mmün Hemolitik Anemiler

Transkript

1 .Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Anemiler Sempozyumu Nisan 2001, stanbul, s Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Komisyonu mmün Hemolitik Anemiler Doç. Dr. Zafer Bafllar Etyopatogenezinde immün hemolizin yer ald bozukluklar birkaç grupta de erlendirebiliriz (Tablo 1). Tablo 1. mmün hemolitik bozukluklar I. Otoimmün hemolitik bozukluklar II. Allo/ zo-immün hemolitik bozukluklar III. laçla iliflkili immün hemoliz OTO MMÜN HEMOL T K BOZUKLUKLAR Kiflinin kendi eritrositlerinin, normalde olmad flekilde, immün sisteminin hedefi haline geldi i otoimmün hemolitik hastal klarda anormal bir immün yan t söz konusudur. mmünojen haline gelmifl olan eritrosite özgü madde/ler (otoantijen/ler) kendilerine karfl üretilen antikor/lar (otoantikor/lar) ile ba lanmakta ve II. tip bir afl r duyarl l k reaksiyonu tetiklenmektedir. Bu tip reaksiyonda antijene ba lanm fl olan antikor hem kompleman sistemini hem de antikora ba ml hücresel sitotoksisite mekanizmalar n etkinlefltirmekte ve sonuç olarak hedef antijeni tafl yan yap (=eritrosit) immünolojik bir mekanizma ile y k lmaktad r. Otoimmün hemolitik bozukluklar, serolojik özelliklerine ve altta yatan/iliflkili bir hastal k olup olmamas na göre birkaç grupta incelenebilir (Tablo 2). Tarihsel olarak, otoimmün hemolitik bozukluklar ile ilgili klinik ve laboratuar bilgileri biriktikçe otoantikorlar n otoantijenlere ba lanmalar aç s ndan baz farkl l klar oldu u gözlendi. Baz antikorlar n vücut s s nda en çok ba lanmalar na karfl l k bir k s m antikorlar n daha düflük s larda daha çok 61

2 Zafer Bafllar Tablo 2. Otoimmün hemolitik bozukluklar n s n flanmas I. Serolojik özelliklerine göre A. S cak antikor tipi B. So uk antikor tipi C. Karma tip II. Altta yatan/iliflkili bir hastal k olup olmamas na göre A. Primer/ diyopatik B. Sekonder 1.Lenfoproliferatif hastal k ile iliflkili 2.Romatolojik hastal k ile iliflkili 3.Enfeksiyon ile iliflkili 4.Lenfoid olmayan neoplazi ile iliflkili 5.Kronik inflamatuar hastal k ile iliflkili 6. laç ile iliflkili ba lanabildi inin anlafl lmas s cak (37 C) ve so uk (<37 C) antikor ayr m n getirdi; bu ayr m, iki tip antikora ba l eritrosit y k m n n farkl yollar içermesi ve klinik olarak farkl tablolara neden olmas aç s ndan pratik olarak ta yararl olmaktad r. kinci ayr m da pratik olarak anlaml d r; çünkü, altta yatan ve baflka yönleri ile sessiz kalm fl bir hastal n aç a ç kmas na yol açabilmektedir. Böylesi bir hastal k belirlenmedi inde otoimmün hemoliz (O H) primer olarak kabul edilmektedir. Ancak, baz durumlarda bafllang çta saptanamayan hastal n zaman içinde ortaya ç kmas olas l aç s ndan primer olgular dikkatle izlenmelidir. Hemolitik sürecin derinli ine, süresine, otoantikorun serolojik özelli ine, altta yatan hastal a ve hastan n kardiyovasküler sisteminin durumuna göre belirti ve bulgular n görülebilece i O H tablolar n n karfl lad hastal klar Tablo 3 te belirtilmektedir. O H olgular nda otoantikorlar s kl kla s cak tipte olup ço unlukla IgG s n f ndand r ve daha çok ekstravasküler hemolize neden olurlar. S cak antikorlar Rh sistemi antijenlerine karfl oluflmaktad r. Daha az karfl lafl lan so uk tipte antikorlar ise kompleman arac l yla etkili olduklar ndan a rl kla intravasküler hemolize neden olurlar ve PSH nde belirlenen IgG s n f ndan antikorlar d fl nda IgM s n f ndand rlar. So uk aglütinin hastal nda Ii, PSH nde ise P sisteminin antijenleri hedef olmaktad r. Günlük uygulamada otoimmün hemoliz ile karfl karfl ya olundu u, çoklukla, hastan n anemisinin hemolitik türden oldu u anlafl ld ktan sonraki ana 62

3 mmün Hemolitik Anemiler Tablo 3. Otoimmün hemolitik bozukluklarda etyolojik nedenler S cak antikorlu hemoliz dyopatik Sekonder Lenfoproliferatif hastal klar (KLL, HH, HDL) Sistemik (oto)immün/inflamatuar hastal klar (SLE, RA, ÜK, immün yetmezlikler) Enfeksiyonlar (EBV, viral hepatit) So uk antikorlu hemoliz dyopatik (Paroksismal so uk hemoglobinürisi-psh, so uk aglütinin hastal -SAH) Sekonder Enfeksiyonlar (M.pneunomiae, EBV, Sy, kabakulak, k zam k, su çiçe i) Lenfoproliferatif hastal klar (KLL, WM) ayr m noktalar ndan birini oluflturan antiglobulin test(ler)inin pozitif ç kmas sonucunda anlafl lmaktad r. Bu noktada bu testler ile ilgili bilgi verilmesi uygun olabilecektir. Antiglobulin (Coombs) testleri iki türlüdür: direkt test ve indirekt test. Direkt antiglobulin testinde (DAT), hastan n eritrositleri üzerindeki ba lanm fl antikorlar ve/veya kompleman, indirekt testte ise hastan n serumundaki serbest antikorlar araflt r l r. O H durumlar nda %2-5 olguda testin negatif kalabilece i ve ilaçlar ya da otoimmün olmayan baz hastal klarda da yalanc pozitiflik görülebilece i ak lda tutularak Coombs testlerinin yorumlanmas afla daki flekilde yap labilir (Tablo 4). Tablo 4. Antiglobulin testlerinin yorumlanmas Direkt test ndirekt test Yorum Negatif Otoimmün hemoliz ABO uyuflmazl laç Otoimmün hemoliz ABO d fl hemoliz Alfa metil dopa Negatif Eritrosit antijenlerine allosensitizasyon 63

4 Zafer Bafllar O H tablosunun sekonder oldu u durumlarda tedaviyi a rl kla esas hastal k belirleyecektir. Bazen esas hastal a yönelik spesifik tedavi ile semptomatik tedavi yeterli olmakta bazen de hemolitik durum spontan olarak düzelebilmektedir. Bununla birlikte hemolitik sürecin tedavisinin kendine özgü baz yönleri sözkonusudur ve bu yönler idyopatik s cak antikorlu durumlar için zaten iflin tamam n oluflturmaktad r. Glukokortikoid ilaçlar ço unlukla ilk tedavi flekli olmakta, splenektomi ikinci aflamada gündeme gelmekte ve ilk iki seçene in uygun olmad ya da yan ts z kald durumlarda di er immünsupresif ilaçlar kullan lmaktad r. Bu hastalarda, hemolizi artt rabilece i için kan transfüzyonundan zorunlu olmad kça kaç n lmal d r. Kronik hemoliz tablolar nda hastalarda folik asit eksikli i geliflti i için folik asit yerine koyma tedavisi uygulanmal d r. ALLO/ ZO- MMÜN HEMOL T K BOZUKLUKLAR Bu grupta, kiflinin kendi eritrositlerinde olmayan, yabanc antijenlerle karfl laflmas sonucu geliflen normal immün yan t söz konusudur. Klinik olarak iki farkl zeminde bu tip örnekler görülebilmektedir: 1. mmün transfüzyon reaksiyonlar, 2. Yenido an n hemolitik hastal. mmün transfüzyon reaksiyonlar ya dakikalar/saatler içinde olarak erken ya da günler sonra (2-20 gün) olarak geç reaksiyon fleklinde geliflmektedir. Erken reaksiyonlarda eritrosit y k m na do al olarak haz r bulunan IgM s n f ndan antikorlar arac l k etmekte ve intravasküler hemoliz oluflmaktad r. Erken reaksiyonlar ço unlukla ABO sistemi, çok az olarak ta di er sistemlerin uyumsuzlu unda geliflmektedir. Geç reaksiyonlarda ise, do al olarak haz r bulunmay p yabanc antijen ile daha önceki bir karfl laflma sonucu oluflan ve ayn antijen ile daha sonraki karfl laflmada anamnestik olarak artan miktarda üretilen IgG s n f ndan antikorlar n arac l k etti i, a rl kla ekstravasküler hemoliz söz konusu olmaktad r. Geç reaksiyonlarda uyumsuzluk ABO d fl ndaki sistemlerden kaynaklanmaktad r. Erken tip immün transfüzyon reaksiyonlar nda reaksiyonun boyutu transfüze edilen kan hacmi ile orant l d r: atefl, bulant, kusma, nefes darl, bel a r s ile bafllayan tablo hipotansiyon, kanama, flok ve ölüm noktas na ilerleyebilir. Geç tip reaksiyonlarda atefl, sararma, eritrosit de erlerinde düflme olabilece i gibi hafif tablolar tamamen asemptomatik kalabilir. Tan, Coombs testlerinin (direkt+indirekt) pozitifli i yan s ra genel olarak hemoliz ve erken reaksiyonlarda özellikle intravasküler hemolizi destekleyen belirti ve bulgularla konur. Ancak, tan asl nda bu reaksiyonda bu reaksiyondan flüphe etme ile bafllar; tan n n do rulanmas beklenmeden uygun önlemler ve tedavilere geçilmelidir. mmün transfüzyon reaksiyonlar nda en iyi tedavi korunmad r. nsan faktöründen kaynaklanabilecek yanl fll klar en aza indirmek için transfüzyon ile iliflkili her birim kendileri aç s ndan sistematik düzenlemeler yapmal ve 64

5 mmün Hemolitik Anemiler hekimler de transfüzyon endikasyonu koyarlarken özen göstermeli ve gereksiz transfüzyonlardan olabildi ince kaç n lmal d r. Akut hemolitik reaksiyonda erken belirtiler immün olmayan transfüzyon reaksiyonlar nda görülebilenlere benzemektedir; dolay s yla, transfüzyon bafllad ktan sonra geliflen her hangi bir belirti ve/veya bulgu varl nda, transfüzyon hemen durdurulmal d r. Bir taraftan tan sal çal flmalar bafllat rken bir taraftan da semptomatik tedaviler yap lmal ve en önemlisi de, öldürücü olabilen iki komplikasyon olan akut böbrek yetersizli i ve yayg n damariçi p ht - laflmas na karfl önlem al nmal ve gere inde enerjik flekilde müdahale edilmelidir. Geç hemolitik reaksiyonda olay ço unlukla kendini s n rlamaktad r; ancak, tablonun a rl de iflken olabildi i için hastalar dikkatli bir flekide izlenmeye devam edilmeli ve geliflen durumun gerektirebilece i tedavilere haz rl kl olunmal d r. Yenido an n hemolitik hastal fetomaternal kan gruplar n n uyumsuzlu u temelinde geliflen ve fetal dönemde bafllay p neonatal dönemde de devam eden özel bir immün hemoliz tablosudur. Bu tablonun görülebilmesi için dört koflulun oluflmas gereklidir: 1- Anne, kendisinde olmayan eritrosit antijeni ile karfl laflmal d r (=duyarl laflmal d r). 2- Anne, bu yabanc antijene karfl antikor yapmal d r. 3- Annenin antikoru plasentay afl p, fetal dolafl ma geçebilmelidir. 4- Fetus, annenin duyarl laflt antijene sahip olmal d r. Anne, normal ya da obstetrik komplikasyonlu gebelik ya da gebelikle iliflkili tan sal giriflimler sonucunda transplasental geçifl, ya da transfüzyon nedeni ile yabanc antijen ile daha önceden karfl laflm fl ise, benzer uyumsuzlu un söz konusu oldu u yeni gebeli inde, anne kan na geçen fetus eritrositlerinin de katk s yla düzeyi artabilen, bu antijene karfl oluflmufl IgG s n f ndan antikorlar plasentadan geçerek fetal dolafl mda hedef antijeni tafl yan fetus eritrositlerinin immün y k m na arac l k etmektedirler. Tüm sistemlerin antijenleri bu tür reaksiyona neden olabilseler de en a r tablolar Rh uyuflmazl nda görülmektedir. Fetusun ölümünden yenido an n hemolitik hastal n n oranla hafif tablolar na uzanan de iflik a rl ktaki klinik sonuçlar ve bunlar n gerektirdi i farkl tedavileri olan bu reaksiyonun asl nda kolay bir yolla engellenmesi mümkündür. E er Rh negatif anneye, ilk Rh pozitif bebe in do umunu ya da transplasental geçifl olas l olan sözü edilen belirli durumlar izleyen erken dönemde (72 saate dek) anti Rh antikora karfl antikor içeren tedavi uygulan rsa annenin bu yabanc antijene karfl duyarl laflmas önlenebilmekte ve reaksiyonun ilk koflulu gerçekleflemedi i için reaksiyon geliflememektedir. LAÇLA L fik L MMÜN HEMOL Z laçlar n immün ya da baflka mekanizmalarla eritrosit y k m na neden olabildikleri uzun zamandan beri bilinmektedir. mmünoloji bilgilerimiz artt kça 65

6 Zafer Bafllar ve teknik olarak yetkinlefltikçe ilaçlar ve eritrosit iliflkisi giderek daha çok anlafl l r olmaktad r. Bu birikim fl nda ilaçla iliflkili immün hemolizde üç mekanizma ay rdedilmifltir (Tablo 5). Hapten tipi reaksiyonda, eritrosit membran üzerindeki proteinlere s k ca ba lanan ve düflük molekül a rl kl bir molekül olarak tek bafl na immün yan t uyarmayan ilac n, absorbe oldu u yap ile birlikte immünojen özellik kazanmas sonucu üretilen antikorun eritrosit membran üzerindeki bu komplekse ba lanmas immünolojik eritrosit y k m na neden olur. Hemoliz a rl kla ekstravaskülerdir, yavafl geliflir, nadiren a r tabloya neden olur ve ilac n kesilmesiyle hemen biter. Masum seyirci tipi reaksiyonda, plazmadaki proteinlere s k ca ba lanan ilaç yine tek bafl na uyaramad bir immün yan t bafllat r. Protein-ilaç kompleksine karfl üretilen antikorlar n da ba lanmas yla ortaya ç kan immün kompleks immünolojik ya da baflka bir yolla eritrosit membran na ba lan r ve eritrosit, immün y k m n hedefi haline gelir. Hemoliz intravasküler ve akut ta olabilir, ilac kestikten 1-2 gün sonra biter. Alfametildopa tipi reaksiyonda, ilaç, eritrosit antijenlerine karfl bir immün yan t (uyar lm fl otoimmünite) bafllamas na neden olur. Hemoliz ilac n uzun süreli kullan m nda yavaflça geliflir ve ilac kestikten sonra da yavaflça söner. lac n arac l k etti i immün hemoliz durumlar yan nda ilac n eritrosit membran nda neden oldu u de ifliklik sonucu baz plazma proteinlerinin immün olmayan bir yolla, nonspesifik olarak eritrosit membran na ba lanmalar sözkonusu olmaktad r. Sefalosporinlerle gözlemlenen bu durumda hemoliz oluflmamas na karfl n antiglobulin testi pozitif ç kmaktad r. Anlat lan mekanizmalar için ilaç örnekleri verilmifl olmakla birlikte ilaçhemoliz iliflkisi her zaman kolayl kla belirlenememektedir. Literatürdeki bildirilerde hemoliz mekanizmas n n her zaman aç klanabilmifl olmad gibi nedensellik iliflkisi de her zaman tart flmas z de ildir. Ancak bu bildiriler hekimin bu yöndeki olas bir reaksiyon aç s ndan uyan k olmas na hizmet Tablo 5. laçla iliflkili immün hemolizde mekanizmalar Reaksiyon tipi (mekanizma) Örnek ilaç Antikor s n f (özgüllü ü) DAT sonucu Hapten (ilaç abzorbsiyonu) Penisilin IgG (ilaca) + Masum seyirci (immün kompleks) Kinidin IgG/IgM (ilaca) + Alfametildopa (otoimmün/bilimeyen) Alfametildopa IgG (Rh antijenlerine) + 66

7 mmün Hemolitik Anemiler etmektedirler. laçla iliflkili immün hemoliz ço unlukla selim bir süreç olmakla birlikte bazen de a r seyredebilmekte, hatta ölümcül olabilmektedir. Oysa ki fark na var ld nda kolayl kla tedavi edilebilir ve ilaçtan sak n larak olas reaksiyonlar n önüne geçilebilir. KAYNAKLAR 1. Robinson SH, Reich PR. Hematology- Pathophysiologic Basis for Clinical Practice. Boston, Little, Brown and Co., Firkin F, Chesterman C, Pennington D, Rush B. de Gruchy s Clinical Haematology in Medical Practice. London, Blackwell Science Publications, Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ (editörler). Williams Hematology. New York, Mc Graw Hill, Lee GR, Bithell TC, Foerster J, Athens JW, Lukens JN (editörler). Wintrobe s Clinical Hematology. Philadelphia, Lea & Febiger, McKenzie SB. Textbook of Hematology. Baltimore, Williams&Wilkins, Stiene-Martin EA, Lotspeich-Steininger CA, Koepke JA (editörler). Clinical Hematology-Principles, Procedures, Correlations. Philadelphia, Lippincott Co.,