Viral Hepatitlerde Güncel Tedavi. Hikmet AKKIZ Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

Transkript

1 Viral Hepatitlerde Güncel Tedavi Hikmet AKKIZ Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

2 HBV Yaşam Döngüsü - cccdna HBV virion 3.2 kb DNA molekülü Transport HBx PRRs Mitokondri pres/s mrna Çeper protein Sekresyon yolağı Salınım HBV virion SVP Core proteini pgrna HBV polimeraz Precore proteini HBeAg Dandri and Locarnini Gut 2012

3 Hepatit B İnfeksiyonun Global Epidemiyolojisi D D A,C,B,D,G F F, H G E D A,D A D D D A,D D C C B,C B,C B B,C A,C C C F A,D B,C C,D HBsAg Sıklığı Düşük Orta Yüksek Çok yüksek Veri yok 360 milyon KHB li hasta, %5 %5-10 HDV koinfeksiyonu Yıllık mortalite 1 milyon HBV ESLD hasta Liav et al, Antiviral Therapy 2010

4 KHB nin Doğal Seyri Fazlar İmmun tolerant İmmun klirens İnaktif taşıyıcı Reaktivasyon Histolojik Aktivite Hafif Orta / Şiddetli Yok / Hafif Orta / Şiddetli Dandri and Locarnini Gut 2012

5 Komplikasyonların Gelişmesinde Risk Faktörleri Konakla ilgili Faktörler Viral Faktörler Çevresel Faktörler İleri yaş Yüksek HBV DNA Alkol Erkek Cinsiyet Genotip C Aflatoksin İleri Fibrozis HBV mutasyonları Sigara HCC aile öyküsü core promoter, Diabetes mellitüs pre-core stop kodon Etnisite (Asya, Afrika) Koinfeksiyon Obezite (HCV, HDV, HIV) Levrero and Liaw j. Hepatol 2009

6 Kümülatif Karaciğer Siroz İnsidansı (% hastalar) HBV DNA Düzeyi - Siroz İnsidansı REVEAL HBV Çalışması KHB, 3582 hasta Başlangıç HBV DNA seviyesi, kopya/ml 106 (n=602) 105 <106 (n=333) 104 <105 (n=628) 300 <104 (n=1,150) <300 (n=869) 36.2% 23.5% 10 0 Log 10 rank test of trend p< İzlem (Yıl) 9.8% 5.9% 4.5% Iloeje UH, et al. Gastroenterology 2006;130:

7 Antiviral Tedavinin Amacı HBV replikasyonunun baskılanması ALT normalızasyonu HBeAg serokonversiyonu Karaciğer histolojisinin iyileşmesi İmmünolojik kür HBsAg kaybı Kalıcı HBV DNA baskılanması Virolojik kür cccdna eradikasyonu

8 Antiviral Tedavilerin Etkinliği Peg-IFN (%) Entecavir (%) Tenofovir (%) HBeAg (+) HBV DNA baskılanması 30-42(<2000 IU/mL) 61 (<50-60) 76 (<60) HBeAg kaybı HBeAg serokon ALT normalizasyonu HBs Ag kaybı 11,3 yıl 4-5,2 yıl 8,3 yıl HBeAg (-) HBV DNA baskılanması ALT normalizasyonu HBsAg kaybı

9 Antiviral İlaç Direnci - Polimeraz Gen Mutasyonu Terminal protein Ara Sekans Reverse Transkriptase RNaseH rt1 YMDD 692 rt aa I(G) II (F) A B C D E Lamivudin direnci L80V/I L180M M204V/ V173L I Adefovir direnci A181T/V M204S N236T Entekavir direnci L180M I169T S184G M204V M250V Telbivudin direnci S202I Tenofovir direnci A194T? M204I Yuen et al Lancet Infect Dis 2009

10 Yüzde (%) Kümülatif HBV Direnci İnsidansı 1. yıl 2. yıl 3. yıl 4. yıl 5. yıl LAM ADV ETV LdT TDF Pawlotski et al Gastroenterology 2006

11 Viral Direncin Klinik Sonuçları Virolojik ve biyokimyasal alevlenme Karaciğer histolojisinde ağırlaşma HBeAg serokonversiyonu oranında düşme Sirozlu hastalarda dekompanzasyon Gelecek tedavi rejimlerine virolojik yanıtı riske atabilir Si Ahmed S et al Hepatology 2000; Lok ASF et al. Gastroenterology. 2003; Zoulim et al J Viral Hepat. 2006

12 Hastalığı ilerleyen hasta yüzdesi Viral Direnç - Karaciğer Hastalığının Progresyonu Plasebo(n = 215) M204I/V mutasyonları (n = 209, 49%) Doğal-tip (n=221) % % %5 0 Adpated from: Liaw Y-F. Semin Liver Dis. 2005;25:40-7. Liaw Y-F, et al. N Eng J Med. 2004;351: Randomizasyondan sonra zaman (aylar)

13 HBV İlgili Renal Hastalıklar Hastalık Glomerülonefrit Poliarteris nodoza Varsayılan ilişkiler Bulgular 1. Membranöz Glomerülonefrit (MGN) 2. Membrano Proliferatif Glomerülonefrit (MPGN) 3. IgA Nefropatisi (IgAN) HBsAg (+) hastalarda her zaman gelişebilir HBV-PAN patogenezinde dolaşımda viral protein kapsayan immün kompleks sorumlu tutulur RA, polimiyalgia romatika, dermotomiyozit, üveit, miyokardit, nörolojik hastalıklar Baig et al. J. İmmünol 2012

14 Antiviral Tedavi Böbrek Hastalıkları Tenofovir alan KHB li hastalarda renal disfonksiyon, hipofosfatemi ve fanconi-like sendrom gelişebilir Fontana RJ Hepatology 2009 Gerçek yaşam kohortu 2 yılda renal nedenle doz ayarlaması gereken hasta oranı %4 olarak bildirildi Lompertico et al Liver Disease 2015 Tenofovir tedavi öncesi serum kreatinini, fosfor, idrar glikozu, idrar proteini değerlendirilmelidir AASLD Guideline 2016

15 Viral Kür e Yakın mıyız? NTCP Res inhibitör HSPG Tek - sar DNA sent Laboratuvar T hücre cccdna inhibitör Ters transkripsiyon Enkapsidasyon Epigen düzenleme Translasyon Doğal immünite Aşı tedavisi Adaptif immünite J Dig and Liver Disease 2015

16 Kronik Hepatit C İnfeksiyonu Küresel bir sağlık sorunudur Batı toplumunda (Avrupa ve USA) KC naklinin en sık endikasyonudur HCC nın temel risk faktörüdür Mortalite oranı AIDS ten daha yüksek Aşı çalışmaları faz 2 aşamasında Kür sağlanabilen ilk viral infeksiyondur Viral kür sağkalımı uzatmaktadır Rosen Hepatology 2017 Terrault N. Hepatology 2015 Ferenci Nature Rew 2015

17 Hepatit C Virüsünün Global Epidemiyolojisi 102 milyon hasta, dünya popülasyonunun %2.8 i infekte Mısır HCV prevalansı %15-50, 1980 sonrası %1.2, Ekonomik yük- 21 milyar $ Rain et al, Ann Intern Med, 2012 Çok Yüksek >% 5 Yüksek % 2.5- %5 Orta %1-2.5 Düşük < %1 Belirsiz David L Thomas, Nature Medicine,2013

18 HCV Genomik Organizasyonu Viral genom pozitif - sarmallı RNA molekülü Bank witz Hepatology 2016

19 HCV Genotiplerinin Prevalansı ve Global Dağılımı GT-1a %58 GT-1b %21 GT-2 %15 GT-3 %5 7 genotipi 87 subtipi (67 kesin) Quasispecies GT-1a/1b genetik varyasyon: Nükleotit seviyesinde %20 Aminoasit seviyesinde %14 %46.2 %9.1 % 30.1 % 8.3 % 0.8 % 5.4 HCV genotiplerinin oranları Messina et al, Hepatology, 2015

20 Ülkemizdeki Prevalans ve Genotip Dağılımı Ülkemizdeki genotip dağılımı 13 Türkiye bir GT1b ülkesidir! Prevalans : % 1,9 (DSÖ ye göre 14 ) % 0,5-1 (TKAD 15 & VHSD 16 ) Erişkinlerde 2000 yılından sonra yapılmış çalışmalara bakıldığında toplam kişideki anti-hcv pozitifliği %1.15 tir. 17 Ülkemizde genotip dağılımında genotip 1b başta olmak üzere belirgin bir genotip 1 hakimiyeti vardır. 17 HCV genotipi terapötik açıdan önemlidir: IFN/RBV kombinasyonuna genotip 1 hastaları genotip 2 ve 3 e göre çok daha az yanıt vermektedir. 11

21 Direkt Etkili Antivirallerin Moleküler Hedefleri asvirs NS5A inhibitors inhibitörleri previrs Protease Proteaz inhibitörleri inhibitors Non-Nucs Nucs Polymerase Polimeraz inhibitörleri inhibitors buvirs Bourliere el al. Lancet 2015

22 HCV Genotiplerine göre DEA Tedavisi Kombinasyon rejimi Genotip 1 Genotip 2 Genotip 3 Genotip 4 Genotip 5,6 Sofosbuvir + RBV - suboptimal suboptimal - - Sofosbuvir/ledipasvir ± RBV SOF/velpatasvir ± RBV Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ dasabuvir± RBV Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir± RBV Grazoprevir/elbasvir± RBV SOF+daclatasvir± RBV Sofosbuvir +simeprevir ± ribavirin suboptimal GT 1, Tedavi naif, HCV RNA <6 milyon IU/mL, nonsirotik 8 hafta GT 1a, Tedavi deneyimli, nonsirotik,sof/led/rbv 12 hafta EASL Guidline 2016

23 KVY 12 oranı(%) KVY 12 oranı(%) KVY 12 oranı(%) Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir/Dasabuvir +/- RBV Tedavisinin etkinliği Subtip 1a Subtip 1b Subtip 1a Subtip 1b SAPPHIRE-I SAPPHIRE-1 (N=473) (N=473) PEARL-IV (N=305) (n=305) PEARL-III (n=419) (N=419) SAPPHIRE-II SAPPHIRE-I1 (N=296) PEARL-II (N=179) (n=179) TURQUOISE-II TUROUDISE-II (n=380) (N=380) Genotip 1, naif, non-sirotik hastalar G 1, tedavi deneyimli, non-sirotik G1, naif ve tedavi/deneyimli, kompanse-siroz Poordad et al, N Engl J Med, 2014

24 Viral Kür - Fibrozis Gerilemesi Evrede Değişiklik Gerileme zamanı

25 Viral Kür Komplikasyonlarda Azalma Kompanse/dekompanse sirozlu hastalarda çok merkezli çalışma KVY %84 oranında Kontrol grubunda 269 hasta tedavisiz Ortalama MELD =9, CP skoru 6 Portal hipertansiyon komplikasyonları Karaciğer transplantı/ölüm

26 Kümülatif İnsidans (%) Kümülatif İnsidans (%) HCV Transplant Adaylarında Delisting Çok merkezli Avrupa çalışması, 11 merkez 103 HCV Hastası, HCC siz 24 hafta - % hafta - % hafta - % hafta - %0 48 hafta - % hafta - %19.2 İnaktif LT Ölüm Drop out Haftalar Haftalar Belli et al J. Hepatol 2016

27 DEA Kombinasyonu Suboptimal Yanıt Siroz, dekompanse siroz Önceki antiviral tedaviye yanıtsızlık Genotip 3 infeksiyonu Başlangıç viremi seviyesi NS proteinlerinde (NS3, NS5A, NS5B) heterojenite, resistance associated variant (RAV) Rosen et. al, Hepatology 2017 Innes et al, Hepatology 2015 Hsu et. al, Gut 2015

28 SVR (%) Kompanse Sirozlu Hastalarda KVY Oranı 6 hafta 8 hafta 12 hafta 18 hafta 24 hafta Deneme Ferenci, P. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2015

29 HCV- Transplant Adaylarında Tedavi Algoritması Kronik HCV li transplant adayı CTP A, MELD Dışı Puan Dekompanse Siroz (CTP B veya C) Pre LT tedavi stabilizasyon ve nüksü önleme MELD < 20 ve/veya LDLT MELD ve GFR>30 MELD >27 ve/veya GFR<30 Pre LT tedavi LT siz sağkalım veya nüksün önlenmesi Hastaya özel ted LT indikasyonu erişim komarbidite Post LT tedavi Klinik stabilite, Verna EC Hepatogy 2017

30 HCV İnfeksiyonu Böbrek Yetmezliği Hafif Orta Derecede BY (CrCI: ml/dk) Sofosbuvir/ledipasvir Paritaprevir /ritonavir/ombitasvir/dasabuvir Ağır BY (CrCI <30 ml/dk veya ESRD) GT 1a,1b/4 elbasvir/grazoprevir 12 hafta Genotip 1b 3D kombinasyonu, 12 hafta Genotip 2,3,5 ve 6 PEG-IFN/RDV doz ayarı AASLD Klavuzu 2016

31 Antiviral Kombinasyonlar Kronik Hepatit C lı böbrek transplant hastaları, KVY %98 Tedavi Total: 103, n (%) RBV (-) RBV (+) SOF/LDV 59 (%57) SOF/DCV 18 (%17) 16 2 OBV/PTV/r/DSV 10 (%10) 8 2 SOF/SIM 8 (%8) 5 3 SMV/DCV 6 (%6) 2 4 SOF/RBV 2 (%2) - 2 SOF, sofosbuvir; LDV, ledipasvir, DCV, daclatasvir, SIM, simeprevir, OBV7PTV/r/DSV, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ve dasabuvir. Fernandez et al. J. Hepatology 2017, ım press

32 Immunosüpresif Tedavi Doz Modifikasyonu İmmünosüpresör Doz Ayarlaması, n Doz Yükseltme, n Doz Düşürme, n TAC (N=75) 47 (%63) 34 (%45) 13 (%17) MMF (N=67) 5 (%7) 1 (%1.5) 4 (%6) Everolimus (N=6) 2 (%33) 2 (%33) 0 Cyclosporin (N=14) 7 (%50) 0 7 (%50) TAC, takrolimus; MMF, mikofenolat mofetil Fernandez et al. J. Hepatology 2017, ım press

33 mg/dl ml/dk g/24h Ortalama Böbrek Fonksiyon Parametreleri DEA tedavisi BT alıcılarında oldukça etkin Renal disfonksiyon 17 hastada (%16) %65 i sirotik Büyük bölümünde immünosüpresif doz ayarlaması gerekmektedir Kreatinin seviyesi egfr seviyesi Proteinüri seviyesi Bazal 4 hafta EOT 12 hafta Bazal 4 hafta EOT 12 hafta Bazal 4 hafta EOT 12 hafta Fernandez et al. J. Hepatology 2017, ım press

34 RAVs, Direnç Varyantları Global DEA RAVs prevalansı yüksek Genotip ve coğrafik bölge ile ilgisiz En yüksek RAVs prevalansı NS3 inhibitör En düşük RAVs prevalansı NS5B inhibitör Klinik olarak önemli RAVs ların oranı düşüktür DAA kombinasyonuna RAVs gelişen hastalarda aynı tedavi daha uzun süreli uygulanabilir RBV eklenebilir Tedavi rejimi değiştirilebilir Rosen et. al, Hepatology 2017 Innes et al, Hepatology 2015 Hsu et. al, Gut 2015

35 KVY (%) NS5A/NS5B İnhibitörleri - KVY KVY/RAVs (-) KVY/RAVs (+) 8 hafta 12 hafta 12 hafta 8 hafta 12 hafta hafta Bazal RAVs li hasta sıklığı Sarrazin j. Hepatol 2016

36 Sonuç KHB de NA tedavisi viral replikasyonun baskılanmasında oldukça başarılıdır HBsAg serokonversiyonu düşük oranda gerçekleşir KBY hastalarda antiviraller dikkatli kullanılmalıdır KHC li hastalarda DEA ile kür sağlanmaktadır Tedavisi zor hastalarda pangenotipik antiviraller KVY oranını yükseltebilir

37 R

38 Sirozlu Hastalarda Optimal Tedavi Süresi 4 Hafta 8 hafta 12 hafta 16 hafta 24 hafta Tedavi süresi 8-12 hafta Tedavi süresi 12 hafta Tedavi süresi 16 hafta Ferenci, P. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2015

39 Transplant Öncesi / Sonrası Tedavi Seçimi Ferenci, P. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2015

40 Zor Hasta Populasyonu Kürde zorluk Tedavide zorluk Erişimde zorluk Geçmiş: Peg-IFN ve RBV dönemi Genotip 1 Yüksek viral yük IL288 genotip TT Tedavi deneyimi Siroz HIV infeksiyonu Otoimmun hastalıklar Dekompanse siroz Transplant İnterferon intöleransı RBV intöleransı Noncomplint Methadon bakımı Aktif ilaç kullanımı Mental sağlık komorbitite Şuan: DDA ilaç kombinasyonu Siroz, dekompanse Genotip 3, tedavi deneyimli siroz DAA yetmezliği ESRD/ Diyaliz RBV intolerant İlaç etkileşimi Uyumsuz Aktif ilaç kullanımı Hafif orta hastalık Sigortasız Naggie Hepatology 2015

41 DAA Tedavisi ile Delisting Mümkün Mü? Çok merkezli kohort çalışma KVY %84 Klınik ve biyokimyasal tam yanıt %36

42 Viral Kürün Sağladıkları KC hastalığının progresyonunu önler Siroz Dekompansasyon Transplantasyon HCC Tüm mortalite riskini azaltır

43 Kronik Hepatit C li Hastalarda Siroz Prevalansı Yaşlanma ve Metabolik sendrom ile birlikte

44 HCV İnfeksiyonunun Doğal Seyri Sarılık Depresyon? Sarılık Ensefalopati Hepatit Kronik infeksiyon Kriyoglubuline mik vaskulit Porfiria kutene tarda Siroz ve HCC Asit Varis Akut infeksiyon 3-6 ay Kronik infeksiyon (%60-90) 30 yıl Son dönem KC hastalığı (%2-30) IL28B CC genotipi Viral klirens (%10-40) Asemptomatik Akut infeksiyon (%70-98) Ferenci Nature Genetics 2016

45

46

47 HCV DAA ve Antilipidemik İlaç Etkileşimi Klinik olarak etkileşim yok Potansiyel etkileşim,doz değişikliği gerekebilir Bu ilaçlar uygulanmamalıdır EASLD J, Hepatol 2017

48 HCV DAA ve HIV Antiretroviral İlaç Etkileşimi Klinik olarak etkileşim yok Potansiyel etkileşim,doz değişikliği gerekebilir Bu ilaçlar uygulanmamalıdır EASLD J, Hepatol 2017

49 HCV DEA ve Kardiyovasküler İlaç Etkileşimi Antiaritmik Antiplatelet antikuagülan ß bloker ları CA kanal bloker ları Hipertansiyon ve kalp yetmezliği Klinik olarak etkileşim yok Potansiyel etkileşim,doz değişikliği gerekebilir Bu ilaçlar uygulanmamalıdır EASLD J, Hepatol 2017

50 HCV DEA ve İmmünosüpresif İlaç Etkileşimi SOF SOF/ LDV SOF/ VEL 3D GZR/ EBR DCV SIM Azothioprin Siklosporin Etanersept Everolimus Mikofenolat Sirolimus Takrolimus Klinik olarak etkileşim yok Potansiyel etkileşim,doz değişikliği gerekebilir Bu ilaçlar uygulanmamalıdır EASLD J, Hepatol 2017

51 HCV Genotiplerine göre DEA Tedavisi Kombinasyon rejimi Genotip 1 Genotip 2 Genotip 3 Genotip 4 Genotip 5,6 Sofosbuvir + ribavirin Sofosbuvirfedipasvir + ribavirin Sofosbuvirfedipasvir ± ribavirin Ombidasvir/palitaprevir/ritonav ir+dasabuvir±ribavirin Ombidasvir/palitaprevir/ritonav ir± ribavirin Grazoprevirelbasvir± ribavirin Sofosbuvir+daclatasvir± ribavirin Sofosbuvir +simeprevir ± ribavirin Tedavi naif HCV RNA <6 milyon IU/mL, nonsirotik 8 hafta Tedavi deneyimli GT1a nonsirotik,sof/let/rbv 12 hafta

52 Direnç Varyantlarının Önemi Kılavuzlarda, başlangıç RAV testi önerilmemektedir. NS5A-NS5B kombinasyonu alan sirotik hastalarda RBV ve/veya uzamış tedavi süresi Çoklu hedefleri amaçlayan ve sofosbuvir içeren DAA kombinasyonlar DAA dirençli (NS3/NS5A) hastalarda tedavi stratejisi olabilir.

53 Tedavi Yetersizliği Primer Tedavi Yetersizliği Sub-optimal Yanıt Sekonder Tedavi Yetersizliği Antiviral ilaç direnci Konak İlgili Faktörler İlaç metabolizması Hastanın uyumu İlaçla ilgili faktörler Antiviral etkinlik İlaçla ilgili Faktörleri Genetik bariyer Viral faktörler Direnç varyantları Zoulim&Perrillo J Hepatol 2008; EASL CPG J Hepatol 2009

54 KVY (%) NS5A/NS5B İnhibitörleri - KVY KVY/RAVs (-) KVY/RAVs (+) 24 hafta hafta hafta Bazal RAVs li hasta sıklığı Sarrazin j. Hepatol 2016

55

56

57 HCV İnfeksiyonun Global Prevalansı Hepatit C antikor prevalansı Yüksek Orta derece Düşük Yetersiz veri Ferenci Nature Genetics 2015

58 HCV- Transplant Adaylarında Tedavi Algoritması Kronik HCV li transplant adayı CTP A, MELD Dışı Puan Dekompanse Siroz (CTP B veya C) Pre LT tedavi stabilizasyon ve nüksü önleme MELD < 20 ve/veya LDLT MELD ve GFR>30 MELD >27 ve/veya GFR>30 Pre transplant tedavi Sağkalım veya nüksün önlenmesi LT indikasyonu erişim komarbiteye göre özel tedavi Klinik stabilite, post LT tedavi Verna EC Hepatogy 2017

59 Klinik olarak önemli direnç varyantları NS5A aa pozisyonu Ledipasvir RAV Genotip 1a Led/Sof tedavisi Elbasvir RAV Genotip 1a Grazop/Elbasvir NS5A RAV Genotip 3 Sof/Velpatasvir

60 Klinik olarak etkileşim yok Potansiyel etkileşim,doz değişikliği gerekebilir Bu ilaçlar uygulanmamalıdır EASLD J, Hepatol 2017

61

62 Viral Yaşam Döngüsünde HBV cccdna Molekülü Basamak 1: RC DNA dan cccdna Nükleer translokasyon ve cccdna Transkripsiyon Nükleozit analogları Basamak 2: cccdna dan mini kromozoma Levrero et al, J Hepatol 2009

63 Direnç Varyantların Seçilmesinde Rol Alan Faktörler HBV HBV Hepatosit Polimeraz enziminin spontan hata oranı cccdna stabil Yarılanma ömrü uzun Defektif immün yanıt viral quasispecies viral persistans Konak Antiviral ilaçların seçilme baskısı Düşük genetik bariyer Kaçak mutantların seçilmesi Replikasyon kapasitesi Replikasyon alanı Tedavi yetersizliği Zoulim, Antiviral Research 2004

64

65 HCV: Gastroenterolojinin En Sıcak Konusu Makale Başlığı 1. Manns et al, Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;358: Fried M, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med Sep Atıf Sayısı ;347(13): Marshall B, Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C infection, Lancet 1984:1; McHutchison JG, Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J Med Nov ;339(21): Poynard et al, Randomised trial of interferon alpha2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alpha2b plus 2404 placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. International Hepatitis Interventional Therapy Group (IHIT),.Lancet 1998:352; Alter MJ. Et al, The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1988 through N Engl J Med Aug 19;341(8): Poynard T. Et al. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups. Lancet Mar ;349(9055): David GL. Et al, Treatment of chronic hepatitis C with recombinant interferon alfa. A multicenter randomized, controlled trial. Hepatitis 1527 Interventional Therapy Group. N Engl J Med Nov 30;321(22): Alter HJ. Et al, Detection of antibody to hepatitis C virus in prospectively followed transfusion recipients with acute and chronic non-a, non-b hepatitis. N Engl J Med Nov 30;321(22): Hadziyannis SJ. Et al, Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of En Sık Atıf Alan 20 Makalenin Konuları % HCV 10 HCC Crohn Kolon CA 10 H.pylori 10 Hepatit skoru 10 Gastroenterolojide çok atıf yapılan 20 makalenin % 45 i HCV ile ilgilidir

66 Antiviral Tedavinin Amacı Yaşam kalitesini yükseltmek Sağ kalımı uzatmak Siroz Son dönem karaciğer hastalığı HCC ilerlemesini durdurmak HBV replikasyonunun kalıcı baskılanması Histolojik aktivite geriler Siroz riski azalır HCC gelişme riski düşer HBV infeksiyonu eredike edilemez (cccdna persistansı)

67 Serolojik ve Virolojik Nüks Direnç Mutasyonları HBeAg Serokonversiyonunu Değiştirebilirler NUC Analoglarına bağlı gelişen HBeAg antijen serokonversiyonunun kalıcılığını araştıran tek merkezli kohort çalışma 132 HBeAg(+) hasta Ortalama tedavi süresi: 26 (16 43) ay Ortalama izlem: 59 (28 103) ay % Uyumsuz Tedaviye ara Direnç Kısmi virolojik yanıt 37% 28% 46 hastada HBeAg serokonversiyonu, 42 hasta izlendi LVD (N=27) ADV (N=8) Other (N=7) Sonuçlar 1. Adapted from Reijnders JG, et al. Gastroenterology 2010;doi: /j.gastro

68 Direncin Önlenmesi Kilit Önemdedir Direncin önlenmesi kronik Hepatit B tedavisinin başarısında kilit öneme sahiptir İlaç direncinin önlenmesinde temel strateji birinci basamak tedavide yüksek genetik bariyere sahip antiviral ilacı uygulamaktır Entekavir and tenofovir potent HBV inhibitörleri olup yüksek genetik bariyere sahiptir Birinci basamak mono terapide güvenle kullanılabilirler 1. Zoulim F, et al. Liver International 2009; 29(s1):108 15; 2. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009;50:

69 Çarpraz direnç profili in vitro Cross-resistance data Lamivudine Telbivudine Entecavir Adefovir Tenofovir Wild type S S S S S M204I R R I S S L180M+ M204V R R I S S A181T/V I S S R S N236T S S S R I L180M+M204V/I ±I169T±V173L ± M250V R R R S S L180M+M204V/I ±T184G±S202I/G R R R S S Fournier C & Zoulim F. Clin Liv Dis. 2007;11;

70

71

72 Direkt Etkili Antivirallerin Moleküler Hedefleri asvirs Paritaprevir Ombitasvir Dasabuvir NS5A inhibitors inhibitörleri Asunaprevir Daclatasvir Beclabuvir Simeprevir Daclatasvir Asunaprevir Daclatasvir Sofosbuvir Sofosbuvir Daclatasvir Ledipasvir previrs Protease Proteaz inhibitörleri inhibitors Non-Nucs Nucs Polymerase Polimeraz inhibitörleri inhibitors Simeprevir Sofosbuvir Grazoprevi r buvirs Elbasvir