fibrilasyonu çözmesiyle tanınmıştır. Bir alkoloid olan kinin Cinchona bitkisi kabuklarından elde edilir. Bu ekstrede kininle birlikte kinidin ve kininkoin bulunur. Bu aktif maddelerden kinindin antiaritmik etkisi en fazla olanıdır. Kinidinin antiaritmik etkisi, direkt olarak kalp hücrelerinin elektrofizyolojik özelliklerini etkilemesi, indirekt olarak -adrenerjik blokaj ve vagolitik etki yaratmasının ortak sonucu ile ortaya çıkar. Kinidin kardiyak Na + kanallarını açık durumdayken iken bloke eder. Bloktan kurtuluş yaklaşık 3 saniyelik bir zaman sabiti ile gerçekleşir. Ayrıca bir kısım K + kanalı da kinidin tarafından bloke edilir. İlk etki nedeniyle uyarı eşiği artar ve otomatiklik baskılanırken ikinci etki nedeniyle AP devam süresi ve ERD uzar. Direkt etkiler atriyal ve ventriküler hücrelerde etkisini gösterirken, vagolitik etki AV düğümde hakim olur ve AV iletim hızı artabilir. Bunun nedeni normalde vagal tonüsün AV ileti hızını kontrol ediyor olmasıdır. AV nodal geçişin hızlı olduğu aritmilerde dikkatli kullanılmalıdır. Kinidin tedavisi sıklıkla diyareye yol açar. Bu bazı durumlarda hipopotasemi ve torsades de pointes e yol açabilir. Trombositopeniye yol açabilecek immünolojik rahatsızlıklar, hepatit, kemik iliği depresyonu ve sistemik lupus eritematozus benzeri durumlar gelişebilir. Bu etkiler genellikle ilacın plazma düzeyi ile ilişkili değildir. EKG de QT uzamasına yol açabilir, torsades de pointes çıkabilir. Plazma düzeyi yükseldikçe Na + kanalı blokajı belirginleşir ve ventriküler taşikardiler çıkabilir. Ayrıca kinidin kalp yetmezliğini ve ileti sistemindeki bloğu artırabilir. Oral yolla iyi emilir, plazma proteinlerine %80 oranında bağlanır. Karaciğerde metabolize olur ve metabolitlerin bazıları aktiftir. Alınan ilacı %20 si böbreklerden değişmeden atılır. P450 sistemi ilacın yıkımında önemli olduğundan bu sistemi bloke eden veya indükleyen ilaçlarla beraber kullanılırken doz ayarlanmalıdır. Ayrıca digoksin ve dijitoksinin klirensini azalttıklarından bu ilaçlarla beraber kullanıldığında bu ilaçların dozu azaltılamalıdır. İlacın kullanımı esnasında ilaç plazma derişimini 2-5 g/ml düzeyinde tutulmalıdır. Hem ilaç hipopotasemiye yol açtığından hem

40 ANTİARİTMİK İLAÇLAR 432 de hipopotasemi yan tesirleri belirginleştirdiğinden plazma K + düzeyi sıkı takip edilmelidir. Kinidin oral bir antiaritmik olarak kabul edilmelidir ancak çok nadiren i.v. ve i.m. olarak da kullanılabilir. Başlangıçta 200 mg lık doz her 6-8 saatte bir tekrarlanır, daha sonra doz artırılarak serum düzeyi 2-5 g/ml düzeyinde tutulur Prokainamid Uzun süre lokal anestezik olarak kullanılmıştır. Elektrofizyolojik etkileri kinidine benzer ancak, vagolitik ve -adrenoseptör bloke edici etkisi yoktur. Hem oral hem de i.v. yolla kullanılabilmesi kinidine üstünlük sağlar ancak uzun süren tedavi sıklıkla ilaca bağlı istenmeyen etkiler nedeni ile kesilmek zorunda kalır. Ayrıca hızlı eliminasyonu nedeniyle oral doz 3-8 kez tekrarlanmak zorundadır. Bu durum ilacın kullanılabilirliğini kinidine göre düşürür. Kalp hücrelerinde Na + ve K + kanallarını bloke ederek etkisini gösterir. Metabolitleri Na + kanalarını etkilemezken K + kanallarını bloke edebilirler. Ayrıca uzun süreli tedavilerde aktif metabolit derişimi serum prokainamid derişimini geçip uzamış refrakter dönem ve QT periyoduna neden olabilir. Ayrıca ganliyon blokajı yapıp hipotansiyona yol açabilir. Prokainamid yüksek dozda hipotansiyon ve ileti hızında belirgin bir azalmaya yol açabilir. Bulantı, dozla ilişkili olarak çıkabilen diğer bir istenmeyen etkidir. Dozdan bağımsız olarak ölümcül aplastik anemi ve uzun süreli tedavilerde lupus benzeri tablo gelişebilir. Miyastenik hastalarda durumu ağırlaştırabileceğinden kullanılması tavsiye edilmez. Prokainamid oral yola iyi emilir. Plazma proteinlerine bağlanması bireysel farklılıklar gösterebilir. Eliminasyonu hızlıdır (t 1/2 = 3-4 saat). Bu işlem hem böbreklerden direkt atılma hem de karaciğerde N-asetilasyon yoluyla metabolize olmasıyla gerçekleşir. İlacın hemen yarısı değişmeden böbreklerden atıldığından böbrek hastalarında ve ilacın kalan kısmı karaciğerde asetillendiğinden yavaş asetilleyici bireylerde ilacın dozu serum düzeyi takip edilerek ayarlanmalıdır (4-8 g/ml). Yükleme dozu olarak 1 g i.v. infüzyonla yaklaşık 1 saatte verilir, daha sonra 1-4 mg/dak hızında devam edilir. p.o. yola mg 3-4 saatte bir tekraralanır Disopiramid Etkisi kinidine benziyen ancak yan tesirleri daha az olan bir antiaritmik elde etmek için geliştirilmiş bir moleküldür. Atriyal fibrilasyon ve flaterde normal sinüs ritminin temini için kullanılır. Elektrofizyolojik etkileri kinidine benzer ancak antikolinerjik (vagolitik) etkisi daha belirgindir. Ayrıca kinidin gibi AP devam süresini uzatmaz ve -adrenoseptörleri bloke etmez. Ancak kinidinle gözlenen bazı yan etkiler gözlenmezken güçlü antikolinerjik etkisi nedeniyle bazı ek yan tesirler çıkabilir. Glokom, kabızlık, ağız kuruluğu, idrar retansiyonu ve prostatizm bunlar arasındadır. Kalp yetmezliğini belirginleştirici etkisi kinidine göre daha fazladır. Oral yolla iyi emilir %25 i ilk geçiş etkisine maruz kalır. Plazma proteinlerine %15 oranında bağlanır. İlaç hem karaciğerde metabolize olarak hem de değişmeden böbreklerden atılarak (%50) vücuttan uzaklaştırılır. Bu yüzden böbrek ve karaciğer hastalıklarında doz azaltılırken, hapatik mikrozomal enzimleri indükleyebilen ilaçlarla birlikte kullanıldığında doz artırılmalıdır. Kalp yetmezliğine yol açabileceğinden bu tür hastalarda ve ileti bloklularda kullanılmamalıdır. p.o. yolla kullanılır mg her 6 saatte bir tekrarlanmalıdır. Pirmenol Ventriküler erken kasılmaları ve taşikardileri önlemek üzere geliştirilmiş yeni bir ajandır. Etkisi kinidine benzer, kardiyak hızlı Na + kanallarını bloke ederek etkisini gösterir. Ağız yoluyla iyi emilir ve plazma proteinlerine %80-90 oranında bağlanır. Vücuttan renal metabolizma ve atılım yolu ile uzaklaştırılır. Pirmenol ejeksiyon fraksiyonunda azalmaya yol açtığından kalp yetmezliğinde kullanılmamalıdır. Fenitoin 1930 lardan itibaren antikonvülsan olarak kullanılmasına rağmen, antiaritmik olarak 1950 lerde kullanılmaya başlanmıştır. Etkisini inaktif kardiyak Na + kanallarını bloke ederek gösterir. Ventriküler aritmilerin akut ve kronik tedavisinde ve dijital intoksikasyonunda kullanılır. Bloktan kurtulma hızlıdır, bu yüzden QRS genişlemesi gözlenmez veya azdır. Tedavi dozlarında sinüs düğümü ve atriyal kalp kası hücrelerinde belirgin bir etki gözlenmez. Ancak, AV düğümü hücrelerinde hem AP devam süresi hem de ERD yi kısaltır. Bu dijital etkisine ters bir etkidir ve tetiklenen ventriküler otomatikliği söndürür. Benzer bir etki His- Purkinje sisteminde de gözlenir. Dijital etkisi veya hipoksinin yarattığı membran yanıtındaki düşüşü fenitoin normale döndürerek etkili olur. Fenitoin oral yolla iyi emilir ancak doyurulabilir bir ilk geçiş etkisine uğrar. Bu nedenle ufak doz artışları serum düzeyinde umulmadık artışlara neden olabilir. Doz-derişim ilişkisi karmaşıktır. Plazma proteinlerine %80-90 oranında bağlanır. Bu yüzden aspirin, sülfonamid ve fenilbutazon gibi ilaçlarla artmış bilirubin düzeyi ilacın plazma proteinlerine bağlanmasını azaltıp serbest fraksiyonunu arrtıracağından, doza bağımlı istenmeyen etkiler daha sıklıkla çıkabilir. Fenitoin büyük oranda karaciğerde metabolize olur. İzoniazid ve simetidin gibi ilaçlar fenitoinin metabolik hızını azaltırlar. İlacın kendisi hepatik mikrozomal enzimleri indükleyebildiğinden kinin, meksiletin, dijitoksin, östrojenler, teofilin ve D vitamini metabolizmasını artırabilir. Bu nedenlere ve ilacın karmaşık doz-derişim ilişkisi nedeniyle doz ayarlaması güçtür. Takibinde serum serbest ilaç derişimi (10-20 g/ml) belirlenerek doz ayarlanmalıdır. Nistagmus, ataksi, bulantı, kusma, hiperglisemi, deri döküntüleri, dermatit, ateş, hepatit, diş eti hipertrofisi, lenfoid hiperplazisi, asistol ve aritmiler ilaca bağlı yan etkiler arasındadır. Parahidroksilasyon enzimleri eksik bireylerde doza bağlı yan etkiler daha kolay gözlenir. Ayrıca fötal anomalilere yol açabileceğinden gebelerde kullanılmamalıdır. Fenitoin oral yolla her 8 saatte 100 mg verilmek suretiyle kullanılır. i.v. formülasyonları mevcut olsa da çok az kulanılır. i.m. uygulama güvenilir olmayan emilimi nedeniyle tercih edilmez. Lidokain Bir lokal anestezik olan lidokain 1950 lerden itibaren ventriküler aritmilerin tedavisinde kullanılmaktadır. İlacın oral biyoyararlanımı çok düşük olduğundan sadece i.v. infüzyon yoluyla kullanılır. Koroner bakım birimlerinde ventriküler fibrilasyon riski olan hastaların tümünde kullanılmasıyla fibrilasyon insidansı azlmıştır. Ancak, paradoks olarak hastaların yaşam süresi uzamamıştır. Bu yüzden hastalara rutin olarak uygulanması önerilmez. Etkisini kalp hücrelerindeki hızlı Na + kanallarını açık ve inaktif durum-

41 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLİ İLAÇLAR dayken bloke ederek gösterir. Bloktan kurtuluş hızlıdır. Bu nedenle lidokainin etkisi depolarize olmuş veya hızlı atan hücrelerde daha belirgin olarak gözlenir. Atriyal aritmilerde etkisizdir. His-Purkinje sisteminde AP devam süresi ve membran yanıtlılığı azalır, faz 4 depolarizasyon eğimi ve spontan depolarizasyonlar baskılanır. EKG de belirgin bir değişiklik gözlenmez. Oral alındığında iyi absorbe olmasına rağmen ilk geçiş etkisine uğradığından biyoyararlanımı düşüktür. i.m kullanılması için doz rejimleri geliştirilmişse de iv infüzyonla kullanılması en uygun olan yoldur. Karaciğerde metabolize olur, metabolitleri inaktif olamasına rağmen Na + kanalındaki reseptör için ana ilaçla ya-rışabilir ve etkinliğini azaltabilirler. Gerçekten uzun süreli uygulamada, lidokainin tedavi etkinliği azalır. i.v. uygulama ile ilaç verildiğinde derişim-zaman eğrisi iki bölümlü modele uyar. Dağılım fazı zaman sabiti 20 dakika kadardır. Eliminasyon yarı ömrü ise 2 saat civarında gerçekleşir. Bu yüzden sabit serum düzeyi elde etmek için yükleme dozu verilmesi veya uzun süre (yaklaşık 7 saat) sabit infüzyona devam edilmesi gerekir. i.v. uygulamada önce yükleme dozu (1 mg/kg 1-3 dakika içinde) verilir, daha sonra bu daha yavaş hızda 5 dakika aralıkla tekrarlanabilir. Ancak bir saat içinde verilen toplam miktar mg ı geçmemelidir. Serum lidokain düzeyi için tedavi aralığı 1-5 g/ml dir. Bunun üzerine çıkıldığında bilinç bulanıklığı, tikler, parestezi, konuşma bozukluğu, baş dönmesi, kulak çınlaması, psikoz, solunum depresyonu, konvülsiyon nöbetleri, ağır bradikardi, sinüs arresti ve AV nodal blok oluşabilir. Karaciğer hastalıklarında, epilepsi hikayesi olanlarda, kalp bloklularda, lokal anesteziklere hipersensitif bireylerde kullanılmamalıdır. Hepatik P450 sistemi ile etkileşen ilaçlar lidokain metabolizmasını da etkilerler. Bu gibi ilaçlarla beraber kullanıldığında ayrıca, karaciğer ve böbrek hastalıkları olan bireylerde doz buna göre ayarlanmalıdır. İlaç i.v. infüzyonla kullanıldığından karaciğer kanlanmasının bozulduğu konjestif kalp yetmezliği gibi durumlarda eliminasyon hızının azalabileceği mutlaka göz önüne alınmalıdır. Tokainid Lidokainin primer amin analoğudur. Etki mekanizması ve tedavi spektrumu lidokaine benzer. Lidokainden farklı olarak oral alındığında ilk geçiş etkisine maruz kalmadığından oral biyoyararlanımı çok yüksektir. Plazma yarı ömrü 14 saattir. Kabızlık, bulantı, kusma, karın ağrısı, iştahsızlık gibi istenmeyen etkilere yol açsa da güvenilirliği lidokainden fazladır. Ciddi hemodinamik ve santral sinir sistemi (SSS) kaynaklı istenmeyen etkiler çok nadirdir. Bazı aşırıduyarlılık reaksiyonları, pulmoner fibrozis ve kemik iliği depresyonuna yol açabilir. Bu yüzden uzun süreli tedavide düzenli olarak kan sayımı yapılmalıdır. Tedavi etkinliği lidokainle çakışır bu yüzden i.v. lidokain infüzyonuyla tedavi edilen hastaların idame tedavisinde kullanılır. Ciddi yan etkileri nedeniyle birinci seçenek olarak düşünülmemesi gereken bir antiaritmiktir. Meksiletin Elektrofizyolojik etkileri lidokain ve tokainide benzer. Ancak lidokainden farklı olarak atriyal hücrelerde de etkilidir ve yavaş atan hücrelerde de etkisi gözlenir. Ağız yoluyla alındığında iyi emilir. Karaciğerde yaklaşık %90 oranında metabolize olurken %10 u değişmeden böbreklerden atılır. Terapötik aralığı dardır. Yan etkileri doza bağlı olarak ortaya çıkar. İnce tremorla başlayıp ataksi, kendini kötü hissetme, hafiflik, nistagmus, parestezi, bulanık görme, konuşma bozukluğu, bulanıklık, pisikoz ve epilepsi nöbetleri çıkabilir. Varolan ileti bozukluğunu artırabilir ve sinüs bradikardisine neden olabilir. Yüksek dozda i.v. yolla verildiğinde hipotansiyon geliştirebilir. Yan etkilerinin çokluğu ve ciddiliği nedeniyle doz ayarlaması çok iyi yapılmalıdır. İlacın büyük kısmı karaciğerde metabolize olduğundan karaciğer hastalarında kullanılmaması gerekir. Ayrıca doza bağımlı istenmeyen etkilerden kurtulabilmek için küçük dozlarda kinidinle birlikte kullanılabilir. Flekainid Etkisini Na + kanallarını bloke ederek gösterir. Bloktan kurtuluş uzun süre gerektirir. Yapısal bozukluğun olmadığı ventriküler aritmilerde ve atriyal fibrilasyonu normal sinüs ritmine döndürmek için kullanılır. Ancak uzun süreli tedavide mortaliteyi artırdığı saptanmıştır. Bunu ölümcül aritmileri indükleyerek yaptığı sanılmaktadır. Bu yüzden enkainid ve lorkainid gibi benzerleri ile birlikte bugün tercih edilen bir antiaritmik değildir. Moriksizin Bir fenotiazin anoloğu olup ventriküler aritmilerin tedavisinde kullanılır. Etkisini kardiyak Na + kanallarını bloke ederek yapar. Miyokard infartüsü geçirenlere verilmesi mortaliteyi artırır ve kronik tedavi yaşam süresini uzatmaz. Bu yüzden pek tercih edilmemesi gereken bir antiaritmiktir. Propafenon Supraventriküler aritmilerin sinüs ritmine döndürülüp idamesinde kullanılır. Etkisini kardiyak Na + kanallarını bloke ederek gösterir. Bloktan kurtuluş yavaştır. Ayrıca K + kanallarını da bloke eder. Rasemik yapıdaki ilacın pozitif izomeri aynı zamanda -blokör etkiye sahiptir. İlaç karaciğerden geçerken ilk geçiş etkisine maruz kalır. Oluşan metabolit propafenon kadar etkili Na + kanal blokörüdür. Ancak -blokör etkisi daha güçlüdür. Metabolik enzimler ırk farklılığı gösterdiğinden antiaritmik tedavi dozunu, semptomatik -blokaj yapmadan tutturabilmek zordur. Bu durum ilaçla ilgili en büyük sakıncayı oluşturmaktadır. KALSİYUM KANAL BLOKÖRLERİ Diğer bir grup antiaritmik ise etkilerini kalp hücrelerindeki Ca 2+ kanallarını bloke ederek gösterirler. Kalp hücrelerinde birden fazla Ca 2+ kanalı vardır, ancak bu antiaritmikler L tipi voltaja bağımlı Ca 2+ kanalını seçici olarak bloke ederler. Ca 2+ un hücresel fonksiyonlardaki yeri çok önemli olduğundan bu tür ilaçlar hemen tüm vücut hücrelerinde belirli bir etki çıkartma potansiyeline sahiptirler. Ancak her dokuda farklı afiniteyle reseptörlerine bağlanırlar dolayısı ile grupların farmakodinamik etkinliği organlar arasında farklılıklar gösterebilir. Dihidropiridinler (nifedipin gibi) hipertansiyon ve anjina pektoris tedavisinde kullanılmasına karşın antiaritmik olarak etkisizdir. Bu durum ilacın tedavi dozlarında, seçici olarak damar düz kasındaki Ca 2+ kanallarını bloke etmesi nedeniyledir. Bu gruptan antiaritmik olarak kullanılanlar benzodiazepinler (diltiazem gibi), fenilalkilaminler (verapamil gibi) ve bepridildir. Bu ilaçlar

42 ANTİARİTMİK İLAÇLAR 434 da damar düz kasında dihidropiridinlerden daha az etkilidir. Ca 2+ kanalı blokajı ile oluşan antiaritmik etki AV iletinin yavaşlaması veya bloğu şeklinde karşımıza çıkar. Bu durum AV düğümün yer aldığı tekrarlayıcı taşiaritmilerde çok iyi bir tedavi stratejisi oluşturur. Ayrıca ventriküler atım hızı da yavaşlar. Ancak bu grup antiaritmikler özellikle i.v. yolla verildiklerinde hipotansiyona yol açabilirler bu da tercih edilmeyen bir durumdur ve altta yatan ventriküler yetmezliği artırabilir. Diğer vazodilatörler ve -blokör ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdırlar. Verapamil Etkisini kalpteki Ca 2+ kanallarının bir bölümünü bloke ederek yapar. Antiaritmik dozda bu etkisi belirginken daha yüksek dozlarda kullanıldığında diğer dokulardaki Ca 2+ kanallarını da bloke edebilir. i.v. yolla bolus tarzda verildiğinde kan basıncı düşer, atım hızı azalır, periferik damar direnci (PDD) düşer ve miyokardiyal kontraktilite azalır. Ancak bu etkiler geçicidir ve uzun sürmez. Paroksismal atriyal taşikardide, AV nodal tekrarlayıcı tipteki veya AV nodal anormal ileti bozukluğu (WPW sendromu) nedeniyle olan aritmilerin tedavisinde kullanılır. Ayrıca atriyal fibrilasyon ve flaterde ventriküler yanıtı azaltır. Genelde iyi tolere edilir. Baş ağrısı, bulantı, güçsüzlük ve deri reaksiyonları oluşabilir. Ancak bu tür şikayetler tedavinin kesilmesini gerektirmez. Bazı durumlarda fatal olabilecek türde atriyal fibrilasyon hastalarında ventriküler hız bir anda artabilir veya belirgin bir hipotansiyon ve asistol oluşabilir. Bu etkiler genellikle i.v. veriliş tarzında ortaya çıktığından hasta monitorize edilmeli ve resisütasyon için hazırlık yapıldıktan sonra ilaç uygulanmalıdır. Bu yolla 5-10 mg yavaşça verilir. p.o. yolla 100 mg her 8 saatte bir tekrarlanarak uygulanır. -ADRENERJİK RESEPTÖR BLOKÖRLERİ -adrenerjik uyarı kalp hücresinde Ca 2+ kanallarının inaktivasyonunu yavaşlatarak Ca 2+ akımını büyütür. Ayrıca repolarizan K + akımı ve ritim akımlarını güçlendirir. Ancak patofizyolojik koşullarda ard-potansiyeller oluşturup aritmilere yol açabilir. Özellikle miyokard infarktüsü ve diüretik alımının sözkonusu olduğu durumlarda serum K + düzeyinin düşmesi bu tür aritmileri provake eder. Bu grup ilaçlar kalp hücrelerine Ca 2+ yüklenmesini önlerler ve ard-potansiyel oluşumunu baskılarlar. -blokör tedavisinin yarattığı önemli bir etki AV düğümde iletiyi yavaşlatmalarıdır. Bu yüzden AV düğümün katıldığı tekrarlayıcı tipteki aritmilerde, ventrikül yanıtını kontrol etmek için kullanılırlar. Gruptan bazı ilaçların deneysel koşullarda hızlı Na + kanallarını bloke ettiği gösterilmişse de antiaritmik etkiye katkısı kuşkuludur. Bazı Na + kanal blokörü antiaritmikler yavaş yanıtlar geliştirip ard-potansiyel oluşumuna yol açabilirler. -blokörler bu tür aritmileri atım hızını yavaşlatıp bir sonraki uyarıya kadar Na + kanallarının inaktivasyondan kurtulmaları için yeterli süre sağlamak koşuluyla çözerler. -blokörler aslında geniş bir gruptur ve birçoğu antiaritmik etki gösterebilir ancak satolol, esmolol ve propranolol antiaritmik olarak en çok kullanılanlardır. Ancak -blokör tedavisi baygınlık, bronkospazm, impotens, kalp yetmezliğinde artış, periferik damar hastalıklarında artış ve bazı diyabetik rahatsızlıklara yol açabilir. Ayrıca feokromasitoma gibi durumlarda, ancak -reseptör bloke edici ilaçlarla birlikte kullanılmalı ve ilacın aniden kesilmesi ile bazı kardiyovasküler rahatsızlıklarda tekrarlamalara yol açabileceği düşünülmelidir. Sotalol Seçici olmayan tipte bir -adrenoreseptor antagonistidir. Rasemik bir karışımdan oluşmuştur. -blokör etkinin yanında bir grup kardiyak K + kanalını da bloke ederler. Karışımdaki her iki madde K + kanallarını eşdeğer güçte bloke ederler. Sotalol AP devam süresini uzatır, otomatikliği azaltır, AV refraktörlüğü uzatır. İlacın büyük kısmı değişmeden böbreklerden atıldığından renal hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Ayrıca hipopotasemik bireylerde sotalol erken tipte ard-potansiyeller ve tetiklenmiş aktiviteye yol açabilir. Bu yüzden sotalol tedavisi esnasında serum K + düzeyi sıkı kontrol edilmelidir. Esmolol Yeni kardiyoselektif bir ajandır. Hızla eritrositlerdeki esterazlarca metabolize olduğundan -blokajın acilen tercih edildiği durumlarda damar yoluyla uygulanabilir. Atriyal hızın arttığı durumlarda AV geçişi kontrol etmek için kullanılır. i.v. infüzyonla 500 mg/kg/dak hızında uygulanarak aritmi kontrol altına alınır ve 100 mg/kg/dak hızda i.v. infüzyonla idame tedavisi yapılır. Propranalol Selektif olmayan tipte bir -blokör ilaçtır. Birçok -blokör antiaritmik etkiye sahip olmasına karşın propranalol belki de en çok kullanılandır. -blokör etkinin yanında Na + kanallarını bloke ettiği gösterilmiştir. Ancak bu etki yüksek dozda kullanıldığında ortaya çıktığından, antiaritmik etkiye katkısı şüphelidir. i.v. yolla 1-3 mg verilebilir. p.o. uygulandığında her 8 saatte bir mg dozunda tekrarlanmalıdır. DİĞER ANTİARİTMİKLER Antiaritmik etki başka bir tedavi etkinliği olan birçok ilacın etki spektrumuna girer. Bunlar birbirinden kimyasal yapı ve temel farmakodinamik etkileri nedeniyle farklılıklar gösterirler. Bu durumda yukarıda tartışıldığı gibi bir temele dayalı sınflandırma yapmak uygun değildir. En uygunu bu ilaçları bireysel olarak tartışmak olacaktır. Bu ilaçlar arasında bretilyum, amiodaron, adenozin, magnezyum ve dijitaller bulunur. Bretilyum Aslında antihipertansif olarak geliştirilmiş bir kuvarterner amonyum bileşiğidir. Noradrenalinin re-uptake i ile etkileşerek adrenerjik nöronları bloke eder. Bu indirekt etkisine ek olarak kardiyak AP devam süresini uzatır. Antiaritmik etkisinden her iki etki birlikte sorumludur. Başlıca ventriküler fibrilasyonda ve diğer antiaritmiklerle kontrol

43 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLİ İLAÇLAR edilemeyen aritmilerin tedavisinde kullanılır. AP devam süresini uzatıcı etkisi normal purkinje hücrelerinde iskemik hücrelere göre daha belirgindir. İskemik hücrelerde AP devam süresinin zaten uzamış olduğu düşünülürse bretilyum repolarizasyon zamanındaki heterojeniteyi ortadan kaldırıyor olabilir. Bu etkisi muhtemel olarak K + kanallarının blokajıyla gerçekleşir. Bretilyumun Na + kanalları ile etkileşmediği ayrıca, otamatikliği etkilemediği bilinmektedir. Ancak başlangıçta noradrenalin salıverilmesine yol açabileceğinden atım hızında geçici bir artış gözlenebilir. Yine benzer bir nedenle AV düğümde geçiş hızı artabileceğinden atriyal fibrilasyonda kullanılmamalıdır. Bretilyum ventrikül kasının fibrilasyon eşiğini artırır. Bu etki hem sağlıklı hem de iskemik hücrelerde aynı ölçüdedir ve diğer antiaritmiklerle elde edilenden daha belirgindir. Yan etkilerinin çoğu, kullanım sırasında ortaya çıkan anlık noradrenalin salıverilmesi ile ilgilidir. İlacın uygulanmasıyla kan basıncı ve atım hızı yükselebilir. Ancak hemodinamiği bozuk hastalarda bunun tam tersi ortaya çıkar. Bu yüzden hipotansiyon ilacın kullanımıyla ilgili daha önemli bir problem olarak sıkça gözlenir. Artan ketakolamin salıverilmesi anksiyete, panik, kızarma, göğüs ağrısı, baş ağrısı ve anjina pektorise neden olabilir. İlacın oral emilimi yetersizdir. Bu nedenle daha çok i.v. yolla uygulanır. i.v. uygulamada ilacın antiaritmik etkisi yaklaşık iki saatlik bir gecikme ile ortaya çıkar. Ancak antiaritmik etkisi çok kuvvetlidir. Bretilyum diğer ilaçlara dirençli ventriküler fibrilasyonların %70 ini çözer. Ventriküler taşikardi ve erken kasılmaları kontrol altına alabilmesi için daha uzun süre (6-8 saat) kullanılması gerekir. Aortik stenoz ve pulmoner hipertansiyonlularda kullanılması önerilmez. Hemen tamamı böbreklerden değişmeden atılırken az bir kısmı karaciğerde metabolize olur. i.v. infüzyonla mg dakikada yüklendikten sonra infüzyon hızı 1-4 mg/dak olacak şekilde ayarlanmalı ve bu şekilde idame edilmelidir. Magnezyum i.v. yolla 1-2 g MgSO 4 uygulaması tekrarlayıcı torsades de pointes epizodlarını önler. Bu etki serum magnezyum derişimi düşük veya normal bireylerde aynıdır. Etki mekanizması kesin olarak bilinmemektedir. Ancak Ca 2+ akımlarının yol açabileceği erken ard-potansiyelleri önlüyor olabilir. Oral magnezyum tedavisinin antiaritmik etkinliği yoktur. Bazı çalışmalar magnezyum tedavisinin akut miyokard infarktüsü vakalarında yaşam süresini uzattığını bildirmektedir. Buna karşın uygulanan magnezyumun farmakokinetiği ve etkinlik süresi hakkında henüz yeterli bilgi mevcut değildir. Amiodaron Yapısal olarak tiroid hormonlarına benzerliği olan bir antiaritmiktir. Yüksek derecede lipofilik bir molekül olduğundan birçok dokuda birikir ve vücuttan atılımı çok yavaş gerçekleşir (t 1/2 = gün). Bu yüzden yan etkileri sözkonusu olduğunda ilacı vücuttan uzaklaştırmak günler haftalar alır. Bazı etkileri bretilyuma benzer; miyokardiyal liflerde repolarizasyonu yavaşlatır ve ventriküler fibrilasyon eşiğini artırır. Atriyal ve ventriküler taşiaritmilerin tedavisinde kullanılır. Amiodaronun etkileri karmaşık ve çeşitli olduğundan antiaritmik etkiden hangisinin sorumlu olduğu kesinlik kazanmamıştır. Amiodaron Na + kanallarını inaktif durumda bloke eder. Bloktan kurtuluş hızlıdır. Bunun yanında Ca 2+ akımları ile bir grup K + akımlarını da bir ölçüde bloke ettiği bildirilmiştir. Amiodaron ileti hızını azaltır. Bu etkisini Na + kanallarını bloke ederek veya hücrelerin birbirlerine kenetlenişini henüz bilinmeyen bir yolla etkileyerek yapar. Amiodaron sinüs hızını azaltır, ventriküler, atriyal ve AV nodal ERD yi uzatır. Ventriküler AP devam süresi uzar ve fibrilasyon eşiği artar. Ancak bu etkilerin hangi mekanizmalarla gerçekleştiği henüz kesinlik kazanmamıştır. Korneal mikrodepozitler amiodaron kullanan hemen tüm hastalarda bildirilmiştir. Ayrıca tiroid fonksiyon bozukluğu, pulmoner fibrozis, rahatlık hissi ve ciltte renklenme gibi kalple ilgili olmayan istenmeyen etkilere neden olabilir. Kalpte ise; sinüs bradikardisi, sinoatriyal blok, sinüs arresti, ve miyokardiyal yetmezlik ile periferik vazodilatasyonun yol açtığı hipotansiyon gibi yan etkileri gözlenebilir. İstenmeyen etkiler uzun süren tedavilerde, hem doza hem de tedavi süresine bağlı olarak gelişmektedir. Bu durum ilacın dokuda birikmesi nedeniyle ortaya çıkıyor olabilir. Kronik amiodaron tedavisinde ortaya çıkabilecek en ölümcül yan etki pulmoner fibrozistir. Bu yüzden hasta tedaviye başlarken ve tedavi süresince röntgen filmleri ile takip edilmelidir. Ciddi durumlarda ilaç kesilmeli ve kortikosteroid tedavisine başlanmalıdır. Amiodaronun oral biyoyararlanımı düşüktür (%20-50). Plazma proteinlerine çok sıkı bağlandığı düşünülür ayrıca ilaç lipid dokuda biriktiği için serum düzeyinin saptanması çok anlamlı değildir. Farmakolojik etkilerinin çıkması için minumum 6-8 hafta kullanılmalıdır. Bu arada aritmi bir diğer antiaritmik ilave edilerek kontrol altında tutulur. Karaciğerde metabolize olur. Metabolitleri ana moleküle benzer aktiviteye sahiptir. İlacın birikme özelliği nedeniyle doz rejimi belirlemek ve tedavinin etkinliğini değerlendirmek oldukça güçtür. Ancak mg/gün ile 2-4 hafta tedaviye başlandıktan sonra mg/gün p.o. tedavi genelde uygulanan doz rejimidir. Adenozin Doğal bir nükleoziddir. Tekrarlayıcı tipte supraventriküler aritmilerin akut tedavisinde i.v. yolla kulanılır. Bu etkisini G proteinine kenetli spesifik reseptörlerini uyararak gerçekleştirir. Reseptör uyarımı asetilkolin sensitif bir tür K + kanalını aktive eder. Bu yolla AP kısalır, hücre hiperpolarize olur ve otamatiklik azalır. Ayrıca Ca 2+ akımlarını azaltarak sempatik uyarının yol açtığı aritmileri de önler ve AV düğümde refraktörlüğü uzatır. Adenozin etkisi çok kısa sürer. Bolus uygulama (6-12 mg, i.v.) ile birlikte geçici bir asistol oluşabilir. Bronkospazm ve atriyal fibrilasyon gözlenebilen diğer istenmeyen etkilerdir. Adenozin etkisi bir taşıyıcı üzerinden hücre içine alınmasıyla sonlanır. Bu işlem birçok hücre tarafından gerçekleştirilebileceğinden, etki yapacağı yere (kalbe) ulaşabilmesi için mutlaka bolus tarzda i.v. yolla verilmelidir. Dijital Glikozidleri Aglikon ile şekerlerin kombinasyonundan oluşurlar. Farmakodinamik aktivite aglikondan kaynaklanırken ilacın farmakokinetik özellikleri büyük ölçüde şekerler tarafından belirlenir. Aglikonlar kimyasal olarak safra asitleri ve steroid hormonlara benzerler. Birçok bitki ekstresinde dijital glikozidlerine rastlanabilir. Eski Mısırlılar dan beri tarih boyunca zehir diüretik, emetik ve kardiyotonik olarak kullanılmışlardır. Kalpteki direkt etkilerini hücre membranındaki Na +,K + -ATPaz sistemini bloke ederek yaparlar. Ek olarak bu grup ilaçlar belirgin olarak vagal tonüsü artırır

44 ANTİARİTMİK İLAÇLAR 436 ve kalbi indirekt olarak etkilerler. Dijital glikozidleri AV nodal tekrarlayıcı tipteki supraventriküler aritmilerin tedavisinde kullanılırlar. Direkt etkileri ile dijital glikozidleri kalp hücrelerini depolarize edebilirler. Aslında bu aritmileri provake edebilecek bir durum yaratır. Ancak antiaritmik etkiyi yaratan asıl indirekt yani vagotonik etkileridir. Vagal uyarı biçok kalp hücresinde hiperpolarizasyona yol açar ve AV düğümde iletiyi yavaşlatır. Ayrıca artmış sempatik aktivite baskılanır. Özellikle kalp yetmezliği ile birlikte gözlenen atriyal fibrilasyonda, dijital glikozidleri atriyal hızın ventriküle geçişini azaltmanın yanında, sempatik aktiviteyi düşürerek belki de aritminin gerçek nedenini ortadan kaldırırlar. Ancak dijital glikozidlerinin kendilerinin de bazen gecikmiş tipte ard-potansiyeller ve tetiklenmiş aktiviteye yol açabileceği unutulmamalıdır. Ayrıca ciddi AV bloklar oluşabilir. Bu gibi durumlarda ekstrasistolleri tedavi etmek için fenitoin veya lidokain kullanılabilir. AV bloklar genellikle atropin tedavisine iyi yanıt verir. Ayrıca gerekli durumlarda ilaca karşı geliştirilmiş antikorlar kullanılabilir. Dijital tedavisi alan hastaların kan elektrolitleri özellikle K + iyi takip edilmeli ve fizyolojik sınırlarda tutulmalıdır. Bugün antiaritmik olarak daha çok digoksin kullanılmaktadır. i.v. veya oral yolla kullanılabilir. Oral biyoyararlanımı %70-90 oranındadır. İlacın çoğu metabolize olmadan böbreklerden atılır. Yarı ömrü 36 saattir. Yükleme dozundan (1-1.5 mg) sonra günlük tek doz ( mg) verilerek idame tedavisi yapılır. Kinidin, verapamil, diltiazem, amiodaron, flekainid ve spironolakton gibi ilaçlar digoksin düzeyini değiştirebileceğinden idame tedavisi esnasında digoksin serum düzeyi kontrol edilmeli ve ng/ ml düzeyinde tutulmalıdır. Antiaritmiklerin Kullanımıyla İlgili Genel Prensipler Antiaritmik tedaviye karar vermek gerçekten zor ve sorumluluk gerektiren bir durumdur. Bazı ölümcül aritmi türlerinde çok fazla düşünmeden tedaviye başlamak gerekir. Ancak aritmilerin sadece bir kısmı böyle mutlak ve kesinleşmiş tedavi endikasyonuna sahiptir. Diğer kısım aritmi vakalarında karar vermek, uygun ilaç ve doz rejimini belirlemek gerçekten çok zordur. Antiaritmiklerin kendilerinin de ölümcül potansiyelde aritmilere yol açabileceği düşünüldüğünde durumun ciddiyeti daha da belirginleşir. Ayrıca uzun süreli antiaritmik tedavileri istatistiksel olarak değerlendirildiğinde; beklenenin aksine -blokör ve amiodaron tedavisi dışındakilerin miyokard infarktüsü geçirenlerde mortaliteyi azaltamadığı hatta bazılarını da artırdığı bildirilmiştir (CAST). Tıptaki çağdaş gelişmeler sayesinde, bazı vakalarda aritmi odağının tespit edilip ablasyonu yüz güldürücü neticeler vermiştir. Ek olarak defibrilatör içeren kalp pillerinin üretilmiş ve belli aritmi türlerine karşı başarı ile uygulanmaktadır. Bu tür müdahalelerin antiaritmikler gibi herhangi bir yan etkisi olmayacağından uygun vakalara bu tür tedaviler öncelikle önerilmelidir. Ancak bu gelişmelere rağmen aritmilerin büyük bir kısmı bugün farmakolojik yöntemlerle tedavi edilmektedir. Malesef ideal bir antiaritmik ve doz rejimi henüz mümkün değildir. Bu yüzden buradaki bilgilerde antiairtmiklerin daha çok farmakolojik yönleriyle tartışılmıştır. Her ne kadar doz rejimleri önerilmişse de klinisyenin mutlaka bu konudaki son bilgileri takip etmesi ve tedavi şemasını ona göre ayarlaması gerekmektedir. Ayrıca bu işlemler esnasında aşağıdaki hususlara mutlaka dikkat edilmesi gerekir. Öncelikle altta yatan nedenler aranmalıdır. Hipoksi, iskemi, elektrolit bozuklukları (özellikle hipopotasemi), dijital glikozidleri, teofilin, terfenadin, astemizol, eritromisin ve tiyoridazin gibi ilaçların aritmiye yol açabileceği düşünülmelidir. Hastada bu gibi durumların varlığı ve ilaç öyküsü mutlaka değerlendirilmelidir. Bu yola basit tedaviler veya aritmiye yol açan ilacın değiştirilmesiyle radikal çözümler elde etmek mümkündür. Antiaritmik tedavinin hedefinin iyi saptanması gerekmektedir. Bazı aritmi türleri içn bugün farmakolojik tedavi önerilmez. Hastada yaratmak istediğimiz iyilik halinin bireyler arasında farklılık gösterebileceğini de düşünülmesi gerekir. Bazı bireyler daha az semptom gösterirken diğerleri daha semptomatik olabilirler. Bu durumda bireyin mevcut hemodinamiği çok önemli rol oynar ve iyi değerlendirilmelidir. Taşikardi bazılarında basit çarpıntı hissi uyandırabilirken bazılarında yol açtığı hemodinamik yetmezlik nedeniyle konjesyona yol açabilir. Durumun ciddiyetinden dolayı ikinci durumdaki hastanın taşikardisi mutlaka tedavi edilmelidir. Bu örnek de göstermektedir ki antiaritmik tedaviyi bazı tedavi şemalarına sığdırmak mümkün değildir. Birçok aritmi için birden çok farmakolojik tedavi mümkündür ancak bazı bireylerde mevcut patolojiler nedeniyle bazı ilaçların kullanılmaması gerekir. Bu durumlar titizlikle araştırılmalıdır. Antiaritmiklerin kendilerinin de aritmilere yol açtığı bilinmektedir. Bu durum sıklıkla ilacın dozuyla orantılıdır. Serum ilaç düzeyinin düzenli olarak kontrolü ilaç düzeyinin ayarlanması için çok değerli bir araçtır ve mümkünse mutlaka kullanılmalıdır. Antiaritmik tedavi isminin verdiği izlenimin aksine oldukça karmaşık ve maalesef çok yüz güldürücü olmayan bir uygulamadır. Ancak bu konudaki çalışmalar yeni moleküllerin yakında antiaritmikler arasına katılacağını işaret etmektedir. Diğer taraftan mevcut tedaviler ve aritmilerin nedenleri hakkındaki bilgilerimiz zamanla gelişeceğinden, bu alandaki bilgilerin mutlaka takip edilmesi ve tedavilerin bu bilgilerin ışığında yeniden değerlendirilmesi gerekmektedir. Yararlanılan ve Önerilen Kaynaklar Campbell RWF. Mexiletine. N Eng J Med 1987, 316: Clyne CA, Estes NA, Wang PJ, Moricizine. N Eng J Med 1992, 327: DiFrancesco D. Pacemaker mechanisms in cardiac tissue. Annu Rev Physiol 1993, 55: Funck-Brentano C, Kroemer HK, Lee JT, Roden DM. Propafenon. N Eng J Med 1990, 322: Hohnloser SH, Woosley RA, Satolol. N Eng J Med 1994, 331: Hondeghem LM, Katzung BG. Antiarrythmic agents: the modulated receptor mechanism of action of sodium and calcium channel-blocking drugs. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1984, 24: Mason JW. Amiodorone. N Eng J Med 1987, 316: Roden DM. Risks and benefits of antiarrhythmic drug theraphy. N Eng J Med 1994, 331: Smith TW. Digitalis: mechanisms of action and clinical use. N Eng J Med 1988, 318: Vaughan WEM. Classifying antiarrhytmic actions. J Clin Pharmacol 1992, 32:

45 Bölüm 6.5 Hiperlipoproteinemilerin Tedavisinde Kullanılan İlaçlar Güneş Akgün Koroner kalp hastalığı (KKH) gelişmiş ülkelerde en başta gelen ölüm nedenidir. Kolesterolün, ateroskleroz gelişmesindeki primer rolü, deneysel, klinik, epidemiyolojik ve genetik çalışmalarla tartışma gerektirmeyecek bir şekilde ortaya konmuştur. Yüksek kan kolesterol düzeyinin düşürülmesi ile KKH dan olan ölümler önemli ölçüde azaltılabilmektedir ve KKH riskindeki azalma kolesterolde sağlanan % azalma ile orantılıdır. Kolesterol için normal bir plazma düzeyi verilmesi doğru değildir. İdeal kolesterol düzeyinden bahsedilebilir ve bu da genel toplum için total kolesterolün 200 mg/dl nin altında, düşük dansiteli lipoprotein (low density lipoprotein [LDL]) kolesterolün < 130 mg/dl olmasıdır. KKH veya diğer aterosklerotik damar hastalığı olanlarda ise ideal total kolesterol düzeyi < 160 mg/dl, LDL < 100 mg/dl dir. Bu arada yüksek dansiteli lipoprotein (high density lipoprotein [HDL]) nin > 35 mg/dl ve trigliseridin de < 200 mg/dl olması da ideal hedeflerdir. Yüksek plazma kolesterol düzeyinin düşürülmesi sadece uzun vadede aterosklerotik hastalığın progresyon hızını yavaşlatmak hatta bazı kişilerde aterosklerotik lezyonların regresyonunu sağlamakla kalmayıp ayrıca akut koroner olayların (kararsız anjina pectoris ve akut miyokard infarktüsü) gelişmesini de azaltmaktadır. Yırtılmaya ve akut oklüzyona en fazla eğilimli plaklar damarda sıkı darlık oluşturmayan, büyük bir lipid havuzu ve ince fibröz kapsülü olan aterosklerotik plaklardır. Kolesterol içeriği fazla olan bu yumuşak plaklarda monosit/makrofaj aktivitesi yüksek olup, bunlar salgıladıkları metalloproteinaz gibi enzimlerle ince fibröz kapsülü zayıflatıp yırtılmasına neden olmaktadırlar. Plakta kolesterol havuzu ne kadar büyükse mevcut monosit/makrofaj hücre sayısı da o kadar fazladır. Böylece, tedavi ile plazma kolesterol düzeyinin düşürülmesi plakta lipid birikimini ve makrofaj aktivitesini azaltmakta, aterosklerotik plağı daha dayanıklı bir hale getirmekte, akut koroner olayların gelişmesini önleyebilmektedir. Ayrıca, plazma lipid düzeyinin düşürülmesi ile muhtemelen endotel fonksiyonu da düzelmektedir. Hiperkolesteroleminin endotele bağımlı vazodilatör fonksiyonları bozduğu bilinmektedir. 1 ay süre ile simvastatin tedavisinin hiperkolesterolemik kişilerde ön kol damarlarında asetilkoline olan vazodilatör yanıtta önemli bir artış oluşturduğu gösterilmiştir. Hatta, hiperkolesterolemik kişilerde tek bir LDL kolesterol aferezinin bile endotele bağımlı vazodilatasyonu hemen artırdığı, pletismografi ile yapılan ölçümlerde gösterilmiştir. Bu akut etki nedeni muhtemelen okside LDL nin endotelde nitrik oksit sentezinde oluşturduğu azalma ve inaktivitasyonun, aferez ile okside LDL nin düşürülmesi sonucu azaltılmasıdır. Son zamanlarda yapılan büyük çalışmalarda (4S WOSCOPS, CARE) plazma kolesterol düzeyinin düşürülmesinin hem primer hem sekonder önleme olarak KKH riskini, KKH dan olan ölümleri ve total mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir. Bu çalışmalarda toplam üzerinde hasta alınmış ve herbir çalışma 5 yıl kadar devam etmiştir. WOSCOPS çalışması KKH delili olmayanlarda yapılan plasebo kontrollü primer önleme çalışmasıdır. Burada 40 mg provastatin ile 5 yıllık izleme süresinde LDL kolesterol düzeyinde %26 bir azalma ile KKH ölümlerinde %33 lük, total mortalitede %22 lik bir azalma oluştuğu gözlenmiştir. WOSCOPS çalışması hiperkolesterolemi tedavisinin KKH riskini azaltmadaki önemini ortaya koymuştur. Sekonder önleme yani KKH delili olanlarda, yüksek kolesterol düzeyinin düşürülmesi ise çok daha önemlidir. Çünkü bunlarda ateroskleroz başlamıştır ve risk faktörleri kontrolü yapılmazsa hızla ilerleme gösterecektir. 4S çalışmasında (Scandinavian Simvastatin Survival Study) KKH delili olan hastalar, mg simvastatin veya plasebo şeklinde randomize edilmişlerdir. Simvastatin grubunda 5 yıllık izleme süresinde LDL kolesterol düzeyinde %35 lik bir azalma ile KKH ölümlerinde %42 lik, total mortalitede %30 luk bir azalma meydana gelmiştir. Ayrıca bu grupta koroner revaskülarizasyon gereksinimi (bypass cerrahisi, percutaneous transluminal coronary angioplasty [PTCA]) %37 azalmıştır ve kolesterol düzeyi hafif yüksek olan hastalarda bu tedaviden kolesterol düzeyleri çok yüksek olanlar kadar yarar görmüşlerdir.

46 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLİ İLAÇLAR Hiperkolesterolemi Tedavisinde KKH Bakımından Risk Hesaplanmasının Genel Prensipleri 1. En Yüksek Risk Altında Olan Grup: KKH (anjina pektoris, miyokard infarktüsü, geçirilmiş bypass veya PTCA) veya diğer aterosklerotik damar hastalığı (periferik tıkayıcı arter hastalığı, trombotik felç ve geçici serebral iskemik kriz) delili mevcut hastalar. Bunlarda ateroskleroz zaten başlamıştır ve hızla ilerleme potansiyelindedir. Bu grup hastalarda çok agresif bir tedavi ile plazma kolesterolü hedef düzeye düşürülmelidir. Bu grupta hedef LDL kolesterol < 100 mg/dl, hedef total kolesterol < 160 mg/dl dir. Bu hastalar Faz II diyete alınmalı ve LDL kolesterol 100 mg/dl üzerinde ise tedaviye ilaç eklenmelidir. 2. Yüksek Risk Altında Olan Grup: Bu grupta henüz KKH delili olmayan, ancak yüksek plazma kolesterol düzeyi ile birlikte 2 veya daha fazla KKH risk faktörü olan kişiler vardır. Yaşın da bir risk faktörü olduğu unutulmamalıdır. Bu grupta hedef LDL-kolesterol düzeyi < 130 mg/ dl hedef kolesterol düzeyi < 200 mg/dl dir. Bu hastalarda Faz I-Faz II diyete alınmalı gerekirse ilaç verilmelidir. 3. Düşük Risk Altında Olan Grup: KKH delili olmayan, kolesterol düzeyi hafif-orta derecede yüksek olan ve KKH risk faktörü 2 nin altında olan kişilerdir. Bu hastalarda ağırlık diyet tedavisine (Faz I, Faz II) verilmelidir. Bunlarda hedef LDL kolesterol düzeyi < 160 mg/dl, hedef total kolesterol düzeyi < 240 mg/dl dir. Ancak kolesterol düzeyi çok yüksekse (total kolesterol > 300 mg/dl, LDL-kolesterol > 190 mg/dl) ve diyetle düşmüyorsa bu grupta da ilaç tedavisine başlanmalıdır. Ayrıca, tüm bu gruplarda HDL-kolesterol düzeyinin > 35 mg/dl ve plazma trigliserit düzeyinin < 200 mg/dl olması hedeflenmelidir. LİPİD DÜŞÜRÜCÜ İLAÇLAR HMG KoA Redüktaz İnhibitörleri (Statinler) Karaciğer, kolesterol sentezinde ve dolaşımından LDLkolesterolün temizlenmesinde rol oynayan esas organdır. LDL nin kandan temizlenmesinin %40-60 ı karaciğer tarafından oluşturulmaktadır. Kolesterol biyosentezinde - hidroksi- -metilglutaril koenzim A redüktaz (HMG KoA redüktaz) enzimi esas katalizördür. Statinler olarak bilinen HMG KoA redüktaz inhibitörleri bu enzimi bloke ederek hepatositte kolesterol sentezini inhibe ederler. Oluşan hepatoselüler kolesterol eksikliği sonucu hepatosit membranındaki LDL reseptör sayısı, aktivitesi artar, bunun sonucu daha fazla sayıda LDL partikülleri dolaşımdan temizlenmiş olur, böylece plazma LDL-kolesterol ve apoprotein B derişimleri azalır. Çalışmalar, statinlerle tedavi görenlerde LDL nin in vitro oksidasyona daha dirençli olduğunu ortaya koymuştur. Bunun nedeni muhtemelen LDL partiküllerinin dolaşım zamanının kısalmasına bağlı olarak, zamana bağımlı modifikasyonlarının azalmasıdır. Statinler, LDL kolesterolü yüksek olan hastaların çoğunda tedavide ilk seçenektir. Statinlerin tedavide ilk seçenek olması, sadece bunların çok etkili olmasından kaynaklanmaz, ayrıca bunların yan etkilerinin az olması da büyük bir avantajdır. Ayrıca, statinler total mortaliteyi azaltığı gösterilmiş olan tek lipid düşürücü ilaç grubudur. LDL kolesterolü azaltmaları yanında statinler HDL kolesterolde %5-10 kadar bir artış ve trigliseritlerde de %10 kadar bir azalma oluştururlar. Ancak yüksek dozlarda ve hipertrigliseridemisi olanlarda trigliseritlerdeki azalma %30 kadar olabilir. Statinlerin, aterotrombotik proses üzerine başka faydalı etkileri olduğu da saptanmıştır. Düz kas hücrelerinin proliferasyonu ve göçünü inhibe ettikleri ve trombosit agregasyonunu azalttıkları çalışmalarda gösterilmiştir. Halen, tedavide kullanılmakta olan statinler lovastatin, simvastatin, provastatin, fluvastatin, atorvastatin ve serivastatindir. Bunlardan fluvastatin, atorvastatin ve serivastatin sentetik anolog, diğerleri doğal maddelerdir. Lovastatin (10-80 mg), simvastatin (10-40 mg), provastatin (10-40 mg), fluvastatin (40-80 mg), atorvastatin (10-80 mg) ve serivastatin ( g) günlük dozlar şeklinde kullanılmaktadır. İlaçlar akşam alındığında LDL kolesterolde daha hızlı düşme sağlanmaktadır. Statinler içinde en güçlüsü simvastatindir. 40 mg simvastatin ile LDL kolesterolde %40 lık bir azalma elde edilebilmektedir. Atorvastatin ile olan deneyimler daha sınırlıdır ancak 80 mg atorvastatin ile LDL kolesterolde %60 lık bir azalma elde edilen çalışmalar vardır. Atorvastatin ayrıca yüksek trigliserit düzeylerini de düşürmektedir. Hipertrigliseridemili hastalarda plazma trigliserit derişimlerinde %25-43 lük bir azalma meydana gelmektedir. Ağır hiperkolesterolemilerde (yüksek LDL kolesterol) statinler etkili bir şekilde safra asidi tutucu reçinelerle kombine edilebilir. Bu şekilde kolesterol düzeylerinde ilave bir % düşme elde edilebilir. Nikotinik asit ilavesi ise kolesterolde ilave bir %15-20 azalma sağlayabilir. Bu şekilde statin+safra asidi tutucu reçine+nikotinik asit kombine tedavisi ile LDL kolesterol düzeylerinde %70 e varan bir düşme sağlanabilir. Safra asidi tutucu reçinelerle birlik-te kullanıldığında, statinlerin maksimum emiliminin bozulmaması için, statinler safra asidi tutucu reçineden en aşağı 4 saat ara ile alınmalıdır. Aksi takdirde absorpsiyon %50 azalabilir. Ağır karışık (mixed) displipidemilerde statinler fibratlarla birlikte kombine edilebilir. Ancak bu kombinasyonda, özellikle miyopati olmak üzere yan etkiler bakımın-dan risk arttığından hastalar dikkatle izlenmelidir. Yan Etkileri Statinler çok iyi tolere edilirler. Bu potent ilaçların yan etkileri çok az olup ender olarak ilacın kesilmesini gerektirir. Statinlerin kullanımında en sık görülen yan etkiler hafif gaz, dispepsi, karın ağrısı ve mide bulantısıdır. Ancak bunlar ilaca devam edildiğinde zamanla kaybolur. Statinler karaciğer transaminaz enzim düzeylerinde hafif bir artışa neden olabilirler. Bazı hastalarda birlikte alkol alınması bunu artırabilir. Bu yan etkinin görülme sıklığı %1 kadardır. Transaminazlardaki hafif yükselme teda-vinin kesilmesini gerektirmez. Ancak, transaminaz düzeylerinde normalin üst değerinin 3 katından fazla ısrarlı bir yükseliş durumunda ilacın kesilmesi gerekir. Transaminazlardaki yükselme tersinir (reversible) olup ilacın kesilmesi

47 HİPERLİPOPROTEİNEMİLERİN TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR 439 ile değerler normale düşer. ve daha sonra daha küçük dozda, statinler tekrar denenebilir. Transaminazların rutin takibi, tedaviye başladıktan sonra 1.5 ve 3. aylarda ve sonra yılda 2 defa olmak üzere yapılmalıdır. Statin tedavisi ile ilişkili en önemli yan etki miyopatidir. Son derece ender olarak görülen bu komplikasyon ileri derecede halsizlik, kas ağrıları, kreatin fosfokinaz (KPK) düzeylerinde ileri derecede yükselme ile karakterizedir. İlaç kesildiği zaman miyopati genellikle düzelir. Statinler fibratlar ile kombine edildiklerinde miyopati olasılığı daha yüksektir. Ayrıca, statinlerin atılımını azaltan siklosporin A, nikotinik asit, eritromisin ve azol mantar ilaçları statinlerin kan düzeylerini yükselterek miyopati riskini artırmaktadır. Ayrıca, karaciğer yetmezliği olanlarda da statinlerin kullanılmaması ve araya giren ağır infeksiyon gibi hastalık durumlarında da statinlere ara verilmesi uygundur. Statinler, sitokrom P450 sistemini etkilemezler. Varfarin ile tedavi gören hastalarda simvastatin protrombin zamanında küçük bir yükselmeye neden olmaktadır. Ayrıca, simvastatin serum digoksin düzeylerini de hafif olarak artırabilmektedir. Diğer statinler bu etkileri oluşturmazlar. Statin tedavisine tek kontrendikasyon gebeliktir. Deney hayvanlarında lovastatin ve fluvastatin ile teratojenite gösterilmiştir. Ayrıca farklılaşan hücrelerde kolesterol sentezinin önemi nedeni ile de statinler gebelikte kullanılmamalıdır. Fötuse zarar verebilir. Doğurganlık yaşında olan kadınlarda, ancak kadın kontraseptif kullanıyorsa ve gebe kalma olasılığı yoksa kullanılmalı, planlanan gebelikten önce statin tedavisi kesilmelidir. Safra Asidi Bağlayan Reçineler Oral alınımdan sonra emilime uğramayan bu ilaçlar barsaklarda safra asidini bağlayarak safra asitlerinin enterohepatik dolaşımını engellerler ve feçesle atılımını artırırlar. Sonuçta hepatositlerde safra asidi derişiminde azalma meydana gelir. Karaciğer bunu safra asidi sentezini artırarak kompanse etmeye çalışır. 7- -hidroksilaz enzimi aktivasyonu ile kolesterol hızla safra asitlerine dönüştürülürken hepatosit içinde kolesterol derişimi düşer. İntraselüler kolesterol derişimini normale getirmek için hepatosit hücre membranındaki LDL reseptör sayısı ve aktivitesini artırır. Sonuçta kandan LDL kolesterol çekilmesi artar ve plazma LDL kolesterol düzeyi düşer. Safra asitlerinin karaciğere dönüşünün engellenmesi, karaciğerde HMG-KoA redüktaz enziminin aktivitesini de artırır ve karaciğerde endojen kolesterol biyosentezi artar, bu reçinelerin oluşturduğu LDL reseptör aktivitesindeki artışta azalmaya neden olur. %15-30 luk bir azalma görülebilir. Reçinelerin esas etkisi LDL kolesterol düzeylerini azaltmalarıdır. HDL düzeylerinde %2-3 lük küçük bir artış görülebilir. Reçineler, çok düşük dansiteli lipoproteinler (very low density lipoprotein [VLDL]) trigliserit derişimlerinde %5-20 arası bir artışa neden olabilirler. Bu yan etki özellikle bazal hipertrigliseridemisi olanlarda daha belirgindir. Bu nedenle, hipertrigliseridemili hastalarda reçineler kullanılmamalıdır. Reçineler gastroentestinal sistemden emilime uğramadıkları ve sistemik etkili ajanlar olmadıkları için, uzun süreli kullanımda en güvenli olan ilaçlardır. Özellikle genç hastalarda ve çocuklarda yüksek LDL kolesterol düzeylerini düşürmek için güvenle kullanılabilirler. Ayrıca, gebelikte kullanılabilecek olan tek LDL kolesterol düşürücü ilaçtır. Kolestramin ve kolestipol halen tedavide kullanılmakta olan reçinelerdir. Toz halinde (kolestramin 4 mg, kolestipol 5 mg) poşetler içinde bulunurlar. Günde 3x1, 4x1 yemeklerde alınır. Bunlar su veya meyva suyu ile karıştırılır ve bulamaç halinde içilir. Konstipasyon, gaz, karında ağrı, şişkinlik, bulantı gibi hastaların büyük bir kısmında görülen yan etkiler hasta kompliyansını önemli ölçüde azaltmaktadır. Bu gün, günde tek bir kez ve tablet şeklinde alınan statinlerin varlığı nedeni ile safra asidi bağlayan reçineler genellikle LDL kolesterol düzeyi tek başına statin ile istenilen derecede düşmezse, statine ek olarak kullanılmaktadır. Kombine kullanımda reçinenin dozu da daha düşük tutulabileceğinden hastaların ilaca olan kompliyansı da artmaktadır. Bu amaçla akşam alınan statine ilave sabah alınan bir poşet kolestramin veya kolestipol LDL kolesterolde ilave bir düşme oluşturabilmektedir. Bu ajanlar anyon yer değiştirici reçineler olduklarından birlikte verilen anyonik ilaçların emilimini bozabilirler. Reçinelerin L-tiroksin, varfarin, hidroklortiazid, statinler, amiodaron, -blokörler ve tetrasiklinlerin absorpsiyonunu azalttığı bildirilmiştir. Bu, tüm ilaçlar için de geçerli olabilir. Bu nedenle diğer ilaçlarla reçineler arasında uzun bir interval bırakmak ve diğer ilaçları reçineden en aşağı 1 saat önce veya 4 saat sonra almak gerekir. Fibratlar Bu grup ilaçlara klofibrata olan benzerlikleri nedeni ile fibratlar denilmektedir. Ancak, Dünya Sağlık Örgütü çalışmasında klofibrat alan hastalarda mortalitenin yüksek bulunması nedeni ile, bugün klofibrat lipid-düşürücü ajan olarak kullanılmamaktadır. Bu grup içinde gemfibrozil, femofibrat, bezafibrat ve siprofibrat vardır. Fibratların esas etkisi plazma trigliserit düzeylerini düşürmekdir. Fibratlar bir taraftan karaciğerde trigliserit sentezini azaltır diğer taraftan da lipoprotein lipaz (LPL) enzim etkisini artırıp dolaşımdaki VLDL nin katabolizmasını artırarak kandan temizlenmesini sağlarlar. Bazal plazma trigliserit düzeyi ne kadar yüksekse tedavi ile oluşan azalma o kadar fazladır. Tipik olarak serum trigliserit düzeylerinde %30-40 bir azalma meydana gelir. Trigliserit düzeyi çok yüksek olan kişilerde bu azalma %60 ı bulabilir. Fibratlar LDL-kolesterolde %10 kadar bir düşme oluştururlar ancak hipertrigliseridemili kişilerde bazen LDL kolesterol düzeyi de artabilmektedir. VLDL de artmış katabolizma sonucu fazla miktarda intermediate density lipoprotein (IDL) meydana gelir. IDL, karaciğerde LDL reseptörü tarafından kandan temizlenebilir veya IDL daha ileri bir hidrolize uğrayarak, apo-e komponentini kaybeder ve LDL meydana gelir. Eğer karaciğerin LDL kolesterol temizleme hızı kompensasyon mekanizması ile artmışsa, plazma LDL kolesterol düzeyi düşebilir veya değişmez. Aksi takdirde plazma LDL kolesterol düzeyi bir miktar yükselebilir. Ancak bu şekilde oluşan LDL partiküleri küçük, yoğun LDL partikülerinden farklı olarak büyük ve gevşek partiküllerdir. Bazal LDL kolesterol düzeyleri yüksek olanlarda LDL de bir miktar düşme meydana gelirken, başlangıç

48 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLİ İLAÇLAR LDL düzeyleri düşük olanlarda LDL de bir miktar artma görülebilir. Fibrat tedavisi ile HDL kolesterol düzeylerinde %10-25 lik bir artış meydana gelir. HDL deki artış da başlangıç değere bağımlıdır. Başlangıç HDL düzeyi en düşük olanlarda tedavi ile HDL düzeylerindeki artış en fazladır. Plazma lipidleri üzerine olan bu etkileri dışında fibratların başka olumlu etkileri de saptanmıştır. Başta klofibrat olmak üzere, bezafibrat, fenofibrat ve siprofibrat, KKH için bağımsız bir risk faktörü olan fibrinojen düzeyini düşürürler. Gemfibrozilde bu etki yoktur. Gemfibrozilin faktör VII-fosfolipid kompleksini ve plazminojen aktivitör inhibitör-1 (PAİ-1) aktivitesini azaltarak fibrolitik kapasiteyi artırdığı gösterilmiştir. Fenofibrat tedavisi böbrekten ürat atılımını artırarak serum ürik asit düzeylerini düşürmektedir. Bu hipertrigliseridemili hastalarda sıkça görülen hiperürisemi ve klinik gut varlığında tedavide ilave bir avantaj sağlamaktadır. Klinikte bezafibrat 600 mgx2, fenofibrat 300 mgx2 ve gemfibrozil 600 mgx2 dozlarında kullanılmaktadır. Fibratlar yemekte alındıklarında, daha iyi daha hızlı absorbe olurlar. Boş mideye alındıklarında emilimleri bu kadar iyi değildir. Fibratların atılımı böbrek yolu ile olduğundan böbrek yetmezliğinde kullanılmamalıdırlar. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda da kullanılmamalıdır. Gebelerde ve çocuklarda da fibratlar kullanılmamalıdır. Fibratlar genellikle iyi tolere edilir. Hastaların %5 kadarında gastrointestinal sisteme ait diyare, bulantı ve karın ağrısı gibi yan etkiler oluşabilir. Ender olarak kas ağrısı ve KPK düzeylerinde yükselme ile miyositis oluşabilir. Bu ilaçlar proteinlere ileri derecede bağlandıklarından oral antikoagülanların (varfarin) etkisini artırabilirler, bu nedenle bu hastalar dikkatle izlenmeli ve gerekirse antikoagülan dozu azaltılmalıdır. Fibratlar safra taşı oluşumunu da artırabilirler. Bu nedenle bu ilaçları safra kesesi hastalığı olanlarda kullanmamak uygun olabilir. Fibratlar, tip III dislipidemili hastalarda ve orta-ağır derecede hipertrigliseridemi tedavisi ve hipertrigliserideminin esas bozukluk olduğu karma tip hiperlipidemilerde kullanılır. İzole hiperkolesterolemi tedavisinde ilk seçenek ilaçlar değildir. Karma hiperlipidemilerde fibratların safra tutucu reçinelerle kombinasyonu güvenlidir. Ancak gastrointestinal yan etkiler hasta uyumunu azaltabilir. Fibratların statinlerle kombinasyonunda miyopati riski artabileceğinden hastalar bu yönden dikkatle izlenmeli ve hastalar kas ağrıları olursa ilaçları kesmeleri yönünde uyarılmalıdır. 2. jenerasyon fibratlar (fenofibrat, bezafibrat ve siprofibrat) ile 1. jenerasyon gemfibrozilin yüksek trigliserit düzeyini düşürme potansiyeli bakımından farklılıkları yoktur ancak 2. jenerasyon fibratlar LDL kolesterol düzeylerinde de %15 kadar bir düşme oluşturabilirler. Nikotinik Asit (Niasin) Bilinen en eski lipid düşürücü ilaçtır. Bu etkisi vitamin olarak gösterdiği etkiden bağımsızdır ve sadece yüksek dozlarda görülür. VLDL ve LDL düzeylerini düşürür HDL düzeylerini ise yükseltir. Ayrıca çok ucuzdur. Bu nedenlerle ideal bir ilaç görünümündedir, ancak yan etkileri ve hasta kompliansının düşük olması kullanımı kısıtlamaktadır. Nikotinik asit, hipertrigliseridemi ile birlikte düşük HDL durumlarında kullanılacak ilk seçenek ilaçtır. Günlük 2-6 mg dozlarında LDL kolesterol düzeylerinde %20, trigliserit düzeylerinde %20-50 bir azalma ve HDL düzeylerinde %30-50 bir artış meydana gelir. HDL kolesterol düzeylerindeki artış düşük nikotinik asit dozlarında (1 mg/gün) da görülebilmektedir. Ayrıca, nikotinik asit, lipid düşürücü ilaçlar içinde Lp (a) yı düşüren tek ajandır. Bu etki özellikle hipertrigliseridemili hastalarda belirgindir. Bu hastalarda Lp (a) düzeylerinde %30 kadar bir azalma görülebilmektedir. Nikotinik asit yağ dokusunda hormon sensitif lipazı inhibe ederek karaciğere serbest yağ asitleri geçişini azaltmakta böylece karaciğerde VLDL yapımını ve salgılanmasını da azaltmaktadır. Ancak, VLDL deki azalma sadece bu mekanizma ile açıklanamaz. Nikotinik asit ile sadece VLDL trigliseridi değil ancak, VLDL nin protein komponentleri apoprotein B, C ve E de azalmaktadır. LDL, VLDL nin metabolik bir ürünü olduğundan VLDL sekresyonundaki azalma LDL düzeylerinde de azalmaya neden olmaktadır. Hipertrigliseridemili hastalarda VLDL deki trigliseridin kolesteril ester transfer protein aracılığı ile HDL ye transfer edilmesi, böylece trigliseridden zenginleşen HDL nin lipoprotein lipaz enzimi ile hidrolize uğraması, HDL düzeyini düşürür. Nikotinik asidin VLDL düzeyini azaltarak bu işlemi durdurması HDL de bir artışa neden olmaktadır. Nikotinik asit tedavi dozlarında hastaların hepsinde yüzde kızarma, yanma oluşturmaktadır. Bu prostaglandinler aracılığı ile oluşan bir yan etki olduğundan nikotinik asitten yarım saat önce alınan aspirin veya diğer prostaglandin inhibitörleri ile kontrol altına alınabilir. Ayrıca tedaviye devam halinde taşiflaksi oluşarak hastaların büyük bir kısmında bu şikayetler kaybolur veya azalır. Hazımsızlık, bulantı ve diyare gibi gastrointestinal sisteme ait yan etkiler de oluşabilir. Peptik ülseri aktive edebileceğinden peptik ülser anemnezi olanlarda kullanılmamalıdır. Hastaların %3-5 kadarında hepatit görülebilir. Bulantı ve karın ağrısı ile birlikte karaciğer enzimlerinde yükselme meydana gelir, sarılık gelişebilir. Karaciğer yetmezliği bildirilmiştir. Nikotinik aside bağlı bu hepatit doza bağımlıdır. Serum transaminaz düzeylerinde normalin üç katına yükselme durumlarında ilaç kesilmelidir. Nikotinik asit ayrıca glukoz toleransını azalttığından, özellikle subklinik diyabeti olanlarda hiperglisemiye neden olabilir. Bu nedenle glukoz intoleransı olanlarda ve tip II diyabetli hastalarda kullanılmamalı veya bu hastalarda antidiyabetik ilaç dozları yeniden ayarlanmalıdır. Ürik asit düzeylerini yükselttiğinden gutlu hastalarda kullanılırken çok dikkatli olunmalı, gerekirse tedaviye kolşisin veya allopurinol ilave edilmelidir. Gebelerde kullanımı kontrendikedir. Yavaş Salınımlı preparatlarda hepatotoksisite daha fazla olduğundan, bu preparatlar önerilmemektedir. Probukol LDL-kolesterol düzeylerini hafif düşürücü etkisi (%10-l5 kadar) vardır ve bu etki muhtemelen LDL-reseptör dışı bir yolla oluşmaktadır. Probukol ayrıca, HDL düzeylerini de düşürmektedir. Bu etki muhtemelen apoprotein A-l sentezinin inhibisyonuna bağlıdır. İlacın trigliseritler üzerine

49 HİPERLİPOPROTEİNEMİLERİN TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR 441 etkisi yoktur. Probukolün lipoproteinler üzerindeki etkisinden bağımsız olarak antioksidan etkisi de vardır. Probukol normal LDL reseptörüne sahip olmaıyan homozigot ailesel hiperkolesterolemik kişilerde kolesterolde orta derecede bir düşme ile birlikte hastalarda tendon ve palmar ksantomalarda gerileme oluşturmaktadır. İlacın başlıca kullanım endikasyonu da bu hastalardır. Günde 500 mgx2 dozunda yemeklerde alınarak kullanılmaktadır. Yan etki olarak diyare bildirilmiştir. QT intervalini uzattığından, QT intervali uzun olan, ventriküler aritmi riski olan, antiaritmik ilaç alan hastalara probukol verilmemelidir. Yeni infarktüs geçirmiş olanlarda ve gebelerde de kullanılmamalıdır. İnsanlarda henüz, probukolun aterosklerozun regresyonu üzerine etkili olduğunu veya KKH primer ve sekonder önlemede etkili olduğunu gösterir yeterli delil yoktur. Balık Yağı Omega-3 yağ asitlerinden zengin balık yağları karaciğerde VLDL yapımını ve salgılanmasını azaltarak trigliserit düzeylerini düşürürler. Çok yüksek dozlarda apoprotein B salgılanmasını da da azaltarak plazma kolesterol düzeylerini de düşürürler. Düşük dozlarda ise LDL kolesterol düzeyi yükselebilir, bunun nedeni muhtemelen VLDL nin fazla miktarda IDL ve LDL ye çevrilmesidir. HDL kolesterol düzeyi değişmez. Günde l0-l8 g dozlarında, ağır hipertrigliseridemili hastalarda, plazma trigliserit düzeylerinde %50-60 azalma meydana gelebilmektedir. Fibratlarla da kombine edilebilirler. Karma tip hiperlipidemilerde balık yağları statinlerle kombine edilebilir. Bu hastalarda balık yağının tek başına kullanılması, LDLkolesterol düzeyini yükseltebileceğinden doğru değildir. Yüksek dozlarda alınan balık yağının diyette ilave bir kalori oluşturduğu unutulmamalıdır. En sık rastlanan yan etki bulantı, dolgunluk hissi ve geğirmedir. Omega-3 yağ asitleri ayrıca trombositlerin fonksiyonunu da etkilemektedir, bunun da aterotromboz da potansiyel olumlu bir etkisi olabileceği düşünülebilir. Hormon Replasman Tedavisi Östrojen, LDL-kolesterolde %10-15 kadar bir azalma, HDL-kolesterolde de %25 kadar bir artma oluşturmaktadır. Projesteron ile kombinasyonu HDL-kolesteroldeki artışı %10 dolaylarına indirmektedir. Hormon replasman tedavisinin KKH da yararlı olup olmadığını araştıran randomize 2 büyük çalışmadan bir tanesi sonuçlanmıştır. KKH delili olan kadınlarda yapılan bu sekonder önleme çalışmasında, HRT alan kadınlarda plasebo grubuna göre KKH bakımından bir yarar görülmemiştir (HERS çalışması). KKH delili olmayan kadınlarda yapılan büyük randomize primer önleme çalışması ise halen devam etmektedir. Yararlanılan ve Önerilen Kaynaklar Berliner JA, Navab M, Fogelman AM, Frank JS, Demer LL, Edwards PA, Watson AD, Lusis AJ. Atherosclerosis: basic mechanisms of oxidation, inflammation and genetics. Circulation 1995, 91: National Cholesterol Education Program Expert Panel. Report of the national cholesterol education program expert panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults. Arch Intern Med 1988, 48: Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian simvastatin survival study (4 S). Lancet 1994, 344: Denke MA. Cholesterol lowering diets: a review of the evidence. Arch Intern Med 1995, 155: Vaughan CJ, Murphy MB, Buckley BM. Statins do more than just lower cholesterol (review). Lancet 1996, 348: Shepherd J. Fibrates and statins in the treatment of hyperlipidemia: an appraisal of their efficacy and safety. Eur Heart J 1995, 16: Shepherd J, Cobbe SM, Ford I et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995, 333: Farmer JA, Gotto AM Jr. Choosing the right lipid-regulating agent: a guide to selection (review). Drugs 1996, 52: Betteridge DJ (ed.). Lipids: Current Perspectives, Martin Dunitz Ltd. London, absorpsiyon, 438 alkol, 438 allopurinol, 440 amiodaron, 439 anjina pektoris, 438 antioksidan, 441 aspirin, 440 ateroskleroz, 437, 438 atorvastatin, 438 Atorvastatin, 438 bypass, 437, 438 diyare, 440, 441 diyet, 438 eritromisin, 439 fenofibrat, 440 Fenofibrat, 440 fibratlar, 439, 440 Fibratlar, 439, 440

50 Bölüm 6.6 Diüretikler İnci Şahin-Erdemli Diüretikler idrar atılımını artıran ilaçlardır. Böbreklerde idrar oluşumu sırasında Na + ve diğer elektrolitlerin ve suyun tübül hücreleri membranından transportu ile ilgili mekanizmalar üzerinden etkilerini gösterirler. Genellikle su ve Na + retansiyonu hallerinde ekstraselüler sıvı hacmini azaltmak ve ödemi ortadan kaldırmak için kullanılırlar Böbreklerde idrar oluşumunda rol oynayan fonksiyonel yapı nefrondur ve glomerül, proksimal tübül, Henle kıvrımı, distal tübül, toplayıcı tübül ve duktuslardan oluşur (Şekil 1). Kan böbreklerde glomerüllerden geçerken filtrasyona uğrar. Glomerüler filtrasyon hızı 130 ml/dak dır. Filtrat renal tübüllerde %99 oranında reabsorbe olur, aynı zamanda bazı bileşikler tübül lümenine salgılanır ve sonuçta bir günde süzülen sıvının yaklaşık 1.5 L si idrar olarak çıkar. Proksimal tübül filtrattaki Na + un çoğunun (yaklaşık %60-70) reabsorbe olduğu nefron segmentidir (Şekil 2). Na + tübül epitel hücrelerine luminal membrandan pasif difüzyonla girer ve hücreden peritübüler kapilerlere bazolateral membrandaki Na +,K + -ATPaz etkinliği ile aktif transportla geçer. Na + /H + değiştokuşu, glukoz, amino asit ve PO - 4 fosfat ko-transport sistemleri de Na + reabsorpsiyonunda rol oynamaktadır. Su filtratın izoozmotik durumunu koruyacak şekilde Na + yı izleyerek pasif difüzyonla reabsorbe olur. Proksimal tübüllerden bikarbonat reabsorpsiyonu Na + / H + değiştokuşunu içeren ve karbonik anhidraz enzimi ile katalizlenen bir mekanizma ile gerçekleşmektedir. K + da proksimal tübüllerden aktif transportla, Cl - ise pasif difüzyonla reabsorbe olur. Birçok organik asit ve baz yapısında- Glomerül Tiazid grubu diüretikler Bowman kapsülü Proksimal tübül Distal tübül Karbonik anhidraz inhibitörleri Ozmotik diüretikler Renal tübüler Na + kanal blokörleri Aldosteron antagonistleri Henle kıvrımı Toplayıcı kanal Kıvrım diüretikleri ŞEKİL 1. Nefronun şematik yapısı ve diüretiklerin etki yerleri.

51 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNDE ETKİLİ İLAÇLAR ŞEKİL 2. Proksimal tübül hücresinde iyonların transportu ve karbonik anhidraz (KA) enzimi etkinliğinin şematik gösterimi. ki bileşikler kandan proksimal tübüle aktif olarak salgılanır. Henle kıvrımının inen ince kolu hipertonik medulla interstisyumunun oluşturduğu ozmotik etki ile pasif su reabsorpsiyonunun olduğu bölgedir. Henle kıvrımının çıkan kolunun ince kısmında az miktarda pasif Na + ve Cl - reabsorpsiyonu olur. Henle kıvrımının çıkan kalın kolunda suya geçirgenlik azdır ve burada aktif Na + ve Cl - (filtre edilen Na + un %35 i) reabsorpsiyonu gerçekleşir. Böylece medulla interstisyumunun hipertonik olması ve tübül sıvısının dilüsyonu sağlanır. Kalın çıkan koldan tuz reabsorpsiyonunda Na +,K +,2Cl - ko-transport mekanizması rol oynar. Tübül hücresine geçen Na + peritübüler kapilerlere Na +,K + -ATPaz aktivitesi ile aktarılır. Burada Mg +2 ve Ca +2 reabsorpsiyonu da gerçekleşir. Distal tübül de suya geçirgen değildir ve Na + /Cl - kotransport mekanizması ile düşük düzeyde aktif tuz reabsorpsiyonu (filtrattaki Na + un %4-5 i) olur. Bu şekilde filtratın daha da fazla dilüsyonu sağlanır. Bu nedenle Henle kıvrımının çıkan kalın kolu ile distal tübüle "dilüsyon segmenti" adı da verilir. Tübül hücresine geçen Na + peritübüler kapilerlere yine Na +,K + -ATPaz aktivitesi ile aktarılır. Paratiroid hormonu etkinliği ile aktif Ca +2 reabsorpsiyonu olur. Proksimal tübülden daha az oranda karbonik anhidraz enzimi etkinliği ile lümene H + salgılanması ve bikarbonat reabsorpsiyonu gerçekleşir. Toplayıcı tübüllerin kortikal ve dış medullar bölümleri vardır. Na + reabsorpsiyonunun ancak %2-5 ini sağlar. Tübülün ana (principal) hücrelerinin luminal membranında yer alan Na + kanallarından aldosteron hormonu etkinliği ile Na + reabsorpsiyonu gerçekleşmektedir. Na + reabsorpsiyonu burada lümen negatif transtübüler potansiyel farkı oluşmasını sağlar ve lümene K + ve H + iyonları salgılanır. Cl -, pasif olarak Na + yı izleyerek reabsorbe olur. Toplayıcı tübüller de suya permeabilite göstermez ve pasif su reabsorpsiyonu antidiüretik hormon etkinliği ile sağlanır. Üre toplayıcı tübüllerin medulladaki kısmından reabsorbe olur ve interstisyel aralığa geçerek bu bölgenin ozmolaritesini artırmada rol oynar. HCO - 3 reabsorpsiyonu proksimal tübülde olduğu gibi hidrojen iyonları ile değiştokuşu içeren mekanizma ile gerçekleşir. Diüretik İlaçların Sınıflandırılması Diüretik ilaçlar etkilerini belirli bir nefron segmentinde gösterirler. Proksimal tübüller karbonik anhidraz inhibitörleri ve ozmotik diüretiklerin primer etki yeridir. Henle kıvrımının çıkan kolunu etkileyen furosemid vb diüretikler kıvrım diüretikleri adını alır. Distal tübüller tiazid grubu diüretiklerin primer etki yeridir. Toplayıcı tübüller triamteren ve amilorid (renal tübüler Na + kanal blokörleri) nin ve aldosteron antagonistlerinin etki yerini oluştururlar. Bu grup diüretiklere K + tutucu diüretikler adı verilir. 1. KARBONİK ANHİDRAZ İNHİBİTÖRLERİ Böbrek tübüllerinde karbonik anhidraz enzimini inhibe ederek bikarbonat atılımını artıran ve metabolik asidoz oluşturan diüretiklerdir. Primer etki yerleri proksimal tübüllerdir. Filtrattaki Na + un %5 nin atılmasını sağlarlar. Etkinliklerinin düşük olması ve daha yeni ilaçların geliştirilmeleri nedeniyle diüretik olarak önemlerini kaybetmişlerdir. Asetazolamid, diklofenamid ve metazolamid bu gruptan diüretiklerdir. Sülfonamid türevleridir. Serbest sülfonamid grubu diüretik aktiviteleri için gereklidir. Farmakodinamik Özellikleri Karbonik anhidraz enzimi proksimal tübül epitel hücrelerinde ve ayrıca distal ve toplayıcı tübüllerde yer alır (Şekil 2). Tübül lümenine salgılanan H + nin filtrattaki HCO 3 - ile reaksiyonu sonucu oluşan H 2 CO 3 luminal membranda yer alan karbonik anhidraz enzimi ile hızla H 2 O ve CO 2 e ayrışır. Tübül epitel hücresine difüze olan CO 2 sitoplazmadaki karbonik anhidraz enzimi etkinliği ile H 2 O ile tekrar reaksiyona girer ve H 2 CO 3 a dönüşür. H 2 CO 3 de hücrede spontan olarak H + ve HCO 3 - a iyonize olur; HCO 3 bazolateral membrandan aktif olarak kana geçerken H + da tübül lümenine salgılanır. Karbonik anhidraz enziminin inhibisyonu sonucu filtrattaki HCO 3 - ın H + ile reaksiyonu ve böylece proksimal tübülden reabsorpsiyonu önlenir ve atılımı artar. Tübül lümenine salgılanan H + nin azalması ile filtratta NH 3 ın amonyuma (NH 4 - ) dönüşümü ve zayıf asitlerin protonlanması azalır. Bu da idrar ph sının yükselmesine (alkali idrar) ve H + nin retansiyonu ile metabolik asidoz gelişmesine neden olur. Proksimal tübülde Na + ve su reabsorpsiyonu azalır ve atılımı artar. Ayrıca K + ve PO 4 - atılımı artar, Cl - atılımı azalır. Ancak metabolik asidoz gelişmesi, karbonik anhidraz inhibitörlerinin diüretik etkisine tolerans gelişmesine neden olur. Karbonik anhidraz enzimi göz, gastrik mukoza, beyin ve eritrositler gibi böbrek dışı dokularda da mevcuttur. Gözde processus ciliaris te aköz hümör oluşumunda rol oynar. Bu nedenle karbonik anhidrazın inhibisyonu aköz hümör oluşumunu azaltarak göz içi basıncını düşürür. Farmakokinetik Özellikleri Karbonik anhidraz inhibitörleri oral yoldan tama yakın absorbe olur. Maksimum etki 2 saat içinde elde edilir. Asetozolamidin plazma yarı ömrü (t 1/2 ) 6-9 saattir ve proksimal

52 DİÜRETİKLER 444 tübülden salgılanma yolu ile atılır. Oral veya parenteral yoldan kullanılır. Tedavide Kullanımları Karbonik anhidraz inhibitörlerinin diüretik olarak terapötik önemleri yoktur. Gözde aköz hümör oluşumunu azaltarak göz içi basıncını düşürdüklerinden glokom tedavisinde oral yolla kullanılırlar. Son zamanlarda göze lokal olarak uygulanabilen karbonik anhidraz inhibitörü dorzolamid geliştirilmiştir. İdrar ph sını artırdıklarından ürik asit ve zayıf asit ilaçların renal atılımlarını artırmak için kullanılabilirler. Böbreklerden bikarbonat atılımını artırdıklarından metabolik alkaloz gelişen durumlarda yarar sağlarlar. Akut dağ hastalığında uykusuzluk, başağrısı, halsizlik ve bulantı gibi hafif semptomlar yanı sıra bazen de hızla gelişen pulmoner veya serebral ödem hayatı tehdit eden nitelikte olabilir. Asetozolamid akut dağ hastalığı semptomlarını azaltabilir, tırmanıştan önce alındığı takdirde proflaksi sağlayabilir. Bu hastalıkta etkinliği metabolik asidoz oluşturması ve serebrospinal sıvı oluşumunu azaltmasına bağlıdır. Yan Etkileri Birçok yan etki bikarbonat kaybı yapmalarına ve idrarı alkalileştirmelerine bağlıdır. Hiperkloremik metabolik asidoz ve hipokalemi gelişebilir. Böbrek ve üreter taşları oluşumuna neden olabilirler. Yüksek dozlarda uyuklama ve paresteziler görülebilir. Sülfonamidlere aşırıduyarlılığı olanlarda alerjik reaksiyonlara neden olabilirler. Kontrendikasyonları Hepatik sirozda ensefalopati riskini artıracaklarından kontrendikedirler. OZMOTİK DİÜRETİKLER Mannitol, gliserin, izosorbid ve üre bu grup ilaçlardandır. Plazma ve renal tübüler sıvının ozmolaritesini artırarak vücuttan su ve daha az oranda tuz atılımını artıran ilaçlardır. Filtrattaki Na + nın ancak %2 sinin atılmasını sağlarlar. Farmakodinamik Özellikleri Ozmotik etki ile intraselüler kompartmanlardan ve ekstraselüler aralıktan suyun dolaşım içine çekilmesini sağlarlar. Böbreklerde glomerüllerden hızlı bir şekilde süzülürler, tübüller boyunca reabsorbe olmazlar. Proksimal tübüllerde ozmotik etki ile pasif su reabsorpsiyonunu azaltırlar. Su ile birlikte Na + ve Cl - reabsorpsiyonu da azalır. Renal kan akımını artırırlar. Böylece tuzların ve ürenin renal medulladan uzaklaşmasını sağlayarak ozmotik gradiyenti düşürürler. Bu etki ile Henle kıvrımının inen ince kolunda suyun, çıkan ince kolunda da Na + ve Cl - un pasif reabsorpsiyonu azalır. Ozmotik diüretikler öncelikle su atılımını artırırlar. Na + atılımında suya oranla daha az bir artış yaparlar. K +, Ca +2, Mg +2, Cl -, HCO 3 - ve PO 4 - dahil hemen tüm elektrolitlerin üriner atılımını da da artırırlar. Farmakokinetik Özellikleri Gliserin ve izosorbid oral yoldan kullanılabilirler. Mannitol ve üre absorbe olmaz ve bu nedenle i.v. yoldan ve genellikle hipertonik solüsyon şeklinde uygulanırlar. Plazma proteinlerine bağlanmazlar. Gliserin dışında diğerleri metabolize olmaz ve böbreklerden glomerüler filtrasyonla atılırlar. Tedavide Kullanımları Ozmotik diüretikler bazı böbrek hastalıklarında gelişen oligüriyi düzeltmek ve anüri gelişmesini önlemek için kullanılırlar. Mannitol %20-25 lik solüsyonundan yavaş injeksiyon veya i.v. infüzyon şeklinde uygulanabilir. Bazı oligürik hastalar ozmotik diüretiklere yanıt vermez. Bu nedenle önce ilacın test dozu verilmelidir. Mannitol çeşitli maddelerle zehirlenme tedavisinde de zorlu diürez yapmak için kullanılır. İntrakraniyal basıncı azaltmak için de ozmotik diüretiklerden yararlanılır. Nörocerrahide serebral ödem ve beyin hacmini azaltmak için mannitol kullanılır. Akut glokom krizlerinde, oküler cerrahiden önce ve sonra göz içi basıncının kısa sürede düşürülmesi gerektiğinde de kullanılırlar. Yan Etkileri Ekstrasellüler sıvı hacminin artmasına neden olduklarından kalp yetmezliği veya pulmoner konjesyonu olan hastalarda pulmoner ödeme yol açabilirler. Baş ağrısı, bulantı ve kusma gibi sık görülen yan etkileri hipervolemi sonucu gelişen hiponatremiye bağlıdır. Yeterli su replasmanı olmaksızın fazla miktarda mannitol kullanımı ise ciddi dehidratasyon ve hipernatremiye yol açabilir. Gliserin metabolize olduğundan hiperglisemi yapabilir. Kontrendikasyonları Ciddi böbrek hastalıklarına bağlı veya ilaçların test dozuna yanıt vermeyen anüride kontrendikedirler. Üre, kan amonyum düzeylerini artırabileceğinden karaciğer hastalarında kullanılmamalıdır. Mannitol ve üre aktif kraniyal kanaması olanlarda kontrendikedirler. KIVRIM DİÜRETİKLERİ Furosemid, bumetanid, torsemid ve etakrinik asit bu gruptan diüretiklerdir. Primer etki yerleri Henle kıvrımının çıkan kalın koludur. Filtrattaki Na + nın %25 nin atılmasını sağlarlar. En güçlü diüretiklerdir ve bu nedenle yüksek tavanlı diüretikler adı da verilir Furosemid ve bumetanid sülfonamid grubu içerirler. Etakrinik asit fenoksiasetik asit türevidir. Torsemid ise bir sülfonilüredir. Farmakodinamik özellikleri Kıvrım diüretikleri Henle kıvrımının çıkan kalın kolunda Na +,K +,2Cl- ko-transportunu inhibe ederek bu iyonların idrarla atılımlarını artırırlar. Distal tübüle geçen filtratta Na + derişiminin artması, lümene salgılanan K + un artmasına katkıda bulunur. Hipokalemi ve titre edilebilen asit atılımında artış oluştururlar. Ca +2 ve Mg +2 nin reabsorpsiyonunu da inhibe ederler ve uzun süre kullanıldıklarında hipomagnezemiye neden olabilirler. Ancak Ca +2 distal tübülden de aktif olarak reabsorbe olduğundan hipokalsemi oluşturmazlar.

53 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNDE ETKİLİ İLAÇLAR Kıvrım diüretikleri ürik asit atılımını da artırırlar. Uzun süreli kullanımlarında ise oluşturdukları hipovolemiye bağlı olarak ürik asitin proksimal tübülden reabsorpsiyonu artar, tübül lümenine salgılanması azalır ve böylece atılımı azalır. Sülfonamid türevi olanlar (furosemid gibi) zayıf karbonik anhidraz inhibe edici aktivite içerirler ve idrarla HCO 3 - ve PO 4 - atılımını artırırlar. Kıvrım diüretikleri böbrek damarlarında vazodilatasyon yapar ve renal kan akımını artırırlar. Bu etki bu bölgede prostaglandin sentezini artırmalarına bağlıdır. Böbrekte kan akımının redistribüsyonuna neden olurlar. Medulladan geçen kan akımını artırmaları ve Henle kıvrımının çıkan kolunda tuz reabsorpsiyonunu azaltmaları medulla interstisyumunun hipertonikliğini azaltır. Kıvrım diüretikleri, özellikle de furosemid periferde venülleri genişleterek venöz kapasitansı artırır ve böylece sol ventrikül dolma basıncını azaltır. Diüretik etkilerine bağlı olmaksızın görülen bu etki nedeniyle konjestif kalp yetmezliğinde ve akut pulmoner ödem tedavisinde kullanılırlar. Kan basıncını düşürürler; bu tedavinin başlangıcında hipovolemi oluşturmalarına, tedavinin ileri dönemlerinde ise vasodilatör etkilerine bağlıdır. Farmakokinetik Özellikleri Kıvrım diüretikleri oral veya parenteral yolla kullanılırlar. Oral verildiklerinde gastrointestinal kanaldan hızlı absorbe olurlar; furosemid, bumetanid ve torsemid %60-90 oranında, etakrinik asit ise tama yakın absorbe olur. Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanırlar; furosemid için bu oran %96-98 dir. Kısmen böbreklerden değişmeden glomerüler filtrasyon ve tübüler salgılanma yoluyla atılırlar (%60-65), kısmen de karaciğerde metabolize olurlar (%35-40). Torsemid diğerlerinden farklı olarak %70 oranında metabolize olmaktadır. Diüretik etkileri i.v. yoldan verildiklerinde çok çabuk başlar. Plazma yarı ömürleri böbrek fonksiyonlarına bağlı olarak değişir. Furosemidin etki süresi oral yoldan verildiğinde 2-3 saattir. Torsemidin yarı ömrü ve etki süresi daha uzundur. Tedavide Kullanımları Kıvrım diüretiklerinden furosemid oral yoldan mg dozunda kullanılır. Elde edilen diüretik yanıta göre doz 250 mg a kadar artırılabilir. Acil durumlarda i.v. yoldan kullanılır. Bumetanidin diüretik etki gücü furosemidden daha fazladır. Bu nedenle daha düşük doz oral mg ve i.v. 0.5 mg dozunda kullanılır. Etakrinik asit diüretik etki gücü bakımından furosemide benzerse de toksisitesinin daha fazla olması nedeniyle tercih edilmez. Oral dozu mg dır. Torsemid ise oral yoldan mg dozunda kullanılır. Kıvrım diüretikleri akut sol kalp yetmezliğinde gelişen akut pulmoner ödem tedavisinde i.v. yoldan kullanılırlar. Kronik konjestif kalp yetmezliğinde ekstraselüler sıvı hacmini azaltarak venöz ve pulmoner konjesyonu azaltırlar. Ancak bu endikasyonda tiazid grubu diüretikler tercih edilirler. Akut böbrek yetmezliğinde idrar hacmini artırabilirler ve oligüriyi düzeltebilirler. Kronik renal yetmezlikte görülen ödem tedavisinde de kullanılırlar. Nefrotik sendromda görülen ve diğer diüretiklere yanıt vermeyen ödem tedavisinde önemlidirler. Karaciğer sirozuna bağlı ödem tedavisinde hepatik ensefaopati riski nedeniyle dikkat edilmelidir. İlaçlarla doz aşımı durumunda ve zehirlenmelerde zorlu diürez yaparak ilacın renal atılımını hızlandırmak için kullanılabilirler. Hiperkalsemi ve hiperkalemi tedavisinde de kullanılırlar. Yan Etkileri Diğer diüretiklerden daha sıklıkla hipovolemi ve ciddi dehidrasyona yol açabilirler. Hiponatremi, hipokalemi, hipokloremik alkaloz ve hipotansiyon yapabilirler. Hipovolemi nedeniyle özellikle yaşlı hastalarda dolaşım kolapsı gelişebilir. Hipokalemi kalp glikozidi kullanan hastalarda kardiyak aritmilere neden olabilir ve birlikte K + tutucu diüretik veya K + tuzu verilerek önlenebilir. Mg +2 atılımındaki artış sonucu gelişen hipomagnezemi de kardiyak aritmiler için risk faktörüdür. Ca +2 atılımındaki artış ise hipokalsemi ve nadiren tetaniye yol açabilir. Kıvrım diüretikleri iç kulak endolenfinin elektrolit bileşimini değiştirmelerine bağlı olarak, genellikle tersinir (reversible) olan, doza bağımlı işitme kaybı yaparlar. Ototoksik etkileri i.v. yoldan kullanıldıklarında, renal fonksiyonu yetersiz olan hastalarda veya diğer ototoksik ilaçlar ile birlikte kullanıldıklarında daha sık görülebilir. Etakrinik asidin ototoksik etki gücü diğerlerinden daha fazladır. Furosemid tedavisi sırasında ciltte kızarıklık, eozinofili, fotosensitivite ve daha az olarak da interstisyel nefrit şeklinde alerjik reaksiyonlar görülebilir. Alerjik reaksiyonlar sülfonamid grubuna bağlıdır. Hiperürisemiye neden olabilir ve gut krizlerini presipite edebilirler. Gastrointestinal bozukluklar, hiperglisemi yapabilir ve plazma kolesterol ve trigliserit düzeylerini artırırlar. Nadiren paresteziler ve kemik iliği depresyonu görülebilir. Kontrendikasyonları Sülfonamidlere aşırı duyarlılığı olan kişilerde furosemid ve bumetanid gibi sülfonamid grubu içerenler kullanılmamalıdır. Kıvrım diüretiklerinin test dozuna yanıt vermeyen oligouri ve anüri durumunda, ciddi hiponatremi ve hipovolemi, gut ve diyabeti olanlarda kontrendikedirler. Siroz ve diğer ciddi karaciğer hastalığı olanlarda hepatik ensefalopati riskini artırırlar. Prostat hipertrofisi olan hastalarda idrar retansiyonuna neden olabileceklerinden kullanılmamalıdırlar. Diğer İlaçlarla Etkileşmeler Aminoglikozid antibiyotiklerle birlikte kullanıldıklarında ototoksik etkilerinde sinerjizma görülür. Hipokalemi yaptıklarından dijital glikozitleri ile birlikte kullanıldıklarında aritmi riskini artırırlar. Lityum ve propranololün plazma düzeyinde artışa yol açarlar. Hiperglisemi yaptıklarından dolayı da sülfonilürelerin etkinliklerini azaltırlar. Nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar ve probenesid diüretik etkilerinin azalmasına yol açar. Tiazid diüretikler ile birlikte kullanıldıklarında diüretik etkileri potansiyalize olur.

54 DİÜRETİKLER 446 TİAZİD GRUBU DİÜRETİKLER Klorotiazid, hidroklorotiazid, bendroflumetiazid, hidroflumetiazid, politiazid ve metiklotiazid bu grup diüretiklerdir. Serbest sülfonamid grubu içerirler. Benzotiadiazin türevi olduklarından bunlara tiazid diüretikler adı verilmiştir. Farmakolojik özellikleri ile tiazidlere benzeyen ancak kimyasal olarak farklı olan bir diğer grup ilaç ise tiazid benzeri diüretikler olarak adlandırılır. Bunlar klortalidon, klopamid, kinetazon, mefrusid ve metolazondur. Primer etkilerini distal tübülde gösterirler. Diüretik etkileri kıvrım diüretiklerinden daha zayıftır. Filtrattaki Na + nın %5 inin atılmasını sağlarlar. Farmakodinamik Özellikleri Distal tübülde Na + /Cl - -ko-transportunu inhibe ederek Na + ve Cl - nin aktif reabsorpsiyonunu önler, atılımını artırırlar. Proksimal tübülde de Na + ve Cl - reabsorpsiyonu üzerine zayıf inhibitör etkileri vardır. Bu ilaçlar K + atılımını da da artırırlar ve hipokalemi yapabilirler. Bu etki filtratta Na + derişiminin artmasına bağlı olarak tübül lümenine K + salgılanmasındaki artmaya bağlıdır. Aynı şekilde tübüle H + salgılanmasını da artırarak idrarla titre edilebilen asit atılımını artırırlar. Bazı tiazidler karbonik anhidraz enziminin zayıf inhibitörleridir. HCO 3 - ve PO 4 - atılımını artırırlar. Uzun süre kullanıldıklarında distal tübülde Ca +2 reabsorpsiyonunu artırır, atılımını azaltırlar. Nadiren hiperkalsemiye neden olurlar. Tiazidler hiperkalsiüriye bağlı böbrek taşlarının tedavisinde yararlı bulunmuştur. Mg +2 atılımında az bir artış yapabilirler. Yaşlılarda magnezyum eksikliği oluşturabileceğinden uzun süre tiazid diüretik kullanımından kaçınılmalıdır. Tiazid diüretikler ürik asit atılımını akut etkileri ile artırırlar. Kronik etkileri ise, kıvrım diüretikleri gibi oluşturdukları hipovolemiye bağlı olarak ürik asidin proksimal tübülden reabsorpsiyonunun artması, tübül lümenine salgılanmasının azalmasıdır ve böylece atılımını azaltırlar. Kan glukoz düzeyini artırarak hiperglisemi yapabilirler. Diabetes insipidus ta paradoksik olarak idrar hacmini azaltırlar. Genel olarak böbrek kan akımını değiştirmezler ve glomerüler filtrasyon hızını azaltırlar. Tiazid diüretiklerin antihipertansif etkileri vardır (bkz. Bölüm 6.1). Vazodilatasyon yapar, periferik damar direncini azaltırlar. Antihipertansif etkileri oluşturdukları diürezden bağımsızdır. Farmakokinetik Özellikleri Tiazid grubu diüretikler oral yoldan kullanılırlar. Absorpsiyonları, plazma proteinlerine bağlanma oranları ve metabolizmaları bakımından aralarında farklılık vardır. Çoğu gastrointestinal kanaldan %60-70 oranında absorbe olurlar. Bendroflumetiazid ise tama yakın absorbe olur. Böbreklerde proksimal tübüllerden aktif transportla salgılanarak hem etki yeri olan distal tübüle ulaşırlar ve hem de atılırlar. Hidroklorotiazid ve hidroflumetiazid böbreklerden değişmeden atılır, diğerleri ise kısmen böbreklerden atılır, kısmen de karaciğerde metabolize olurlar. Plazma yarı ö- mürleri ve et-kilerinin devam süresi de üyeler arasında farklılık göstermektedir. Bendroflumetiazid, hidroklorotiazid, ve klorotiazid kısa etki sürelidirler (8-12 saat), politiazid ve klortalidonun diüretik etkisi ise daha uzun sürer (24-48 saat). Tedavide Kullanımları Klorotiazid yağda çözünürlüğünün az olması nedeniyle diüretik olarak diğer tiazidlerden daha yüksek dozda kullanılır (500 mg). Hidroklorotiazid, hidroflumetiazid, klortalidon ve kinetazonun günlük dozu ise mg dır. Diğer tiazidlerden bendroflumetiazid, metiklotiazid ve metozalon ise daha da düşük dozda ( mg) kullanılırlar. Başlıca kullanılış yerleri şunlardır: 1. Hipertansiyon tedavisi (tek başlarına veya diğer antihipertansiflerle birlikte kullanılırlar), 2. konjestif kalp yetmezliği, karaciğer sirozu, nefrotik sendrom, kronik renal yetmezlik ve akut glomerülonefrit gibi renal hastalıklara bağlı ödem tedavisi (ağır böbrek yetmezliği durumunda etkinlikleri düşüktür), 3. Ca +2 atılımını azalttıkları için idiyopatik hiperkalsiüriye bağlı nefrolitiyazis tedavisi ve 4. nefrojenik diabetes insipidus tedavisi (idrar hacmini %50 ye kadar azaltabilirler). Yan Etkileri Ciddi yan etkileri sıvı ve elektrolit dengesini bozmalarına bağlıdır. Hipovolemi, hipotansiyon, hipokalemi, hiponatremi, hipokloremi, metabolik alkaloz, hipomagnezemi ve hiperkalsemi yapabilirler. Hipokalemi kalp glikozidi kullanan hastalarda dijital toksisitesini artırabileceğinden ya dijital dozunun azaltılması veya K + tutucu diüretikle veya potasyum tuzu ile birlikte verilmeleri gerekir. Glukoza toleransı azaltırlar, hiperglisemi yaparlar. Gizli diabetes mellitus un açığa çıkmasına neden olabilirler. Hiperlipidemi yaparlar; plazma kolesterol, trigliserid ve düşük dansiteli lipoprotein düzeyini artırırlar. Nadiren allerjik reaksiyonlar (ciltte kızarma, kan diskrazileri ve akut pankreatit) yapabilirler. Sülfonamid grubu içerdiklerinden diğer sülfonamid türevleri ile çapraz alerji görülebilir. Diğer yan etkileri güçsüzlük, yorgunluk, paresteziler, hafif gastrointestinal belirtiler, impotens ve libidoda azalmadır. Kontrendikasyonları Hepatik sirozda ensefalopati riski nediyle dikkatli kullanılmalıdır. Sülfonamidlere aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedirler. İlaç Etkileşmeleri Tiazid grubu diüretikler ürik asit atılımını azalttıklarından ürikozürik ilaçların, hiperglisemi yaptıklarından dolayı da sülfonilürelerin ve insülinin etkilerini azaltırlar. Hipokalemi yaptıklarından kalp glikozidlerinin kardiyak toksisitesini artırırlar. Aynı nedenle kinidin ile de etkileşirler; kinidinle indüklenen polimorfik ventriküler taşikardi (torsades de pointes) riskini artırırlar. Böbreklerden lityum atılımını azaltarak plazma derişiminin toksik düzeye çıkmasına neden olurlar. Kıvrım diüretiklerinin etkilerini potansiyalize ederler. Nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar tiazidlerin diüretik etkilerinin azalmasına yol açar. Kortikosteroitler ile birlikte kullanıldıklarında hipokalemi riski artar.

55 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNDE ETKİLİ İLAÇLAR POTASYUM TUTUCU DİÜRETİKLER Toplayıcı tübüllerin kortikal bölümünde Na + reabsorpsiyonunu azaltırlar. Burada Na + reabsorpsiyon kapasitesinin düşük olması nedeniyle etkinlikleri zayıftır. Filtrattaki Na + atılımını %2 oranında artırırlar. Diğer taraftan tübül lümenine K + ve H + salgılanmasını da azalttıklarından K + retansiyonu ve asidoz yaparlar. K + tutucu diüretikler 1. renal tübüler sodyum kanal blokörleri ve 2. aldosteron antagonistleri olmak üzere iki gruba ayrılır. Renal Tübüler Sodyum Kanal Blokörleri Triamteren ve amilorid bu grup diüretik ilaçlardır. Amilorid pirazinoilguanidin türevidir. Triamteren ise pteridin yapısındadır. Farmakodinamik Özellikleri Toplayıcı tübül epitel hücrelerinin lüminal membranlarında yer alan Na + kanallarından hücreye Na + girişini inhibe ederek atılımını artırırlar. Bu şekilde tübülde lümen negatif transepitelyal potansiyel farkını azalttıkları için lümene K + salgılanmasını azaltırlar ve K + retansiyonuna neden olurlar. Benzer mekanizma ile H +, Ca +2 ve Mg +2 un da atılımını a- zaltırlar. Uzun süre kullanıldıklarında ürik asit atılımını azaltarak hiperürisemi yapabilirler. Farmakokinetik Özellikleri Triamteren gastrointestinal kanaldan %30-70 oranında absorbe olur. Karaciğerde kısmen metabolize olur ve kısmen de böbreklerden değişmeden atılır. Aktif metaboliti olan 4- hidroksitriamteren sülfat da böbreklerden atılır. Amilorid ise gastrointestinal kanaldan daha az absorbe olur ve tümü böbreklerden değişmeden atılır. Diüretik etkisi triamterenden daha geç başlar ve daha uzun sürer. Her iki ilaç da proksimal tübülden aktif transport mekanizması ile salgılanarak atılırlar. Tedavide Kullanımları Triamteren ve amiloridin tiazidler gibi antihipertansif etkisi yoktur. Ödemli hastalarda diüretik etkilerinden dolayı kullanılırlar. Ancak natriüretik etkilerinin zayıf olması nedeni ile tedavide tek başlarına tercih edilmezler. Genellikle tiazid veya kıvrım diüretikleri ile birlikte kullanılırlar, bu ilaçların hipokalemik etkilerini önlerler. Triamteren mg dozunda, amilorid ise 5-10 mg dozunda kullanılır. Yan Etkileri En önemli yan etkileri hiperkalemi yapmalarıdır. Hiperkalemi hayatı tehdit eden nitelikte olabilir. Bu nedenle önceden hiperkalemisi olan veya böbrek yetmezliğinde olduğu gibi hiperkalemi gelişme riski olan hastalarda kontrendikedirler. Hiperkalemi nonsteroidal antiinflamatuar ilaçları kullanan hastalarda, yaşlılarda ve diyabetlilerde daha kolay gelişir. Uzun süre kullanıldıklarında hiperürisemi ve hiperazotemi yapabilirler. Heriki ilaç da gastrointestinal bozukluklara yol açabilir. Triamterenin suda çözünürlüğü azdır ve bu nedenle böbrek taşları oluşturabilir. Uzun süre kullanıldığında triamteren folik asit eksikliği yapabilir. Metabolik asidoz, glukoza toleransı azalması ve seyrek olarak baş ağrısı, ağız kuruluğu ve ciltte kızarıklıklar görülebilir. Aldosteron Antagonistleri Spiranolakton ve kanrenon aldosteron antagonisti olan K + tutucu diüretiklerdir. Sentetik steroid yapısında bileşiklerdir. Kanrenon aynı zamanda spironolaktonun aktif metabolitir. Farmakodinamik Özellikleri Aldosteron toplayıcı tübül epitel hücrelerindeki sitoplazmik reseptörleri aracılığı ile Na + reabsorpsiyonunu sağlar. Lümen negatif transtübüler potansiyel farkının oluşması ile de lümene K + ve H + salgılanır. Spironolakton ve kanrenon aldosteronun kompetitif antagonistleridir. Toplayıcı tübüllerde aldosteronun etkilerini önlerler; Na + atılımını artırırlar, K + ve H + retansiyonu yaparlar. Bu etkileri ile triamteren ve amiloride benzerler. Ancak onlardan farklı olarak etkinlikleri endojen aldosteron düzeyi ile ilişkilidir. Aldosteron düzeyinin yüksek olması etkinliklerinin daha fazla olmasını sağlar. Bu nedenle spironolakton primer veya sekonder aldosteronizm durumunda yeterli diüretik ve natriüretik etki gösterir. Farmakokinetik Özellikleri Spironolakton oral yoldan kullanılır. Gastrointestinal kanaldan kısmen absorbe olur. Karaciğerden ilk geçişte büyük oranda metabolize olur ve enterohepatik siklusa girer. Plazma proteinlerine %90 oranında bağlanır. Plazma yarı ömrü kısadır (1-2 saat). Kanrenon spironolaktonun aktif metabolitidir ve bu nedenle etki süresinin uzamasını sağlar. Kanrenon ayrıca ilaç olarak oral yoldan, i.v. injeksiyon veya i.v. infüzyonla da uygulanır. Aldosteron antagonistlerinin diüretik etkileri tedaviye başladıktan 2-3 gün sonra ortaya çıkar. Aynı şekilde ilaç kesildikten sonra etkinin sonlanması da zaman alır. Tedavide Kullanımları Tiazid ve kıvrım diüretikleri ile birlikte ödem ve hipertansiyon tedavisinde kullanılırlar. Primer aldosteronizm (adrenal adenoma veya bilateral adrenal hiperplazi) veya kalp yetmezliği, hepatik siroz ve nefrotik sendrom gibi durumlarda gelişen sekonder aldosteronizme eşlik eden ödem tedavisinde önemlidirler. Spironolakton oral yoldan mg dozunda kullanılır. Kanrenon dozu ise 250 mg/gün dür. Yan Etkileri Diğer K + tutucu diüretikler gibi hayatı tehdit eden nitelikte hiperkalemi yapabilirler. K + ile birlikte H + salgılanmasını da inhibe ettiklerinden metabolik asidoz oluşturabilirler. Steroid yapısında olduklarından diğer steroid reseptörlerini etkileyerek endokrin bozukluklara yol açabilirler. Spironolakton jinekomasti, impotens, prostat hipertrofisi ve kadınlarda menstürasyon bozuklukları yapar. Ayrıca uyuşukluk, ataksi, mental konfüzyon, baş ağrısı ve ciltte kıza-

56 DİÜRETİKLER 448 rıklıklara neden olabilir. Gastrointestinal bozukluklar ve peptik ülser yaptığı bildirilmiştir. Kontrendikasyonları Hiperkalemisi olan ve bu riski taşıyan hastalarda kontrendikedirler. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalar özellikle bu riski taşırlar. Karaciğer hastalığı olanlarda spironolaktonun metabolizması yetersizdir ve bu nedenle dikkatli dozlam yapılmalıdır. Peptik ülseri olan hastalarda kontrendikedirler. Yararlanılan ve Önerilen Kaynaklar Barter DC. Pharmacodynamic considerations in the use of diuretics. Annu Rev Pharmacol 1983, 123: Bleich M, Greger R. Mechanism of action of diuretics. Kidney Int 1997, 59(Suppl.): Greger R. Ion transport mechanisms in thick ascending limb of Henle s loop of mammalian nephron. Physiol Rev 1985, 65: Morrison RT. Edema and principles of diuretic use. Med Clin North Am 1997, 81: Suki WN. Use of diuretics in chronic renal failure. Kidney Int 1997, 59(Suppl.): Valvo E, D Angelo A, Maschio G. Diuretics in hypertension. Kidney Int 1997, 59(Suppl.): adrenal, 447 aköz hümör, 443, 444 aktif transport, 433, 446, 447 aldosteron, 443, 447 Aldosteron, 447 amilorid, 443, 447 Amilorid, 447 Aminoglikozid, 445 Asetazolamid, 443 asidoz, 443, 444, 447 bendroflumetiazid, 446 Bendroflumetiazid, 446 bumetanid, 444, 445 çapraz alerji, 446 dehidratasyon, 444 dijital, 445, 446 diklofenamid, 443 dilüsyon segmenti, 443 enterohepatik siklus, 447 Farmakokinetik, 443, 444, 445, 446, 447 folik asit, 447 fotosensitivite, 445 furosemid, 443, 445 Furosemid, 444, 445 gliserin, 444 Gliserin, 444 glokom, 444 glomerül, 433 glomerüler filtrasyon, 444, 445 Glomerüler filtrasyon, 433 hem, 446 hidroflumetiazid, 446 hidroklorotiazid, 446 Hidroklorotiazid, 446 hiperglisemi, 444, 445, 446 Hiperglisemi, 445 hiperkalemi, 445, 447 Hiperkalemi, 447 Hiperkalsemi, 445 Hiperlipidemi, 446

57 Bölüm 6.7 Sıvı-Elektrolit ve Asit-Baz Dengesini Etkileyen İlaçlar Akgün Evinç Vücuttaki sıvı-elektrolit dengesi; gıdalarla alınan sıvı-elektrolit miktarı ile deri ve akciğerlerden buharlaşma, böbreklerden de idrar yolu ile atılan miktarlar arasındaki orantı ile sağlanır. Vücut suyu üç kompartmana ayrılır. İntraselüler (hücre içi), intersitisyel (hücreler arası) ve vasküler (damar içi), intersitisyel ve vasküler komponent birlikte ekstraselüler sıvıyı oluştururlar. Total vücut suyunun yaklaşık 2/3 ü intraselüler, 1/3 ü ise ekstraselüler kompartmanda yer alır. Vücut suyunun uygunluğunu belirlemede yalnız total su hacmi değil, her üç kompartmandaki dağılım gözönüne alınmalıdır. Vücut kompartmanlarındaki çözünmüş iyonların (elektrolitler) derişimi o kompartmanda suyu tutmak üzere ozmotik basıncı oluşturur. Na + ve Cl - ekstraselüler, K + ve PO - 4 ise intraselüler sıvının temel iyonlarıdır. Ozmotik olarak aktif olan diğer maddeler ise glukoz, üre, fosfolipidler, kolesterol ve nötral yağlardır. Ozmolaliteyi belirlemede; glukoz üre Ozmolalite (mmol/kg) = 1.86 x Na formülü kullanılır (Na +, glukoz ve üre mmol/l cinsinden verilmelidir). Normalde serum ozmolalitesi mmol/kg dır. Vücuttaki sıvı dengesinin düzenlenmesinde antidiüretik hormon (ADH), aldosteron, atriyal natriüretik peptid (ANP) ve renal prostaglandinler (PGA 2 ve PGE 2 ) rol oynarlar. ADH ekstraselüler sıvının ozmolalitesine göre distal tübüllerde reabsorbe edilen sıvı miktarını düzenler. Ekstraselüler sıvının ozmolalitesi normalden yüksekse ADH salgılanır ve renal tübüllerden sıvı reabsorpsiyonu gerçekleşir. Ozmolalite düşük ise tam tersi meydana gelir. Aldosteron salgılanması ise kan volümünün düşmesi ile uyarılır ve Na + reabsorpsiyonunu ve total vücut Na + derişimini artırmaya yöneliktir. Sodyum Dengesi Bozuklukları ve Dehidratasyon Dehidratasyon her üç kompartmandaki su miktarının azalmasıdır. Hipovolemide intravasküler hacim düşmüştür. Ödem ise hidrostatik basıncın normal, onkotik basıncın düşük olduğu koşullarda interstisyel aralıkta su birikmesidir. İntravasküler hacmin en önemli belirleyicisi Na + dur. Normalde serum Na + derişimi mmol/l dir. Bu düzeyin altındaki değerler hiponatremi, üzerindeki değerler ise hipernatremi olarak tanımlanır. Su ve Na + dengesi bozuklukları genellikle dehidratasyon şeklindedir, hiperhidratasyon (su retansiyonu) daha nadir görülür. Dehidratasyonun üç tipi vardır: 1. İzotonik Dehidratasyon Su ve tuz kaybının orantılı (izoozmotik) olduğu durumlarda izlenir. Kusma ve diyareye neden olan kolera vb hastalıklarda daha sık olarak görülür. Tedavisinde 154 meq/l Na + ve 154 meq/l Cl - içeren 0.9 luk NaCl solüsyonu kullanılır. Uzun süreli kullanıldığında hiperkloremik alkaloza neden olabilir. Asidoz ve hipokalemi ile birlikte olan vakalarda (kolera, dizanteri vb) 1 L sinde 6 g (103 meq) NaCl, 0.3 g (4mEq) KCl, 0.2 g (2.7 meq) CaCl 2 ve 3.1g (27.7 meq) Na + laktat içeren Ringer Laktat solüsyonu tercih edilir. 2. Hipertonik Dehidratasyon Dehidratasyonun bu tipinde Na + kaybı yoktur, sadece su kaybı vardır (güneşte aşırı kalma, diabetes insipidus ve ozmotik diürez). Artan ozmolalite sonucu intravasküler sıvı ekstraselüler kompartmana kayar. Beraberinde hipernatremi vardır. Klinik belirtiler 160 mmol/l nin üzerinde kan düzeylerinde ortaya çıkar (Tablo 1). Tedavide hipernatreminin tipi önemlidir. Su kaybına bağlı hipernatremide yalnızca intravasküler hacimde değil, total vücut suyunda da azalma vardır. Verilecek sıvı miktarı aşağıdaki formülle belirlenir: Su Açığı (L) = [1-140 / serum Na + düzeyi (meq/l)] x vücut ağırlığı x 0.6 Eksiğin yerine konması amacıyla elektrolit içermeyen veya düşük elektrolitli solüsyonlar kullanılabilir (ağız yoluyla su veya i.v. %5 lik dekstroz). Genel kural eksiğin yarısının ilk birkaç saatte, kalan yarısının ise sonraki saat içinde yerine konması şeklindedir.

58 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLİ İLAÇLAR TABLO 1. Sodyum fazlalığı ya da eksikliği durumlarının etiyolojisi. Hipernatremi Serum düzeyi > 147 mmol/l Etiyoloji Su alımının azalması Ateş Aşırı tuz alımı Diabetes insipidus Hiperventilasyon Semptom ve Bulgular Susuzluk hissi Mukoz membranlarda kuruluk Deri turgorunda azalma Akut kilo kaybı Aşırı Na + yüklemesine bağlı hipernatremide ise %5 lik dekstroz solüsyonu ile birlikte diüretikler de kullanılır. 3. Hipotonik Dehidratasyon Bu tip dehidratasyonda su kaybı olmaksızın sadece Na + kaybı vardır (kronik böbrek yetmezliği ve adrenokortikal yetmezlik). Beraberinde hiponatremi vardır. Serum Na + düzeyi 120 mmol/l nin altına düştüğünde klinik belirtiler ortaya çikar (Tablo 1). Verilmesi gereken Na + miktarı aşağıdaki formülle saptanır. Na + eksiği = serum Na + düzeyi (mmol/l) x vücut ağırlığı x 0.6 Hiponatremi Serum düzeyi < 135 mmol/l Etiyoloji Düşük sodyumlu diyet Diüretikler Konjestif kalp yetmezliği Siroz Adrenal yetmezliği Ozmotik diürez Vücut sıvısı kaybının elektrolit içermeyen sıvılarla tedavisi Semptom ve Bulgular Apati-ajitasyon Halsizlik İştahsızlık-bulantı Baş ağrısı Kas krampları Taşikardi Oligüri-anüri Konfüzyon Nöbetler Koma Şok Tedavisinde %0.9 luk NaCl, letarji ve konvülziyon gibi belirtilerin bulunduğu vakalarda %3 lük veya %5 lik NaCl solüsyonları kullanılır. Dilüsyonel hiponatremide total vücut Na + düzeyi yükselmiş, ancak vücut suyu daha da fazla artmıştır. Siroz ve konjestif kalp yetmezliği gibi böbreklere ulaşan efektif kalp debisinin azaldığı durumlarda görülür. ADH ve aldosteron salgılanması uyarılır, su ve tuz retansiyonu sonucu ödem gelişir. Tedavide primer neden düzeltilmeli, sutuz kısıtlaması ve yatak istirahati uygulanmalıdır. Hiperhidratasyonda (su retansiyonu) ekstraselüler sıvı hacmi artmıştır. İzotonik tipi kardiyak, renal veya hepatik hastalıklara bağlı ödem durumlarında görülür. Hipertonik hiperhidratasyon aşırı miktarda hipertonik tuz solüsyonunun i.v. verilmesi veya ağızdan aşırı tuz alınması durumunda nadiren meydana gelir. Hipotonik tipte hiper-hidratasyona örnek olarak aşırı su alınmasına bağlı su zehirlenmesi verilebilir. Çoğunlukla psikiyatrik hastalarda izlenir. Tedavide su alımı kısıtlanır. Akut serebral belirtiler varsa %5 lik NaCl solüsyonundan ml. i.v. yoldan verilir. POTASYUM DÜZEYLERİNİN DEĞİŞMESİ DURUMLARINDA KULLANILAN SOLÜSYONLAR K +, kardiyak kontraktilite, sinirsel uyarı iletimi ve aldosteron salgılanmasına etkilidir. Normal serum değeri mmol/l dir. Bu düzeyin altındaki değerlerde hipokalemi, üzerindeki değerlerde ise hiperkalemi sözkonusudur. 1. Hiperkalemi En önemli komplikasyonu 6 mmol/l nin üzerindeki serum düzeylerinin ani kardiyak aritmilere neden olmasıdır. Nedenleri ve klinik belirtileri Tablo 2 de gösterilmiştir. Tedavisinde aşağıdaki solüsyonlar kullanılır. Kalsiyum Solüsyonu Hayatı tehdit eden aritmilerde mmol (5-10 meq) Ca 2+ birkaç dakika içinde i.v. yoldan verilir. İnfüzyona devam etmek gerekirse kalsiyum glukonat (2-3 mmol/kg) veya CaCl 2 (6-8 mmol/kg) tercih edilir. Uygulama sırasında elektrokardiyogram (EKG) takibi yapılmalıdır. TABLO 2. Potasyum fazlalığı ya da eksikliği durumlarının etiyolojisi. Hiperpotasemi Serum düzeyi > 5 mmol/l Etiyoloji Böbrek yetmezliği Asidoz Crush injury Eritrosit hemolizi Potasyum tutucu diüretikler Potasyum içeren ilaçların aşırı kullanımı Adrenal yetmezliği Hipoaldosteronizm Semptom ve Bulgular EKG bulguları (T dalgası yükselmesi, S-T segmentinde çökme, P dalgasının kaybolması, QRS kompleksinde genişleme) Kas güçsüzlüğü Paresteziler GİS te motilite artışı Flask paraliziler Hipopotasemi Serum düzeyi < 3.5 mmol/l Etiyoloji Amfoterisin-B Diüretikler Diyare Potasyum alımının azalması Kortikosteroidler Renal tübüler asidoz Alkaloz Kusma Fanconi sendromu Hiperaldosteronizm Meyan kökü Semptom ve Bulgular EKG bulguları (düzleşmiş veya ters dönmüş T dalgası, S-T segmenti çökmesi) Kas güçsüzlüğü Reflekslerde azalma Paralizler Nabzın zayıflaması İleus Depresyon Konfüzyon Hipotansiyon GİS, gastrointestinal sistem; EKG, elektrokardiyogram.

59 SIVI-ELEKTROLİT VE ASİT-BAZ DENGESİNİ ETKİLEYEN İLAÇLAR 451 NaHCO 3 Solüsyonu 50 meq yavaş infüzyonla i.v. verilir. Geçici alkaloz oluşur. ph daki her 0.1 lik yükselme kalemiyi 0.6 mmol/l düşürür. Glukoz+İnsülin Solüsyonu K + iyonları insülinle uyarıldığında glukozla beraber hücre membranlarını geçer. 1 L %10 luk dekstroz solüsyonu içinde Ü veya 50 ml %50 lik dekstroz içinde 10 Ü regüler insülin verilir. Sodyum-Polistren Sülfonat Katyon-anyon değiştirici reçinedir. Sindirim sisteminde K + un emilimini engeller. Uzun süreli tedavide kullanılır, acil tedavide kullanımı uygun değildir. 2. Hipokalemi Kan K + düzeyi 3 mmol/l nin altına düştüğünde kardiyak belirtiler ortaya çıkar (Tablo 2). Tedavide ilk basamak primer nedenin düzeltilmesidir. Tedavinin başarılı olabilmesi için hipokalemiye eşlik eden hiponatremi ve alkalozun da düzeltilmesi gerekir. İntravasküler eksikliğe çoğu zaman intraselüler K + açığı da eşlik eder. Dışarıdan uygulanan K + intraselüler kompartmana yavaş geçeceğinden infüzyonun hızlı yapılması intravasküler kompartmanda hiperpotasemiye yol açabilir. Tedavide kullanılan solüsyonlar şunlardır. Potasyum Klorür İzotonik solüsyonu %1.14 lüktür. 10 mmol/saatten hızlı olmayacak şekilde i.v. yolla verilir. Potasyum Fosfat ve Potasyum Asetat Solüsyonları Parenteral kullanım için hazırlanmış ampül formunda solüsyonlardır. Asidoz durumlarında tercih edilirler. Darrow Solüsyonu 1 L sinde, 2.7 g (35 meq) KCl, 4.0 g (60 meq) NaCl, 5.9 g (53 meq) sodium laktat içeren bir solüsyondur. Metabolik asidozda tercih edilir. Oral Potasyum Gastrointestinal irritasyon ve kusmaya neden olduğu için tercih edilmez. KALSİYUM DÜZEYLERİNİN DEĞİŞMESİ DURUMLARINDA KULLANILAN SOLÜSYONLAR Vücutta temel depo yeri kemik dokusudur. Total miktarın ancak %1 i vücut sıvılarında yer alır. Normalde serum derişimi mmol/l dir ( mg/dl). Yaklaşık %50 si albumin ve diğer proteinlere bağlıdır. Vücuttaki Ca 2+ dengesi paratiroid hormon, D vitamini ve kalsitonin arasındaki ilişki ile sağlanır. Hücre membranının geçirgenliği ve uyarılabilirliğini dengeleyerek nöromüsküler iletiyi düzenlemek, Krebs döngüsündeki bazı enzimlerin inhibisyonu, gastrin salıverilmesinin uyarılması gibi işlevlerinin yanı sıra pıhtılaşma işleminde faktör i.v. olarak yer alır. 1. Hiperkalsemi Total serum kalsiyum düzeyinin 2.6 mmol/l nin (10.3 mg/ dl) veya iyonize kalsiyumun 1.15 mmol/l nin üzerinde üzerinde olmasıdır. Nedenleri ve klinik belirtileri Tablo 3 te gösterilmiştir. Tedavi iyonların tekrar kemiğe çöktürülmesi veya vücuttan atılmasına yöneliktir. Furosemid Benzeri Kıvrım Diüretikleri Ca 2+ un Na + ile beraber böbreklerden atılımını artırır. Akut durumlarda tercih edilir. Kalsitonin Kalsiyumun kemiğe çöktürülmesi amacı ile 12 saatte bir 4 IÜ/kg s.c. veya i.m. injeksiyonla verilir. Etidronat Disodyum Hidroksiapatit bağlayarak osteoklastik kemik rezorpsiyonunu inhibe eden bir difosfonattır. Başlangıçta 3 gün süre ile 7.5 mg/kg/gün i.v. yolla verilir. Serum Ca 2+ düzeyi sabitlendikten sonra 20 mg/kg/gün oral dozla devam edilir. Steroidler Kronik orta dereceli hiperkalsemide kullanılırlar (prednizon). Karaciğerde D vitamini aktivasyonunu engelleyerek kemik rezorpsiyonunu azaltırlar. Fosfat Hipofosfatemiden kaynaklanan hiperkalsemi tedavisinde oral yoldan verilir. Yumuşak doku kalsifikasyonu riski vardır. Mitramisin Kanser kemoterapisinde kullanılan bir ilaçtır. DNA ya bağımlı osteoklast RNA sentezini inhibe ederek kemik rezorpsiyonunu azaltır. Toksisite oluşturma riski vardır. Hipokalsemi Serum Ca 2+ düzeyi 4.5 meq/l nin (8.8 mg/dl) altına düşer ve tetani meydana gelir (Tablo 3). Tedavide aşağıdaki bileşikler kullanılır. Kalsiyum Glukonat 2.5 mmol/g (4.5 meq/l) Ca 2+ içerir. p.o., i.m. veya i.v. yolla kullanılabilir. Parenteral kullanım için %10 luk preparatı vardır. i.v. injeksiyonlarının yavaş yapılması gerekir. Kalsiyum Klorür 6.8 mmol/g (13.5 meq/g) Ca 2+ içerir. Ağız yolundan kullanılır. Acil durumlarda i.v. olarak verilebilir.

60 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLİ İLAÇLAR TABLO 3. Kalsiyum fazlalığı ya da eksikliği durumlarının etiyolojisi. Hiperkalsemi Serum düzeyi > 2.6 mmol/l (total) Etiyoloji Kemik tümörleri Hiperparatiroidi D vitamini fazlalığı Sarkoidoz Paget hastalığı Lityum Adrenal yetmezliği Asidoz Yenidoğanın idiyopatik hiperkalsemisi A vitamini fazlalığı Semptom ve Bulgular Kaslarda zayıflık İştahsızlık Halsizlik Letarji Depresyon Psikoz Stupor Koma Kalsiyum Fosfat Ağız yolu ile kullanılır. Antasit etkisi de vardır. Kalsiyum Karbonat Ağız yolundan verilir. Antasit olarak da kullanılmaktadır. Magnezyum Normal serum düzeyi meq/l dir. Hücre membranının fonksiyonunda ve paratiroid hormon salgılanmasında rolü vardır. 1. Hipermagnezemi Serum Mg 2+ düzeyi 1.2 mmol/l (2.4 meq/l) üzerindedir. Genellikle böbrek fonksiyonunun ileri derecede bozulduğu ve magnezyum içeren antasitlerin kullanıldığı durumlarda meydana gelir. Nedenleri ve belirtileri Tablo 4 te gösterilmiştir. Tedavide zorlu diürezle birlikte fizyolojik antagonisti olan Ca 2+ bileşikleri verilir. 2. Hipomagnezemi Hipokalsemi Serum düzeyi < 2.2 mmol/l Etiyoloji Böbrek yetmezliği Hipoparatiroidi D vitamini yetmezliği Diüretikler Mitramisin Sitratlı kan transfüzyonu Pankreatit Hiperfosfatemi Alkaloz Kolşisin Hipomagnezemi Flor zehirlenmesi Semptom ve Bulgular Parmak uçları ve ağız kenarında uyuşukluk Reflekslerde artış Chvostek bulgusu Trousseau bulgusu Tetani Letarji Depresyon Psikoz Stupor Koma Serum Mg 2+ düzeyi 0.8 mmol/l nin (1.6 meq/l) altına düşmüştür (Tablo 4). Tedavide sülfat veya oksit tuzları verilir. i.v. uygulama için MgSO 4 uygundur. %50 lik solüsyonu 8 meq/g magnezyum içerir. Ağız yolundan ise MgCl 2 tercih edilir. ASİT-BAZ DENGESİ BOZUKLUKLARINDA KULLANILAN İLAÇLAR Vücutta fizyolojik olayların normal bir şekilde oluşabilmesi için vücut ph sının dar bir aralıkta sabit tutulması gereklidir. Çeşitli kompartmanların ph ları arasında küçük farklılıklar vardır. Arteriyel kan ph sının arasında olması vücuttaki asit-baz dengesinin normal oluşunun bir göstergesidir. Vücutta hücre metabolizması, enerji üretimi ve protein metabolizması sonucu başta CO 2 olmak üzere hidrojen iyonları ve uçucu olmayan bazı zayıf asitler gibi asit yapıda çeşitli maddeler üretilir. Oluşan bu asitler vücuttaki tampon sistemler tarafından nötralize edilir. Ekstraselüler ve intraselüler sıvılarda bulunan sistemler HCO - 3 -H 2 CO 3 sistemi, proteinler, oksihemoglobin-redükte hemoglobin sistemi ve fosfat tampon sistemidir. Kemiklerdeki tampon sistemi ise karbonattır. Vücuda asit yüklenmesi ile ekstraselüler fosfatın kemiğe girişi ve Ca 2+ ve Na + nın kemikten çıkışı artar, HCO - 3 yüklenmesi ise kemikte karbonat çökmesini artırır. HCO /H 2 CO 3 sistemi, CO 2 i tamponlar ve kan HCO 3 ve H 2 CO 3 derişimleri arasında doğru orantıyı sağlayarak vücut ph sını sabit tutmaya çalışır. Bu ilişki Handerson- Hasselbach denklemi ile gösterilir: PH = pka H 2 CO 3 (6.1) + log(hco - 3 / H 2 CO 3 ) ph nın 7.35 in altına düşmesine asidoz, 7.45 in üzerine çıkmasına ise alkaloz denir. Plazma ph sının normalin dışına çıkması durumunda böbrekler ve akciğerler- TABLO 4. Magnezyum fazlalığı ya da eksikliği durumlarının etiyolojisi. Hipermagnezemi Serum düzeyi > 1.2 mmol/l Etiyoloji Böbrek yetmezliği Hiperparatiroidi Hiperaldosteronizm Adrenal yetmezliği Lityum Semptom ve bulgular Halsizlik Bulantı ve kusma Hipotansiyon Solunum depresyonu Koma Hipomagnezemi Serum düzeyi < 0.8 mmol/l Etiyoloji Amfoterisin-B Sisplatin Diüretikler Diyare D vitamini fazlalığı D vitamini yetersizliği Kusma Hiperaldosteronizm Aminoglikozidler Semptom ve bulgular Tremor Reflekslerde artış Konfüzyon Nöbetler

61 SIVI-ELEKTROLİT VE ASİT-BAZ DENGESİNİ ETKİLEYEN İLAÇLAR 453 deki kompansatuvar mekanizmalar devreye girer. Böbrekler glomerüler filtrattan HCO 3 - ü reabsorbe edip tübül hücrelerinde yeni HCO 3 - oluştururlar. Bu olay karbonik anhidraz enziminin CO 2 ve H 2 O dan H 2 CO 3 oluşturması ile gerçekleşir. H 2 CO 3, H + ve HCO 3 - a ayrılır; H + iyonu idrara salgılanır, HCO 3 - ise kana karışır. Böbrek fonsiyonlarının normal olmadığı durumlarda bu sistem iş görmez. Akciğerler ise metabolizma sonucu vücutta oluşan CO 2 i atarak dengeyi korur. Primer Asit-Baz Dengesi Bozuklukları Plazmadaki CO 2 veya HCO 3 - düzeyinin değişmesi asit-baz dengesinin bozulması ile sonuçlanır. CO 2 düzeyindeki değişme respiratuvar, HCO 3 - düzeyindeki değişme ise metabolik niteliktedir. 1. Metabolik Asidoz Kanda HCO - 3 derişiminin azalması sonucu plazma ph sının 7.35 in altına düşmesidir. HCO - 3 derişimindeki düşmeye yanıt olarak akciğerlerde CO 2 parsiyel basıncı (pco 2 ) düşer, solunum derinliği ve hızı artar (Kusmaul solunumu). Semptomlar genellikle kardiyopulmoner veya santral sinir sistemi (SSS) ile ilgili olup ph 7.1 in altına düştüğünde yaşamı tehdit eden boyutlara ulaşır. Serum HCO - 3 düzeyindeki düşüklük vücuttan atılımın artması, böbrekte üretimin azalması veya metabolik olaylar sonucu vücutta asit birikimine bağlı olabilir. Metabolik asidoz anyon açığı (anion gap) olan veya olmayan olarak ikiye ayrılır. Anyon açığı kavramı vücuttaki pozitif yüklü iyon sayısının negatif yüklü olanlara eşit olması esasına dayanır ve şu formülle hesaplanır: Anyon açığı (meq) = Plazma [Na + ] (meq) - [Cl - ] (meq) + [HCO - 3 ] (meq) Normalde anyon açığı 8-16 meq/l dir. Anyon açığı olmayan asidozda plazma HCO - 3 derişimi düşmüştür. Diyare, fistül vb gibi nedenlerle HCO - 3 kaybı, azalmış HCO - 3 üretimi veya aşırı klor alımına bağlı hiperkloremide görülür. - Tedavi olayın nedenini düzeltmeye ve HCO 3 açığını kapatmaya yöneliktir. Normalde böbreklerde oluşan HCO - 3 açığı kapatmak için yeterlidir. Ancak ph nın 7.1 in altına düştüğü ve hayatı tehdit eden durumlarda dışarıdan HCO - 3 vermek gerekir. Verilmesi gereken miktar şu formülle hesaplanır: HCO - 3 açığı (meq) = [24 - plazma [HCO - 3 ] (meq/l)] x 0.5 x vücut ağırlığı Açığın kapatılmasında genellikle NaHCO - 3 solüsyonu kullanılır. İzotonik solüsyonu %1.3 lüktür. %2-8.4 lük hipertonik solüsyonları da vardır. Tedavi esnasında infüzyonun hızlı yapılması SSS de HCO 3 düzeyi yükselmeden - kandaki düzeyin yükselmesine ve beyin-omurilik sıvısı (BOS) ta rölatif asidoza neden olur. Bilinç kaybı ve koma sonucu ölüm görülülebilir. 1/6 M Na + laktat solüsyonu bir HCO - 3 prekürsörüdür. Laktat iyonu karaciğerde HCO - 3 a dönüşür. Laktik asidozla birlikte olan asidoz durumlarında ve karaciğer yetmezliğinde kullanılmaz. Sıvı kısıtlaması gereken asidoz durumlarında ise hipertonik laktat solüsyonu tercih edilir. Anyon Açığı ile Birlikte Olan Asidoz: Diyabetik ketoasidoz, anaerobik karbonhidrat metabolizması, hipoksi veya plazma ph sında disosiye olan maddelerle (salisilat, metanol vb) zehirlenme sonucu oluşur. Uçucu olmayan asitler kana karışır, plazma HCO 3 - ve Cl - düzeyleri düşer. İntraselüler hipoglisemi sonucu yağlar vücutta enerji üretiminin ana kaynağı haline gelir. Sonuçta keton cisimleri oluşur. Tedavi öncelikle nedene yöneliktir. Diyabete bağlı asidozda insülin verilir. Laktik asidoz varsa dolaşım hacminin düzeltilmesi ve oksijen taşıma kapasitesinin artırılması gerekir. ph nın 7.1 in altına düşmesi durumunda HCO 3 - solüsyonu verilir. 2. Metabolik Alkaloz Plazma ph sı 7.45 in üzerine çıkmış, HCO - 3 derişimi artmıştır. HCO 3 düzeyinin yükselmesine bağlı olarak akciğerler solunum derinliği ve sayısını azaltır (Cheyne-Stokes solunumu). pco 2 artar ve plazma ph sı düşer. Önemli klinik belirtiler ph 7.1 in üzerine çıktığı durumda görülür. En önemli nedenleri Cl - kaybı (nazogastrik aspirasyon, kıvrım diüretikleri ve mineralokortikoid aktivitesinde artış) veya ekstraselüler sıvı azalmasıdır. Na + ve Cl - kaybı ve hacim azalması ile birlikte olan metabolik asidoz saline duyarlı metabolik asidoz olarak adlandırılır. Bu durumda Na + replasmanı renal tübüllerde uyarılan H + /Na + değişimini engelleyecek, Cl - replasmanı ise elektriksel dengeyi sağlamak için HCO 3 oluşumunu azaltacaktır. Bu yüzden tedavide Na + içeriği az (155 meq/ L), Cl - içeriği fazla (155 meq/l) olan fizyolojik tuzlu su (salin) verilir. Total vücut suyunun arttığı metabolik asidoz vakalarında ise hidroklorik asit veya arjinin HCl solüsyonları tercih edilir. Verilecek HCl miktarı şu şekilde hesaplanır: HCl (meq) = [103 - plazma [Cl - ] (meq/l)] x vücut ağırlığı (kg) x 0.2 Hesaplanan miktarın yarısının ilk saatte verilmesi plazma ph sını 0.2 düşürür N solüsyonu (10-20 mmol/l) i.v. infüzyonla kullanılır. Flebit riski taşıdığından kateterle ve santral bir venden verilmesi daha uygundur. İntraselüler-ekstraselüler kompartman arası hidrojen- K + değişiminden veya aşırı mineralokortikoid aktiviteden kaynaklanan metabolik alkaloza ise saline dayanıklı metabolik alkaloz denir. Tedavide K + replasmanı yapılır. 3. Respiratuvar Asidoz Ciddi akciğer hastalıkları sonucu pco 2 40 mmhg nin üzerine çıkmış ve plazma ph si 7.35 in altına düşmüştür. Hemoglobin tampon sistemi aktive olur ve H + iyonları eritrositlere girer. Ancak zayıf bir tampon sistemidir. Plazma ph sını düzeltmek için pco 2 deki her 10 mmhg lik artışa karşılık HCO 3 - düzeyinin 5 mmol/l artması gerekir. Böbrek fonksiyonları normalse böbreklerde üretilen HCO 3 - olayı kompanse edebilir. Tedavide altta yatan neden düzeltilir (antibiyotik, bronkodilatör, steroid vb). Asidoza solunum depresyonu eşlik ediyorsa entübasyon ve mekanik ventilasyon gerekebilir. ph nin hızlı düzeltilmesi tehlikelidir. Ciddi vakalarda HCO 3 - verilir.

62 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLİ İLAÇLAR 4. Respiratuvar Alkaloz pco 2 nin 40 mmhg nin altına düşmesi sonucu plazma ph sı 7.45 in üzerine çıkmıştır. Mekanik ventilasyon ve hipoksemiye bağlı olarak gelişir. H + iyonları intraselüler alandan damar içine geçer. PO - 4 tampon sistemi pco 2 deki her 10 mmhg lik düşme için HCO 3 derişimini mmol/l düşürür. Tedavide solunan havadaki CO 2 oranının yükseltilmesi amaçlanır. En basit yöntem hastanın kese kağıdı içine solutulmasıdır. Yararlanılan ve Önerilen Kaynaklar Mc Sweeney GW. Fluid and electrolyte therapy and acid-base balance. Clinical Pharmacy and Therapeutics (Herfindal ET, Gourley DR, Lloyd Hart L (ed.), Williams and Wilkins, Baltimore, 1992, s Reynolds JEF. Martindale, The Extra Pharmocopoeia, 31. Baskı, Royal Pharmaceutical Society, London, ADH, 449, 450 Adrenal, 450, 452 albumin, 451 aldosteron, 449 Aldosteron, 449 ANP, 449 arjinin, 453 asidoz, 450, 452, 453 Asidoz, 449, 450, 451, 452, 453 asit-baz dengesi, 452, 453 Asit-Baz Dengesi, 449, 453 ASİT-BAZ DENGESİ, 452 atriyal natriüretik peptid, 449 böbreklerden atılım, 451 BOS, 453 Dehidratasyon, 449 Diyabetik, 453 Diyare, 450, 452, 453 diyet, 450 dizanteri, 449 DNA, 451 EKG, 450 Etidronat, 451 Furosemid, 451 gastrin, 451 hemoglobin, 452 Hiperaldosteronizm, 450, 452 Hiperfosfatemi, 452 hiperhidratasyon, 449, 450 hiperkalemi, 450 Hiperkalemi, 450 hiperkalsemi, 451 Hiperkalsemi, 451, 452 Hipermagnezemi, 452 hipernatremi, 449 Hipernatremi, 450 Hipertonik Dehidratasyon, 449 hipoglisemi, 453 hipokalemi, 449, 450 Hipokalemi, 451 Hipokalsemi, 451, 452 Hipomagnezemi, 452 hiponatremi, 449, 450, 451 Hiponatremi, 450 Hipotonik Dehidratasyon, 450 idiyopatik, 452