Osteoporoz Tan ve Tedavisinde Yenilikler

Transkript

1 Derlemeler/Reviews Osteoporoz Tan ve Tedavisinde Yenilikler Tümay SÖZEN Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, İç Hastal klar Anabilim Dal, Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dal, ANKARA Osteoporoz, kemik kütlesinin azalmas ve kemiğin ince yap s n n bozulmas sonucu, kemiğin daha kolay k r labilir hale gelmesi ile kemik k r lma riskinin artt ğ bir hastal kt r. Osteoporoz, özellikle gelişmiş dünya ülkelerinde, en s k görülen metabolik bir kemik hastal ğ d r. Osteoporoz, sağl k koşullar n n daha düzelmesi sonucu, yaşl nüfusun giderek artmas yla, gelecek y llarda, daha da önemli bir halk sağl - ğ sorunu olarak karş m za ç kacak gibi görünmektedir. Osteoporoz ve buna bağl oluşan düşük travma k r klar hakk ndaki bilgilerimiz son y llarda yap lan araşt rmalarla artm ş, olay n boyutlar hakk nda önemli verilere ulaş lm şt r. Bu veriler, osteoporoz ve buna bağl k r klar n, özellikle kalça k r klar n n, kardiyovasküler ve solunum sistemi hastal klar veya kanser nedenli sorunlar kadar önemli olduğunu göstermiştir. Buna karş n, hastal ğ n önemi hakk nda, henüz yeterli bir bilinçlenme, gerek halk gerekse doktorlar düzeyinde oluşmam şt r. Osteoporozun önemi, esas olarak neden olduğu k - r klard r. Beyaz rktan kad nlar n yar s nda menopoz sonras k r klar oluşmaktad r (1). Hal böyleyken, hastal k hakk ndaki bilgilerin yetersizliği ve pek de önemsenmemesi sonucu, osteoporozun tan s konamamakta, dolay s yla tedavi de edilememektedir. International Osteoporosis Foundation (IOF) verilerine göre Avrupa da, osteoporotik postmenopozal Novelties in Diagnosis and Treatment of Osteoporosis Anahtar Kelimeler: Osteoporoz, tanı, tedavi Key Words: Osteoporosis, diagnosis, treatment kad nlar n %75 i tedavi edilememektedir. Avustralya da da, osteoporotik ekstremite k r klar olanlar n ancak %8 ine osteoporoz ilaçlar reçete edilmektedir. Osteoporotik vertebra k r klar, bireyin yaşam kalitesini önemli derecede düşürmekte, kalça k r klar ise ikincil önemli sağl k sorunlar yaratmakta ve daha önemlisi ölümcül olabilmektedir (2). Beyaz rktan 50 yaşlar ndaki bir kad n n, geri kalan yaşam nda kalças n k rma riski %16 d r. Elli yaşlar ndaki 6 kad ndan 1 i, yaşam süreci içinde, kalças n k racakt r ve bu kalça k r ğ nedeniyle ölme riski, meme kanserinden ölme riskine eşit (%2.8), endometriyal kanserden ölme riskinden (ki %0.7 dir) daha yüksektir. Kalças n k ranlar n %50 sinde iyileşme hiçbir zaman tam olmamaktad r; kalça k r ğ sonras 1 y l içinde ölüm oran %20 lere kadar artmaktad r. Osteoporotik k r klar, bütün dünyada giderek daha s k (özellikle Asya da) görülmektedir. Hong Kong ve Singapur daki kalça k r klar n n say s, Amerika Birleşik Devletleri ndekilere yaklaşm şt r. Kalça k - r klar n n dünyadaki y ll k say s n n 2050 y l nda 6 milyon ve bunun %50 sinin de Asya da olacağ tahmin edilmektedir. Kalça k r klar nedeniyle işgal edilen hasta yataklar n n say s, diğer ciddi kronik hastal klar (miyokard infarktüsü, kronik obstrüktif akciğer hastal ğ ) nedeniyle işgal edilen yatak say s n n çok üstündedir. OSTEOPOROZ TANISI Hastal k, kemik mineral yoğunluğunun azalmas ile karakterize olup, hastal ğ n tan s nda alt n standart, kemik mineral yoğunluğunun [kemik mineral dansi- 170

2 tesi (KMD)] ölçümüdür. Kemik mineral yoğunluğu ile kemiğin k r lganl ğ aras nda çok yak n bir ilişki vard r. Dolay s yla kemik mineral yoğunluğunun hastal ğ n tan s için al nacak değerinin seçiminde, kemiği k r lgan hale getirecek değerinin saptanmas yani KMD nin, osteoporotik k r klar olan en fazla say daki hastay ay rdedecek değerini belirlemek gereklidir. Bu nokta gelişigüzel ve değişken olarak osteoporotik k r klar olan hastalar n ortalama KMD değeri veya bunun 1 veya 2 standart deviasyonu üstündeki bir say olabileceği gibi, genç erişkin referans grubunun ortalama değerlerinin alt nda olan bir nokta olarak da seçilebilir. K r k eşiği olarak seçilecek nokta ise çeşitli faktörlere bağl d r. Örneğin; k - r k olas l ğ beklenen bölge, ilgi alan olan bölge, yaş, cins vb. gibi. Erişkin kad nlarda bu ayr m noktas olarak, genç ve sağl kl erişkinlerin KMD s n rlar - n n ortalamalar n n, 2.5 standart deviasyonu olan değer, yukar da bahsedilen özellikleri sağlayabileceği düşünülerek seçilmiştir. Hastal ğ n derecesini belirlemek için ayr noktalar belirlenebileceği varsay m, erişkin beyaz kad nlarda, 4 tan sal genel kategori yarat lmas na neden olmuştur. European Foundation for Osteoporosis and Bone Disease, The National Osteoporosis Foundation of United States ve Dünya Sağl k Örgütü (DSÖ) taraf ndan aşağ daki s n flama kabul edilmektedir. Ayn rk, cins ve yaştan olanlar için, ayn özelliklere sahip toplumlar n ortalama değerleri referans olarak al nmal d r. Buna Z skoru denmektedir ve Ölçülen KMD-Ayn yaştakilerin ortalama KMD si Z skoru= Ayn yaştakilerin standart sapmas (SD) Bu eşitlik bir bireyin, ayn yaş, rk ve cinsten olanlar n ortalamalar na k yasla bu bireyin, kaç SD farkl olduğunu gösterir. Ölçülen KMD-Ayn yaştakilerin ortalama KMD si T skor= Genç erişkin SD Genç erişkin ortalamas terimiyle, yaş aras ndaki sağl kl bireyler kastedilmektedir. DSÖ nün 1994 y l nda yay nlad ğ rapora göre: Normal: KMD nin genç erişkin ortalamas n n 1 SD den düşük olmas (T skoru > -1). Düşük kemik kütlesi (osteopeni): KMD nin genç erişkin ortalamas n n 1 SD den daha düşük, ama 2.5 SD den daha düşük olmamas (-1 > T > -2.5). Osteoporoz: KMD nin genç erişkin ortalamas n n 2.5 SD den daha düşük olmas (T< -2.5). Yerleşik osteoporoz: Bir veya daha fazla frajilite k r ğ (nontravmatik k r k) ile birlikte, KMD nin genç erişkin ortalamas n n 2.5 SD den daha düşük olmas (3,4). Kemik yoğunluğunun ölçümü çeşitli yöntemlerle yap lmaktad r. Bu yöntemler aras nda, noninvaziv olarak kemik dansitesi ölçümü yapan şu metodlar vard r: Single foton absorpsiyometrisi (SPA), Dual foton absorpsiyometrisi (DPA), Single Energy X-Ray absorpsiyometrisi (SXA veya SEXA), Dual Energy X-Ray absorpsiyometrisi (DXA veya DEXA), Kantitatif bilgisayarl tomografi spinal (sqct) veya periferal (pqct), Kantitatif ultrason (QUS), Nükleer manyetik rezonans (NMR), Digital Image Processing (DIP), Diğerleri. Bu metodlar, hassasiyetleri, ayr m yapabilme özellikleri, ana teknolojileri bak m ndan birbirlerinden çok farkl l klar gösterirler ve başl ca 2 gruba ayr labilirler; 1. Noniyonize radyasyon kullanan metodlar, 2. İyonize radyasyon kullanan metodlar. Noniyonize radyasyonda, dokuda, atom veya moleküllere iyonize olan radyasyon yoktur. Lazer, ultraviyole, ultrason, manyetik rezonans (spektroskopi, kantitatif MR) vb. gibi. İyonize radyasyon metodlar, radyasyon kaynağ olarak izotop veya X-Ray tüpleri kullan rlar. Bu metodlar birbirine benzer ise de, X-Ray e dayanan metodlar daha iyi radyasyon değişimi temin ederler ve dolay s yla ölçüm zamanlar daha k sad r. İzotop kullanan metodlara göre daha kesin sonuçlar verir ve tercih edilmektedirler. SPA tekniğinin 1963 y l nda geliştirilmesinden sonra, iskelet bütünlüğünün nicelendirilmesinde ve yeni radyolojik tekniklerin geliştirilmesinde h zl bir aşama kaydedilmiştir. Bu gelişmeler aras nda, DPA ile omurga ve kalçan n KMD ölçümü, kantitatif bilgisayarl tomografik olarak lumbal vertebra korpuslar ndaki trabeküler kemiğin taranmas say labilir. Fakat klinik uygulamalara esas olarak damgas n vurmuş olan teknik DXA d r. DXA, DPA ya göre daha kesin, kati sonuçlar vermekte ve tarama zaman daha k sa, kalibrasyon süreci daha stabil olmaktad r. QCT 171

3 Sözen T ile karş laşt r ld ğ nda ise, maliyeti daha düşük, hastan n ald ğ radyasyon daha az ve daha kesin sonuçlar vermektedir. DSÖ halen mevcut metodlar aras nda DXA n n kullan m n önermektedir. DXA n n hastal ğ n tan s yan nda, en s k kullan m alanlar ndan biri de, osteoporoz tedavisinde, yeni tedavilerin etkilerinin prospektif olarak takibidir. KMD ile k r k oluşumu aras nda önemli bir ilişki vard r. Bu nedenle KMD ölçümü, bireyin kemik k - r lmas riskini tayin edebilmektedir (5-7). DXA ile bel omurlar (ön-arka ve yan), kalça ve önkol ölçümleri yap labilmektedir. KMD ölçümleri yap l rken, düşük KMD yi saptamak veya tedaviye olan cevaplar ölçmek için iskeletin, değişikliklere çabuk cevap verebilen, dolay s yla k sa süre sonra tedavinin etkisinin görülebileceği alanlar tercih edilmelidir. Bu nedenle, metabolik olarak daha aktif olan trabeküler kemiğe fazla miktarda sahip olan bel omurlar n n, ideal bölge olduğu anlaş lm şt r. DXA, projekte edilen birim alanda, integral kemik mineral kütlesini ölçer (g/cm 2 ), omurgan n konvansiyonel posteroanterior projeksiyondaki taramas nda bu ölçüm içinde, kortikal kemik ve spinoz ç k nt lar kadar vertebra korpuslar n n trabeküler k s mlar da vard r. Bu ölçümlerin diğer bir dezavantaj, spinal dejeneratif değişiklikler, skolyoz, vertebral çökme k r klar ve aort kalsifikasyonlar, al nm ş kalsiyum tabletleri, giysilere ait düğmeler vb. ölçümleri etkiliyor olmas d r. Dolay s yla, özellikle yaşl larda mevcut bu değişiklikler sorun yaratmaktad r. Bel ölçümleri değerlendirilirken, L1-4 ün toplam n n ortalamas al narak k r k risk tahminleri yap lmaktad r. Oysa son zamanlarda, her bir vertebraya ait ölçümleri etkileyecek çeşitli faktörler (aletin hassasiyeti, vertebran n gelişigüzel heterojenliği, osteofitler vs.) nedeniyle ölçümlerde değişkenlikler yaşanabilmektedir. Bu nedenle en düşük ölçüm veren vertebran n gözönüne al nmas n n daha uygun olacağ n iddia edenler vard r (8). Lumbal omurlar n lateral ölçümü: Omurga, metabolik olarak aktif trabeküler kemikten zengin olduğundan, PA ölçümleri kemik dansitesi hakk nda iyi fikir verir diye düşünülüyorsa da, yukar da say lan nedenler bu ölçümleri etkileyebileceğinden, lateral projeksiyonlar n yap larak, vertebra korpuslar n posterior elementlerden izole etmek ve böylece artefaktlar azaltmak yoluna gidilmiştir. Önceleri bu ölçüm, hastalar lateral dekübitus vaziyetine uzanarak çal şma yap lmakta idi. Fakat hastalar n bu yan pozisyonlar n tekrar aynen sağlamadaki sorunlar, bu tekniği biraz güvenilmez yapm şt r. QDR 4500 sistemlerinin bulunmas ile rotasyon yapan bir kolla hasta supin pozisyonda yatarken, ölçümlerin yap labilmesi bu sorunu ortadan kald rm şt r ve güvenilirliğini %1 artt rm şt r. Son zamanlarda Lateral Vertebral Assessment (LVA) olarak tan mlanan Prodigy dansitometreleri, yandan vertebra KMD si ölçümü ve k r klar n saptanmas için kullan lmaktad r. Bu teknik ile k r klar n hem görsel olarak saptanmas hem de ölçüm olarak belirlenmesi kolay olmaktad r (9). Kalça ölçümleri s ras nda femur boynu, büyük trokanter ve Ward üçgeninden ölçümler yap lmaktad r. Ward üçgeni proksimal femurda postmenopozal kemik kayb n n en erken göründüğü yerdir ve kalçadaki trabeküler kemik hakk nda en iyi ölçümü verir. Pratikte ise, Ward üçgeni bölgesi kesin ve kati ölçümü veremez, dolay s yla femur boynu bu bak mdan tercih edilir. Genelde DXA ile bel, omur ve kalça ölçümleri, hastalar n çoğunda yeterli bilgiyi verir. Dejeneratif değişiklikler varl ğ nda veya skolyoz olan hallerde, kalça ölçümü daha önem kazan r. Son zamanlarda dansitometrelerde, imaj rezolüsyonlar - n n daha iyileştirilmesi ve daha güvenilir (presicion) hale gelmesi ile yeni ilgi bölgeleri ortaya ç kar larak femur geometrisinde, kalçan n k r lma olas l ğ n tayin edebilecek yeni alanlar üzerinde durulmaktad r. Bu yeni kalça bölgesi, üst femur boynu bölgesi kalça aks uzunluğu [Hip Axis Length (HAL)] ölçülmesidir. Buras, yeni Advanced Hip Assessment yaz l - m kullan larak, normalde ölçülen alanlara ilave olarak, kalça boyun aks n da ölçmektedir. Hem sağ hem sol femur ölçülmektedir. Eğer tek femur ölçülecek olursa, diğeri bundan yar m T skoru veya %0.5 kadar fark etmektedir (10). Önkol ölçümü: Radiusun DXA çal şmalar nondominant olan kolda yap l r. Midradiusun bileğe kadar olan distal yar s taran r. Başl ca ölçüm alanlar ; ultradistal alan, radius ve ulnan n endplate lerinin komşuluğundaki 1.5 cm lik dikdörtgen alan ve ulnan n stiloidi ve olekranon aras ndaki bölgenin 1/3 teki 2 cm genişliğinde band şeklindeki kortikal kemiğin merkezindeki aland r, esas olarak kortikal kemiği ölçmek için kullan l r. Morfometrik X-Ray absorpsiyometri (MXA), vertebra deformitelerinin kantitatif tayini için kullan lan yeni bir yöntemdir (11). Kalkaneustan kantitatif olarak KMD yi ölçen yöntemlere yeni bir tanesi ilave edilmiştir. Dual X-Ray ve lazer (DXL)= Calscan denilen bu alet yard m ile yap lan ölçümlerin ayak topuğunda adipoz doku (yağ 172

4 ve sar kemik iliğinin) ve yağs z yumuşak dokunun etkileri olmaks z n KMD nin ölçülmesi yap lmaktad r (12). OSTEOPOROZ TEDAVİSİ Osteoporozun önlenmesi ve k r klar n oluşumu KMD ile yak ndan ilgili olduğu için, bugün piyasada mevcut ve osteoporoz tedavisinde kullan lan ilaçlar, genelde KMD yi artt rd ğ gösterilmiş olan ilaçlar olmakla birlikte, kemik ince yap s nda k r k oluşumunu etkileyen faktörler üzerine olumlu etkiler yapabilecek, belki de, ancak morfometrik olarak etkilerini saptayabileceğimiz baz ilaçlar da, direkt KMD art - ş yapmasa bile kullan ma girecektir. Bu etkilerin saptanmas için noninvaziv yöntemler geliştirilmesi gerekmektedir. Halen elimizde osteoporozu tedavi edebilecek ve k - r klar önleyebilecek ilaçlar mevcuttur. Bu ilaçlar, etki mekanizmalar na göre başl ca 2 gruba ayr l rlar: 1. Rezorpsiyonu önleyecek (antirezorptif) ilaçlar, 2. Formasyonu artt ran ilaçlar. Kemik devaml olarak yap lan ve y k lan bir dokudur; yap m na formasyon, y k m na rezorpsiyon diyoruz. Bu yap m ve y k m, kemiğin devaml şekillenmesini sağlar. Kemiğin yeniden şekillenmesi (remodelling) çeşitli safhalar içermektedir. Yeniden şekillenmenin 1. safhas nda rezorpsiyon olur, normalde kemiğin yüzeyini örten hücreler buradan uzaklaş rlar. Osteoklastlar sahneye hakim olurlar, mineralize dokuyu 2 hafta süresince rezorbe ederler, yani mineralize doku ortadan kald r l r ve bu işlem 7-10 gün kadar sürer. Bu tamamlan nca, osteoblastlar buradaki çukuru, yeni osteoid matriks ile doldururlar ve 1-2 hafta içinde bu yeni matrikste primer mineralizasyon olur, daha sonra ise 4-6 ay süren bir sekonder mineralizasyon bunu takip eder. Kemiğin bu döngüsüne yeniden şekillenme ad verilmektedir. Bu döngü s ras nda kemik kayb, yap m ndan fazla olursa, kemik kütlesinde azalma ve kemiğin ince yap s nda bozulma olur, bu da osteoporozdur. Bu yeniden şekillenme, kemiğin değişik bölgelerinde, ayn anda değişik evrelerdedir. Trabeküler kemikte, kortikal kemiğe göre daha çok ve h zl d r. Kemiğin yeniden şekillendiği bölgelere, kemik yeniden şekillenme üniteleri [bone remodelling unit (BRU)] ad verilir. Kemik dokusunun büyük k sm herhangi bir anda inaktiftir, her y l trabeküler kemiğin %20 si yenilenir. Doğumdan itibaren, çocukluk-ergenlik çağ ndan, lu yaşlara kadar kemiğin yap m ile y k m aras nda, formasyon lehinde bir denge vard r; yeni kemik yap l r, bu olaya modelling (şekillenme) denir. Sağl kl gençlerde rezorbsiyon ile kaybedilen doku, yeni oluşan kemik taraf ndan tam olarak yerine konur ve formasyon ile rezorpsiyon dengededir; kemik dokusunda azalma meydana gelmez. Menopoz sonras nda, immobilizasyonda veya yaşl l kta ise, formasyon yeterince olamamakta, rezorpsiyon aynen ve hatta artarak devam ettiği için kemik kayb giderek artmakta, sonuçta osteoporoz oluşmaktad r. Kemiğin yeniden şekillenmesi metabolik olarak daha aktif olan trabeküler kemikte daha fazlad r, bu nedenle osteoporozdan ilk etkilenen kemik k sm trabeküler kemiklerdir. Rezorbe olan trabeküler kemik bölgeleri, iskeletin zay f bölgeleri haline gelerek kolayl kla k - r labilir hale gelir. Kemik k r klar n n oluşmas nda etken olan çeşitli faktörler vard r (13-18). Bunlar 2 başl k alt nda toplamak uygun olur: 1. Kemik miktar, 2. Kemik kalitesi. Kemik miktar nda kemiğin kütlesi, kemik mineral yoğunluğu ve kemiğin boyutlar önemlidir. Kemik kalitesini kemik makromimarisi (geometrisi), mikromimarisi (yap sal bütünlüğü), kemik döngüsü (formasyon ve rezorpsiyonla belirlenir) ve kemiğin yap sal özellikleri (mineralizasyon, mikrok r klar, kollajen çapraz bağlar na ait özellikler) tayin eder. Bugün elimizde mevcut osteoporoz ilaçlar n n çoğu antirezorptif ilaçlard r. Antirezorptif tedavinin amac her siklusta rezorbe olan kemik miktar n azaltmakt r. Bu şekilde, osteoblastik formasyon ile oluşan kemik kitlesinden daha fazlas n n kayb önlenmiş olur. Osteoporoz tedavisinde etkili olan ilaçlar, kemik döngüsünü yavaşlat p, KMD yi artt rarak k r k riskini azalt rlar. Halen elimizde mevcut ilaçlar n baz lar n n, KMD yi önemli miktarda artt rd ğ ve k r k oluşunu engellediği gösterilmiştir, çünkü yukar da bahsedildiği gibi KMD ile k r k oluşumu aras nda önemli bir ilişki vard r. Oysa bu antirezorptif ilaçlar n, yerleşmiş osteoporozda, kemik kütlesini sağl kl bireylerin kemik kütlesi düzeyine getirdiği gösterilmemiştir. Belki de uygulanan tedavi süreleri henüz yetersiz kalmaktad r; y llarca tedavi uygulanmas gerekmektedir. Bu tedavilerin daha sonraki y llardaki sonuçlar bizi bu konuda ayd nlatacakt r. Son y llarda kemik metabolizmas ve k r k oluşumundaki etkin faktörler daha iyi anlaş lm ş ve baz ilaçlar n KMD yi önemli derecede artt rmamas na karş n, k r klar önlediği gösterilmiştir. Bu nedenle, ileride osteoporotik hastan n takibinde KMD tayinleri d ş nda başka kriterlerin de göze al nmas beklenebilir. 173

5 Sözen T Bugün için osteoporoz tedavisinde kullan lan ilaçlar etki mekanizmalar na göre başl ca 2 grup alt nda toplanmaktad r. Bu ilaçlardan halen kullan mda olanlar aşağ daki listede belirtilmiştir: 1. Kemik rezorpsiyonunu önleyen ilaçlar; a. Östrojen, b. Selektif östrojen reseptör modülatörleri (SERM), c. Kalsitonin, d. Bisfosfonatlar, e. İpriflavon, f. Tibolon, g. Vitamin D ve aktif metabolitleri, h. Kalsiyum. 2. Kemik formasyonunu stimüle eden ilaçlar; a. Paratiroid hormon, b. Vitamin D analoglar, c. Stronsiyum tuzlar. I. HALEN KULLANIMDA BULUNAN ve KEMİK KIRIKLARI ÜZERİNE ETKİN OLAN ANTİREZORPTİF AJANLAR a. Östrojen Yerine Koyma Tedavisi [Östrojen Replasman Tedavisi (ERT)] Östrojen yerine koyma tedavisinin menopozda KMD üzerine olumlu etkileri olduğu uzun y llardan beri bilinmektedir (19,20). Hormon replasman tedavisi (HRT) ile kemik k r klar n n önlendiğini gösteren, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, uzun süreli prospektif çal şmalar halen elimizde mevcut değildir. ERT çok uzun y llar osteoporoz tedavisinde alt n standart olarak al nm şt r. ERT kemik döngüsünü azalt r ve kemik kayb n önler, fakat esas etki mekanizmalar n n ne olduğu tam olarak belirlenmemiştir. Östrojenin kemik dansitesini artt rd ğ gösterilmiştir, baz araşt rmalarda k - r klar azaltt ğ saptanm şsa da bunlar, bahsedilen kriterleri taş mayan çal şmalard r (21-23). Bu amaçla planlanm ş olan Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention Trial çal şmas östrojen ve östrojen-progestin tedavisinin kalça ve bel omurlar üzerindeki etkilerini saptayan en geniş, tamamlanm ş çal şmad r. Plasebo kontrollü olarak yap lan ve 3 y l süren bu çal şmada, yaşlar nda olan 875 kad na östrojen ile değişik doz veya değişik uygulama (devaml veya siklik kullan m) olarak kombine verilmiş progesteron preparatlar ile 3 y l içinde hem kalça hem de belde KMD nin artt ğ, progesteronun östrojene ilave edilmesinin ilave bir katk da bulunmad ğ ve sadece yaş, başlang ç KMD ve daha önce hormon kullan m gibi faktörlerin östrojen tedavisinin sonuçlar n etkilediği gösterilmiştir (24). Östrojenin k r k önleyici etkilerini göstermek üzere planlanm ş daha az say da kad nla yap lm ş baz araşt rmalar da vard r (25). Osteoporozu olmayan postmenopozal kad nlarda yap lm ş, yak nlarda yay nlanm ş prospektif bir çal şma, HRT nin 5 y l kullan mdan sonra, nonvertebral k r k riskini azaltt ğ n göstermiştir (26). Östrojen transdermal, oral veya parenteral yollarla verildiğinde etkilidir. KMD üzerine, menopozla beraber veya menopozdan y llar sonra verildiğinde bile etkili olmaktad r (27). Yap lan çal şmalar, östrojen tedavisinin osteoporozu önleyici etkisinin sadece tedavinin veriliş süresi içinde varolduğunu ve tedavinin veriliş süresinden bağ ms z olarak, tedavinin kesilmesi sonras nda kaybolduğunu göstermiştir (28). Yak nlarda İsveç ten yap lan bir çal şma, hormon tedavisinin kesilmesinden 5 y l sonra kalça k r lma riskinin, hormon hiç kullanmam şlarla ayn oranlarda olduğunu göstermiştir. Bu gözlemler ERT nin k r klar önlemek için, belki de ömür boyu al nmas gerektiğini vurgulamaktad r (21,29,30). b. Selektif Östrojen Reseptör Modülatörleri (SERM) SERM ler kemik ve kardiyovasküler sistemde, östrojen agonisti ve meme ve uterus üzerinde östrojen antagonisti olarak etki göstermektedirler. Bu gruptan kemiğe etkileri olduğu gösterilen ilk bileşik tamoksifendir. Tamoksifen: Hayvan ve dokunun cinsine bağl olarak östrojen agonisti ve antagonisti özellikleri gösteren, nonsteroid bir bileşiktir. Bu bileşik, meme kanserinin tedavisinde yayg n olarak kullan lmaktad r (31,32). İlac n bu amaçla kullan m s ras nda KMD yi artt rd ğ saptanarak, konu ilgi çekmeye başlam şt r. Baz araşt r c lar tam tersine, tamoksifen alan premenopozal meme kanserli kad nlarla plasebo alanlar karş laşt rd klar nda, kemik kitlesinde hakiki bir kay p olduğunu saptam şlard r (33). Bu araşt rmac lar, pre ve postmenopozal kad nlar aras ndaki bu fark n, premenopozal kad nlarda mevcut östrojene karş tamoksifenin, antiöstrojenik etki göstermesinden kaynakland ğ n ileri sürmüşlerdir. Meme kanseri riski yüksek olan kad nlarda, koruyucu olarak kullan lan tamoksifen, klinik k r k riskinde önemli olmayan bir azalma yaratmaktad r (34). Tamoksifen kullanan meme kanserli kad nlar n, miyokard infarktüsü oluşunda azalma olduğuda dikkat çekmiştir. KMD deki değişiklikler bir yana b rak lacak olursa tamoksifen, uterusu stimüle eder ve menopozal şikayetleri azaltmaz, 174

6 bu nedenlerle osteoporoz tedavisinde önemli bir ajan olabileceği düşünülmemektedir (35,36). Raloksifen: Kemik üzerine etkileri ve osteoporozda en fazla çal ş lm ş SERM, raloksifendir. SERM grubundan bir ilaç olup son zamanlarda Türkiye de piyasaya verilmiştir, bu ilaç ile kemik dansitesinin artt ğ ve vertebra k r klar n n azald ğ gösterilmiş ise de henüz 3 y ll k kullan m ile kalça k r ğ n azaltt ğ gösterilememiştir. Raloksifenin k r klar üzerine etkileri MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) çal şmas ile araşt r lm şt r. Bu çal şma, çok merkezli, randomize ve plasebo kontrollü bir çal şma olup, 7705 postmenopozal osteoporozlu kad nda yap lm şt r (37). Bu araşt rman n primer son noktas, yeni morfometrik vertebral k r klar n n insidans d r. Bu araşt rmada raloksifenin 60 mg/gün dozu (ki bu doz şimdi kullan m dozu olarak önerilmektedir) ile 3 y l kullan mda raloksifen plaseboya oranla KMD yi femur boynunda %2.1, 120 mg/gün dozunda %2.6 ve vertebrada s ras yla %2.6 (60 mg) ve %2.7 (120 mg) artt rd ğ ; 60 mg/gün dozunda vertebral k r klar n insidans n %30 azaltt ğ ; daha önceden vertebral k r ğ olanlarda, k r ğ olmayan osteoporotik kad nlara göre vertebral k r k riskini göreceli olarak azaltt ğ saptanm şt r (s ras yla %30, %50). Bu etkisinin 1 y l süre ile de devam ettiği görülmüştür (38). Raloksifenin kullan ld ğ 3 y ll k süre içinde nonvertebral k r klar üzerine ve ayak bileği k r klar hariç diğer bölgelere etkin olmad ğ görülmüştür. Raloksifene ait MORE çal şmas n n 4 y ll k sonuçlar, American Society of Bone Mineral Resarch n 2000 y l toplant s nda bir özet olarak sunulmuş ve k r k riskindeki azalmalar n devam ettiği gösterilmiştir (39). Bu ilaç ile venöz tromboembolik olaylarda (derin ven trombozu ve pulmoner emboli dahil) plaseboya göre art ş gözlenmiştir. Bu insidans ERT alanlar nkine yak n bulunmuştur. Meme kanseri bu hastalarda daha az s kl kla görülmüştür. Bu çal şma endometrial kanser olas l ğ n tayin etmek için planlanmad ğ ndan, bu konuda kesin sonuçlar vermek mümkün olmamakla birlikte, baz olgularda endometrial s v birikimi saptanmas na karş n, endometrial hiperplazi veya kanserle bir ilişki saptanmam şt r. Hastalarda bacak kramplar ve periferik ödem plasebo grubuna nazaran daha s k görülmüştür ki ilac n en belli başl yan etkileri de zaten bunlard r. Lasofoksifen: Henüz araşt rmalar devam eden diğer bir SERM grubu lasofoksifendir. Yeni jenerasyon SERM lerdendir. Yap lan preklinik çal şmalarda selektif olarak östrojen reseptörü ER 1α ve ER 1β ya seçici olarak s k bir şekilde bağlanmakta ve östrojen kaynakl gen transkripsiyonunu başlatmaktad r. Ovariyektomize (OVX) dişi s çanlarda, lasofoksifen kemik kayb n tamamen durdurmuş, uterus hipertrofisi yapmaks z n serum kolesterolünü düşürmüştür. Lasofoksifen östrojene benzer şekilde osteoklastlar n apoptozini artt r p, osteoklast inhibisyonu yaparak kemik kayb n önlemektedir. Orkidektomi yap lan erkek s çanlarda da kemik kayb n önlemiştir. Bu araşt rmalar lasofoksifenin diğer SERM lere göre çok daha düşük dozlarda osteoporozu önleyebileceğini göstermektedir. Bu nedenle postmenopozal osteoporoz tedavisinde yararl olabileceği düşünülmektedir (40,41). c. Kalsitonin Kalsitonin, kemik rezorpsiyonunun fizyolojik bir inhibitörüdür. Kalsitonin doğal olarak mevcut 32 aminoasitten oluşan bir peptiddir. Osteoklast formasyonunu, osteoklastlar n kemiğe yap şmas n ve kemik rezorpsiyonunu, organ kültürleri ve hayvan modellerinde azaltmaktad r. Birçok çal şmada salmon kalsitoninin, KMD yi stabilize ettiği hatta artt rd ğ gözlenmiş ve kemik kalitesinde (mekanik performans, materyal dansiteleri, kollajen yap lanmas ) olumsuz bir değişiklik yapmad ğ gözlenmiştir (42). Kalsitonin osteoporoz tedavisinde 1976 y l ndan beri kullan lmaktad r. Tedavi için lisans alm ş olan preparat, somon bal ğ n n (salmon) kalsitoninidir. Bu kalsitoninin diğer hayvan ve insan kalsitonininden daha etkili bir antirezorptif ajan olduğu anlaş lm şt r. Önemli yan etkileri mevcut değildir, gastrointestinal toksisitesi yoktur, polipeptid yap s nedeniyle uzun y llar parenteral yolla kullan lm şt r. Halen dünyan n birçok ülkesinde intranazal sprey olarak kullan lmaktad r. Bu tip kullan m, parenteral kullan mdan daha sonralar başlad ğ ndan, k r klar üzerine etkilerini araşt ran, bugünün standartlar na uygun, geniş randomize kontrollü çal şmalar parenteral kullan m zamanlar na ait bulunmamaktad r. Nazal kalsitonin elde edilirken KMD etkileri bak m ndan bu formun parenteral forma eşdeğer olmas amaçlanm şt r. Bu ilac n k r k önleyici etkilerine ait araşt rmalar k s tl - d r. Epidemiyolojik veriler, ilac n kalça k r klar n azaltt ğ n telkin etmektedir. Fakat bu konuda prospektif çal şmalar henüz elimizde mevcut değildir. Bu nedenle de ilac n etkinliği sorgulanmaktad r (43). Ellerington ve arkadaşlar randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çal şmada, 117 beyaz postmenopozal sağl kl kad nda intranazal salmon kalsitonini 200 U/gün, haftada 3 kez veya günde 1 kez vererek, KMD 175

7 Sözen T ve kemik döngüsü üzerine etkilerini biyokimyasal belirleyicileri tayin ederek saptamaya çal şm şlard r. İki y l süren çal şma s ras nda plasebo ile kontrol edildiğinde günlük 200 U kullananlarda lumbal vertebralarda kalsitonin ile kemik kayb olmad ğ n, plasebo veya haftada 3 gün tedavi alanlarda ise 1 y l sonunda ortaya ç kan ve devam eden s ras yla %1.5 ve %1.8 oranlar nda kemik kayb olduğunu saptam şlard r. Kemik kayb 5 y ldan daha fazla postmenopozal olanlarda daha belirgin olarak ortaya ç km şt r. Bu bireylerde KMD de de çok az bir art ş saptanm şt r (44). Diğer ufak 2 y ll k randomize kontrollü çal şma da kalsitoninin 3 ayr dozunun (50, 100, 200 IU/gün) k - r k s kl ğ nda azalma meydana getirdiğini göstermiştir. Kalsitoninle yap lan en geniş araşt rma, salmon kalsitoninin postmenopozal osteoporozu olan kad nlarda, vertebra k r k riskine etkilerini saptamak için planlanm ş olan PROF (The Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures Study) çal şmas d r (45). Beş y l süren çift-kör, randomize ve plasebo kontrollü bu çal şmada 200 IU/gün kalsitonin alan hastalarda yeni bir vertebra k r ğ oluşma riski %33 azalm ş, 100 veya 400 IU/gün alanlarda ise, plaseboya oranla bir farkl l k olmam şt r. Bu araşt rma her ne kadar kalça k r klar üzerine kalsitoninin etkisini belirlemek üzere planlanm ş olmasa da nazal spreyin 200 IU/gün dozunda kullan m nda, kalça k r klar riskinde (%48) istatistiksel olarak önemli olmayan bir azalma saptanm şt r. Bu araşt rmada 200 IU ile 5 y l içinde, lumbal vertebra KMD sinde hafif bir art ş gözlenmişse de, k r k riski azalmas, gözlenen KMD art ş ile izah edilemeyecek kadar anlaml bulunmuştur. C teleopeptidlerde orta derecede fakat tedavinin hemen ilk haftalar nda saptanan azalma, ilac n kemik rezorpsiyonunu çok k sa zaman içerisinde azaltt ğ n n delilidir (46). Alendronat ve risedronat gibi bisfosfonatlarla yap - lan araşt rmalarda, kemik k r lma riskinin belirli bir KMD art ş sonras nda meydana geldiği saptand ğ ndan, salmon kalsitoninin bu kadar fazla olmayan bir KMD art ş ile bunu nas l sağlad ğ sorgulanmaktad r. K r k olma riskini artt ran faktörlerden, kemik döngüsünün özellikle kemik rezorpsiyonu ile ilgili komponentlerinin, KMD deki art ş kadar önemli bir faktör olma olas l ğ vard r. Kemik mineralizasyonundaki etkili faktörler, kemiğin kalitesi ve gücünde olabilecek değişikliklerle birlikte, osteoklast aktivasyon s kl ğ n ve trabeküler erozyon derinliğini etkileyerek trabeküler perforasyonlarda, mikrok r klarda ve sonuçta makrofraktürlerde azalma yarat yor olabilir. d. Vitamin D ve Aktif D Vitamini Metabolitleri Normal böbrek fonksiyonu olan bireylerde D vitamini analoglar n n, doğal D vitamininden daha etkili olup olmad ğ s kl kla tart ş lmaktad r. Doğal D vitamini bağ rsaktan Ca absorpsiyonunu artt r r ve kemik mineralizasyonunda önemli rol oynar. Paratiroid hormon (PTH) salg s n süprese ederek, antirezorptif etkiyle osteoporozda etkili olduğu san lmaktad r. Eğer D vitamini eksikliği yoksa, doğal D vitamininden önemli bir etki yaratmas beklenmemelidir. Genellikle D vitamini ve Ca, optimal ihtiyaçlar n karş lanmas için tedavilere eşlik etmek üzere kullan lmaktad r. Bu yaklaş m bir farmakolojik tedaviden çok, yerine koyma amaçl olmaktad r. Alfakalsidol ve kalsitriol, osteoporoz, kemiğin yeniden şekillenmesi ve kalitesi üzerine doğal D vitamininden farkl etkilere sahiptirler. Yaşl OVX s çanlar üzerine yap lan çal şmalar şu sonuçlar göstermiştir: D hormon analoglar in vivo OVX s çanlarda kemik rezorpsiyonunun güçlü inhibitörleridir. Östrojen ve bisfosfonatlar gibi tipik rezorpsiyon inhibitörlerinden farkl olarak, kemik formasyonunu süprese etmeyip, stimüle etmektedir. KMD ve kemik gücü üzerine etkileri östrojen ve bisfosfonatlardan daha olumludur. D hormonu in vivo etkisi, kemik iliğinde osteoklast prekürsör (ön) hücrelerini azaltmak, RANKL oluşumunu in vitro olarak önlenmek, CFU-F yi artt rarak kemik formasyonu yapan osteoblastlar n ön hücreleri olan mezenkimal hücrelerin oluşumunu artt rmakt r. Alfakalsidol, doğal D vitamini ile eşdeğer bir Ca emilimi yaratmas na karş n, KMD yi ve kemik gücünü daha fazla artt rmaktad r. İkinci jenerasyon D hormon analoglar ndan ED-71 alfakalsidol kemik rezorpsiyonunu daha güçlü bir şekilde inhibe etmekte ve kemik volümünü daha fazla artt rmaktad r (47). D vitamininin k r klar üzerine etkileri araşt r lm şt r, fakat bunlar n sonuçlar birbiri ile uyumlu bulunmam şt r (48,49). Postmenopozal osteoporotik kad nlarda kalsitriol ve Ca ile yap lan bir çal şmada daha düşük k r k oranlar saptanm şt r (50,51). Ayr ca, D hormonu ve analoglar nonvertebral k r klar n oluşumunda önemli olan kas gücünü ve fonksiyonlar n, dengeyi etkileyerek düşmeleri azaltt ğ ndan direkt kemik üzerindeki etkilerinden bağ ms z olarak k r k oluşumunu önlemektedir. e. Bisfosfonatlar (BP) BP ler pirofosfatlar n analoglar d r. Pirofosfatlar alkalen fosfataz enzimi için substratt rlar, kemiğin hidroksiapatit kristallerine aş r afinitesi olan bileşiklerdir. Endojen pirofosfatlar P-O-P yap s na sa- 176

8 hiptirler. BP lerde ortadaki oksijen atomu yerine karbon atomu gelmiştir, bu P-C-P yap lar nedeniyle iskeletteki endojen pirofosfatlardan farkl olarak, endojen pirofosfatazlarla enzimatik parçalanmaya rezistan hale gelirler ve kemikte çok uzun zaman değişmeden kal rlar. Bu maddeler tabiatta doğal olarak bulunmazlar. Ortada mevcut karbon atomuna 2 radikal (R1 ve R2) bağlanmaktad r. Bu radikal, birçok BP de R1 için OH grubu olmakta ve R2 de de değişik uzunlukta bir yan zincir bulunmaktad r. Bu zincirin uzunluğu, ilac n etkinliğini tayin eden bir faktördür; zincirin uzunluğu artt kça, önce etkinliğin artmas na, daha sonra azalmas na neden olmaktad r. R1 deki OH grubu ile kemikteki endojen hidroksiapatite s k ca bağlan rlar. Kemiğe olan afinite R1 deki OH grubu ile en fazlad r. BP ler oral yoldan al nd klar nda absorpsiyonlar oldukça azd r (%1-10). Özellikle demir veya Ca içeren g dalarla daha da azal r. Dolaş mda kal ş süreleri çok k sad r (15-60 dakika). Oral al nan BP nin %20-50 si mineralizasyon bölgelerine gider, gerisi idrarla at l r. Kemikteki yar lanma ömürleri ise çok uzundur. İskeletteki döngüleri, aktif rezorpsiyon s ras nda olur. Vücutta metabolize edilmezler ve oral al nan miktar n %60 idrarla değişmeden at l r. Kemik, BP lerin bilinen tek hedef bölgesidir. BP den etidronat gibi nispeten basit olanlar, ATP ye bağlan r, esas olarak hücrenin enerji üretim kapasitesini yok eder. Daha kompleks BP ler mevolanat yolağ ndaki (HMG Co A redüktaz inhibitörleri ile ayn yolak) enzimleri etkiler ve bu da intraselüler protein trafiğinde anahtar rolü oynayan protein frenilasyonunu bozar. Sonuç olarak her iki etki de osteoklastlar n apoptozisine neden olur. BP lerin osteoklastlar üzerindeki bu etkisinin osteoblastlara direkt etkisi üzerinden kaynakland ğ ileri sürülmektedir. Bu ilaçlar KMD yi artt r rlar, gerek bu etkileri gerekse kemik döngüsünü azaltmalar kemik k r lma riskini azaltmaktad r (52). Gastrointestinal emilimleri çok k s tl d r. Alendronat n oral al m nda %0.5-1 i absorbe olur. Dolaş ma girdikten sonra %50 si BRU ya yerleşir geri kalan idrarla at l r. Kemiğe bağland ktan sonra 1/3 ü yavaş olarak haftalar içerisinde tekrar plazmaya geri döner ve böbrekle at l r. Kemikte kalan BP tercihen yeni teşekkül etmiş kemik matriksine bağlan r ve rezorpsiyon s ras nda sekestre olur, kemiği rezorbe eden osteoklastlar aç ğa ç kan BP den lokal olarak etkilenir. BP ler direkt olarak osteoklastlar n rezorpsiyon için gerekli baz mekanizmalar n inhibe ederler. F rçams kenar oluşmas n, asit sekresyonunu etkiler; mevalonik asit yolağ üzerinden osteoklastlar n frenilasyonunu ve dolay s yla iç yap s nda mevcut baz proteinlerin oluşmas n engeller ve apoptozini kolaylaşt r r; osteoblastlar üzerinden indirekt olarak osteoklast oluşmas için gerekli ön hücrelerin osteoklasta dönüşümünü önler. Dolay s yla osteoklast say s n n azalmas n sağlar. BP lerden etidronat, alendronat, risedronat osteoporoz tedavisinde halen kullan lmaktad r. Henüz yayg n olarak kullan ma girmemiş olan ibandronatla araşt rmalar devam etmektedir. Etidronat: BP lerden ilk olarak osteoporoz tedavisinde kullan lmaya başlanan ilaçt r. Bu ilaçla yap lan ilk prospektif, çift-kör, plasebo kontrollü ve randomize çal şman n sonuçlar 1990, daha sonra 1993 y - l nda yay nlanm ş, fosfat ile birlikte ve birlikte olmaks z n etidronat n KMD ve k r klar üzerine etkileri değerlendirilmiştir. İkinci y l sonunda KMD de önemli bir art ş meydana gelmesine karş n, vertebral k r klarda önemli bir azalma saptanamam şt r (53,54). Bu araşt rma 7 y la kadar uzat lm ş ve vertebral k r klarda 2 y lda gözlenen azalman n %19.2 den, %2.4 e kadar indiği anlaş lm şt r. Dolay s yla bu araşt rma ile etidronat n vertebral KMD yi önemli derecede iyileştirdiği ve vertebral k r k riskini azaltt ğ saptanm şt r. Kortikosteroid osteoporozunda da etidronat n etkileri incelenmiştir. Bu bağlamda Canadian Corticosteroid-Induced Osteoporosis Study Group un yapt ğ bir çal şmada, çeşitli romatizmal hastal klar olanlardan etidronat verilenlerle, verilmeyenler takip edilmiş ve 1 y l sonunda etidronat kullananlarda, KMD de, bel omurlar nda ve trokanterde istatistiksel olarak önemli miktarda KMD art ş saptanm ş, femur boynunda ise bir değişiklik saptanmam şt r (55). Etidronat, iskelet üzerine olumsuz etkileri gösterilmiş olan tek BP dir. Uzun süreli devaml kullan m mineralizasyonda defekt yaratarak osteomazi yapmaktad r. Bu etki birkaç ay boyunca 800 mg/gün dozlar nda kullan ld ğ nda veya normalde tavsiye edilen daha düşük doz olan 400 mg/gün ile de eğer devaml kullan lacak olursa osteomalazi yapmaktad r (56,57). Bu nedenle, ilac n siklik olarak 400 mg/gün dozunda 15 gün verilip, 10 hafta ara verilerek kullan lmas önerilmektedir. BP ile üst gastrointestinal istenmeyen olaylar, özellikle kullan lan doza bağl olarak meydana gelebilmektedir. Bu olaylardan bulant ve diyare %20-30 oran nda etidronat ile rapor edilmiştir (58). Alendronat: Postmenopozal osteoporoz tedavisinde alendronatla yap lm ş çeşitli araşt rmalar mevcuttur. 177

9 Sözen T Alendronatla Faz II ve Faz III çal şmalar, 6000 bireyden daha fazlas ile yap lm ş olan Fracture Intervention Trial (FIT) ve 1900 kişi ile yap lan Fosamax International Trial (FOSIT) bunlardan baz lar - d r. Faz III çal şmalar n n 3 y ll k takip sonuçlar, postmenopozal kad nlarda, alendronat alanlarda plaseboya oranla KMD de önemli art şlar olduğunu göstermiştir. İlac n 10 mg/gün dozu 5 mg/gün dozu ile karş laşt r ld ğ nda kemik üzerine daha etkin olduğu saptand ğ ndan bu doz tedavide önerilmektedir. İlac n kesilebileceği devrelerde kemik kayb n n önlenmesi için 5 mg/gün dozunun idame tedavisi için yeterli olacağ anlaş lm şt r (59). FIT çal şmas nda düşük KMD si olan kad nlarda, k - r klar üzerine alendronat kullan m n n etkileri araşt r lm ş, 10 mg/gün dozunda ve Ca ile birlikte verildiği zaman bu hastalarda yeni vertebral ve nonvertebral k - r klar önemli derecede azaltt ğ saptanm şt r (60,61). Diğer geniş bir çal şma olan FOSIT çal şmas nda ise KMD art şlar incelenmiş ve 1 y l süren çal şma s ras nda alendronat n kalça ve bel omurlar nda KMD yi artt rd ğ, 1 y l n sonunda nonvertebral k r klarda %47 oran nda risk azalmas olduğu saptanm şt r (62). Erkeklerdeki osteoporoz tedavisinde de alendronat n etkili olduğu saptanm şt r (63). Alendronat ile yap - lan araşt rmalar n bir meta-analizi yap lm ş ve bu meta-analizde alendronat n, KMD T skoru -1.6 dan az olan, önceden k r klar olan ve olmayan kad nlar n vertebral k r klar nda %50 oran nda azalma yapt ğ anlaş lm şt r (64). Yeni vertebral k r klar olan kad nlarda s rt ağr s ve bu ağr nedeniyle fonksiyonel kapasitede azalma riski yüksektir (65). Alendronat kullan m ile FIT çal şmas na kat lm ş olan kad nlarda daha az vertebral k - r k oluşmas n n yan s ra, daha önceden vertebral k - r klar olanlar n yatak istirahati ile geçirdikleri günlerin say s n n ve fonksiyonel kapasitenin daha az etkilendiği gösterilmiştir (66). Kortikosteoid osteoporozunda da alendronat kullan lm ş ve gerek KMD yi artt rd ğ gerekse k r klar n kortikosteroidle birlikte alendronat kullananlarda daha az oluştuğu ve kemik döngüsü belirleyicilerinde azalma olduğu gösterilmiştir (67). Primer hiperparatiroidili hastalar n büyük bir k sm nda değişik derecelerde osteopeni mevcuttur. Bu bulgu bazen hastal ğ n tek belirtisi olarak ortaya ç kmaktad r. Düşük KMD cerrahi için bir endikasyon oluşturmakta ve paratiroidektomi ile KMD de önemli miktarda art ş meydana gelmektedir. Primer hiperparatiroidili yaşl kad nlarda düşük KMD hemen daima bulunmakta ve bu kad nlar paratiroidektomiyi de pek arzu etmemektedirler. Bu hastalarda BP ler paratiroid kaynakl kemik rezorpsiyonunu önlemektedir. 10 mg/gün dozunda alendronat ile yap lan bir araşt rmada, alendronat n bu şekilde cerrahiye gitmeyen hastalarda KMD yi önemli derecede artt rarak olas k r klar azaltabileceği gösterilmiştir (68). Alendronat n sürekli kullan m nda etidronatta olduğu gibi osteomalazi yapmad ğ saptanm şt r. Bu nedenle sürekli kullan lmal d r. İlaca ait en önemli yan tesirler üst gastrointestinal sistemle ilgilidir. Abdominal ağr, bulant, dispepsi, konstipasyon, diyare değişik araşt rmalarda bildirilmiştir (59). Alendronat n absorpsiyonu, al nan toplam dozun sabit bir oran d r. Dolay s yla birim dozu standart günlük dozdan 7 kat fazla olan haftada bir oral doz, iskelete günde bir doz ile ayn miktarda alendronat girmesini sağlar, prensibinden yola ç k larak 70 mg/hafta dozu verilmek üzere 70 mg l k tabletleri yap lm ş ve piyasaya sunulmuştur. Bu şekilde üst gastrointestinal sistemde, keratinositlerde meydana gelen olumsuz etkilerin haftan n geri kalan 6 gününde tekrar kendini yenilemesi için f rsat verilmiş olur diye düşünülmüş ve 10 mg/gün, 70 mg/hafta ve 35 mg haftada 2 kez verilmek üzere yap lan bir araşt rmada, bu üç ayr uygulaman n L1-L4 KMD lerindeki ve kemik döngüsü belirleyicilerindeki değişimler 1 y l sonra değerlendirilmiş, KMD lerdeki değişimler birbirine eşdeğer olarak bulunmuştur. N teleopeptidlerdeki azalma 1 ay sonra ortaya ç km ş, 1 y l boyunca devam etmiş ve gastrointestinal olumsuz etkiler de daha az saptanm şt r (69). Bütün BP lerde olduğu gibi, gastrointestinal absorpsiyonu g da ile azald ğ ndan, 10 mg/gün veya 70 mg/ haftal k dozlar n g da al m ndan 30 dakika önce bol miktarda su ile al nmas ve ilac n özefagusa yap şarak leze etme olas l ğ na karş, içildikten sonraki 30 dakika içinde s rtüstü yat lmamas veya uzan lmamas önerilmektedir. Risedronat: Risedronat bir piridinil BP olup, diğer bilinen BP lere göre daha düşük dozlarda oral kullan labilinir. Osteoklast kaynakl kemik rezorpsiyonunu inhibe etmektedir. Sağl kl bireylerde, ilac n 30 mg l k tabletlerinin, akşam yemeğinden 2 saat sonra veya kahvalt dan yar m saat önce al n m ndaki absorpsiyonu ayn miktardad r. Bununla beraber eğer ilaç yemekten 1 veya 4 saat önce verilirse absorpsiyon 1.5 veya 2 misli daha fazla olmaktad r. Yap lan geniş 2 araşt rma vard r. Bunlardan birinde risedronat, postmenopozal vertebral k r klar olan kad nlara 3 y l boyunca 5 mg/gün dozunda verildiğinde, yeni morfometrik k r k- 178

10 lar n ve nonvertebral k r klar n insidans n s ras yla %41 ve %39 azaltm şt r (70). Risedronat yak n zamanda piyasaya ç kan bir BP dir, ilaçla yap lan araşt rmalar henüz 5 y l n ancak tamamlam ş olup, bu BP nin KMD yi artt rd ğ, kalça ve vertebra k r klar - n azaltt ğ gösterilmiştir. İlac n Türkiye de mevcut olan formu 5 mg l k olup, her gün kullan lmaktad r. Diğer araşt rmada da en az 2 vertebral k r ğ olanlar araşt rmaya al nm ş ve risedronat ayn şekilde yeni vertebral ve nonvertebral k r klar azaltm şt r. Her 2 araşt rmada da risedronat n etkisi erken olarak ortaya ç km ş, 1 y l sonunda gözlenmiştir. Bu erken etki görülmesi önemlidir, zira k r ğ olan osteoporotik insanlarda 1 y l içerisinde yeni k r k görülme olas l ğ çok yüksektir (71). Risedronatla yap lan çok daha geniş bir araşt rmada yaşl kad nlarda kalça k r klar araşt r lm ş ve bu araşt rmada (HİP çal şmas ) yaşlar aras nda değişen kalçada T skorlar -4 ten az olan osteoporotiklerle, T skorlar -3 ten az + yürüme bozukluğu veya düşmeye eğilimi olanlar ve yaşlar 80 ve üzeri olup kalça k r ğ için en az bir iskelet d ş faktör veya kalça da T skoru -4 ten düşük ya da -3 ten düşük + kalça aks uzunluğu 11.1 cm veya daha uzun olan kad nlarda risedronat, oral 2.5 veya 5 mg/gün dozunda 3 y l boyunca verildiğinde, plaseboya göre KMD si düşük olanlarda kemik d ş risk faktörleri olanlardan daha etkin bir şekilde kalça k r klar nda azalmaya neden olduğu saptanm şt r (72). Risedronat kortikosteroid osteoporozunda da etkili bulunmuştur (73,74). Risedronat ile üst gastrointestinal sistem şikayetlerinin diğer BP lere göre daha az olduğu saptanm şt r. İbandronat: İbandronat güçlü ve nitrojen içeren bir BP dir. Diğer BP lerden 2500 kere daha potenttir, kemik mineralizasyonunda bir defekt yaratmaz, doza bağ ml olarak kemik kütlesi, gücünü ve iskelet bütünlüğünü korur. Faz II çal şmalar s ras nda oral ibandronat n 2.5 mg/gün dozunun en etkili doz olduğu ve iskeletin her bölgesinde kemik kütlesini artt rd ğ saptanm şt r (75). Halen mevcut BP lerin postmenopozal osteoporoz tedavisinde kullan m nda s k kullan m ve belli doz k s tlamalar n n bulunuşu, bilim adamlar n daha serbest ve daha az aral kl ilaç kullan m metodlar veya bu şekilde kullan lacak ilaçlar n bulunmas na yöneltmiştir. Ayr ca, BP lerle olan üst gastrointestinal intolerans s kl kla bir sorun olarak karş m za ç kmaktad r. Aral kl ilaç kullan m hastalar taraf ndan tercih edilmekte ve gastrointestinal sorunlar n azalmas yla kullan m rahatl ğ yaratmaktad r. Oral 2.5 mg/gün dozu ile devaml veya aral kl olarak her 3 ayda bir 20 mg, gün aş r 24 gün ilaç kullan m periyodlar n n 9 haftaya kadar aralanmas şeklinde uygulamalar incelenmiş, her 2 uygulama ile KMD de başlang ç değerlerine göre 2 y l sonunda (total kalçada %5.54 ve 5.64 ve belde %3.41 ve 3.35) art şlar yapm şt r. Kemik döngüsü belirleyicilerinde de azalmalar meydana gelmiştir. İbandronat iyi tolere edilmiştir (76). Bu olumlu sonuçlar görülünce plasebo kontrollü randomize Faz III k r k çal şmalar nda [Boneviva Osteoporosis Trial in North America and Europe (BONE)] ayn dozaj uygulamalar n n postmenopozal k r klar olan kad nlarda, k r klar üzerine etkileri araşt r lm şt r. Hastalara Ca ve vitamin D (400 U) de verilmiş, 3 y l boyunca takip edilen hastalarda lumbal vertebra ve total kalça da plaseboya göre her 2 grupta da KMD de önemli art şlar ve biyokimyasal belirleyicilerde de azalma yeni k r k olma riskinde de saptanm şt r (77). İbandronat n haftal k 5, 10 ve 20 mg oral kullan m - n n 2 y l boyunca kemik üzerine etkileri de çal ş lm şt r ve en fazla etkinin 20 mg l k doz ile osteopenik ve menopoz sonras süreleri 3 y ldan fazla olanlarda görülmüştür (78). Ayn ilaç 3 ayda bir 2 mg dozunda intravenöz enjeksiyonlar ile KMD de hem bel hem de kalçada artma, kemik döngüsü belirleyicilerinde azalma yapm şt r (79,80). Çeşitli BP lerin son zamanlarda haftal k veya ayl k kullan mlar her ne kadar gündeme gelmişse de ömür boyu sürecek bir sorun olan osteoporozda belki de ömür boyu ilaç kullan m gerektiğinden, kullan m daha kolay olan başka ilaçlar araşt r lmaktad r. Bu bağlamda Reid ve arkadaşlar n n yay nlad ğ bir araşt rma dikkatleri çekmiştir. Zoledronat n 1-4 mg dozlar n n 3 ay ile 1 y l aral kl olarak, intravenöz 15 dakikal k infüzyonlar ile KMD de artma, kemik döngüsü belirleyicilerinde azalma saptanm ş ve bu sonuçlar çok heyecan verici bulunmuştur. Fakat bu araşt rma başka baz sorular da akla getirmektedir. Bu araşt rmada zolendronat n rezolüsyonuna ait bir bilgi mevcut değildir. İlac n bu kadar uzun süreli kemik döngüsünü süprese etmesi, özellikle kemik döngüsü düşük olan olgularda kemiğin fizyolojisi için arzu edilecek bir yaklaş m olmayabilir (81). f. İzoflavonlar Osteoporoz tedavisinde, bitkisel östrojenlerin de yeri olduğu vurgulanmakla birlikte, bu konuda yap lm ş araşt rmalar genelde plasebo kontrollü araşt rmalar değildir. Yak n zamanda yap lan bir araşt rmada (promensil= 40 mg izoflavon) yaşlar nda 174 kad n, plasebo ve ilaç gruplar na ayr lm ş ve izoflavon grubunda kemik kayb n n plasebo grubuna göre 179

11 Sözen T daha az olduğu anlaş lm şt r. Fakat örnek büyüklüğü fazla olmad ğ ndan, bu araşt rma ile kati sonuçlara varmak mümkün değildir (82). İpriflavon (İP): Pitoöstrojenler (phytoestrogens) doğada yayg n olarak bulunurlar. Bu maddeler, kimyasal, yap sal ve fonksiyonel olarak östradiole çok benzerler. Bu maddelerin izoflavonlar, lignanlar, kumestanlar ve rezorsilik asit laktonlar gibi değişik s n flar bulunmaktad r. Flavonoidler tabiatta s k rastlanan bitki derivelerindendir. Diyetimizdeki birçok meyve, sebze ve içeceklerde değişmez bir şekilde mevcuttur. Ayr ca, ilaç yap m nda kullan lan birçok bitkinin yap s nda da bulunmaktad r. Geçen 10 y l içinde lignanlar ve izoflavonlar n, insan ve hayvanlarda biyolojik aktivite gösterdiği saptanm şt r. İP bir sentetik izoflavon derivesidir, izoflavon derivelerinin baz lar östrojenik aktiviteye sahiptir. İP in intrensek östrojenik aktivitesi yoktur, fakat östrojen etkisini potansiyelize etmektedir. İP ve 7 izopropoksiizoflavonun çeşitli hayvan çal şmalar nda kemik rezorpsiyonu üzerine olan etkileri çal ş lm şt r. Mekanizmas tam anlaş lmam ş olmakla beraber in vivo ve in vitro çal şmalar İP in, osteoklast kaynakl kemik rezorpsiyonunu önlediğini ve baz hücre sistemlerinde, kemik formasyonunu stimüle ettiğini göstermiştir. İP in, kemik rezorpsiyonu üzerindeki inhibitör etkileri, bazal şartlarda ve paratiroid hormon (PTH) mevcudiyetinde de vard r. PTH ye bağ ml kemik rezorpsiyonunu inhibe etmektedir. PTH inhibisyonu ile osteoklastlar n immatür progenitörleri olan preosteoklastlardan diferansiasyonunu, böylece osteoklast oluşumunu önlüyor olabilir. Ayr ca, İP kollajen sentezini stimüle etmektedir (83). Oluşmuş osteoporozda kemik kitlesini ve kemik dönüşümünü artt rd ğ, ooforektomize kad nlarda osteoporozu önlediği gösterilmiştir (84). K - sa süreli baz çal şmalarda, Paget hastal ğ nda veya primer hiperparatiroidizmde kemik dönüşümünü azaltm şt r. Çok merkezli 198 postmenopozal kad nda 2 y l süren bir çal şmada, oral 200 mg İP in kemik dansitesi üzerine etkileri araşt r lm ş, 1 y l sonunda önemli derecede KMD yi artt rd ğ ve bu art ş n 2 y l boyunca da devam ettiği saptanm şt r (85). İP oldukça emniyetli kullan labilecek bir ilaçt r, ERT veya HRT almak istemeyenlerde, eğer endikasyonu varsa, kemik kayb n n önlenmesi için menopoz başlang c nda verilebilir. Önerilen doz 200 mg x 2 dir. II. KEMİK FORMASYONUNU ARTTIRAN AJANLAR Kemik rezorpsiyonunu azaltan ilaçlar kemik dansitesini orta derecede artt r rlar, baz lar k r k oluşmas n azalt rlar, fakat bugün için bilinen hiçbiri normal kemik kütlesini ve gücünü temin edemezler. Kemiğin yap m n artt racak ilaçlarla bu hedeflere ulaşabilmek mümkün görünmektedir. Kemik formasyonunu artt ran maddelerden PTH ve stronsiyum üzerinde çal şmalar yoğunlaşm şt r a. Paratiroid Hormon (PTH) PTH kemik formasyon ve rezorpsiyonunu stimüle eder ve verilme tarz na bağl olarak kemik kütlesini azalt r veya artt r r. Devaml infüzyonlar serum paratiroid düzeylerini yükselterek veya günlük subkütan enjeksiyonlar günlük enjeksiyonlara göre kemik rezorpsiyonunu daha fazla artt r r. Subkütan günlük enjeksiyonlar serum paratiroid düzeylerini geçici olarak yükselterek etki eder ve kemik formasyonunu stimüle eder. Hayvan çal şmalar nda PTH, amino terminal fragmanlar veya analoglar n n hayvan ve insanlarda kemik kayb n önlediği, durdurduğu veya k smen de geri döndürdüğü saptanm şt r (86-89). PTH (1-34) nin, vertebral k r klar öncesinde, postmenopozal kad nlarda etkileri incelenmiştir. PTH 1-34 hormonun ilk 34 aminoasidini içermekte ve esas biyolojik etkilerini göstermektedir. Hormon 1637 postmenopozal kad nda µg/gün dozunda subkütan olarak 21 ay süre ile verilerek KMD ölçümleri yap lm şt r. Bu kad nlarda vertebral ve nonvertebral k r klarda risk azalm ş; bel, kalça, total vücut KMD sinde artma yapm şt r. 40 µg dozu KMD üzerine daha etkin bulunmuşsa da 20 µg dozu ile k r klar üzerine etkilerinde bir fark saptanmam şt r ve 40 µg ile yan etkiler daha fazla görülmüştür. PTH nin hayvan çal şmalar nda s çanlarda osteosarkom oluşturmas ve insanlarda da bu etkisinin ortaya ç kma olas l ğ nedeniyle çal şma erken sonland r lm şt r (90). b. Stronsiyum Stronsiyum tabiatta da mevcut olan bir eser elementtir, normal hayvanlara verildiği zaman trabeküler kemik volümünü artt rd ğ gösterilmiştir. Histometrik metodlarla kemik formasyonunu artt rd ğ saptanm şt r (91). S adl bir stronsiyum divalan tuzu, östrojen eksikliği olan s çanlarda incelenmiş ve femoral osteopeniyi önlemek mümkün olmuş, trabeküler kemik kayb n da k smen önlemiştir (86). Maymunlarda da S verilmesi ile al nan kemik örneklerinde stronsiyumun kompakt ve trabeküler kemikte doza bağl olarak birikime uğrad ğ gösterilmiştir. Yeni kompakt kemikte birikim 3-4 misli, trabeküler kemikte birikim ise 2-3 misli bulunmuştur (92). Yak n zamanda yap lan araşt rmalarla stronsiyumun Ranelat n osteoblast ve osteoklast ön hücrelerinde Ca alg lay c reseptörde (Ca R) agonistik bir etki göstererek, kemik formasyonunu artt rd ğ saptanm ş- 180