Bölüm 6.1. Antihipertansif İlaçlar. Sibel Ülker

Transkript

1 Bölüm 6.1 Antihipertansif İlaçlar Sibel Ülker Hipertansiyon kardiyovasküler hastalıklar içinde en yaygın olanıdır. Arteriyel kan basıncının yükselmesi damar çeperinde patolojik değişikliklere ve sol ventrikülde hipertrofiye neden olur. Hipertansiyon inmelerin en temel nedenidir; koroner arter hastalığına yol açar, sonuçta miyokard infarktüsü ve ani kalp durmalarına neden olur; kalp yetmezliği, böbrek yetmezliği ve dissekan aort anevrizması gibi patolojilerin gelişimine de katkıda bulunur. Klasik olarak kan basıncı 140/90 mmhg üstünde olduğunda hipertansiyondan sözedilir. Ancak sistolik kan basıncının 120 mmhg, diyastolik kan basıncının 80 mmhg altında bulunduğu erişkinlerde fatal veya fatal olmayan kardiyovasküler hastalık riski çok daha düşüktür ve her iki basıncın da yükselmesi halinde risk progresif olarak artar. Klinik çalışmalar hipertansiyon şiddetinin daha çok diyastolik basınç yüksekliği ile korelasyon gösterdiğini bildirmektedir, ancak sistolik basınçtaki artış da gelişebilecek kardiyovasküler problemlerin bir göstergesidir. Özellikle yaşlı hastalarda sistolik basınç diyastolik basınca oranla hastalık süreciyle ilgili daha fazla bilgi vermektedir. Çok merkezli kontrollü klinik çalışmalar diyastolik basıncı 95 mmhg ve üstünde olan hastalarda farmakolojik tedavinin kardiyovasküler hastalıktan kaynaklanan morbidite ve mortalite insidansını azalttığını göstermektedir. Etkin bir antihipertansif tedavi hemorajik inme, kalp yetmezliği ve böbrek yetmezliği gibi komplikasyonları anlamlı ölçüde azaltmaktadır. Diyastolik basıncı mmhg arası olan hastalarda klasik yaklaşım öncelikle farmakolojik olmayan tedavi uygulamaktır. Farmakolojik olmayan tedaviden fayda sağlanmadığında antihipertansif ilaç uygulamasına geçilir. Arteriyel kan basıncını oluşturan temel parametreler kalp debisi ve periferik damar direnci (PDD) dir; antihipertansif ilaçlar bu iki parametreden birisini veya her ikisini değiştirir. Kalp debisindeki azalma, miyokard kontraktilitesinin inhibisyonu veya ventrikül dolma basıncının düşürülmesiyle sağlanır. Ventrikül dolma basıncındaki azalma, ya venöz tonüs üzerine veya renal etkiyle total kan hacmi üzerine olan etkiden kaynaklanmaktadır. İlaçlarla PDD deki azalmanın mekanizması ise düz kas üzerine direkt etkiyle direnç damarların gevşetilmesi veya direnç damarlarda kontraktil tonüsü düzenleyen sistemlerin (örneğin sempatik sinir sistemi) baskılanmasıdır. Hipertansiyonun Farmakolojik Olmayan Tedavisi Kan basıncının farmakolojik olmayan yaklaşımlarla düşürülmesi hipertansif hastada ilk yaklaşımdır ve özellikle diyastolik basıncı mmhg olan kişilerde uygulanır. Ayrıca kan basıncı daha yüksek olan hastalarda farmakolojik tedavinin etkinliğini artırmak için de kullanılmaktadır. Farmakolojik tedavide kullanılan tüm ilaçlar yan etki taşımaktadır. Hastanın yaşam kalitesini fazlaca etkilemeden günlük aktivitesinde veya diyette yapılan küçük değişiklikler kan basıncında yeterli bir düşme sağlıyorsa ilaçla tedavinin komplikasyonları da ortadan kaldırılmış olacaktır. Ayrıca farmakolojik olmayan yöntemler hastanın kendi tedavisine aktif katılımını da sağlamaktadır. Kilo kaybı, diyette tuz kısıtlaması ve alkol tüketiminin düzenlenmesi kan basıncında düşmeye ve ilaçla tedavinin etkinliğinde artmaya neden olmaktadır. Düzenli izotonik egzersiz uygulaması da hipertansif kişilerde kan basıncını düşürmektedir. Sigara içmek direkt olarak hipertansiyona yol açmaz, ancak sigara alışkanlığı olanlarda malign hipertansiyon riski yüksektir ve sigara içmek koroner kalp hastalığı için bir risk faktörüdür. Bu nedenle hipertansif kişilere sigaranın bırakılması tavsiye edilmektedir. Kafeinli içecek tüketimi de kan basıncında yükselmeye ve plazma noradrenalin düzeylerinde yükselmeye neden olur. Ancak uzun süreli kafein kullanımında bu etkilere tolerans gelişmektedir ve hipertansiyon gelişmesiyle ilişki saptanamamıştır. Kilo Kaybı: Obezite ve hipertansiyon birbiriyle yakın ilişkisi olan tablolardır ve obezite derecesi hipertansiyon insidansıyla pozitif korelasyon göstermektedir. Obez hipertansif kişilerde tuz kısıtlaması uygulanmaksızın kilo kaybı kan basıncında düşmeye neden olmaktadır. Kilonun istenen sınırlarda korunması zordur, bu nedenle aerobik fiziksel egzersizle kombinasyonu uygundur. Sodyum Kısıtlaması: Diyetteki tuz miktarının 5 g/gün (2 g Na + ) olarak ayarlanması sistolik basınçta 12, diyastolik basınçta 6 mmhg düşüş sağlamaktadır. Başlangıç kan basıncı ne kadar yüksekse tuz kısıtlamasına alınan yanıt da o kadar belirgin olmaktadır. 40 yaşın üstündeki hastalar tuz kısıtlamasına daha duyarlıdır. Tuz kısıtlamasına tüm hastalar yanıt vermeyebilir, ancak kolay bir uygulamadır ve orta

2 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLİ İLAÇLAR derecede hipertansif kişilerde ilk tercih edilen tedavi şeklidir. Ayrıca kullanılacak antihipertansif ilaçlara yanıtı da artırmaktadır. Alkol Kısıtlaması: Alkol tüketimi kan basıncını yükseltir, serebrovasküler hastalık riskini artırır; ancak koroner kalp hastalığı riskini etkilememektedir. Hatta düşük miktarda alkol kullanımı koroner arter hastalığı gelişmesine karşı koruyucudur. Hipertansif kişilerin günlük alkol tüketimi 30 ml etanolle sınırlandırılmalıdır. Fiziksel Egzersiz: Erişkin erkeklerde fiziksel aktivitenin artırılması kardiyovasküler hastalık gelişme hızını düşürmektedir, diğer taraftan fiziksel aktivite yokluğu hipertansiyon insidansını yükseltmektedir. Kontrollü çalışmalar düzenli izotonik egzersizin sistolik ve diyastolik kan basınçlarını 10 mmhg kadar düşürdüğünü göstermektedir. Düzenli izotonik egzersiz kan hacmini ve plazma katekolamin düzeylerini azaltır, plazmada atriyal natriüretik faktör düzeyini yükseltir. Egzersizin yararlı etkisi kilo kaybı veya tuz kısıtlamasından bağımsız bir etkidir. Relaksasyon ve Biofeedback Tedavisi: Hayvanlarda kronik stres uygulaması kalıcı hipertansiyona neden olmaktadır. Bu nedenle hipertansif kişilerde kan basıncını düzenlemek için relaksasyon tedavisi denenmiştir, ancak tedavinin etkileri tutarsızdır. Bu yöntemi kullanmak isteyen orta derecede hipertansif kişilere tavsiye edilir, ancak hastanın gerekirse farmakolojik tedavi alması ve izlenmesi sağlanmalıdır. Potasyum Tedavisi: Hipertansiyonda total vücut K + u ile kan basıncı arasında negatif korelasyon bulunmaktadır. K + alımının artırılması Na + atılımını artırır, renin salgılanmasını baskılar, arteriyoler dilatasyon (olasılıkla Na +, K + -ATP azı aktive edip hücre içi Ca 2+ derişimini azaltarak) sağlar ve endojen vazokonstriktörlere yanıtsızlığa neden olur. Orta derecede hipertansif kişilerde diyete günde 48 mmol K + eklenmesi sistolik ve diyastolik basıncı düşürür, hastayı ventriküler ektopi ve inmeden korur. Hipertansiyonun farmakolojik olmayan tedavisinde tuz kısıtlamasına ek olarak diyete K + eklenmesi anlamlıdır, ancak anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü kullanan hastalarda yüksek K + lu diyetten kaçınmak gerekir. Hipertansiyonun Farmakolojik Tedavisi Antihipertansif ilaçlar temel etki mekanizmaları ve etki yerlerine göre 4 ana grupta sınıflandırılır (Şekil 1): 1. Diüretikler, 2. sempatolitikler, 3. vazodilatörler ve 4. anjiyotensin inhibitörleri. I. DİÜRETİKLER Hipertansiyon tedavisinde Na + dengesinin diyette tuz kısıtlaması yanında farmakolojik olarak düzenlenmesi 1950 li yıllarda oral yolla aktif tiazid diüretiklerinin tanımlanmasıyla uygulamaya girmiştir. Diüretikler tek başına kullanıldıklarında antihipertansif etki taşırlar, ayrıca diğer antihipertansif ilaçlara yanıtı artırırlar. Diüretiklerin kan basıncını düşürücü etkilerinin mekanizması açık değildir. Bu ilaçlar esas olarak böbrek tübüllerine etkiyle Na + ve su kaybına neden olurlar (bkz. Bölüm 6.6) ve başlangıçta ekstraselüler hacmi ve kalp debisini azaltırlar. Ancak tedavinin 6-8. haftasından sonra kalp debisi tedavi öncesi değerlerine döner, ekstraselüler hacim bir miktar düşük kalır. Bu durumda hipotansif etkinin devam etmesi ilacın PDD yi düşürmesinden kaynaklanır. Vücutta total Na + miktarının düşmesi interstisyel hacmi azaltır, düz kas hücresinde Na + derişiminin düşmesi hücre içi Ca 2+ derişimini azaltır. Hücreler kontraktil uyarıya karşı daha dirençli hale gelir ve hücre membranındaki reseptörlerin vazokonstriktör uyaranlara (noradrenalin, adrenalin, anjiyotensin vb) afinitesi düşer. Bazı diüretiklerin direkt vazodilatör etkisi de vardır. İndapamid, diüretik etki yanında direkt vazodilatör etki taşıyan sülfonamid yapıda tiazid olmayan bir diüretiktir. Vazodilatasyona bağlı olarak kalp debisi hafifçe artabilir veya değişmez. Nefronun distal kısmında etkili olan amilorid düz kasın kontraktil uyarıya yanıtını inhibe eder. Bu etki, Na + atılımına olan etkiden bağımsız olarak transmembranal ve intraselüler Ca 2+ hareketlerini değiştirmesine bağlıdır. 1. Benzotiadiazinler (Tiazidler) vb Antihipertansif olarak kullanımı en yaygın olan diüretiklerdir. İlk tanımlanan klorotiaziddir, daha sonra arilsülfonamid yapıda oral aktif başka tiazidler tanımlanmıştır (Tablo 1). Bazıları benzotiadiazin değildir, ancak etki profili ve kimyasal yapı benzerliği nedeniyle tiazid benzeri olarak bilinirler. Renal ve kardiyak fonksiyonları normal olan hafif ve orta derecede hipertansiyonda tiazid diüretikler başlangıç için en uygun ilaçlardır. Bu olgularda tek başına ve düşük dozda kullanılırlar, ancak uzayan tedavide K + tutucu diüretik eklenmelidir. Daha ağır hipertansiyonda diğer antihipertansif ilaçlarla kombine kullanılırlar, özellikle sempatolitikler ve direkt vazodilatör ilaçlarla tedavi sırasında gelişen su-tuz retansiyonunu ve dolayısıyla antihipertansif etkiye karşı psödotolerans oluşumunu önlerler. TABLO 1. Benzotiadiazinler (tiazidler) ve benzerleri. Tiazid Yapıda İlaçlar Doz (mg/gün) Tiazid Benzeri İlaçlar Doz (mg/gün) Hidroklorotiazid Klortalidon Klorotiazid İndapamid 2.5 Metoklorotiazid Klopamid Politiazid Ksipamid Hidroflumetiazid Metolazon Siklopentiazid 0.5 Mefrusid Bendrofluazid 2.5-5

3 ANTİHİPERTANSİF İLAÇLAR 395 VAZOMOTOR MERKEZ Metildopa, klonidin guanabenz, guanfasin SEMPATİK GANGLİYON Trimetafan Sempatik sinir ucu Guanetidin Guanadrel Rezerpin KALP -reseptörler Propranolol Diğer -blokörler DAMARLAR -reseptörler Damar düz kası Prazosin Hidralazin Verapamil Diğer -blokörler Minoksidil Nifedipin Nitroprusid Diğer kalsiyum Diazoksid kanal blokörleri BÖBREK Böbrek tübülleri Tiazidler Renin salgılayan jukstaglomeruler hücrelerdeki -reseptörler Propranolol Diğer -blokörler ADE Renin Anjiyotensin II Anjiyotensin Anjiyotensinojen Kaptopril Diğer ADE inhibitörleri Anjiyotensin reseptör antagonistleri Losartan Valsartan ŞEKİL 1. Antihipertansif ilaçların temel etki bölgeleri. ADE, anjiyotensin dönüştürücü enzim. Tedavide Kullanımları Klortalidon veya hidroklorotiazidle antihipertansif etki 12.5 mg/gün gibi düşük bir dozda başlar. Monoterapide maksimum günlük doz 25 mg ı (veya eşdeğeri) aşmamalıdır (Tablo 1). Doz artırıldığında daha fazla diürez sağlansa da antihipertansif etkinlikte ek artış olmaz, bu nedenle doz artırılması yerine başka antihipertansif ilacın kombine edilmesi tavsiye edilir. Hastaların çoğu 2-4 hafta içinde tedaviye yanıt verir, ancak bazı hastalarda maksimum kan basıncı düşmesini sağlamak için yaklaşık 12 hafta beklemek gerekebilir. Bu nedenle doz artımına 2-4 haftalık tedavi sonrası gidilmelidir. Tiazidlerle tedavide K + kaybına engel olmak için K + tutan bir ajanla kombinasyon gerekir. Tedaviye ek olarak ya distal tübül distalinde ve toplayıcı kanallardaki Na + kanalları bloke edilir (amilorid veya triamteren) veya aldosteronun etkileri inhibe edilir (spironolakton) ya da anjiyotensin uyarısıyla aldosteron sentezi inhibe edilir (ADE) inhibitörü). Ağızdan K + eklenmesi bu üç yaklaşım kadar etkili değildir. Tedaviye başka antihipertansif eklenecekse K + dengesini korumak için ADE inhibitörü tercih edilir, ancak antihipertansif etkinlik artacağından her iki ilacı da düşük dozda başlamak gerekir. Hafif ve orta şiddette hipertansiyonda diüretiklerle monoterapide doz düşük tutulurken ağır hipertansiyonlarda diğer ilaçlara eklendiğinde diüretik dozu daha yüksek (ör-

4 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLİ İLAÇLAR neğin, mg/gün hidroklorotiazid veya eşdeğeri) ayarlanır. Beraberinde günlük Na + alımı 2 g olacak şekilde diyette Na + kısıtlaması tiazidlerin etkinliğini artırır. Glomerüler filtrasyon hızı 30 ml/dak altına düştüğünde diüretiğe yanıt progresif olarak düşer, bunun tek istisnası metolazondur. Metolazon böbrek yetmezliğinde de etkinliğini korur. Yan Etkileri Bkz. Bölüm Diğer Diüretikler Tiazidler antihipertansif tedavide en etkin diüretiklerdir. Ancak ağır hipertansiyonda ve özellikle de su-tuz tutucu ilaç kombinasyonları kullanılıyorsa furosemid ve bumetanid gibi daha güçlü kıvrım diüretikleri tercih edilebilir. Kıvrım diüretikleri özellikle azotemisi olan ve minoksidil gibi direkt vazodilatör ilaçlara bağlı şiddetli ödemi bulunan hastalarda yararlıdır. Spironolakton (100 mg/gün) hidroklorotiazidinkine eşdeğer hipotansif etki sağlar. Klinik olarak önemli hiperürisemi, hipokalemi veya glukoz intoleransı olan hastalarda özellikle yararlıdır. Triamteren ve amilorid gibi K + tutucu diüretikler ise K + atılımını azaltmak ve tiazidlerin hipotansif etkisini güçlendirmek için kullanılırlar. II. SEMPATOLİTİKLER Orta ve ağır hipertansiyon tedavisinde en temel yaklaşımlardan birisi sempatik sinir sistemi fonksiyonlarını inhibe eden bir ajan kullanmaktır. Bu gruptaki ilaçlar etki ettikleri bölgeye göre sınıflandırılırlar ve genellikle tek bir anatomik bölgeye etkilidirler, bazıları birden fazla bölgeye etki eder (Şekil 1). Direkt olarak baroreseptörlere etkili ilaç yoktur, ancak veratrum alkaloidleri baroreseptörlere duyarlılığı artırarak kan basıncını düşürürler. Sempatolitiklerin nöroanatomik olarak sınıflandırılması bu ilaçların kardiyovasküler etkilerini daha iyi anlamayı vd ilaçlarla etkileşimi öngörebilmeyi sağlar. Örneğin santral sinir sistemi (SSS) deki etkileriyle kan basıncını düşürenler sedasyon ve mental depresyon, uyku bozuklukları ve kabus görme gibi yan etkiler yapar. Otonom gangliyonlarda iletimi bloke eden ilaçlar parasempatik gangliyon blokajına bağlı yan etkilere; sempatik sinir uçlarından noradrenalin salıverilmesini azaltan ilaçlar ejakülasyonun inhibisyonu ve postüral hipotansiyona; postsinaptik adrenoseptör blokörleri ise bağlandıkları reseptör tipine göre daha selektif yan etkilere neden olurlar. Sempatolitik ilaçlar adrenerjik sinir blokajına bağlı yan etkiler yanında blokajla ilgili olmayan ortak yan etkiler de taşır. Örneğin su-tuz retansiyonu ve kan hacminde artış bu ilaçların hipotansif etkisini sınırlar (psödotolerans). Tedaviye bir diüretik eklenmesi sempatolitik antihipertansif ilaç etkinliğini artırır. 1. Santral Etkili Sempatolitikler Santral etkili sempatolitik ilaçlar metildopa, klonidin, guanabenz ve guanfasindir. Bu ilaçlar SSS ye kolayca geçerler. Beyin sapında nucleus tractus solitarii de, vazomotor merkez ve çevresindeki inhibitör nöronlar üstünde bulunan 2 -reseptörleri uyarırlar; periferik sempatik sinir sistemine giden vazokonstriktör tonüsü inhibe ederek sempatolitik etki oluştururlar. Santral etkiyle kalpteki parasempatik tonüsü de uyarırlar. Klonidin, guanabenz ve guanfasin yüksek dozlarda damar düz kasındaki 2 -reseptörleri de uyarır. Bu etki, adı geçen ilaçlarla zehirlenmede başlangıçta gözlenen vazokonstriksiyondan ve yüksek dozda terapötik etkinin azalmasından sorumludur. Metildopa Metildopa ( -metil-3,4-dihidroksi-l-fenilalanin), antihipertansif etkisini aktif metaboliti aracılığıyla gösteren bir ön-ilaçtır. Metildopa, L-3,4-dihidroksifenilalanin (L- DOPA) nın -metilli türevidir; SSS de adrenerjik sinir ucunda L-aromatik amino asit dekarboksilaz etkisiyle - metildopamine ve daha sonra dopamin -hidroksilaz etkisiyle -metilnoradrenaline dönüştürülür. -metilnoradrenalin, adrenerjik sinir ucunda sitokiyometrik olarak noradrenalinle yer değiştirir, granüllerde depolanır ve sinir uyarıldığında sinaptik aralığa salıverilir. Ancak metildopanın antihipertansif etkisinden yalancı nörotransmiter oluşumu değil, santral 2 -reseptörleri uyarıcı etkisi sorumludur. Farmakokinetik Özellikleri Metildopa gastrointestinal sistemden tamamıyla emilir. Ancak alınan dozun %50 den fazlası karaciğerden ilk geçişte elimine edildiğinden sistemik biyoyararlanımı düşüktür ve bireylerarası değişkenlik gösterir. Yarı ömrü kısadır (2 saat); ancak SSS ye transportu, aktif metabolitlerine dönüşümü ve bu metabolitlerin beyinden uzaklaştırılması zaman aldığından etki süresi beklenenden daha uzundur. Bu nedenle günlük dozun bir kez (veya iki kez) ve gece yatarken alınması önerilir. Tedavide Kullanımı Metildopa hafif ve orta şiddette hipertansiyonda ağız yolundan 1-2 g/gün dozda kullanılır. Kan basıncını PDD yi azaltarak düşürür, ancak kalp hızı ve kalp debisinde da değişikliklere neden olur. Oral dozdan sonra kan basıncı düşmesi 4-6 saatte maksimuma ulaşır ve 24 saat kadar sürer. Ağır hipertansiyonda genelde etkisizdir. Metildopa ile tedavi sırasında renin sekresyonu da azalır, ilacın hipotansif etkisi için renin salgısının baskılanması gerekli değildir. Yan Etkileri En sık yan etkiler ortostatik hipotansiyon, sedasyon, mental yorgunluk ve konsantrasyon güçlüğü, mental depresyondur. Sedasyon nedeniyle ilacın akşam alınması uygundur. Kabus görme, vertigo ve bazen ekstrapiramidal belirtiler; prolaktin salgısında artış nedeniyle galaktore, jinekomasti ve memelerde dolgunluk; ejakülasyon bozukluğu, libido azalması ve impotens gibi seksüel fonksiyon bozuklukları yapabilir. Sinoatriyal düğüm problemi olanlarda şiddetli bradikardiye neden olur. 12 ayı aşan tedavide hastaların %10-20 sinde Coombs testini pozitifleştirir, nedeni hastaların eritrositleri yüzeyindeki Rh bölgesine karşı otoantikor gelişimidir. Nadiren hemolitik anemi, lökopeni, trombositopeni, ilaç ateşi ve hepatite neden olur. İlaç kesilince bu etkiler geri döner.

5 ANTİHİPERTANSİF İLAÇLAR 397 Klonidin Klonidin, 2-imidazolin türevidir. Damar düz kasındaki 2 - reseptör uyarıcı etki nedeniyle başlangıçta nazal dekonjestan olarak kullanılmış, hipotansiyon yaptığı tesadüfen bulununca antihipertansif tedaviye girmiştir. Terapötik dozlarda vazomotor merkezdeki postsinaptik 2 -reseptörleri uyararak santral sempatolitik etki yapar. Daha yüksek dozlarda periferde adrenerjik sinir ucunda presinaptik (otoreseptör) 2 -reseptörleri uyarır ve noradrenalin salıverilmesini inhibe eder. Toksik dozlarda ise periferde damar düz kasındaki postsinaptik 2 -reseptörleri uyarabilir ve vazokonstriksiyona neden olur. Klonidinin hipotansif etkisine 2 -reseptörleri yanında imidazolin reseptörlerini uyarıcı etkisi de katkıda bulunur. SSS de imidazolin reseptörlerinin varlığı gösterilmiştir ve henüz araştırma aşamasında olan rilmenidin, monoksidin gibi yeni antihipertansif ilaçların I 1 -imidazolin reseptörlerine afinitesi 2 -reseptörlere oranla daha yüksek bulunmuştur. Diğer taraftan klonidinin opioid sistemle de etkileşimi sözkonusudur; klonidin uygulamasından sonra plazmada -endorfin düzeyleri artar, ayrıca opioid antagonist nalokson klonidinin hipotansif etkisini kısmen antagonize eder. Farmakokinetik Özellikleri Klonidinin ağızdan alındığında iyi emilir ve sistemik biyoyararlanımı %100 e yakındır. Oral alımdan sonra 1-3 saatte plazmada pik derişime ulaşır, eliminasyon yarı ömrü 8-12 saattir. İlacın büyük bir kısmı değişmeden idrarla atılır ve renal yetmezlikte yarı ömrü uzar. Klonidin yağda eriyebilirliği yüksek olan bir ilaçtır, bu nedenle kolaylıkla SSS ye ulaşır. Kan basıncı düşmesini yaklaşık 7 gün boyunca sağlayan transdermal preparatı da vardır, preparat uzaklaştırıldığında plazma derişimleri 8 saat kadar sabit kalır ve birkaç gün içinde kademeli olarak azalır. Tedavide Kullanımı Klonidinin terapötik dozları mg/gündür. Kan basıncını düşürücü etkisi hem kalp debisi ve hem de PDD yi azaltmasına bağlıdır. PDD deki azalma özellikle sempatik tonüs arttığında, yani hasta ayakta dururken, daha belirgindir. Kan basıncındaki düşmeye genellikle böbrek damarlarında direncin düşmesi de eşlik eder, bu nedenle renal kan akımı ve glomerüler filtrasyon bozulmaz. Hipertansiyon tedavisinde klonidin bir diüretikle kombine kullanılır, ancak tek başına da etkilidir. Ancak SSS deki etkileri nedeni ile monoterapide ilk seçenek ilaçlardan değildir, ayrıca diüretikle kombinasyonda ilk tercih edilen ilaçlar arasında da yer almaz. Klonidin hipertansiyondan başka endikasyonlarda da kullanılmaktadır. Özellikle intratekal uygulamada belirgin analjezik etkisi vardır. Anestezi uygulanacak bazı hastalarda anestezik madde gereksinimini azaltır ve hemodinamik stabiliteyi artırır; sağladığı preoperatif sedasyon ve anksiyolitik etki, sekresyonlarda azalma ve analjezik etki nedeniyle anesteziye yardımcı ajan olarak kullanılır. Bir diğer endikasyonu opioid madde, alkol ve sigara bağımlılarında madde kesilmesiyle ortaya çıkan yoksunluk tablosunun tedavisidir. Yoksunluk sendromunda gözlenen belirtiler santral sempatik aktivitenin artışı ile karakterizedir ve klonidin uygulanması bu kişilerdeki noradrenerjik hiperaktiviteyi normale döndürür. Gastrointestinal sistemde 2 -reseptörlerin uyarılması tuz ve su emilimini artırır, bikarbonat sekresyonunu inhibe eder; bu nedenle otonom nöropatinin eşlik ettiği diyabetik hastalarda klonidin uygulanması diyareyi düzeltir. Transdermal klonidin preparatları postmenapozal sıcak basması insidansını azaltmada yararlıdır. Göze lokal uygulamada glokom tedavisi için kullanılır. Klonidinin migren nöbetlerini önlediği bildirilmiştir, ancak diğer antimigren ilaçlara üstünlüğü bulunmamıştır. Klonidinin tanısal amaçla kullanımı da sözkonusudur. Hipertansif hastalarda feokromasitomanın ayırıcı tanısında kullanılır. Ağızdan tek doz (0.3 mg) klonidin uygulandıktan 3 saat sonra plazma noradrenalin derişiminde azalma gözlenir, bu azalmanın olmaması adrenal medulla tümörü varlığına işaret eder. Klonidin ayrıca hipotalamustan büyüme hormonu salgılatıcı hormon (growth hormone-releasing hormone [GHRH]) salıverilmesini artırır ve ön hipofizden büyüme hormonu salgılanmasını uyarır. Bu nedenle GHRH salgılanmasını ölçen test aracı olarak kullanılır. Yan Etkileri En temel yan etkiler sedasyon ve parasempatik sinir uçlarından asetilkolin salıverilmesini inhibe eden otoreseptörleri uyarmasından kaynaklanan ağız kuruluğudur. Bu etkiler hastaların %50 sinde gözlenir ve ilaç kesilmesini gerektirebilir, ancak tedavi devam ederse şiddeti azalır. Diğer yan etkiler seksüel fonksiyon bozukluğu, belirgin bradikardi, konstipasyon ve diğer antihipertansiflere oranla daha az gözlenen ortostatik hipotansiyondur. Yan etkiler genellikle doza bağlıdır ve transdermal preparatlarda daha az gözlenir. Ancak bu preparatlar da kontakt dermatite neden olur. Klonidin tedavisinde en temel sorunlardan birisi ilaç kesilmesidir. Aniden ilaç kesilmesi, hatta bir veya iki dozunun atlanması hayatı tehdit edebilen hipertansif krize neden olur. Hastada sempatik hiperaktivitenin hakim olduğu sinirlilik, anksiyete, taşikardi, baş ağrısı, abdominal ağrı, terleme, tremor, bulantı ve sekresyon artışı gözlenir. İlaç kesileceği zaman kademeli olarak azaltılmali ve tedavi sırasında bu etki nedeniyle hasta uyarılmalıdır. Klonidin kesilmesine bağlı hipertansif kriz tedavisinde ilaç tekrar başlanır veya daha acil bir tedavi gerekiyorsa sodyum nitroprusid veya bir - ve -adrenerjik blokör ajan kombinasyonu kullanılır. Guanabenz ve Guanfasin Farmakolojik özellikleri, yan etkileri ve daha seyrek de olsa kesilme sendromu oluşturabilmeleri nedeniyle klonidine benzer ilaçlardır. Eliminasyonları klonidinden daha yavaştır, bu nedenle etki süreleri daha uzundur. Guanabenzin deney hayvanlarında natriüretik ve diüretik etkileri saptanmıştır; diüretik etkiden ilacın antivazopresin etkinliği sorumludur, vazopresinin salgılanmasını ve renal etkilerini inhibe eder. Bunun dışında guanabenz ve guanfasinin klonidine üstünlükleri yoktur. 2. Gangliyon Blokörleri Postgangliyonik otonom sinir somasının asetilkolin tarafından uyarılmasını bloke eden heksametonyum, trimetafan ve mekamilamin gibi ilaçların antihipertansif olarak kulla-

6 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLİ İLAÇLAR nımı tarih olarak çok eskidir. Gangliyon blokajından kaynaklanan nonselektif etkiler ve toksisite nedeniyle günümüzde bu ilaçların klinik kullanımı sözkonusu değildir. Bu grupta sadece trimetafanın antihipertansif tedavide yeri vardır. Trimetafan Trimetafan kamsilat tuzu olarak i.v. yolla kullanılır. Hızla hipotansif etki oluşturur ve bu nedenle sadece dissekan aort anevrizmasında gelişen hipertansiyonun kısa süreli tedavisinde ve özellikle nöroşirürjide kontrollü hipotansiyon oluşturmak için kullanılır. Hasta Trendelenburg pozisyonundaysa hipotansiyon daha belirgindir. Trimetafanın antihipertansif etkisi kanın kapasitans damarlarda göllenmesi ve dolayısıyla kalp debisinin azalmasından dolayıdır. Trimetafanın yan etkileri gangliyon blokajından kaynaklanır. Sempatik gangliyon blokajı nedeniyle ortostatik hipotansiyon ve seksüel disfonksiyona, parasempatik blokaj nedeni ile ağız kuruluğu, konstipasyon, üriner retansiyon, glokom krizinin tetiklenmesi, paralitik ileus ve görme bulanıklığına neden olur. Yüksek dozlarda solunum depresyonu yapar. 3. Adrenerjik Nöron Blokörleri Adrenerjik nöron blokörleri guanetidin, guanadrel, rezerpin, betanidin ve debrizokin gibi ilaçlardır ve periferde postgangliyonik adrenerjik sinir ucunda noradrenalin salıverilmesini inhibe ederler. Bu ilaçlar esas olarak adrenerjik sinir ucuna aktif, enerji gerektiren, doyurulabilir amin (noradrenalin) pompası tarafından selektif olarak alınır ve veziküllerde depolanırlar. Sinir uyarıldığında noradrenalin yerine salıverilirler ve noradrenalinin sempatik etkilerini önlerler. Guanetidin Periferik postgangliyonik adrenerjik sinir ucunu inhibe eden ilaçların prototipidir. Guanetidin ve benzeri ilaçlar yapılarında azot içeren, oldukça bazik bir grup (guanidin grubu) taşırlar, bu yapı ilacın ileri derecede iyonize olmasına neden olur ve SSS ye geçişini önler. Bu nedenle diğer antihipertansif ilaçların çoğunda gözlenen santral yan etkiler bu ilaçlarda bulunmaz. Guanetidin sinir ucuna noradrenalini alan mekanizma (uptake 1) ile alınır ve noradrenalinle yer değiştirerek depoların boşalmasına neden olur. Ayrıca sempatik sinir ucunda lokal anestezik etki oluşturarak noradrenalin salıverilmesini de inhibe eder. Yüksek dozlarda eksitasyon-sekresyon kenetlenmesini bloke ederek bretilyum benzeri etki oluşturur. Farmakokinetik Özellikleri Guanetidinin sistemik biyoyararlanımı düşük ve değişkendir (%3-50). Hızla etki yeri olan intranöral bölgeye taşınır ve buradan eliminasyonu yaklaşık 5 gün sürer. Vücuda giren ilacın yaklaşık % 50 si metabolize olur ve kalanı değişmeden idrarla atılır. Yarı ömrü uzun olduğundan günde tek doz uygulanır ve tekrarlayan uygulamalarda ilacın etki yerinde birikmesi en az 2 hafta sürer, ilaç kesildiğinde sempatolitik etkinin ortadan kalkması da zaman alır. Tedavide Kullanımı Guanetidin hafif ve orta şiddette hipertansiyonda genellikle bir diüretikle kombine kullanılır. Günlük doz bireylerarası değişkenlik gösterir, mg arasıdır. Başlangıç dozu genellikle 10 mg dır ve doz artımına 2 haftalık tedavi sonrası gidilmelidir. Guanetidin için yükleme protokolü de tanımlanmıştır. Antihipertansif etkisini başlangıçta oluşturduğu venodilatasyonla gösterir, kalpteki sempatik sinirlerin inhibisyonu bradikardiye neden olur ve venodilatasyonla birlikte bradikardi sonuçta kalp debisinde azalmaya neden olur. Kronik tedavide PDD yi de düşürür. Renal kan akımı ve glomerüler fltrasyon da zamanla azalır, bu nedenle guanetidin sutuz tutulmasına neden olabilir. Günümüzde daha etkin antihipertansif ilaçlar olduğundan guanetidin kullanımı sınırlıdır. Sadece diğer ilaçları tolere edemeyen veya bu ilaçlarla kan basıncı düzenlenemeyen hastalarda alternatif ilaç olarak kullanımı değerlidir. Guanetidin hipertansiyon tedavisinden başka açık açılı glokomda göz içi basıncını azaltmak için ve tirotoksikozda göz kapağı retraksiyonunu kozmetik olarak azaltmak için de kullanılır. Guanetidin i.v. uygulandığında başlangıçta noradrenalin salıverilmesine neden olur ve kan basıncını yükseltebilir. Ağızdan alındığında bu etki gözlenmez. Feokromasitomalı hastalarda katekolamin salıvererek hipertansif krize neden olduğundan kontrendikedir. Yan Etkileri Guanetidin SSS ye geçmez, o nedenle santral yan etkisi yoktur. Postüral hipotansiyon, buna bağlı güçsüzük hissi ve özellikle egzersiz sonrası hipotansiyon en sık yan etkisidir. Yüksek dozda veya hızlı yükleme yapıldığında kalp ve beyin kan akımında ani azalmaya ve şoka neden olabilir. Erkekte ejakülasyonun gecikmesine ve retrograd ejakülasyona yol açar. Sıklıkla diyare yapar, bunun nedeni gastrointestinal motiliteyi düzenleyen parasempatik tonüsün göreceli olarak artmasıdır. Guanetidinin etki oluşturabilmesi için sinir ucuna alınması ve veziküllerde depolanması gerekir; bu nedenle uptake 1 bloğu yapan kokain, trisiklik antidepresanlar veya depoları boşaltan amfetamin, tiramin, rezerpin gibi maddeler guanetidinin etkisini inhibe eder. Guanadrel Yapısında guanidin grubu içeren diğer bir adrenerjik nöron blokörüdür, farmakolojik etkileri ve yan etki profili açısından guanetidine benzer. İki bileşik arasındaki temel fark farmakokinetik özelliklerinden kaynaklanır. Guanadrelin biyoyararlanımı daha yüksektir (%85) ve eliminasyon yarı ömrü 10 saattir. Bu nedenle günde iki doz halinde uygulanır ve kararlı durum derişimine çabuk ulaşır. Tedavi başlangıcında günlük doz 10 mg dır, idame dozu günde mg dır. Rezerpin Rezerpin Rauwolfia serpentina bitkisinin kökünden ekstre edilen bir alkaloiddir. Aminerjik transmitter, veziküllerinin biyojenik amini Mg 2+ ve ATP ye bağımlı olarak alma ve depolama mekanizmasını bozar. Bu etki santral ve periferik nöronlarda noradrenalin, dopamin ve 5-hidroksitriptamin (5-HT, serotonin) depolarının boşalmasına neden olur. Adrenal medullada kromafin granüllerini de boşaltır. İlaç, vezikül membranına günlerce bağlı kalır, etkisi tersinmez (irreversible) gibi görünmektedir. Periferdeki amin depolarının boşaltılması antihipertansif etkiden sorumlu tek mekanizma değildir. Etkide santral bir komponent de sözkonusudur, çünkü ilaç kolaylıkla kan-beyin bariyerini aşar. Farmakokinetik Özellikleri Rezerpinin farmakokinetik özelliklerine ait yeterli veri yoktur. İlaç ağız yolundan alındığında çabuk ve tama yakın emilir, dolaşımdan hemen uzaklaştırılır. Vücuda giren miktarın çoğu 24 saat içinde tamamen metabolize olarak elimine edilir. Adrenerjik sinir ucundaki veziküllere bağlanan ilaç diyalizle uzaklaştırılamaz, veziküle bağlanma veya bağlandığı yerden ayrılma ortamdaki de-

7 ANTİHİPERTANSİF İLAÇLAR 399 rişimden bağımsızdır ve tersinmezdir. Plazma ilaç derişimi-etki ilişkisini kurmak mümkün değildir. Tedavide Kullanımı Rezerpin hafif ve orta şiddetteki hipertansiyonda genellikle bir diüretikle kombine olarak kullanılır. Hem kalp debisi, hem de PDD yi azaltarak kan basıncını düşürür. Günlük terapötik dozu 1 mg ve altıdır (ideal 0.25 mg), tek doz oral uygulanır. İnjektabl formu da bulunmaktadır, ancak nadiren parenteral kullanılır. Düşük dozda rezerpinin bir diüretikle kombinasyonu, -blokör+diüretik kombinasyonu gibi etkindir ve iyi tolere edilebilir, ancak rezerpinin santral yan etkileri ve günümüzde daha etkin başka grup ilaçların varlığı nedeniyle kullanımı azalmıştır. Rezerpinin tek avantajı ucuz olmasıdır. Yan Etkileri Rezerpin santral etkiyle sedasyon, konsantrasyon güçlüğü, mental depresyon, psikotik depresyon, intihar eğilimine neden olur. Sempatolitik etki nedeniyle en sık ortostatik hipotansiyon, bradikardi, burun tıkanıklığı (vazodilatasyon nedeniyle burun mukozasında şişmeye bağlı), yüz-boyunda kızarıklık, üşüme ve titreme yapar. Ejakülasyonu ortadan kaldırır, ereksiyon üzerine direkt etkisi yoktur. Böbrek kan akımını azaltır, su-tuz retansiyonuna neden olur. İştahı artırır, şişmanlamaya yol açar. Konvülsiyon eşiğini düşürür, epileptiklerde nöbet sıklığını artırır. Corpus striatum daki dopaminerjik depoları boşaltıp beyin dopamin düzeyini azaltarak hiperprolaktinemiye, endokrin bozukluklara ve ekstrapiramidal semptomlara neden olur. Ayrıca rezerpin daha az sıklıkta diyare, gastrointestinal kramplar ve gastrik asit salgısında artışa yol açar. Trisiklik antidepresanlar gibi monoamin re-uptake blokajı yapan ilaçlar rezerpinin etkisini azaltır. Rezerpin alanlarda alkol ve santral depresan ilaçlara duyarlılık artar. Rezerpin L-DOPA nın antiparkinson etkinliğini azaltır. Betanidin ve Debrizokin Antihipertansif etkileri ve kullanılışları guanetidine benzer, noradrenalin depolarında guanetidinle elde edilenden daha az boşalmaya neden olurlar. Debrizokinin metabolizması genetik polimorfizm göstermektedir. 4. Sentez veya Metabolizma İnhibitörleri Metirozin Metirozin ((-)- -metiltirozin), tirozin hidroksilaz enziminin kompetitif inhibitörüdür. Tirozin hidroksilaz, tirozinin dopaya dönüşümünü katalizleyen enzimdir ve bu kataliz katekolamin sentezinde hız kısıtlayan basamaktır. Metirozinin bu etkisi sadece adrenerjik sinir ucunda değil, aynı zamanda adrenal medullada da sözkonusudur ve bu nedenle feokromasitoma tedavisinde kullanılmaktadır. Bu vakalarda günlük dozu 1-4 mg dır ve katekolamin sentezini %35-80 oranında inhibe eder, ancak etkisi 3 gün içinde ortaya çıkar, ilacın etkisi idrarda katekolamin ve metabolitlerinin ölçümü ile izlenir. Metirozin, malign feokromasitomanın tedavisi veya hastanın cerrahiye hazırlanma döneminde fenoksibenzamin vb -adrenerjik reseptör blokörlerine yardımcı ajan olarak kullanılır. İlaç kolaylıkla SSS ye geçebildiğinden beyin noradrenalin düzeylerini azaltır ve şiddetli depresyona neden olur. Kristalüri riski taşır, günlük idrar hacmi 2 L üstünde ayarlanarak bu risk azaltılabilir. Diğer yan etkiler ortostatik hipotansiyon, sedasyon, ekstrapiramidal bozukluklar, diyare ve anksiyetedir. Parjilin Parjilin bir monoamin oksidaz (MAO) inhibitörüdür. MAO inhibitörleri kan basıncını düşürür, ancak hipertansiyonun modern tedavisinde artık yeri kalmamıştır. Parjilin kan basıncını periferde adrenerjik sinir ucunda etkisiz ya-lancı nörotransmiter birikimine neden olarak düşürür. Gastrointestinal mukozada ve karaciğerde de MAO yu inhibe eder ve diyetle alınan tiramin parçalanamaz, sinir ucuna alınır ve burada oktopamine dönüştürülür. Noradrenalinin yerine veziküllerde oktopamin toplanır, bu madde postsinaptik adrenoseptörler üzerinde etkisizdir ve sempatoplejik etki oluşur. 5. Adrenerjik Reseptör Blokörleri Bu ilaçlar periferde adrenerjik sinir sonlanmalarında efektör organdaki postsinaptik adrenerjik reseptörleri bloke ederek sempatik tonüsü inhibe ederler. Etkiledikleri reseptör türüne göre üç grupta değerlendirilirler: 1. -adrenerjik reseptör blokörleri, 2. -adrenerjik reseptör blokörleri ve 3. - ve -adrenerjik reseptör blokörleri 1. -Adrenerjik Reseptör Blokörleri Hipertansiyonun rutin tedavisinde 1 - ve 2 -reseptörlere selektif olmayan fentolamin ve fenoksibenzamin gibi ilaçların kullanımı sözkonusu değildir. Bu ilaçlar daha çok katekolaminlerin aşırı derecede salgılandığı patolojilerde tanı ve tedavide kullanılırlar. Hipertansiyonda esas olarak 1 - reseptörlere selektif olan prazosin, terazosin ve doksazosin gibi ilaçlar kullanılır. Bu ilaçlar arteriyol ve venüllerdeki 1 -reseptörleri bloke ederek arteriyoler rezistans ve venüler kapasitansı azaltırlar. Bu olay, refleks olarak kalp hızı ve plazma renin aktivitesinde artışa neden olur. Uzun süreli tedavide vazodilatasyon devam eder; ancak kalp debisi, kalp hızı ve renin aktivitesi normale döner. Hem direnç hem de kapasitans damarlarda gevşeme yaptıklarından postüral hipotansiyona neden olurlar. Uzayan tedavide sutuz tutulmasına neden olurlar ve bu olay postüral hipotansiyonu şiddetlendirir. 1 -blokörler trigliseritlerin, total kolesterolün ve düşük dansiteli lipoprotein (low density lipoprotein [LDL])-kolesterolün plazma derişimini azaltır, yüksek dansiteli lipoprotein (high density lipoprotein [HDL])-kolesterolü yükseltir. Yağ metabolizması üstündeki bu yararlı etki diüretikle kombine kullanıldığında da devam eder. Klasik 1 -blokörler yanında ketanserin, indoramin ve urapidil gibi yeni ilaçlar da 1 -adrenoseptörleri bloke ettiklerinden antihipertansif olarak denenmektedir. Farmakokinetik Özellikleri Prazosin gastrointestinal sistemden iyi emilir, ancak karaciğerde yüksek oranda ilk geçiş eliminasyonuna uğrar ve hemen hemen tamamı bu şekilde metabolize edilir. Eliminasyon yarı ömrü 3-4 saattir, ancak antihipertansif etkisi daha uzun sürer. Konjestif kalp yetmezliğinde ilk geçiş etkisi azalmış olduğundan prazosinin metabolizması da ya-

8 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLİ İLAÇLAR vaşlar, kan derişimleri yükselir. Terazosin de büyük oranda metabolize olur, ancak ilk geçiş eliminasyonu çok düşüktür ve yarı ömrü 12 saattir. Doksazosinin biyoyararlanımı orta derecededir ve yarı ömrü 22 saat kadardır. Tedavide Kullanımları 1 -blokörlerin en temel endikasyonu hipertansiyon tedavisidir. Hafif ve orta şiddette hipertansiyonda tek başına etkilidirler, ancak bir -blokör ve diüretikle birlikte alındıkla-rında etkinlikleri artar. Prazosin, feokromasitomada tercih edilen bir ilaç değildir; bloke edilmemiş olan 2 - reseptörlerin aktivasyonu kan basıncının daha da artmasına neden olur. Prazosinle tedavi ani gelişen postüral hipotansiyon ve senkobu önlemek için düşük dozda (günde 3 kez 1 mg) başlanmalıdır, doz günde 20 veya 30 mg a çıkabilir. Terazosin genellikle günde tek doz ve 5-20 mg/gün kullanılır. Doksazosin günde tek doz olarak kullanılır ve genellikle tedaviye 1 mg/gün dozla başlanır ve 4 mg/gün doza kadar çıkılır. 1 -blokörler hipertansiyon dışında erkekte benign pros-tat hipertrofisinin semptomatik tedavisinde kullanılırlar, hipertrofik düz kastaki 1 -reseptörlerin blokajı üretradaki baskıyı azaltır ve idrar akışını rahatlatır. Ayrıca konjestif kalp yetmezliğinin vazodilatörlerle tedavisinde ve Raynaud hastalığının tedavisinde de kullanılırlar. Yan Etkileri 1 -blokörlerle tedavide en sık gözlenen yan etki ilk doz senkobudur. Tedaviye ilk başlandığında veya doz hızla artırıldığında ya da ilaca ara verip tekrar başlandığında ilacı aldıktan 90 dakika kadar sonra hipotansiyon ve kısa süreli bilinç kaybı gelişebilir. Bu etki hastaların yarısında oluşur ve başlangıçta düşük doz verilerek önlenebilir. Diğer yan etkiler uyuşukluk, güçsüzlük, baş ağrısı, palpitasyon, taşikardi ve erkeklerde nadiren seksüel disfonksiyondur. Bazı hastalarda serumda antinükleere karşı testlerde pozitifleşmeye neden olurlar, ancak bu pozitifliğe romatizmal semptomlar eşlik etmez. 2. -Adrenerjik Reseptör Blokörleri Propranolol vd -adrenerjik reseptör blokörleri ilk olarak antianjinal ve antiaritmik olarak kullanılmışlar, antihipertansif tedaviye daha sonra girmişlerdir. Grubun prototip ilacı olan propranolol hafif ve orta şiddette hipertansiyonda kan basıncını düşürmede tek başına oldukça etkindir. Ağır hipertansiyonda ise direkt vazodilatörlerle tedavide ortaya çıkan refleks taşikardinin önlenmesinde oldukça yararlıdır. Propranolol Etki Mekanizması Propranolol, katekolaminlerin etkisini 1 - ve 2 -reseptör blokajı ile antagonize eder. -adrenerjik reseptör antagonizması kan basıncını farklı mekanizmalar aracılığıyla düşürür. Gözlenen ilk etki, miyokard kontraktilitesinde ve otomatisitesinde azalmadır (bradikardi); kalp atış hızı ile hacminde azalma sonucu kalp debisi azalır. Tedavi 1-2 hafta devam ettiğinde kalp debisi normale döner, ancak kan basıncı düşüklüğü devam eder; bu olay PDD deki düşmeden kaynaklanır. Propranololün oluşturduğu vazodilatasyon ve PDD düşmesinde sorumlu mekanizmalar şunlardır: 1. Böbrekte renin salgılanmasını kontrol eden jukstaglomerüler hücrelerdeki 1 -reseptörlerin blokajı sonucu renin salgısının azalması ve dolayısıyla anjiyotensin etkinliğinin azalması, 2. baroreseptörlerin kan basıncına duyarlılığının artırılması, 3. adrenerjik sinir ucunda pozitif feedback le katekolamin salgılanmasını düzenleyen 2 -reseptörlerin blokajı sonucu noradrenalin salıverilmesinin azalması ve 4. i.v. beyin sapında sempatik merkezlerin inhibisyonu. Farmakokinetik Özellikleri Propranololün gastrointestinal sistemden emilimi tamdır. Ağızdan alındığında 1-3 saatte pik derişime ulaşır. Ancak yüksek oranda karaciğerde ilk geçiş metabolizmasına uğradığından sistemik biyoyararlanımı düşüktür (%30). Bu nedenle oral dozu i.v. dozundan yüksektir. Yarı ömrü 3-6 saattir. Karaciğer hastalığında, hepatik kan akımı azaldığında ve karaciğer enzim inhibisyonu olduğunda propranololün hepatik eliminasyonu yavaşlar. Tedavide Kullanımı Propranolol, düşük reninli hipertansiyon olguları dışında esansiyel hipertansiyonun bütün şekillerinde etkilidir. 60 yaşın altında hafif ve orta şiddette hipertansiyonda tek ilaç olarak kullanıldığında kan basıncını yeterli derecede kontrol altına alır. Yeterli sonuç alınamazsa bir diüretikle veya direkt vazodilatörle, ya da prazosin veya nifedipinle kombine edilebilir. Tedaviye başlandığında kan basıncındaki düşme 1-2 haftada maksimuma erişir, o nedenle doz artımına veya ilaç kombinasyonuna bu süreden sonra karar verilmelidir. Başlangıç dozu 80 mg/gün dür ve doz iki ya da üçe bölünerek uygulanır. Etkin doz mg/gün olarak saptanmıştır (Tablo 2). İstirahatte bradikardi veya egzersizde kalp hızında artışın olmaması tedavinin etkinlik göstergesidir. Propranolol belirgin su-tuz retansiyonuna neden olmaz, bu nedenle diüretikle kombinasyon gerekli değildir, ancak bu kombinasyon antihipertansif etkinliği de artırır. Yan Etkileri Propranololün yan etkileri kalp, damar ve bronşlardaki - reseptörlerin blokajından kaynaklanmaktadır. Bu nedenle TABLO 2. -adrenerjik reseptör antagonistlerinin günlük antihipertansif dozları. İlaç Günlük Doz (mg) Propranolol Metoprolol Nadolol Karteolol Atenolol Betaksolol Pindolol Asebutolol Penbutolol 20-80

9 ANTİHİPERTANSİF İLAÇLAR 401 miyokard rezervi azalmış olan hastalarda, astmada, periferik damar bozukluğu olanlarda ve diyabette yan etki insidansı daha yüksektir. Yan etkiler arasında bulantı, kusma, ve diyare gibi gastrointestinal bozukluklar; bronkokonstriksiyon ve kalp yetmezliğine eğilimde artış; glukoza toleransta azalma; lipid metabolizmasında bozulma (total ve LDL-kolesterolde ve trigliseritlerde artış, HDL-kolesterolde azalma); iskelet kas kanlanmasında bozulma nedeniyle egzersize toleransta azalma; sinüzal bradikardi veya atriyoventriküler (AV) blok; allerjik reaksiyonlar sayılabilir. Propranolol oldukça lipofiliktir ve SSS ye rahatlıkla geçer; baş dönmesi, mental depresyon, letarji, uykusuzluk ve kabus görmeye neden olur. Propranolol ve diğer -blokörlerle tedavide gözlenen en temel problemlerden birisi kesilme sendromu ve rebound olayıdır. Uzun süreli kullanımda ilaç birden kesilirse sinirlilik, taşikardi, anjinal ataklarda artış, kan basıncında yükselme gibi kesilme belirtileri ortaya çıkar. Bunu önlemek için ilaç 1-2 hafta içinde kademeli olarak azaltılmalıdır. Diğer -Adrenerjik Reseptör Blokörleri -blokörlerin çoğu kan basıncını düşürmede yeterince etkilidir; ilaçlar arasında lipidde çözünürlük, metabolizma farklılıkları, 1 -reseptörlere selektivite, parsiyel agonistik veya intrinsik sempatomimetik aktiviteve membran stabilizan etkinlik açısından temel farklılıklar bulunur. Metoprolol, 1 -etkinliği propranolol benzeyen, ancak 2 -etkinliği kat daha az olan bir ilaçtır. Metoprololün kardiyoselektif oluşu astma, diyabet ve periferik damar hastalıklarında antihipertansif olarak üstünlük kazanmasına neden olur. Antihipertansif tedavide kullanılan diğer -blokörlerden nadolol, karteolol, atenolol ve betaksolol yarı ömrü uzun ilaçlardır ve günde tek doz olarak kullanılırlar. Nadolol, karteolol ve atenolol karaciğerde metabolize olmaz ve idrarla değişmeden atılır, bu nedenle böbrek fonksiyon bozukluğunda azaltılmış dozda kullanılmaları gerekir. Betaksolol metabolize olur, ancak yarı ömrü uzundur. Atenolol ve betaksolol 1 -selektif ilaçlardır. Atenolol lipid çözünürlüğü düşük olan bir ilaçtır ve SSS ye daha düşük oranda geçtiğinden SSS de daha az yan etkisi vardır. Tedavide günlük başlangıç dozu olarak nadolol 40 mg, atenolol 50 mg, karteolol 2.5 mg ve betaksolol 10 mg kullanılır. Doz artımına 4-5 günlük tedaviden sonra gidilmelidir (Tablo 2). Pindolol, asebutolol ve penbutolol intrinsik sempatomimetik aktivite (İSA) taşır. PDD yi düşürürler, ancak kalp debisi ve kalp hızını gruptaki diğer ilaçlara oranla daha az azaltırlar. Bu durum nedeniyle kalp yetmezliği, bradiaritmileri veya periferik damar hastalığı olan hipertansiyonlularda tercih edilirler. Başlangıçta günlük doz pindolol için 10 mg, asebutolol için 400 mg ve penbutolol için 20 mg dır, hastanın yanıtına göre doz artırılabilir (Tablo 2) ve -Adrenerjik Reseptör Blokörleri Labetalol Labetalol, kimyasal yapısında iki asimetrik bölge içerir ve dört steroizomerin ekimolar rasemik karışımıdır. Bu izomerlerin ikisi (SS ve RS izomerleri) inaktiftir, üçüncüsü (SR izomeri) güçlü bir 1 -blokördür, son izomer (RR izomeri) ise güçlü bir -blokördür. -blokör etkinliği olan izomer selektif 2 -agonistidir, ancak selektif olmayan - antagonistik etki taşır. Bu izomer ayrı bir ilaç olarak geliştirilmiştir (dilevalol). : antagonizma oranı 3:1 dir, yani -blokör etki daha baskındır. Kan basıncını kalp hızı ve kalp debisinde belirgin bir değişiklik yapmadan sadece PDD yi azaltarak düşürür. PDD nin azalması 1 -blokör etkiyle 2 -agonistik etkinin karışımıdır ve hemen başlar. Karma etkisi nedeniyle feokromasitomaya bağlı hipertansiyonda ve hipertansif kriz tedavisinde kullanılan bir ilaçtır. Yarı ömrü 4 saattir ve karaciğerden ilk geçişte belirgin derecede eliminasyona uğrar. Günlük oral dozu mg dır. Hipertansif acil durumların tedavisinde mg lık tekrarlayan dozlarla i.v. uygulanır. Prazosin benzeri ilk doz senkobu labetalolle tedavide de gözlenir, ancak uzun süreli tedavide -blokör etkinlik baskın hale geldiğinden bu yan etki ortadan kalkar. Diğer karma etkili ilaçlar seliprolol, karvedilol ve medroksaloldür. III. VAZODİLATÖRLER Bu grupta hidralazin, minoksidil gibi hipertansiyonun rutin tedavisinde oral kullanılan ilaçlar; sodyum nitroprusid, diazoksid gibi akut hipertansif kriz tedavisinde parenteral kullanılan ilaçlar ve her iki durumda da kullanımı olan kalsiyum kanal blokörleri bulunmaktadır. Esas olarak arteriyol düz kasında direkt etkiyle gevşemeye neden olarak sistemik damar direncini düşürürler. Sodyum nitroprusid aynı zamanda venüllerde de gevşeme yapar. Arteriyel direncin ve dolayısıyla kan basıncının düşmesi baroreseptör aracılıklı refleks sempatik yanıtı ve renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini devreye sokar (Şekil 2). Bu kompansatuvar yanıt vazodilatörlerin antihipertansif etkisini azaltır. Sempatik refleksler bozulmadığından vazodilatör tedavi ortostatik hipotansiyona ve seksüel disfonksiyona neden olmaz. Bu ilaçların kompansatuvar refleks yanıtı inhibe eden diğer antihipertansiflerle kombinasyonu oldukça iyi etki oluşturur (Şekil 2). Klinik deneme aşamasında olan vazodilatör ilaçlar da bulunmaktadır. Bunlardan birisi olan kromakalim bir K + kanal açıcıdır; damar ve bronş düz kasından hiperpolarizasyon ve gevşemeye neden olur. Antihipertansif ve bronkodilatör olarak denenmektedir. Hidralazin Hidralazin, bir hidrazin türevidir ve sadece arteriyollerde dilatasyon yapar, venüllerde etkisi yoktur. Eski bir ilaç olmakla birlikte oluşturduğu taşikardi ve gelişen taşiflaksi nedeniyle başlangıçta fazlaca kullanılamamıştır, ancak

10 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLİ İLAÇLAR Vazodilatörler Sistemik damar direnci Renal sodyum Kan basıncı Refleks sempatik atılımı aktivite Renin salgısı Kalp hızı Kalp kontraktilitesi Aldosteron Anjiyotensin II Sistemik damar Venöz direnci kapasitans Sodyum retansiyonu Kan basıncı Kalp debisi Plazma hacmi ŞEKİL 2. Vazodilatörlere verilen kompensatuvar yanıt ve bunun -blokör ve diüretiklerle kombinasyon tedavisi yoluyla önlenmesi. Diüretiklerin etkilediği aşamalar; -blokörün etkilediği aşamalar. kombinasyon tedavisiyle birlikte özellikle ağır hipertansiyonda kullanımı etkin hale gelmiştir. Etki Mekanizması Hidralazinin etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Ancak vazodilatör etki kısmen endotele bağımlıdır, endotelden nitrik oksit (NO) salıverir. Etkiden sorumlu diğer mekanizmalar damar düz kas hücresinde hiperpolarizasyon yapması ve hücre içi depolardan Ca 2+ salıverilmesini azaltmasıdır. Farmakokinetik Özellikleri Hidralazin gastrointestinal sistemden iyi emilir; ancak karaciğerde N-asetilasyon suretiyle ilk geçiş metabolizmasına uğrar, bu nedenle sistemik biyoyararlanımı düşüktür (hızlı asetilleyicilerde %16, yavaş asetilleyicilerde %35). Asetilasyon hızı genetik olarak belirlenmiştir ve hızlı asetilleyicilerde ilk geçiş eliminasyonu yüksek, biyoyararlanımı düşük ve antihipertansif etkinlik daha azdır. Yarı ömrü 2-4 saattir, ancak vasküler dokulara bağlanması güçlü olduğundan damarsal etkileri daha uzun süre (yaklaşık 12 saat) devam eder. Tedavide Kullanımı Hidralazin esansiyel hipertansiyonda ilk ilaç olarak pek kullanılmaz, genellikle diüretik+ -blokör kombinasyonuna yeterli yanıt alınamadığında tedaviye eklenir. Başlangıç dozu 40 mg/gün dür, 2-3 kezde verilir. Alınan yanıta göre doz mg/gün e kadar çıkılır. Yan Etkileri En sık yan etkiler baş ağrısı, bulantı, kusma, diyare, anoreksi, palpitasyon, terleme, flushing dir. İskemik kalp hastalığı olanlarda refleks taşikardi ve sempatik uyarı anjina ve iskemik aritmileri tetikler. Burun tıkanıklığı, uyuşukluk, tremor, ruhsal depresyon ve periferik nöropati oluşturabilir. 400 mg/gün üstünde uzun süre kullanıldığında ve özellikle yavaş asetilleyicilerde %10-20 oranında artralji, miyalji, cilt lezyonları ve ateş gibi lupus benzeri tablo oluşturur; ilaç kesildiğinde geri döner. Hidralazin hemolitik anemi, vaskülit ve serum hastalığı gibi başka immünolojik bozukluklara da neden olabilir. Minoksidil Etki Mekanizması Minoksidil in vitro etkili değildir, etkili olabilmesi için hepatik sülfotransferaz etkisiyle minoksidil-n-o sülfat formuna dönüşmesi gerekir. Bu metabolit damar düz kasında ATP ye bağımlı K + kanallarını aktive eder, hücre dışına K + çıkışı ile membranda hiperpolarizasyon ve gevşeme olur. Hidralazin gibi arteriyol düz kasına spesifik etki oluşturur, venüllerde gevşeme yapmaz. Farmakokinetik Özellikleri Minoksidil, gastrointestinal sistemden iyi emilir, karaciğerde konjugasyonla metabolize edilir. Proteinlere bağlanmayan bir maddedir. Yarı ömrü 3-4 saattir, ancak hipotansif etkisi 24 saat devam eder, bu olay aktif metabolitinin yarı ömrünün uzun olmasından veya dokuda uzun süre bağlı kalmasından kaynaklanır. Tedavide Kullanımı Minoksidilin en temel endikasyonu diğer ilaçlara yanıtsız ağır hipertansiyondur. Antihipertansif olarak sadece oral kullanılır. Tedaviye genellikle günde mg ile başlanır ve doz ikiye bölünmüş olarak kullanılır. Hastanın yanıtına göre doz kademeli olarak 40 mg/gün e çıkar, ağır hi-