Behçet Hastalığı. I. Epidemiyoloji. II. Patogenez ve Patoloji. Nurşen DÜZGÜN

Transkript

1 378 Behçet Hastalığı Nurşen DÜZGÜN Behçet hastalığı (BH) ilk olarak 1937 yılında, Türk dermatoloğu Prof. Dr. Hulusi Behçet tarafından tekrarlayan oral ve genital aftöz ülserler ve hipopiyonlu üveit ile üçlü semptom gösteren bir hastalık olarak tarif edilmiştir. Behçet hastalığında cilt, eklem, akciğer, damarlar, merkezi sinir sistemi ve gastrointestinal sistem gibi çok sayıda organ ve sistem tutulabilir ve çeşitli klinik bulgular ortaya çıkabilir. Behçet hastalığı alevlenmeler ve remisyon ile seyreder ve aktivitesi zaman içinde azalır. Prognozu yaşa ve cinse göre değişir. Bu nedenle her hasta ayrı ayrı değerlendirilmelidir. I. Epidemiyoloji Hastalığın dünyada coğrafi dağılımı belirgin farklılıklar gösterir. Prevalansı Amerika da ve Avrupa ülkelerinde oldukça düşük değerlerde iken Akdeniz ve Doğu Asya arasında tarihi ipek yolu (Silk Road ) boyunca yer alan ülkelerde daha sıktır. Türkiye de görülme sıklığı ise yapılan iki ayrı alan taramasında Silivri/Fenerköy de ve Fatsa /Çamaş da sırasıyla 8/ ve 37/ olarak bulunmuştur. Hastalığın bazı semptomlarında coğrafi değişkenlikler gözlenmiştir. Örneğin inflamatuar ülseratif barsak hastalığı Japon hastalarda sık iken, ülkemizde %1 den az görülür. Derinin spesifik olmayan hiperreaktivite cevabını yansıtan paterji reaksiyonunun pozitifliği Türkiye de, Akdeniz bölge ülkelerinde yaklaşık %60 iken, Batı Avrupa ülkelerinde az sıklıkta saptanmıştır. Diğer bir bulgu da hastalık ile HLA-B51 antijen ilişkisi, Orta ve Uzak Doğudaki hastalarda anlamlı iken Batı Avrupa da zayıf ilişki gözlenmiştir. Hastalığın ortalama başlangıç yaşı 20 li ve 30 lu yaşlardır, ileri yaşlarda başlaması nadirdir. Hastalığın erkeklerde daha sık olduğu bilgileri yanında, her iki cinsiyette benzer sıklıkta olduğu bildirilmektedir, ancak genç erkeklerde hastalık daha şiddetli seyretmektedir. Puberte öncesi ve 40 yaş sonrası başlangıç seyrektir. II. Patogenez ve Patoloji Behçet hastalığı etyolojisinde birçok enfeksiyon ajanı (Herpes simpleks virüs, Parvovirus B19, Streptokok Sanguis, Stafilokokus aureus, mikobakteriler gibi) araştırılmıştır, ancak günümüzde viral veya bakteriyel bir ajanın doğrudan BH a neden olduğu kanıtlanmamıştır. Genetik yatkınlığı olan bireylerde infeksiyöz ajanların tetiği çeken faktörler olduğu düşünülmektedir. Mikrobiyal antijenler ile insan ısı şok proteini (HSP, Heat shock proteins) arasında ortak epitopların bulunması, çapraz reaksiyona yol açarak inflamasyonda rol oynadığı öne sürülmüştür. Bu konuda yapılan çalışmalarda; mikobakteriyel HSP 65 kda ile insanda mitokondrial HSP 60 kda arasında benzerlik, HSP60 ın eritema nodozum ve aktif mukokütanöz lezyonların epidermal bölgesinde ekspresyonu, mikobakteriyel HSP 65 in hastaların γδ T hücreleri tarafından tanındığı ve bu hücrelerin prolifere olduğu gösterilmiştir. Bu tip Th1 immün yanıtta IL-1,TNF,IL-2, IFNγ, IL-8, IL-10, IL-17, IL-18 gibi sitokinlerin etkileşimi ile inflamasyon devam eder. Vasküler yataktaki inflamasyon endotel fonksiyon bozukluğuna yol açarak tromboz oluşumlarını kolaylaştırabilir. Behçet hastalığı olgularının birinci derece akrabalarında birden fazla BH olgusunun saptanması genetik faktörlerin etkisine işaret etmektedir, ancak Mendel kurallarına bağlı genetik bir geçiş söz konusu değildir. MHC (Major Histocompatibilite Complex) gen bölgesinde bulunan HLA-B5 doku uygunluğu antijeninin bir spliti olan HLA-B51 ile BH ilişkisi iyi bilinmektedir. Etnik gruplar arasında farklılık olmakla birlikte sağlıklı bireylerde yaklaşık %20 olan HLA-B51, BH da % arasında bildirilmiştir. B5101 allelinin özellikle erkek hastalarda üveit gelişimi gibi ciddi klinik bulgularla ilişkisi gösterilmiştir. Ayrıca B5101 allelinin BH ında nötrofil hiperaktivitesinden sorumlu olduğu ve dolayısıyla immün cevabın şiddetine önemli katkısı olduğu öne sürülmüştür. Çeşitli araştırmalar MHC klas I zinciri ile ilişkili gen (MIC), Faktör V, sitokin (TNF, IL-1 gibi) ve adezyon molekül (ICAM) genlerinin de BH patogenezinde rolü olabileceğini düşündürmüştür. Ülkemizde BH lı hastalarda Faktör V mutasyonunun yüksek sıklıkta olduğu ve çoğu çalışmada hiperhomosisteinemi ile tromboz ilişkisi bildirilmiştir. Genetik yatkınlığın ve enfeksiyöz ajanların rolü yanında, doğal ve kazanılmış immün sistemde ve immün regülasyonda bozukluklar saptanmıştır. T hücrelerinin çeşitli antijenlere karşı aşırı duyarlılığı patogenezde önemli rol oynamaktadır.

2 379 Antijen sunan hücrelerden ve T hücrelerinden salgılanan bazı sitokinler (IFN-gamma, TNF-alfa, IL-8 gibi) nötrofil hiperaktivasyonuna neden olmaktadır. Nötrofil orjinli sitokinlerin de T hücrelerini aktive etmesi immün yanıtın anormalliğine yol açmaktadır. Endotel kaynaklı bazı moleküllerin (von WilleBrand, trombomodulin gibi) serum düzeylerinin yüksekliği, endotel hücrelerin aktivasyonuna işaret etmektedir. BH da endotel fonksiyon bozukluğunun immün yanıta bağlı inflamasyon sonucu geliştiği ve tromboza yatkınlık yarattığı kabul edilmektedir. III. Klinik Bulgular Behçet Hastalığının klinik bulguları hastadan hastaya büyük farklılıklar göstermektedir. Ayrıca coğrafik bölgelere göre hastalığın organ tutulumu ve klinik seyrinde de değişiklikler bulunmaktadır. Hastalık alevlenme ve iyileşme dönemleri ile seyreder. Yaş ilerledikçe klinik belirtiler gerileme eğilimi gösterir. Deri ve Mukoza Belirtileri Oral Ülserler: Tekrarlayan oral ülserler BH nın en sık görülen, olmazsa olmaz bir bulgusudur (%95-100). Çoğu hastada hastalığın ilk semptomudur, diğer semptomlardan yıllarca önce görülebilir. Oral ülser olmadan hastalığın diğer belirtilerine seyrek olarak rastlanabilir. Ülserler başlangıçta yüzeyden hafif kabarık eritemli lezyonlar şeklindedir, 48 saat sonra oval veya yuvarlak ülserlere dönüşürler. Sıklıkla dil, dudak, gingiva ve yanak mukozasında, seyrek olarak da tonsil ve farinksde yerleşir. Morfolojik olarak majör, minör ve herpetiform ülserler olmak üzere üç şekilde görülürler (Resim 1). En sık (%85) minör aftöz ülserler (<10mm) görülür ve skarsız iyileşirler. Majör aftöz ülserler (1-3 cm) %10 sıklıkta görülür ve beslenmeyi zorlaştırabilirler. Farenkste yerleşen majör ülserlerin skarlaşarak iyileşmeleri sonucunda striktür gelişebilir. Herpetiform tip ülserler daha az sıklıktadır. Resim 1. Behçet hastalığı oral ülser (Ankara Üniversitesi Tıp Fak. Romatoloji Bilim Dalı arşivinden) Genital Ülserler: Tekrarlayan genital ülserler yaklaşık %85 sıklığında görülür. Oral ülserlere göre daha az sıklıkta tekrar ederler. Genellikle ağrılı olan bu ülserler erkeklerde sıklıkla skrotumun alt ve yan yüzlerinde (Resim 2) daha az sıklıkta glans penisdedir. Genital ülserler oral olanlara göre daha derinde olduğundan ülser iyileştiğinde yerinde iz (skar) bırakır. Fizik muayenede aktif bir ülser olmasa da eski ülser izi önemli bir bulgudur. Resim 2. Behçet hastalığı genital ülseri (Ankara Üniversitesi Tıp Fak. Romatoloji Bilim Dalı arşivinden)

3 380 Kadınlarda genital ülserler en sık vulvada, majör ve minör labiumda yerleşir,oldukça ağrılıdır. Bölgenin özelliği nedeniyle enfekte olabilir. Vajinal ve servikal mukoza yerleşimli lezyonlar seyrektir ve genellikle ağrısızdır bu nedenle gözden kaçabilir. Ülserler ekseri 2-4 haftada iyileşir. Büyük ülserler yerinde iz (skar) bırakırken, küçük olanlar iz bırakmadan iyileşirler. Tanı zamanında aktif ülser görülmese bile skar varlığı önemli bir bulgudur. Genital bölge dışında nadiren inguinal sulkusta, perianal ve perineal bölgelerde de ülserler görülebilir. Oral ve genital ülserlerin histopatolojisinde yoğun lenfosit infiltrasyonu görülür. Deri Bulguları Hastaların yaklaşık %85 inde deri bulgularına rastlanır. Bunlar eritema nodozum benzeri lezyonlar, süperfisiyal tromboflebit, papülopüstüler lezyonlar ve diğer lezyonlardır. Eritema nodozum benzeri cilt lezyonu hastaların yaklaşık yarısında görülür,genellikle alt ekstremitelerde diz altında, seyrek olarak diğer bölgelerde ağrılı, eritemli (Resim 3), klasik eritema nodozumun aksine, bazen birbirleri ile birleşip geniş plaklar oluşturan lezyonlardır. Bir-iki hafta içinde kaybolabilir, iyileşirken yerinde pigmentasyon bırakabilir. Eritemli ve nodüler olan bu lezyonlar yüzeyel tromboflebit ile karıştırılabilir. Resim 3. Behçet hastalığında eritema nodozum benzeri lezyonlar (Ankara Üniversitesi Tıp Fak. Romatoloji Bilim Dalı arşivinden) Yüzeyel tromboflebit ekstremitelerin yüzeyindeki venüllerin obliteratif tromboflebitidir. Eritemli, hassas, lineer yerleşimli sübkütan nodüller şeklinde görülür. Bazen yer değiştirir, enjeksiyon bölgelerinde veya kendiliğinden ortaya çıkabilir. Tromboze olan ven zaman içinde skleroze olma eğilimindedir. Papülopüstüler lezyonlar ve akneifom lezyonlar papül şeklinde başlar saat sonra püstüle dönüşür. Bunlar steril püstüllerdir. Genellikle aknenin yerleştiği bölgelerde; yüz, boyun, göğüs üst bölgesi ve sırtta görüldüğü gibi, kol ve bacaklar gibi beklenmeyen bölgelerde de olabilir (Resim 4). Ergenlik aknesi ile morfolojik ve patolojik olarak benzerdir. Seyrek görülen deri ülserleri sınırları net, zımba ile delinmiş gibi çevresi eritemli ve ödemli ülserler şeklinde olup skatris bırakırlar ve BH ının en spesifik bulgularından olduğu kabul edilmektedir. Resim 4. Behçet hastalığında papülopüstüler lezyonlar (Ankara Üniversitesi Tıp Fak. Romatoloji Bilim Dalı arşivinden)

4 381 Paterji Reaksiyonu Derinin aşırı duyarlılığını yansıtan bir reaksiyondur. Deriye iğne ucunun batması gibi minör travmaya karşı gelişir ve BH tanısı için önemli bir bulgudur. Ön kolda iki ayrı noktada, cilt içine 20 gauge steril bir iğnenin 45 derecelik bir açı ile 5 mm derinlikte batırılmasından (pikür) saat sonra pikür bölgesinde papül veya püstül gelişmesi reaksiyonun pozitifliğini gösterir. Türk ve Japon hastaların yaklaşık % inde pozitifken İngiltere ve Kuzey Amerika da pozitiflik oranı çok düşüktür. Bu reaksiyonun mekanizması tam bilinmemekle birlikte, histopatolojik olarak önce nötrofillerin daha sonra mononükleer hücrelerin (CD4+T lenfositler) hakim olduğu bir inflamasyondur. Arteriyel girişim sonrası anevrizma gelişmesi, göz cerrahisi sonrası üveit atağı başlaması ve artrosentezden sonra sinovit gelişmesi de aşırı duyarlılığın işaretleridir. Göz Tutulumu İnflamatuar göz hastalığı en ciddi bulgu olup hastaların yarısında görülür ve genellikle iki taraf da etkilenir. Sıklıkla hastalığın başlamasından sonraki ilk 2 yıl içinde ortaya çıkar. Hastalığın geç dönemde başlaması nadirdir. Genç erkek hastalarda genellikle daha sık ve daha ciddi seyreder. Göz bulguları sıklıkla tekrarlayıcı ön ve arka üveiti ve retinal vasküliti içerir. Ön kamarada inflamatuar hücre toplanması ile seyreden hipopiyonlu üveit görülür. Tekrarlayan alevlenmelerle göz inflamasyonunun sürmesi, körlüğe neden olan kalıcı retinal hasara, vitreusta opasitelere, arka yapışıklıklara ve sekonder katarakta yol açar. Vasküler Tutulum Behçet hastalığı, her büyüklükte ve her tip damarın (ven ve arter) etkilendiği sistemik bir vaskülittir. Hastalıkta görülen tüm patolojilerde vaskülit sorumlu tutulmaktadır. Damar tutulum sıklığı çalışmanın yöntemine veya toplumsal özelliklere göre değişmekle birlikte hastaların yaklaşık üçte birinde görülür. Damar tutulumunun genç ve erkek hastalarda daha sık olduğu ve kadınlara göre daha ciddi seyir gösterdiği çok sayıda çalışmanın ortak bulgusudur. Ven Tutulumu Behçet hastalığında, tromboza eğilim özelliği ile diğer vaskülitlerden farklılık gösterir ve ven tutulumu arter tutulumundan daha sıktır. Her büyüklükte ven tutulabilir. Hastaların %14-30 unda yüzeyel tromboflebit ve/veya derin ven trombozu şeklinde ven tıkanması görülür. Yüzeyel venlerde tromboflebitler tekrarlayıcı özellik gösterir, genellikle alt ekstremitelerde yerleşir, üst ekstremitelerde nadirdir. Tıkanan yüzeyel venler deri altında nodüller veya kordon şeklinde palpe edilebilir. Nodüler özelliği ve eritemli görünümü, eritema nodozumdan ayırt edilmesini güçleştirir. Yüzeyel tromboflebit bulunan hastalarda büyük venlerde de tıkanma daha sık saptanmaktadır. Akut dönemde etkilenen ven boyunca ağrı, şişme hassasiyet ve kızarıklık gibi lokal belirtilere ateş, halsizlik gibi sistemik semptomlar da eşlik edebilir. Trombozlar sıklıkla fibrozis ile iyileşmekte ve etkilenen damar bölümünün darlığı yada tıkanıklığı sonucu yıllar içinde kronik venöz yetmezlik gelişmekte (staz dermatitleri ve ülserler) ve hastalar için önemli bir sorun oluşturmaktadır (Resim 5). Resim 5. Behçet hastalığı venöz tıkanma komplikasyonu kronik ülserler (Ankara Üniversitesi Tıp Fak. Romatoloji Bilim Dalı arşivinden)

5 382 Alt ekstremitelerde en sık femoral ve popliteal venler tutulur. Karın ve göğüs boşluğunda en büyük ven olan vena cava inferior ve superior tutulumu, ciddi obstrüktif bulgular ve kolleteral oluşumu ile seyreden vena cava superior veya inferior sendromuna neden olur (Resim 6). Hepatik ven trombozu tek başına veya vena cava inferior sendromu ile birlikte Budd-Chiari sendromu ve karaciğer yetmezliğine yol açabilir. Aksiller, brakial ve portal venlerde, dural sinusta ve kalp boşluklarında trombüsler seyrek olarak gelişebilir. Resim 6. Behçet hastalığı: vena cava trombozu sonucu göğüs önduvarında ve abdomende kolleteral venler (Ankara Üniversitesi Tıp Fak. Romatoloji Bilim Dalı arşivinden) Behçet hastalığında venöz trombotik bulguların sıklığına rağmen, trombüs inflamasyonlu venöz damara sıkıca yapışmış olduğundan tromboembolizm riski çok nadirdir. Başta genç erkek hastalar olmak üzere tromboflebit ve derin ven trombozlu hastalarda Behçet hastalığı değerlendirilmelidir. Serebral ven trombozları hastalığın başlangıç semptomu olarak ortaya çıkabilir ve baş ağrısı, görme bozukluğu, papilla ödemi başta olmak üzere çeşitli nörolojik bozukluklara yol açar. Serebral ven trombozları sıklıkla diğer bölgelerde damar tutulumu ile birlikte bulunabilir. Arteriyel Tutulum Behçet hastalığında arteriyel sistem tutulum sıklığı yaklaşık % 5 olup, ciddi mortalite ve morbidite nedenidir. Arteriyel tutulum anevrizma veya daha az sıklıkta obstrüksiyon şeklindedir. Aortada, pulmoner arterde, periferik arterlerde (femoral, popliteal, karotis) anevrizma görülebilir. Semptomlar tutulan arterin lokalizasyonuna bağlıdır. Örneğin abdominal aorta anevrizmaları bel ve sırt ağrısı semptomu gösterebilir. Fizik muayenede anevrizmalı arterin seyrettiği bölgelerde pulzasyon gösteren kitle veya üfürümler bulunabilir. Travma sonrası anevrizma oluşumu nadir değildir. Özellikle artere yapılan girişim sonrası anevrizma gelişebileceği bilinmeli. Arter tutulumunda cerrahi uygulanan olgularda anostomoz yerinde anevrizma gelişimi veya greft tıkanması sık görülmektedir. Pulmoner Arter Tutulumu Behçet hastalığı, pulmoner anevrizmanın bulunduğu tek vaskülittir. Pulmoner anevrizma yüksek mortalite riski nedeni ile ciddi bir durumdur. Ankara Tıp Fakültesi nden yapılan çalışmalarda pulmoner arter anevrizması %1,1 bulunmuştur. Diğer çalışmalarda bu oran %1,1-4,5 dir. Pulmoner anevrizmalı hastalarda sıklıkla ateş, terleme gibi genel belirtiler ön plandadır ve beraberinde nefes darlığı, hemoptizi, öksürük, göğüs ağrısı gibi pulmoner sistem semptomları bulunur. Hemoptizi ilk ve tanıya götüren başlıca semptomdur. Hemoptizisi olan BH olgularında pulmoner anevrizma öncelikle düşünülmeli ve görüntüleme yöntemleri ile araştırılmalıdır. Pulmoner arter anevrizmaları sıklıkla bilateral ve çok sayıda olabilir. Pulmoner arter anevrizmaları sıklıkla tromboflebit ile birlikte bulunur ve bu gibi hastalardaki hemoptizi, pulmoner emboli ile karıştırılabilir ve antikoagülan tedavisi verildiğinde kanama komplikasyonu gelişebilir. BH da alt ekstremite venlerinde trombüsün yapışık olması nedeniyle genellikle emboli yapmadığı mutlaka bilinmeli. Diğer vaskülitlerde olduğu gibi kortikosteroid ve immünsüpresif tedavi verilmelidir.

6 383 Kardiyak bulgular nadirdir; valvül lezyonları, miyokardit, perikardit, endomyokardiyal fibrozis, perikardit, intrakardiyak tromboz,koroner vaskülit rapor edilmiştir. Eklem Tutulumu Behçet hastalığında olguların yaklaşık yarısında periferik artrit veya artralji bulguları vardır. Hastalığın alevlenme dönemlerinde en çok tek eklem (mono artrit) tutulumu görülür,daha az oligo veya poliartrit ortaya çıkabilir. Sıklıkla asimetrik yerleşim olmakla birlikte, simetrik de olabilir. Diz en sık tutulan eklemdir, sıklık sırasıyla diğerleri ayak bileği, dirsek, el bileği, el ve ayakta küçük eklemlerdir. Kalça ve omuz eklemlerinin tutulumu nadirdir. Her atakta aynı veya farklı eklemler etkilenir. Tekrarlayan artrit atakları genellikle 2-4 hafta içinde eklemde hasar bırakmadan iyileşir. Kronik artrit şeklinde seyir az sıklıkta olup, oligo, poli ve daha az monoartrit şeklindedir. Behçet hastalığının seyrinde nadiren deformite veya radyolojik erozyonlar görülebilir. Artrit atakları sırasında lökositoz, CRP ve eritrosit sedimentasyon hızı gibi inflamatuar belirteçler yükselmiştir. Otoantikorlar negatiftir. Tutulan şiş eklemin sinovyal sıvı incelemesi inflamatuar karakter gösterir. Sinovyal biyopside non-spesifik sinovit bulguları bulunur. Bel ağrısı nadirdir. Sakroilyak eklem tutulumunun arttığını gösteren kontrollü bir çalışma mevcut değildir. Seyrek olarak da omurga eklemlerinin hastalığa katıldığı bildirilmiştir. Nörolojik Tutulum Behçet hastalığında sinir sistemi tutulumu hemen daima santral sinir sistemini içerir (%5-10) ve hastalığın en ciddi klinik bulgularını oluşturur. Periferik sinirler ve kaslar çok ender olarak etkilenir. Santral sinir sisteminin tutulumu başlıca parankimal (~%80) ve parankim dışı (~%20) olarak iki şekilde olmaktadır. Serebral parankimin fokal veya multifokal tutulumu Nöro-Behçet Sendromu olarak ifade edilmektedir. Sıklıkla beyin sapı, bazal ganglionlar,hemisferler ve spinal kord etkilenir ve piramidal sistem bulguları görülür. Serebellar, meningeal ve ekstrapiramidal bulgular da bulunabilir. Bu tip olgularda klinik seyir bazen tek atak ile sekel ile veya sekelsiz olarak sınırlı kalabilir veya relapslarla seyredebilir. Beyin omurilik sıvısında artmış protein ve/veya pleositoz bulunur. Parankimal lezyonlar MRI ile görüntülenebilir. Hemisferik beyaz cevher de demiyelinizasyona bağlı plak görünümleri MS plaklarında ayrılamaz. Diğer tutulum şekli, non-parankimal olup venöz sistemin (dural sinuslar) etkilenmesi ile dural sinus trombozu görülür intrakraniyal basınç artışı, baş ağrısı ve papil stazı ile karakaterizedir. Bu iki tip tutulumun (parankim ve damar) prognozları farklıdır. Serebral parankim tutulumu kötü prognoz işaretidir,sessiz olsa bile progresyon gösterir. Dural sinus trombozu kısmen daha iyi seyir gösterir. Sınırlı olarak tek bir atak görülür, relaps nadirdir. MRI ve MR -venografi tanıda faydalı yöntemlerdir. Bu tip hastalarda mortalite ve morbidite düşüktür. Dural sinus trombozu ile derin ven trombozu arasında yakın bir ilişki bulunmaktadır.bu iki patoloji birlikte ise yaşamı negatif etkileyebilir. Gastrointestinal tutulum sık olmamakla birlikte tanı ve tedavide önemli bir yer tutar. Hastalık oral bölgeden anusa kadar gastrointestinal sistemi etkileyebilir. Gastrointestinal sistemde en sık tutulan bölge terminal ileum, çekum ve kolondur. Türkiye de semptomlu inflamatuar barsak hastalığı olan BH olgusu sık değildir (% 0-5). Ayırıcı tanı Crohn hastalığı ve kolitis ülseroza ile yapılmalıdır. Histopatolojik olarak kronik nonspesifik bulgular vardır, nadiren granülomatöz inflamasyon görülebilir. BH da oral ülserlere bağlı odinofaji veya farinks obstrüksiyonu, özafagusda ülserler veya striktürlere bağlı disfaji gelişir. Mide, dudenum, ileum ve jejunumda ülserasyon olabilir ve klinikte gastrit, peptik ulkus, inflamatuar barsak hastalığı veya apandisiti taklit eder. Ülser kanamaları, perforasyon gelişebilir. Çekum, çıkan kolon, inen kolon, sigmoid ve rektumda hemorajik olan veya olmayan ülserler olabilir. Perforasyon riski vardır. Birden fazla bölge aynı hastada tutulabilir.

7 384 Böbrek Bulguları Böbrek tutulumu seyrektir. Renal arter tıkanması, stenozu, anevrizması, renal ven trombozu, glomerülonefrit veya amiloidoz görülebilir. Uzun hastalık süresi olan veya jüvenil başlangıçlı hastalarda nefrotik sendrom kliniği veya nefrotik düzeyde proteinüri böbrek amiloidozunu hatırlatmalıdır. Amiloidoz kronik inflamatuar hastalıkların bir komplikasyonu olup,en sık böbrekte olmakla birlikte dalakta, barsakta, kalp, tiroid, sürrenal ve damar duvarında da saptanabilir. Genitoüriner sistem tutulumunda başlıca epididimit, orşit görülebilir. Epididimit ağrılı veya ağrısız şişlik ile ortaya çıkar, 1-2 haftada geçer, orşit ağrılıdır. Her iki testisi de tutabilir ve çoğunlukla ateş ile birliktedir. Mesanede ülserler hematüri ve idrar retansiyonuna yol açar. IV. Laboratuvar Bulguları Behçet hastalığı tanısı klinik bulgular esas alınarak yapılır, hastalığa ait spesifik laboratuvar bulguları bulunmamaktadır. Eritrosit sedimentasyon hızı ve C-reaktif protein çoğunlukla orta derecede artmıştır, ancak hastalık aktivitesi ile doğrudan korelasyon göstermez. Başlıca rutin laboratuvar testleri, organ fonksiyonları hakkında bilgi verir ve ayırıcı tanıda yardımcı olur. Karaciğer enzimlerinde ilaçların toksik etkisine bağlı yükseklik olabileceği hatırlanmalıdır. Ayrıca Budd-Chiari sendromu gibi hepatik ven trombozlarında benzer bozukluklar görülebilir. Böbrek fonksiyon testleri genellikle normaldir. Nadiren renal amilodoz, glomerülonefrit, interstisiyel nefrit, renal ven trombozu geliştiğinde proteinüri, hematüri, piyüri, böbrek yetmezliği laboratuvar bulguları saptanabilir. Siklosporin tedavi takibinde; kreatinin, ürik asit ve potasyum yükselmesi ve hafif düzeyde proteinüri beklenebilir.serum immünglobulin ve kompleman düzeyleri bazen yüksek olabilir. Behçet hastalığına özgü bir otoantikor (romatoid faktör, antinükleer antikor, antikardiyolipin ve antinötrofil sitoplazmik antikor) mevcut değildir. Behçet hastalığında anti-endotel antikorları ve oral mukozaya karşı antikorlar bulunabilir. HLA-B51 tanı kriterleri arasında bulunmamakta, bazen ayırıcı tanıda zorluk olan olgularda test edilebilmektedir. Damar tutulumu olan hastalarda ultrasonografi renkli doppler, kontrastlı bilgisayarlı tomografi manyetik rezonans anjiyografi yapılmalıdır. V. Tanı BH tanısı bir grup klinik bulgulara göre yapılır. Hastalık için spesifik belirti veya bulgu yoktur. Uluslararası Çalışma Grubu (International Study Group) tarafından 1990 yılında BH diyagnostik kriterleri yaygın olarak kullanılmaktadır (Tablo 1) (Sensitivite %91, Spesifite %96). Bu kriterler sadece diğer klinik tablolar dışlandıktan sonra uygulanabilir. Klinik bulguları tam olan hastanın tanısı zor değildir. İnkomplet olgularda nadir olarak yanlış tanı veya özellikle hastalığın az sıklıkta görüldüğü coğrafik bölgelerde tanı problemi olabilir. Tablo1: Uluslar arası Çalışma Grubu Behçet Hastalığı diyagnostik kriterleri (International Study Group Diagnostic Criteria for Behçet s disease) 1. Reküren oral ülserler Minör aft, majör aft veya herpetiform ülserler, hekim veya hasta tarafından gözlenmiş, bir yılda en az 3 kez Aşağıdakilerden en az iki kriter: 2. Reküren genital ülserler Aftöz ülser veya skar, hekim veya hasta tarafından gözlenmiş. 3. Göz lezyonları Anterior veya posterior uveit, slit lamba ile muayenede vitreusta hücreler veya oftalmolog tarafından gözlenmiş retinal vaskülit. 4. Cilt lezyonları: Hekim veya hasta tarfından gözlenmiş eritema nodozum, psödofollikülit, papülo-püstüler lezyonlar veya post-adolesan olmayan veya kortikosteroid kullanmayan hastalarda hekim tarafından gözlenmiş akneiform nodüller. 5. Paterji testi: saatte değerlendirme.

8 385 Ayırıcı Tanı Oral ve genital ülserlerin ayırıcı tanısında viral infeksiyonlar, venereal hastalıklar (sifiliz, gonore), ilaç erüpsiyonu, eritema multiforme dışlanmalıdır Venereal hastalıklar glans penis lezyonları ve spesifik serolojik testlerle ayrılabilir. Reiter sendromunda oral ülserler ağrısızdır. Kadın hastalarda genital ülserler, ağrılı olan herpetik lezyonlardan (herpes simpleks) kolay ayrılamaz, buna karşın sifilitik şankır ağrısızdır. Reiter sendromunda genital ülserler glans peniste, üretral meatusta lezyon bulunur ve diğer bulguları olan üretrit, konjunktivit, keratoderma blenerjika, sosis parmak, tendinit, kalkeneusda endezopati ve sakroiliit göz önünde tutulmalıdır. Stevens-Johnson sendromunda mukokutanöz lezyonlar bulunur, ancak tekrarlayıcı üveit yoktur ve göz bulguları kornealdir. İnflamatuar artropatilerden, romatoid faktör negatifliği, HLA özelliği ve eklem erozyonunun bulunmaması ile ayrılmalıdır. Seronegatif artropatilerden psöriazis benzeri cilt lezyonları, aortik yetmezlik, aksiyal tutulum ve periferik endezopati ve HLA-B27 antijen pozitifliği ile ayırt edilebilir. İnflamatuar barsak hastalıklarında üveit ve cilt bulguları olduğunda BH ından ayırt etmek zor olabilir.inflamatuar barsak hastalığında rektal ve perianal hastalık varlığı ayırıcı tanıda önemlidir. Eritema nodozum, üveit ve artriti olan sarkoidli hastalar akciğer radyografisinde bilateral hiler adenopati ve parankimal pulmoner hastalık varlığı ile ayırt edilebilir. Behçet hastalığında diğer sistemik vaskülitlerde görülen mononöritis multipleks ve antinötrofil sitoplazmik antikorlar bulunmaz. Alt ekstremitelerde derin ven trombozunda sıklıkla emboli riski olmaması, abdominal aortada anevrizma, rüptür ve cerrahi sonrası nüks riskinin yüksekliği gibi özellikleri ile diğer vaskülitlerden ayrılabilir. PAN da görülen anevrizmaların BH da nadir olduğu akılda tutulmalıdır. Pulmoner emboli ve hemoptizi yapan nedenlerle ayırıcı tanıya gidilmelidir. BH ında pulmoner arter anevrizması ve tıkanmasında mortalite yüksek, plevra tutulumu ve interstisiyel tutulum nadirdir. Santral sinir sistemi parankimal tutulum ve izole serebellar tutulum tipik değildir. Multiple sklerozdan ayrılmasında MR incelemesi ve HLA-B51 varlığı yardımcı olabilir. VI. Tedavi Tedavi semptomların tipine, şiddetine, hastanın cinsiyetine ve yaşına göre düzenlenir. Genç ve erkek hastalarda daha ileri yaşta olanlara ve kadın hastalara göre göz, damar ve nörolojik tutulum artmış sıklıkta bulunduğundan hastalığın erken döneminde agresif tedavi gerekli olabilir. Behçet hastalığında kullanılan ilaçlar: Topikal kortikosteroid uygulama: Oral ve genital ülserler için ilk basamak tedavi olmalıdır. Bazen antibiyotiklerden de faydalanılır. 250 mg tetrasiklin suda solüsyon haline getirilip oral ülserlere topikal olarak uygulanabilir. Hafif derecede üveiti olan (retinal vasküliti olmayan) olgularda kortikosteroidli göz damlaları topikal uygulanır. Bazı olgularda göze kortikostroid enjeksiyonu gerekebilir. Kolşisin: Hemen her semptom için yaygın olarak kullanılan bir ilaçtır. Yapılan kontrollü çalışmalarda sadece eritema nodozum ve artralji için yararlı olduğu saptanmışsa da sonraki plasebo kontrollü 2 yıllık bir çalışmada günde 1-2 mg kolşisin tedavisinin kadınlarda genital ülser, eritema nodozum ve artrit için iyi sonuç verdiği saptanmıştır. Erkeklerde ise artrit sıklığında azalma gösterilmiştir. Talidomid: Oral yoldan mg/gün; oral ve genital ülserlerin ve papülopüstüler lezyonların sayısının azalmasında etkilidir. İlaç kesildiğinde rekürens sıktır. Polinöropati ve teratojenik yan etkileri kullanımını kısıtlamaktadır.

9 386 Nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ): Tekrarlayan akut artrit atakları NSAİİ kullanımı yatak istirahati ve soğuk uygulama ile genellikle kısa sürede geçer. NSAİİ lar eritemo-nodozum benzeri lezyonların gerilemesine ya da kaybolmasına katkı sağlar. Kortikosteroid: Yüksek doz sistemik kortikosteroid; aktif damar tutulumunda (anevrizma, tromboz), aktif santral sinir sistemi tutulumunda ve aktif intestinal ülserlerde kullanılır. Pulmoner arter anevrizmalarında yüksek doz kortikosteroid (1g, 3 gün arka arkaya intravenöz) ve siklofosfamid, daha sonra 1mg/kg/gün kortikosteroid ile devam edilir ve semptomlara göre doz azaltılması yapılarak kesilmeye çalışılır. Periferik anevrizmalarda da yüksek doz kortikosteroid ile birlikte siklofosfamid kullanılır. Genel olarak venöz tutulum için kortikosteroid, azathioprin, siklofosfamid, siklosporin önerilir. Göz tutulumunda yüksek doz kortikosteroid kullanımı tartışmalıdır. Uzun süre kullanım görme keskinliğini azaltabileceğinden, ancak ciddi göz tutulumunda (akut optik nörit, maküler ödem ve retinal vaskülit ataklarında) kısa süreli sistemik kortikosteroid kullanımı düşünülebilir. Santral sinir sistemi tutulumu için kortikosteroid,interferon-alfa, azathioprin, siklofosfamid, metotreksat ve TNF antagonistleri parankimal tutulumda kullanılabilir. Dural sinus trombozu için kortikosteroidler önerilir. Akut ataklar sırasında yüksek doz kortikosteroidler kullanılmaktadır. Tekrarlayıcı ve ilerleyici nörolojik bulgular için etkin tedavi seçenekleri sınırlıdır. İnatçı ve şiddetli artritlerde ve eritema nodozumda sistemik kortikosteroid (10-20 mg/gün) önerilir. Tedaviye dirençli monoartrit için intra artiküler uzun etkili kortikosteroid injeksiyonu yapılabilir. Salazoprin: Dirençli artritlerde, intestinal tutulum varlığında verilir (1-3 gr/gün). Antikoagülan Tedavi Venöz trombozda antikoagülan tedavi tartışmalı bir konudur. Tek başına immün süpresif verilmesi ile immünsüpresif+antikoagülan verilmesi arasında istatiksel bir fark saptanmamıştır. Pulmoner arter anevrizması olan hastaların çoğunda tromboflebit bulunmaktadır. Pulmoner anevrizmanın bronşa açılması ile gelişen hemoptizi, pulmoner emboli sanılarak antikoagülan tedavi başlanırsa kanama riskinin artacağı hatırlanmalıdır. Derin ven trombozunda antikoagülan, antiagregan veya antifibrinolitik ajanlarla tedavi hakkında kontrollü çalışma bulunmamaktadır. İmmünsüpresif ilaçlar: Azathioprin (AZA) 2.5 mg/kg/gün ile hipopiyonlu üveit atakları azalır, görme keskinliği muhafaza edilir ve yeni göz problemi gelişmesi azalır. Tedavinin etkin olması için yapısal değişiklikler gelişmeden önce başlanması gereklidir. Hastayı remisyonda kabul edebilmek için en az 2 yıl geçmesi gerektiği bildirilmektedir. AZA alan hastalarda yeni oral ve genital ülser, tromboflebit ve artrit gelişmesinin azaldığı bildirilmiştir. Mukokutanöz semptomlar için AZA kullanımı yan etkileri nedeniyle sadece ağır olgularda kullanılabilir. GIS tutulumunda faydalı etkisi kontrolsüz çalışmalarda gösterilmiştir. AZA ile erken dönemde tedavi, uzun süreli prognozu iyileştirir. Şiddetli ve inatçı artrit varlığında da azathioprin verilebilir. Siklofosfamid: Başlıca oral (2mg/kg/gün) veya intravenöz bolus tarzında aylık ( mg) verilir. Hemorajik sistit riskini azaltmak için tedavinin verildiği gün bol sıvı alınması ve Mesna verilmesi önerilir. Siklofosfamid dozu ve süresi ve tedavi aralıkları, idame tedaviye geçişte bir diğer immünsüpresif seçimi hastalığın ve hastanın değerlendirilmesi ile planlanır. Siklosporin: Ekseri hayatı tehdit eden ilerleyici üveit, özellikle retinal vaskülit olgularında hızlı ve önemli düzelme sağlar. Siklosporinin etkisi azathioprinden daha erken başlar. Siklosporinin nefrotoksisite etkisi unutulmamalıdır. Siklosporin sadece intraoküler inflamasyon tedavisi için verilmektedir. Nörolojik semptomları alevlendirdiği görüşü nedeniyle SSS tutulumlu hastalarda kontrol altında kullanılabilir.

10 387 Sitokin Tedavileri IFN-alfa Oral ülser ağrısını ve süresini azaltır, genital ülser ağrısını ve süresini ve papülopüstüler lezyon sıklığını etkiler. (6 milyon ünite, 3 kez/hafta, subkütan). Göz ve göz dışı bulgular için etkili olduğu kabul edilir.yan etkileri grip benzeri semptomlar, ateş, artralji, enjeksiyon bölgesinde reaksiyon lökopeni, alopesi ve depresyondur. Bacak ülserlerinin farklı nedenleri olabilir. Bu ülserler için interferon-alfa ve TNF antagonistleri dirençli olgularda düşünülebilir. TNF-alfa Antagonistleri İmmünsüpresif tedaviye dirençli veya intoleran olan seçilmiş ağır hastalarda biyolojik ajanlar kullanılabilir. İnfliximab, Etanercept ve Adalimumab kullanılan posterior üveitli, nörolojik tutulumlu olgu bildirileri ve küçük sayıda hasta gruplarının sonuçları farklı düzeylerde etki olduğunu göstermiştir. Etanercept ile mukokütanöz tutulumlu 40 erkek hastada 4 haftalık plasebo kontrollü çalışma ile oral ülser papülopüstüler lezyon sıklığının azaldığı gösterilmiştir ve genital ülser ve nodüler lezyonlara etkisinin küçük boyutta olduğu bildirilmiştir. Stardart immünsüpresif tedaviye dirençli olan veya tolere edemeyen; oküler, gastrointestinal ve santral sinir sistemi tutulumu olan hastalarda anti-tnf ajanlarla tedavi düşünülebilir. Cerrahi Tedavi Periferik arter anevrizmalarında genellikle cerrahi tedavi gerekir. Anastomoz yerinde yeni anevrizma gelişimi olabilir. Tedaviye dirençli, hayatı tehdit eden hemoptizisi olan pulmoner anevrizmalı olgularda endovasküler embolizasyonun yararlı olabileceği olgu sunumlarında bildirilmiştir. VII. Prognoz Behçet hastalığı remisyon ve alevlenmelerle kronik seyirli bir hastalıktır. Ciddi organ tutulumları prognozu ağırlaştırır. Pulmoner arter anevrizması, santral sinir sistem tutulumu, büyük damar tutulumu, amiloidoz, kardiyak ve intestinal tutulum mortalite nedenleridir. Göz tutulumu genç erkek hastalarda görme kaybına yol açabilir. Kaynaklar 1. Behçet H. Uber rezideiverende,aphthöse,durch ein virus verursachte Geschwüre am mund,am Auge und an den Genitalien. Dermatol Wochenschr 1937; 46: Demirhindi O, Yazıcı H, Binyıldız, P ve ark. Silivri Fener köyü ve yöresinde Behçet Hastalığı sıklığı ve bu hastalığın toplum içinde taranmasında kullanılabilecek bir yöntem Cerrahpaşa Tıp Fak Derg 1981;12: Yurdakul S, Günaydın İ, Tüzün Y, Tankurt N, Pazarlı H, Özyazgan Y et al. The prevelance of Behçet s syndrome in a rural area in Northern Turkey. J Rheumatol 1988; 15: Yazıcı H, Akokan G, Yalçın B, Müftüoğlu A. The high prevalance of HLA-B5 in Behçet s disease. Clin Exp Immunol 1977; 30: Ateş A, Düzgün N, Ulu A, Aydıntuğ O, Akar N. Factor V gene (1691A and 4070G) and protrombin gene A mutations in patients with Behçet s disease. Pathophysiol Haemast Thromb 33(3):157-63, Ateş A, Aydıntuğ O, Ölmez Ü, Düzgün N, Duman M. Serum homocysteine level is higher in Behçet s disease with vascular involvement. Rheumatol Int 25:1;42-44, Özoran K, Aydıntuğ AO,Tokgöz G, Düzgün N, Tutkak H. Serum levels intreleukin-8 of in patients with Behçet s Disease. Ann Rheum Dis 54(7),610, Aydıntuğ AO, Tokgöz G, Özoran K, Düzgün N, Gürler A, Tutkak H. Elevated levels of soluble intercellular adhesion molecule-1 correlate with disease activity in Behçet s Disease Rheumatol Int 15:75-78, Özoran K, Düzgün N, Gürler A,Tokgöz G, Tutkak H. Plasma von Willebrand factor,tissue plasminogen activator, plasminogen activator inhibitor and antitrombin III levels in Behçet s Disease. Scand J Rheumatol 24: , Mat C, Göksugur N, Engin B et al. The frequency of scarring after genital ulcers in Behçet s syndrome: a prospective study Int J Dermatol 2006:45: Koç Y, Güllü I, Akpek G et al. Vascular involvement in Behçet s diseases.j Rheumatol 1992; 19:

11 Düzgün N, Ateş A, aydıntuğ,to, Demir Ö, Ölmez Ü. Characteristics of vascular ınvolvement in Behçet s disease Scand J Rheumatol 35(1):65-68, Hamuryudan V, Yurdakul S, Moral F et al. Pulmonary arterial aneuriysms in Behçet s syndrome. A report of 24 cases. Br J Rheumatol 1994; 33: Akpolat T, Akkoyunlu M, Akpolat İ, Dilek M, Odabaşı A,Özen S. Renal Behçet s disease: A cumulative analysis Semin in Arthritis Rheumatism 31(5) 2002: Yurdakul S, Tüzüner N,Yurdakul İ, Hamuryudan V, Yazıcı H. Gastrointestinal involvement in Behçet s syndrome: a controlled study. Ann Rheum Dis 1996;55: Düzgün N, Ayaşlıoğlu E, Tutkak H, Şahin M, Aydıntuğ O, Ölmez Ü.Plasma thrombomodulin levels in patients with Behçet s disease. Rheumatol Int 23 (3): , Düzgün N, Şahin M, Ayaşlıoğlu E. ANCA in Behçet s Disease IJBS 2006;2: Akman-Demir G, Serdaroğlu P, Taşçı B and the Neuro-Behçet Study Group. Clinical patterns of neurological involvement in Behçet s disease : evaluation of 200 patients. Brain 1999; 122: Erten Ş, Perçinel S, Ölmez U, Ensari A, Düzgün N. Behcet s disease associated with diarrhea and secondary amyloidosis Turk Gastroenterol 2011;22(1): International Study Group for Behçet s disease. Criteria for diagnosis of Behçet s disease. Lancet 1990; 335; Yazıcı Y, Yurdakul S, Yazıcı H. Behçet s syndrome: An Update Int J Adv Rheumatol 2009;7(1): Yurdakul S, Mat,C, Tüzün Y et al. A double -blind study of colchicine in Behçet s syndrome. Arthritis Rheum 2001;44: Atzeni F, Lecesse P, D Ancelo,Sarzı-Puttini P Sucesssful treatment of leg ulcers in Behçet s disease using adalimumab plus methotrexate after the failure of infliximab. Clin Exp Rheumatol 2010 (Supp 60); 28(4) S Tugal-Tutkun I, Mudun A, Urgancıoğlu M, et al. Efficacy of infliximab in the treatment of uveitis that is resisitant to tretment with the combination of azathioprine,cyclosporine and corticosteroids in Behcet s disease: an open-label trial. Arthritis Rheum 2005;52: Ahn JK,Lee YS, Jeon CH, Koh EM,Cha HS. Treatment of venous thrombosis associated with Behcet s disease: immunosuppressive therapy alone versus immunosuppressive therapy plus anticoagulation. Clin Rheumatol 2008; 27: Melikoğlu M, Fresko I, MAt C et al. Short term trial of etanercept in Behçet s disease: a double blind, placebo controlled study J Rheumatol 2005; 32: Curigliano V, Gıovinale M, Fonnesu C, Cergua glia C, Verrecchia E, et al. Efficacy of etanercept in the treatment of a patient with Behcet's disease. Clin Rheumatol 2008; 27 (7): Borhani Haghıghi A, Safari A, Nazarinia MA, et al. Infliximab for patients with neuro-behçet's disease: case series and literature review. Clin Rheumatol 2011 Mar Arida-A, Fragiadaki K, Giavri E, Sfikokıs PP Anti-TNF agents for Behçet's Disease: Analysis of published data on 369 patients. Semin Arthrıtis Rheum 2010 Dec 16.