Yaşam DöngüsüneDoğrudan EtkiliİlaçlarVeGetirdikleri

Transkript

1 Yaşam DöngüsüneDoğrudan EtkiliİlaçlarVeGetirdikleri Prof. Dr. Yeşim Taşova Çukurova Ünv. TF. Enfeksiyon Hast. Ve KlinikMikrobiyoloji AD, Adana 11/2/2017

2 HCV Dünyanüfusunun%3 kronikhcv enfeksiyonuvar. [1,2] Kanyoluile geçenenfeksiyonen fazlaabd [3] %75 KC hastalığıveyahsk gelişenekadarfarketmez. Yıllar [4] HCV eşlikedençokluhastalıksüreçleri [5] Kchst, DM, B hücreproliferasyonbozukluğu, depresyon, kognitif bozukluklar 1. Lavanchy D. Liver Int. 2009;29: ShepardCW, et al. Lancet Infect Dis. 2005;5: IOM. Hepatitis and Liver Cancer. NA Press Mitchell AE, et al. Hepatology. 2010;51: Jacobson IM, et al. Clin GastroenterolHepatol. 2010;8:

3 HCV Enfeksiyonu RiskliKişiler 1992 öncesikantxyapılanlar IVDU Nazalkokain inhalasyonu Diyalizdeki KBY Hapis Kanürünlerinemeslekseltemas HCV pozitifdonordendoku/organ alınması Piercing, dövme Centers for Disease Control and Prevention. Hepatitis C fact sheet. Available at: Accessed February 1, 2006.

4

5 Fibroz vesiroza İlerleme Risk Faktörleri Erkek Uzunsürelienfeksiyon Enfeksiyonzamanında>40 yaşinfection Alkolalınması >50 gm/gün-erkek >30 gm/gün-kadın Israrcı olarakartan ALT HIV, HBV koenfeksiyon Organ TX Poynard T, Lancet : Mathurin P, Hepatology : Benhamou J, Hepatology :1054-8

6

7 HCV Replikasyonu Hepatik ve Ekstrahepatik Mortalite

8 HCV vealkol Siroz(%) HCV HCV + alkol Maruziyeti izleyen yıllar Wiley TE, et al. Hepatology. 1998:28:

9 HIV + HCV

10 HCV DM veinsülüindirencithird National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) P= HCV hastalarındadm 3 katdaha fazla n = 10,383 10, Tüm hastalar HCV (-) HCV HOMA = homeostasis model of assessment; IR = insulin resistance. 1. Shaheen M, et al. Diabetes Res Clin Pract.2007;75: Mehta SH, et al. Ann Intern Med. 2000;133:592. Graphic courtesy of Dr. David R. Nelson.

11 SirozTedavisi SağkalımiçinGereklidir.

12 HCV VE KBY HCV enfeksiyonuve kronikböbrekhst progresyonuile ilişki HCV enfeksiyonu2,2 katmortalite artırır. Son aşama böbrekyetmezliğigelişimi %98 daha büyüktehlike Renal fonksiyonlarda%15 bozulma Molnar et al. Hepatology 2015; 61:

13 HCV TedaviEdilmelidir. 31 çalışma meta analiz SVR gelişimiile Tüm nedenlerden ölüm riski azalır. Genelpopulasyon%50 Siroz% 74 HIV/HCV %79 Simmonds et al. CID 2015;61(5):730 40

14 Clinical Infectious Diseases 2015;61(5):730 40

15 SVR vehsk

16 HCV NedenKronikleşir? Savunma Mekanizmaları Kapalıyapılariçindeçoğalır. Çevrenin antiviral savunma mekanizmalarına karşı korunur., Genetikçeşitlilik Hücrenin Antiviral stratejilerine karşıdirençli mutanların oraya çıkması Koruyucu lipoprotein ile kaplıvirion Saldırgan Mekanizmalar Viral olarak kodlanan proteinler Konakhücreninvirüsü saptamadayetersizkalması İnterferonayanıttaazalma, kazanılmış immunite savunmamekanizmalarıve T hücreyanıtınındeğişmesi EtkiliB hücreilişkili humoralyanıtıngelişiminin önlenmesi

17 HCV kürvardır. HIV ömürboyu tedavi gereklidir.

18 Hemen Tedavi gerekmez. AMA Tedavi daha kolay Yanıt olasılığıyüksek Tedavi gereksinimi daha fazla AMA Yanıt azalabilir. DAA ve gelecekilaçlardaha etkili HafifHastalık İlerlemişHastalık/ Siroz

19 HepatitC Virus nm Lipid zarf Kapsid Proteini Nukleik Asid Zarf GlikoproteinE2 Zarf GlikoproteinE1 Courtesy Michael Gale via Tenille Gale

20 HCV Genotiplerive Quasispecies Nükleosid Sekanslarında >%30 değişiklik var. Tanım Genotip Tanım Heterojenite( farklı virüsler arasında) Nükleotid Benzerliği %66 %69 Subtip Her bir genotip içinde yakından ilişkili virüsler %77 %80 Quasispecies Bireysel virüsler içindeki genetik varyantların kompleksi %91 %99

21

22 Tek ORF içerir. Pozitiftekzincirli RNA

23 HCV kor proteini YAPISAL PROTEİNLER viral nükleokapsidprotein RNA bağlanma, immunmodulasyon, hücre sinyalizasyon, onkojenikpotansiyel, otofaji LididdamlacıklarilebirlikteHCV toplanmasını gerçekleştirir.

24 YAPISAL PROTEİNLER HCV E1/E2 zarf glikoproteinleri Virusun içeri girmesini sağlar. Antikorlar etkilemez-hcv kalıcıolmasını sağlar E2 hipervariablebölgelervardır. HVR1 -nötralizanepitopvegirişiçinönemli Çeşitli lipoproteinler ile bağlantıvar/ apoe, apob, apoc1,apo C2, apoc3 lipoviroparikül-giriş P7; Küçük iyon kanalı protein, zarf bölgesinin aşağı tarafındadır ve viral montaj ve salım için gereklidir.

25 NS2 Yapısal OlmayanProteinler Viral otoproteaz; NS2 vens3 ayırır, toplanmada anahtar rolü var NS3 HCV serinproteazverna helikazkodlar. NS3 proteaz4 bölgedeayrılmayısağlar NS3/4A, NS4A/4B, NS4B/NS5A, NS5A/NS5B IFN üretimyolunubloke eder.

26 YapısalOlmayanProteinler NS4A NS3 ilestabilbirkompleksoluşturuvens3 proteaz içinkofaktördür. Membranağ formasyonunuindüklerama rolüçok belli değildir. NS5A Çinkobağlayanmetalloprotein HCV çekirdeği ve lipiddamlacıklarına yakın çeşitli konak faktörleri ve viralrna yıbağlar. NS5B RNA bağımlı RNA polmeraz

27 CypA siklofilina (CypA) -HCV replikasyonuiçin gerekli bir peptidil-prolil cis-trans izomerazdır. SiklosporinA, Alisporivir, SCY-635 yüksek antiviralaktivite -potens CypA_HTA NS5A'yı bağlar. HCV RNA replikasyonuiçin gerekli konformasyoneldeğişiklikleri katalize eder. CypAinhibitörlerine karşı direnç, CypAve NS5B bağlanma bölgeleri ile çakışan bir bölgede NS5A'ya eşlenir. CypAinhibitörleri doğuştan gelen antiviralbağışıklığı da geliştirebileceğini göstermektedir. Hastalarda alisporivir, IFN esaslı rejimlerin etkinliğini arttırır Yüksek direnç bariyeri olan çapraz genotip kaplamayı gösterir. Akut pankreatit YE nedenilekullanımdışında şimdilik. Bu birinci sınıf HTA için bir aksilik olsa da, CypA inhibitörleri, IFNiçermeyen rejimler bağlamında yeniden ortaya çıkabilir.

28 mir-122 Karaciğere özgü konak mikro RNA mir ucu yakınında HCV genomunda saklanan iki korunmuş mir-122 bağlanma alanı HCV replikasyonuiçin gerekli bağlanma MiR-122 translasyonüzerine stimülatoretki Miravirsen mir-122 hedefleyen nükleik asit antagonisti Tüm genotiplereetkili İnjeksiyonile verilir. mir-122 pek çok hepatositmrnaregüleeder-istenmeyen etki Ted sırasında geçici serum kolesterolünde düşme Hepatit, HSK gelişimi Faz 2 çalışmalarında tolereblve güvenli ve önemli antiviraletkiye sahip ve yüksek direnç bariyeri

29 internal ribosome entry site

30

31 Scavenger receptor B1

32

33 -HCV korproteinilipddamlacığa gönderilir. -

34

35

36

37 HCV YaşamSiklusundaAna Hatlar Hepatosit yaşam döngüsülipid metabolizması ile sıkı ilişkidedir. HCV partikülleri düşükdansiteli velipoproteinler ile ilişkili proteinlerdir. ApoEHCV enfeksiyözpartiküllerile ilişkilidir vehcv toplanma vegiriş aşamasında etkilidir.

38 HCV YaşamSiklusundaAna Hatlar HCV zarf glikoproteinlerihepatositleregirişte major viral determinantdır. HCV girişioldukçakompleksbirsüreçtirve pekçok protein vardır. Konakfaktörleri SRB1, CD81, CLDN1 vdocln HCV replikasyonuintrasellüler membranlarn masif olarak tekrar düzenlenmesiniindükler. Sitoplazmada mikro-çevreyaratmakiçin

39 HCV YaşamSiklusundaAna Hatlar HCV replikasyonumembranöz ağile ilişkili çift membranlı vezikülleriçinde olur HCV genomreplikasyonuiçinpekçokkonak faktörünü toplar, santral rol PI4KII HCV toplanması sellüler faktörlerin yardımıile sitosolik lipid damlacıkların yakınındaoluşur(dgat1, PLA2G4)

40 HCV YaşamSiklusundaAna Hatlar HCV toplanmasıvldl biyosenteziile sıkısıkıya ilişkilidir. Apolipoprotein B sekresyonyolunu kullanarak dışarı salınır.

41 Clinical Infectious Diseases 2015;60(12):

42 Perfectovir Etkinlik> %95 Pangenotip etkinlik DekompanseS veperitxdurumlarındayüksek etkinliğinidamesi Min toksitite Min HCV R Dozkolaylığı gündebirkez Kısasüre Satın alınabilir/ ödenebilirlik Clinical Infectious Diseases 2015;60(12):

43 Antiviral Tedaviden Beklenen KalıcıViral Yanıt SVR Tedaviden12-24 haftasonrahcv RNA saptanmamalı -< 25 IU/mL Viral kür HCV tedavisikomplikedir. Yüksekviral replikasyonkapasitesi Düşükdüzeltme( proofreading) kapasitesi

44 TedaviyiEtkileyenFaktörler İnterferon + ribavirin tedavisi İL28B genotip Bazalviral yük HCV genotip

45

46

47 Ther Adv Chronic Dis 2015, Vol. 6(1) 4 14

48 Translasyon sonrası HCV polipeptid zincirini 4 bölgeden ayırır. NS3 ko-faktörüns4a ileçalışır. Helikaz venükleosidtrifosfataz olarak NS3/4A Serinproteazbölgesi tedavihedefidir. NS3/4A Proteaz inhibitörleri NS3/4A enzimininbloke edilmesi ilepoliproteinin bölünmesi inhibeolur, replikasyon engellenir. AyrıcaNS3/4A bölgesifarklı genotipler arasındadeğişkenliş göstermektedir. Bu nedenlegenotip1 dışında etkinlikyok. Maan R and van der 2016, 5:367 (doi: /f1000research )

49 sinyalyolunubloke eder, NS5A Enzimözelliği yok. Çinkobağlı proteindir. Viral replikasyonda önemlidir( tam rolü?) viral replikasyon sürecini viral replikasyonun gerçekleştiği yer olan membranöz ağını engelleyerek bloke eder İntrasellülerNS5A in yerini ER danlipid damlacıklaradoğru değiştirir HCV yaşamdöngüsünü birçokbölgedeetkiler İntrasellülerRNA sentezini, virus toplanmasınıve sekresyonunu etkiler. Maan R and van der 2016, 5:367 (doi: /f1000research )

50 NS5B RNA bağımlı RNA polimeraz Yeni viral RNA ların sentezinden sorumlu katalitik enzimdir. NS5B İnhibitörleri Nükleosid/nükleodit inhibitörleri RNA sentez alşamasındaerken zinciroluşumu evresinde girer. Non-nükleosid inhibitörleri Polimerazenzimine bağlanarak proteininyapısını değiştirir. Maan R and van der 2016, 5:367 (doi: /f1000research )

51

52

53 Genotip 1, 2,3,4 Sofosbuvir (Sovaldi) Aktif trifosfat nükleosidanaloguna fosforile olur. Sonra inaktif form olan GS defosforilizeolur. Sistemikilaçmaruziyetinin> %90 Viral zinciregirerekrna zincirininerkendensonlanmasına nedenolur. Ser282Thr teknoktamutasyonutümns5b R Bugünekadaryok. Dirençgelişimine yüksek genetik bariyer

54 KC metabolize olur. Sofosbuvir (Sovaldi) Cmaxanailaç, 0,5-2 st, inaktifform 2-4 saatteulaşır. Yiyecek/ yağlıyemekile absorsiyonuveyasistemik konsantrasyonuetkilenmez. KC yetmezliğivehafif-ortarenal yetmezliktedoz ayarlaması gerekmez. Orta derece KC yetmezliğindesofusbuvir maruziyeti 2,3 kat artar.

55 İyitolereedilir. Sofosbuvir (Sovaldi) Kreatinkinazvelipaz artışı hafif P-gp ile taşınır. P-gp indükleyicilerplasma konsantrasyonuazalır. Rifampisin, St.John s wort, karbamaepin, fenitoin birlikteverme. Önemliilaç etkileşimiyok P-glikoprotein1 Multidrug resistance protein 1 (MDR1) ATP-binding cassette sub-family B member 1 (ABCB1) Yabancı maddeleri dışarı pompalar

56 Sofosbuvir (Sovaldi) Anti-aritmik amiodaron ilekontrendikedir. Tehlikeli aritmi Bradikardi tedavininilk 2 haf Amiodaron kesildikten 3 ay sonra sofusbuvir başlanabilir. T1/2 uzun etkileşimaylarsürer. Diğer antiaritmiklerde dikkatlikullanılmalıdır. Sofosbuvirantiaritmikolmadanda kardiyak tokstiteye yol açabilir.

57

58 Ledipasvir Sofosbuvirilekombine HARVONİ EC50 konsantrasyonugt 1a ve1b de diğergt leregöredüşük. HCV NS5A-resistant varyantlardoğalolarak oluşur veuzunsürekalır. Suboptimal tedaviilehızlaoluşur. Y93H ( gt-1b) veq30k (gt-1a) mutasyonlarldv > 1000 katdirençgelişir. Dahaöncedenolanmutasyonlar DAA tedavisineetki azalır.

59 Ledipasvir HCV enfeksiyon olan kişilerde sağlıklı kişilere göreeaa vecmaxdahadüşüktür. Sistemik konsantrasyon yiyecek ile etkilenmez. Yemeklerden etkilenmez. İlacın%70 değişmedenatılır.

60 Sofosbuvir + Ledipasvir Hafif-orta böbrek yetmezliğinde doz ayarlanmaz. Ciddi böbrek yetmezliğinde doz önerisi yok- Çalışma? Halsizlik, başağrısı

61 Sofosbuvir + Ledipasvir Sofosbuvir+ledipasvirintestinal p-gpve breast cancer resistance protein -BCRP iletaşınır. P-gp indükleyicileriher ikiilaçplazmakonsantrasyonu azalır terapötiketkide azalır. P-gp inhibeedenilaçlarile SOF + LDV maruziyetiartar. LDV ko-ilacınintestinal absorbsiyonnuartırabilir. Digoksin gibi AmiodoronevdantiaritmiklerDİKKAT Semptomatik tehlikeli baridkardi, asistoli

62 Sofosbuvir + Ledipasvir LDV- Hepatic organik anyon-transporting eden protein [OATP] inhibe eden ilaçlar ile kullanım önerilmez. LDV çözünülürlüğü ph artıkça azalır Rosuvastin ( kontrendikae), diğer statinler Hepatic ileorganikanyon- kullanımında dikkat transporting eden protein [OATP] KC spesifik Taşıyıcı-LST-1 Gastrik ph arttıranilaçlarldv konsantrasyonunudüşürür. Antiasitler, H2-reseptör antagonistleri, proton Hepatositsinusoidal pompainh. H2-reseptör antagonistleraynıandaveya12 membranda staraile( eşdğer yer alır. famotin40 mg aşmasın) proton pompainh. Aynıanda( eşdeğer ilaçların Omeprezol20 ve endojenbileşiklerin mg aşmasın) karaciğer alımından sorumlu YüksekdozlardaSVR hafifdüşme

63 Sofosbuvir + Ledipasvir ART ile verilir. Ritonavir / kobistat ve tenofovir içeren rejimlerde dikkat renal monitör

64 Velpatasvir Sofosbuvirileverilir. Velpatasvirin vitro CYP2B6, CYP2C8 ve CYP3A4 ilemetabolize edilir. Amaişlemyavaşolduğuiçinplazmadaki ilacınçoğu ana ilaçtır. P-gpveBCRP dahaazolarak OATP1B1 ile transport edilir. Biliyeryollaelimineolur. T1/2 : 15 st

65 Velpatasvir P-gpveCYP indükleyicilerilekullanımı kontrendike Rifampisin, karbamazepin, fenobarbital,penitoin, St. John s wort Velpatasvir etkinliği kaybolur. Velpatasvir ( LVD gibi) P-gpveBCRP inhibisyonunanedenolur. Bu inhibitörlerileverilirsedarterapötikpencere unutmayakıntakipet.

66 Velpatasvir Velpatasvir çözünürlüğüph artıkçaazalır. Antiasit, H2-blokerler, proton pompa inh ile dikkat Yiyecekile veproton pompainh. 4 stönce alınmalıdır. ART kullanımındasorunyok. Efavirenz, tenofovirvb

67

68 Simeprevir Genotip1a ve1b karşıetkili. Makrosiklikinhibitör Direnç gelişimine yüksekgenetik bariyer Telaprevir ve boceprevir den farklı HCV enfektekişilerdesistemik absorbsiyonu2-3 kat fazla sağlıklı kişiler Yiyeceklerile alınmalı EAA %50-60 artar.

69 Simeprevir Biliyeryollaelimineedilir. %91 feces iledeğişmedenatılır. %1 değişmedenidrar ile Ortaveağır KV yetmezliğindekontrendikedir. Böbrek yetmezliğindedozayarlanmaz. KC de oksidatifolarak metabolize olur. CYP3A ailesi -temel CYP2C8, CYP2C19 dahaaz

70 Simeprevir Simeprevir-Hepatiktaşıyıcılar OATP1B1 ve MRP2 için inhibisyonuna nedenolur. Hafifgeçicihiperbilirubinemi-%10 hasta KC enzimlerindeartış YOK İlaç etkileşimiaçısından yakıntakip İntestinal CYP3A 4 ve p-gp inhibisyonu

71 Simeprevir CYP3A4 enzimailesiile metabolize olur. CYP ailesi inhibitör/ indükleyicileriile kullanımda dikkat-önerilmez. Simeprevir konsantrasyonunu çok düşürür/ arttırır. Antikonvulzanlar, Makrolidler, adeksametazon, ntitbc, azoller, bitkisel ilaçlar ( milk-thistle, St.John wort, ART Önerilmez.? Doz ayarlaması bazı antiaritmikler, Cakanal blokerleri, sedatif/anksiyölitikler Siklosporin Simeprevirkonsantrasyononu arttırır Takrolimus, sirolimus ile dozayarlaması gerekmez.

72 Sofosbuvirilekombine Daklatasvir Kombinasyon HCV genotip3 içinonaylı FDA Gt-1a, gt-1b, gt-2 önerilir. Antiviral potensins5a inhibitörleriner oluşturan bazalpolimorfizmileazalır. Diğerüyelerede R

73 Daklatasvir Doza bağlıfarmakokinetik özelliklergösterir. Oral alımdan2 stsonrapikseviyeyeçıkar. Sabitdüzeye4 gündeulaşır. Yiyecek/-sizalınabilir. ÇoğuKC elimineolur, dahaazrenal? %88 feces ( %50 değişmeden), %6 idrarileatılır. KC ve renal etmezlikte, ırk, yaş DOZ değiştirme

74 Daklatasvir CYP34A substrat vep-gpiçinhem substrathem de inhibitörüdür. CYP34A ve P-gpindükleyenilaçlarileDAC konsantrasyonu azalır. Antikonvulzanlar, Makrolidler, sistemikdeksametazon, anti-tbc, azoller, bitkiselilaçlar( milk-thistle, St.Johnwort), ART OATP1 vebcrp inhibitörüilaçlariledac konsantrasyonuartar. Daklatasvirdozayarlaması gerekir.

75 Ritonavir-boosted paritaprevir, ombitasvirand dasabuvir ( ViekiraPak ) Ombitasvir25 mg+ Paritaprevir75 mg + Ritonavir 50 mg gündetek +Dasabuvir250 mg ( 2X1)

76 Ritonavir-boosted paritaprevir, ombitasvirand dasabuvir ( ViekiraPak ) Ombitasvir pangenotipiketkinlik Paritaprevir( NS3/4ª) inhibitör Gt-1aveGt1b etkinlik belirgin Ritonavir CYP3A inhibitörü DAS, non-nükleozitns5b inhibitörü GT-1ªveGt-1b etkinlik

77 Ritonavir-boosted paritaprevir, ombitasvirand dasabuvir ( ViekiraPak ) Cmax: 4-5 st, sabitdüzeye12 satteulaşır. Hafif-orta yağlı yiyecek ile alınırsa biyoyararlanımı artar. Proteinebağlanma> %97 ( ama DAS dağılımvolumü diğerlerinden fazla) Metabolize Ombitasvir-oksidatifmetabolizma Pari +rito -CYP3A4 DAS -CYP2C8veCYP3A4

78 Ritonavir-boosted paritaprevir, ombitasvirand dasabuvir ( ViekiraPak ) Kontrendike-CYP3A4 eliminasyon yoluveyacyp3a4 or CYP2C8 enzimleriiçin güçlüindükleyicilerile kullanımı Tek doz sonrası fecesde yüksekoranda görülme, ombitasvir% 90.2, paritaprevir, ritonavir % 88,% 86.4%, DAS % 94.4 Taşıyıcısistemlerietkilerler. Paritaprevir OATP1B1/B3, P-gp vebcrp inhibe eder. Dasabuvir veritonavir P-gp vebcr inhibe eder.

79 Ritonavir-boosted paritaprevir, ombitasvirand dasabuvir ( Viekira Pak ) Böbrek yetmezliğinde doz ayarlanmaz. Orta KC yetmezliklerinde önerilmez. Ağır KC yetmezliğinde kontrendikedir..

80 Grazoprevir+ Elbasvir Grazoprevir ( 100mg) + Elbasvir( 50 mg ) Yiyecekli/-siz CYP3A4 ilekısmiolarak metabolize edilir. Eliminasyonyolusafravefekal ( İdrarsadece %1) Plazmaproteinlerine> 98,9 bağlanırlar. T1/2 : st sırasıile

81 Grazoprevir+ Elbasvir Grazoprevir p-gpveoatp1b1 ile taşınır. Elbasvir p-gpiçinsubstrattır. Orta ve ağır KC yetmezliğinde kontrendikedir. Böbrek yetmezliğinde dozayarlamaya gerek yok( HD vepd hastalarıda dahil)

82 DAA Tedavisinde Başarısızlık Göstergeleri Bazal İleriS Genotip3 RAV Öncedeninterferon başarısızlığı GT 2 vegt-1a Yüksek HCV-RNA IFNL4 polimorfizmi Tedavi Sırasında İlacauyum Yan etkiler İlaç etkileşimleri

83 Tedavi Başarısızlıkları DAA kombinasyonları ile tedavide başarısızlık%10 Relaps> viral breakthrough SirozuolmayanhastalardaDAA başarısızlığınadirdir. Genelde < 12 hftedavi DAA tedavisi sırasındavirolojik breakthrough genellikle zayıfuyumdan kaynaklanır. DAA başarısızlığısıklıklarav oluşumuileilişkilidir. Bu durum Sofosbuvirde geçerlideğildir. HCV ilaçdirençtestleri kurtarmatedavilerindetekrar DAA kullanılacakisegereklidir.

84

85 Dirençli Varyantlar Tedavi Sırasında Seçilir.

86 Viral DirençGelişimi Tedavi başlar İlacaduyarlı ible quasispecies İlacadirençli quasispecies Dirençli quasispeciesseçimi Viral yük Parsiyel supresyon Yetersiz potens Yetersiz ilaç seviyesi Yetersiz uyum ÖncedenolanR Zaman

87 DİRENÇ BARİYERLERİ

88 Dirençllimutant olur. DAA Direnç HIV den farklıolarakömürboyu ted gerekmezeradike edilir, relaps? Yüksek direnç bariyerli, nükleozid ve nükleotid polimeraz inh, gözlenir. Kombinasyon ted R in üstesinden gelir. Proteazinhönceden olanve yüksek R mutasyonlarında yüksek prevalansdar olabilir. Belli DAAs ( NS5A inh) ileseçilen dahafit dirençli variantlar, tedavinin kesilmesi ileuzun sürer.

89

90 Direnç Q80K mutasyonu genotip1a da %19-48 oranlarında go ru luÿor. simeprevirdirenci ile ilisķili L31M ve Y93H mutasyonları -NS5A inhibito rleri %6-12 sıklıg ında O ncedeninterferon ribavirinkullanmıs IL28B profili iyi olmayan hastalarda daha olası olabilir Du nyada henu z tedavi o ncesidirenc aras tırılması gerekliligĭ tartıs ılıyor

91

92

93

94

95

96

97