Gebelikte meme kanserinin sistemik tedavisi. Dr.Mehmet Aliustaoğlu

Transkript

1 Gebelikte meme kanserinin sistemik tedavisi Dr.Mehmet Aliustaoğlu

2 Gestasyonel, hamilelikle ilişkili meme kanseri Hamilelik Postpartum ilk yıl Laktasyonun herhangi bir zaman

3 İnsidansı: 1 / / doğumda, Ortalama görülme yaş: 32 ve 38 İlk doğum yaşı; : 1975 de 53.4 / 1,000, 1997 de 92.1 / 1,000 İlk doğum yaşı ; 35 39: 1990 da 36.1 / 1,000, 1997 de 44.5 / 1,000 İlk doğum yaşı 40 üstüne; 1984 den beri artıryor Multidisciplinary Management of Breast Cancer Concurrent with Pregnancy Angela J K, MD, Richard L Tt, Vol. 194, No. 1, January 2001 American College of Surgeons

4 Tanı ve tedavide geçikme Eski çalışmalarda : 6 ay Yeni çalışmalarda : 1-2 ay Tümör tedavisinde aksiller metastaz gelişme riski; 1 aylık geçikme; % aylık geçikme % 5.1 Nettleton J, Long J, Kuban D, Wu R, Shaeffer J, El-Mahdi A. Breast cancer during pregnancy: quantifying the risk of treatment delay. Obstet Gynecol. 1996;87:

5 Nettleton Sistemik tedavinin geçikmesi, matematiksel model Sistemik tedavinin 3 6 ay geçiktirilmesi metastazı % 5 10 artırabilir. Nettleton son trimestire hf geçikme ile: LN (-) den % 1,5 4 artış Nettleton J, Long J, Kuban D, Wu R, Shaeffer J, El-Mahdi A. Breast cancer during pregnancy: quantifying the risk of treatment delay. Obstet Gynecol. 1996;87:

6 Tedavi hamileik nedeni ile geçiktirilmemelidir. Genellikle hamile olmayan kadınları guidelaynlarına göre yapılmalıdır. Fetusu korumak için birkaç modifikasyon yapılabilir

7 Meme kanseri tedavisi Lokoregional tedavi Cerrahi ± radyoterapi Sistemik tedavi ± kemoterapi ± hedefe yönelik ± hormonoterapi

8 Hamileliğin ilaç farmokinetiğine etkisi Gebelik ile ortaya çıkan fizyolojik değişiklikler: Kan hacmi, böbrek ve karaciğer klirensi artışlar Gebelikte plazma albümin azalır, ve bağlanmamış aktif ilaç miktarı artar, Amniyotik kese "üçüncü alan İlaca direnç p-glikoprotein fetal dokularda tespit edildi ve gravide endometrium ve fetus için koruma Azalmış gastrik motilite,

9 Sistemik tedavi Stage durumuna bağlı olarak sistemik kemoterapi gerekli olabilir. Meme kanseri tedavisinde kullanılan tüm kemoterapi ajanları gebelik kategorisi D, İlk trimestirde fetusda organogenez meydana geldiğinden Kemoterapi genellikle ilk trimestirde teratojen riski oluşur Tarihsel çalışmalar fetal malformasyon oranları % Chemotherapy for Breast Cancer During Pregnancy:An 18-Year Experience From Five London Alistair E. R, Ian E. S, Shannon, Eleni Galani, and Paul A. Ellis JCO VOLUME 23 NUMBER 18 JUNE

10 Sitotoksik ilaçların gebelik sırasında kullanımı hayvan çalışmalarında gösterildiği gibi ; Anne ve fetus üzerine direkt toksik etkileri riski ile birlikte teratojenite için potansiyel dir.

11 1985;Ulusal Kanser Enstitüsü'nün (NCİ)ulusal kayıt, gebelikte kemoterapi kullanılan 210 raporu inceledi ve 52 doğum kusuru buldular. Doll ve ark; kemoterapi ile malformasyon riski ilk trimestir % 16 sonraki trimestir % 1.3 Shahin M, Sorosky J. The use of antineoplastic agents in pregnancy. In: Yankowitz J, Niebyl J, eds. Drug Therapy in Pregnancy. 3rd ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; Doll D, Ringenberg Q, Yarbro J. Antineoplastic agents and pregnancy. Semin Oncol.1989;16:

12 Alman Meme Grubu, Nisan 2003 ve Ekim 2009 tarihleri arasında 235 hastayı Kemoterapi gören 91 bebek, Alopesi 3 Gebelik yaşı küçük 1, Trisomia 18, 1 Nekrotik enterokolit 1, Sepsis 1, Nötropeni 1, Anemi Kemoterapiye maruz kalmayan 60 bebek, geçici apne 1 C-reaktif protein artış 1, Gastroenterit 1,

13 Fransada birinci trimesterde kemoterapi alanların tümü spontan düşükle sonlandı Fransız ulusal ankete göre, gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterde çeşitli kemoterapi rejimlerinin alan 18 hasta tespit ve fetal malformasyon tespit edilmedi. Giacalone PL, Laffargue F, Benos P: Chemotherapy for breast carcinoma during pregnancy: A French national survey. Cancer 86: , 1999

14 ANTRASİKLİNLER Prospektif, 57 gebe meme kanserli hastalarda adjuvan FAC (n = 32) veya neoadjuvan tedavi edildi (n = 25) ikinci ve / veya üçüncü trimestirde FAC ; ölü doğum, düşükler ya da perinatal ölümler görülmedi Neonatal komplikasyon olmadı. En sık neonatal komplikasyon nefes almada zorluk Treatment of Pregnant Breast Cancer Patients and Outcomes of Children Exposed to Chemotherapy In Utero Karin ME CANCER September 15, 2006 / Volume 107 / Number 6

15 ANTRASİKLİNLER Berry ve ark, 23 kadınai gebeliğin ikinci ya da üçüncü trimesterde, 4x FAC verildi Meme kanseri olan hamile hastalarda minimal komplikasyon ile ikinci ve üçüncü trimesterde kemoterapi ile tedavi edilebilir buldu Konjenital malformasyonlar veya belirgin postpartum defekt Tüm bebeklerin doğumda ve 5 dk Apgar skorları en az 9 veya daha fazla. Berry D, Theriault R, Holmes F, et al. Management of breast cancer during pregnancy using a standardized protocol. J Clin Oncol. 1999;17:

16 ANTRASİKLİNLER M.D.Anderson serilerinden, 23 çocuk, antrasikin tabanlı kemoterapi maruz bırakıldılar ve malformasyonlar görülmedi 35 gebelik antrasiklinlerin büyük bir incelemesinde Fetal kardiyotoksisite görülmedi ve çocuk uterin izlenmede ekokardiyografik herhangi bir değişiklik gözlenmedi Berry DL, Theriault RL, Holmes FA, et al:management of breast cancer during pregnancy using a standardized protocol. J Clin Oncol 17: , 1999

17 Türkiye de Antrasiklin Dr.Ustaalioğlu ve ark: 2010 çokmerkezli yılları 27 hasta (meme ca 9) 4 birinci trimestir Abortus 9 meme ca 1 i ilk trimestirde Abortus 1 premeture 2 si normal doğum 6 tanesi sezaryan

18 ANTRASİKLİNLER Sınırlı prospektif veriler olmasına rağmen ; güvenlikli ve etkin görülmektedir Son çalışmalar, ikinci ve üçüncü trimesterde adjuvan antrasiklin bazlı ilaç tedavisinin güvenliğini vurgulamışlardır Doz-yoğun antrasiklin içeren rejimleri, hamilelik sırasında taksanlı yada taksansız kullanımı güvenliği ile ilgili veri yoktur.

19 AC veya FAC kemoterapi ile tedavi edilebilir görünse de, kalp fonksiyonu ve doğurganlık bozulması gibi daha az geç sekeller bilinmemektedir. Antrasiklin alan çocuk ve erişkinlerde doza bağlı kardiyomiyopati yakalanma riski olmasına rağmen,uterus içindeki maruziyetinin kardiyotoksisite riski bilinmiyor

20 Taksanlar Emniyet verileri, hamilelik sırasında taksanlar kullanımı sınırlıdır 2010 literatür : 40 vaka (dosetaksel 16, paklitaksel 21 ve her iki ilacın 3,) İkinci ve üçüncü trimesterde 38 hastaya( 27 hasta meme kanseri) taksan verildi Olgu sunumlarında, minimum anne, fetus toksitite neonatal toksisite, göz önüne alındığında gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterde uygulanabilir ve güvenli görünüyor

21 taksanlar Hamilelik sırasında paklitaksel kullanılan 9 raporun dökümantasyonunda malformasyon görülmedi Çocuklar, 16 ay (aralık: 3-36) takiplerinde sağlıklı görünüyordu Dosetaksel ; Altı hamilenin 2. (üç olgu) ve3 (üç olgu) trimestir bebekler 28 aya kadar normal olarak tamamladı Malformasyon bildirilmedi Emerging therapeutic options for breast cancer chemotherapy during pregnancy O Mir Annals of Oncology 19: , 2008

22 vinorelbine Altı olgu ( 5 i meme ca, 12,nsclc) 3-4 derece maternal toksisite malformasyon bildirilmedi çocuklar 23 aylık takipte. (6-35 ay) sağlıklı

23 Trastuzumab Trastuzumab Gebelikte Kategori D ilaçtır Fetal kardiyotoksisiteli hiçbir rapor yok Teratojenitesi görülmedi Oligohidramnios gelişim veya anhidramnios Fetal böbreklere afinitesinin artması

24 Wetzel ; 21 haftada çoklu organ yetmezliği Beale ; ikiz gebelik trastuzumab kullanımı ikizin biri kronik akciğer hastalığı, kronik böbrek yetmezliği ve solunum yetmezliği ile 13 hafta öldü. Janvier 2008 Kanada ; maymunlara, fetal zarar veya fertilite azalma tespiti görülmedi.

25 Watson ;23 hafta gebelik ultrason çalışmanın sonuçları, simetrik fetal büyüme, gebelik yaşı ile tutarlı biyometri amniyotik sıvı eksikliği (anhydramnios) Bader ve ark, metastatik meme kanserli hasta ve 29 hafta hamilelik sırasında trastuzumab ve paklitaksel verdi Fetusda böbrek yetmezliği nedeniyle anhydramnios geliştirdi Watson WJ. Herceptin (trastuzumab) therapy during pregnancy: association with reversible anhydramnios. Obstet Gynecol 2005;105(3):642-3.

26 Fanale ve ark, metastatik meme kanseri olan hasta da vinorelbin ve trastuzumab kombinasyon ile tedavisi sonucu hastalığı iyi yanıt ve 34 gebelik haftasında doğan sağlıklı bir erkek bebek Waterston ve Graham adj trastuzumab gebeliğin ilk üç aylık döneminde 3 kür trastuzumab ilaç kesildi ve normal bir gebelik ve doğum ve herhangi bir uzun vadeli sekel görülmedi Sekar and Stone: 20 hf metastatik meme kanseri 2 kür dosetaksel ve trastuzumab kemoterapi sonrası anhydramnios ortaya çıktı kemoterapi sonrası ultrason 7 hafta Takibinde, amniyotik sıvının yeniden ortaya çıktı Fanale MA, Uyei AR, Theriault RL, Adam K, Thompson RA. Treatment of metastatic breast cancer with trastuzumab and vinorelbine during pregnancy.clin Breast Cancer 2005;6(4):354-6.

27 Trastuzumab Trastuzumab hamilelik sırasında kullanımı kontrendikedir Gebelik sırasında ; akciğer hipoplazisi, iskelet anomalileri, neonatal ölüm oligohidramnios neden olabilir FDA : uterusda trastuzumab maruz kalma ile ilgili fetus ölümleri, pulmoner hipoplazi ve fetal gelişim anormallikleri trastuzumab kullanımına karşı uyarır Üreticisi firma, trastuzumab son dozu takiben ve altı ay boyunca emzirmemesini tavsiye eder.

28 Lapatinib Birinci ve ikinci trimesterde gebelik 11 hafta boyunca Lapatinibin bir olgu sunumu; Komplikasyonsuz doğum,sağlıklı bir kız bebek ve 18 aylık gelişimi normal Ancak, daha fazla bilgi elde edilene kadar, gebelik ve emzirme sırasında Lapatinibin kullanımı önerilmiyor.

29 Kemoterapiye maruz kalmış fetusun uzun vadeli potansiyel etkileri; gonadal disfonksiyonu bozulmuş fiziksel ve nörolojik gelişimi sonraki nesillerde germ hücreli mutagenez bağlı olarak karsinogenez ve teratojenite sonraki kuşaklardaki etkisi!

30 HORMONOTERAPİ Tamoksifen veya aromataz inhibitörlerinin gebe kadınlarda kulanımını bildirilen hiçbir çalışma bulunmaktadır Tamoxifen bir antiöstrojendir vajinal kanama, spontan düşükler, konjenital malformasyonlar fetal ölüm neden olabilir Tamoksifen uzun vadeli etkileri (dietilstilbestrol gibi) kızlarında jinekolojik kanserler artırabildiği bilinmiyor Gebe ratlarda, dişi yavrularında tamoksifen meme kanseri ile ilişkilidir Tamoksifen veya aromataz inhibitörleri ile tedavi, potansiyel olumsuz fetal etkileri önlemek için gebeliğin tamamlanıncaya kadar gecikebilir.

31 Tamoksifen doğum sonrası emzirme bastırdığından dolayı anne sütüne atılımı bilinmemektedir, Emziren annelerde kullanımı kaçınılmalıdır AI ve LHRH agonistleri de emzirme sırasında kaçınılmalıdır.

32 Antiemetikler Difenhidramin, Deksametazon ile kombine prometazin, Selektif serotonin (5-HT) antagonistleri, Nörokinin 1 (NK1) antagonistleri Droperidol Antiemetikler hamile kadınlarda şiddetli bulantı ve kusma tedavisinde kullanılan ve genel olarak güvenli kabul edilir Potansiyel maternal ve fetal riskleri nedeniyle uzun vadeli deksametazon tedavisinden kaçınılmalı

33 Granülosit koloni uyarıcı faktör Granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) veya granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör (GM-CSF) Prospektif çalışmalar olmamasına rağmen ; Neonatal nötropeni ve / veya sepsis tedavisinde güvenlidir Teratojenik olduğu hayvan çalışmalarında hiçbir kanıt yoktur ve gebelik sırasında güvenli kullanımı bildirilmiştir Losch A, Lahodny J, Petru E: Possible influence of granulocyte colony-stimulating factor and recombinant human erythropoietin on human chorionic gonadotropin secretion during chemotherapy for choriocarcinoma. Gynecol Oncol 83: , 2001

34 Kemoterapinin zamanlaması Hamileliğin ilk trimesterde, (son adet döneminin ilk gününden sonra 5 ila 10 hafta ) kromozom anomalileri, ölü doğum düşük, Fetal malformasyon riski : % (% 2-3) İkinci ya da üçüncü trimestir : bebeklerin yaklaşık yarısı, intrauterin gelişme geriliği, prematürite düşük doğum ağırlığı Pre-eklampsi Anne ve neonatal sepsis ve kanama potansiyel Fetal malformasyon riski: düşük

35 Doğumun zamanlaması İdeal olarak, doğumda annenin potansiyel infeksiyon riskini azaltmak ve trombositopeniye bağlı kanamanın olmaması için beyaz kan hücre sayımı ve trombosit sayısının normal olmalıdır. Gebelik 34 hafta ya da daha fazla ve Fetusun pulmoner olgunlaşmasından sonra

36 Doğum zamanı Doğum ile son kemoterapi arasında en az 30 gün olması nötropeni riskinin en aza indirir. Doğumda miyelosupresyon ve sepsis sonraki olası komplikasyonlar, kemik iliği baskılanması, ve ölüm önlemek için 3 hafta önceden Kemoterapi kesilmelidir Bu annenin son kemoterapi küründen 3 hafta sonra ve annenin tam kan sayımı normal olmasına rağmen çocukta hem nötropeni ve trombositopeni (trombosit sayısı ) olabilir.

37 Anne sütüne ilaç atılımı Sitotoksik ilaçlar, (alkilleyici ajanlar,) anne sütüne geçer., Çok az anne sütü endokrin ajanların atılımı hakkında az bilgi. Lapatinibin trastuzumab ve kemoterapi, endokrin tedavi alırken, genel bir kural olarak, bebek emziren kadınlarda kaçınılması olmalıdır Siklofosfamid ve doksorubisin anne sütüne geçebilir emzirme kontrendikedir ( Yenidoğan nötropeni, siklofosfamid ) Emzirme meme kanseri için tedavi sonrasında, güvenli ve mümkün görünür.

38

39 SONUÇ 1: Genel olarak, kadınların gebe olmayan hastalarda kurallarına göre tedavi edilmelidir Adjuvan kemoterapi ( veya neoadj) ikinci ve üçüncü trimesterde fetus için minimum risk ile güvenle uygulanabilir. Antrasiklin tabanlı bir rejimi tercih edilmektedir. Geçici neonatal miyelosupresyon ve sepsis ve ölüm potansiyel komplikasyonları önlemek için doğumdan 3-4 hafta önce Kemoterapi açınılmalıdır.

40 SONUÇ 2 Hamilelik sırasında trastuzumab kullanımı, fetus ölümleri,pulmoner hipoplazi ve fetal gelişim anomalileri yaptığından dolayı önerilmiyor Daha fazla bilgi kullanılabilir hale gelinceye kadar,, gebelik sırasında Lapatinibin kullanımı önerilmiyor Hamileliğin sona erdirilmesi tedavi planlaması sırasında kabul edilebilir olsa da, sürviyi düzeltmiyor

41 İlginize teşekkürler