Çok ilaca dirençli tüberküloz tedavisinde cerrahinin yeri Dr. Kemal Tahaoğlu Antalya 2007
Tüberküloz tedavisinin tarihçesi İkinci Yüzyıl İstirahat, Diyet Öksürüğün önlenmesi Onsekizinci Yüzyıl Kır havası Hafif egzersiz Flebotomi Diyet Ondokuzuncu Yüzyıl Klimoterapi
Sanatoryum tedavisine geçiş İzolasyon Temiz hava, güneş, diyet Tedavi girişimleri Kollaps tedavisi (1920-1945) Pnömotoraks Oleotoraks Plombaj Pnömoperituan Frenik sinir ezilmesi Torakoplasti Rezeksion Tedavisi
Kemoterapi Dönemi (1952) 1947 Streptomisin 1948 PAS 1950 İsoniyazid H+S+PAS (18-24 ay) 1954 Pirazinamid 1956 Etambutol Ayaktan tedavi araştırmaları (1960-1970) Kısa süreli tedavi araştırmaları (1970-1986) 1969 Rifampisin Doğrudan Gözetimli Tedavi Stratejisi (DOTS) ÇİD-TB, DOTS-Plus XDR-TB
Antitüberküloz İlaçlar Grup 1 1. Sıra oral antitüberkülozlar Grup 2 Parenteral antitüberkülozlar Grup 3 Fluorokinolonlar Grup 4 Oral bakteriostatik 2. sıra antitüberkülozlar Grup 5 Etkinliği şüpheli antitüberkülozlar İzoniazid(H), Rifampisin(R), Etambtutol(E), Pirazinamid(Z) Streptomisin(S), Kanamisin(Km), Amikasin(Am),Kapreomisin(Cm),Viomisi n(vi) Siprofloksasin(Cfx),Ofloksasin(Ofx),Levo floksasin(lfx),moksifloksasin(mfx)*,gatifl oksasin(gfx)* Etionamid(Eto),Protionamid(Pto),Siklose rin(cs),terizidon(trd),p-aminosalisilik asid(pas),tiasetazon(th) Klofazimin(Cfz),Amoksisilinklavulonat(Amx/Clv),Klaritromisin(Ctr),Li nezolid(lzd) Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis
Tüberküloz ilaçlarının etkileri Direnç Gelişimini Önleyici Etki: Kombine edildikleri ilaçlara karşı direnç gelişiminin önlenmesi H R E S Z Erken Bakterisidal Aktivite: Balgam Yayma ve Kültürlerinin Negatifleşme Hızı H E R S Z Sterilizan Aktivite:B ve C grubu basillerin yok edilmesi R Z H S E
Basil toplulukları Üç Topluluk Modeli A B Bakterisidal etkinlik ve Sterilizan etkinilik C 0 1 2 3 4 5 Tedavi Ayları 6
Tüberküloz Tedavisinin Dönemleri İnisiyal Faz (Başlangıç Dönemi) Erken Bakterisidal Aktivite Direnç Gelişimini Önleyici Etki İdame Fazı Sterilizan Aktivite
Günümüzde tüberküloz tedavisi 2 HRZE/ 2HR Başlangıç fazı: 2 ay İzoniazid, Rifampisin, Etambutol, Pirazinamid Devam fazı: 4 ay İzoniazid, rifampisin Avantajları % 100 etkili Düşük relaps oranları %3-4 Ucuz Ulaşılabilir İntermittan tedaviye uygun Dezavantajları: 6 aylık tedavi süresi Yan etkiler HIV tedavisi ile etkileşim ÇİD-TB da etkisiz
Tanımlar Çok İlaca Direnç: TB basilinin en azından Rifampisin ve İsoniazid e karşı dirençli olması durumudur. XDR TB (Extensively drug resistant TB): H ve R e direnç + Fluorokinolon ve 2.sıra parenteral ilaç direnci (amikasin, kanamisin, kapreomisin) Her iki durum da insan yapımıdır
ABD 1982: New York %6.9 tek bir ilaca direnç, %2.3 iki ilaca direnç 1991: ÇİD-TB %3.5 New York %26 RIF e direnç, %19 ÇİD-TB Tüm ÇİD-TB olgularının %63 ü New York ta 2003 ÇİD-TB Eski olgularda %3.6, Yeni olgularda %0.9 - ABD de doğanlarda %0.6, - Göçmenlerde %1.2
Hot spots! ÇİD-TB prevalansı>%5, insidansı>5/100000
Tedavi Rejiminin Oluşturulmasında Genel Prensipler İlaç anamnezi, Ülkedeki direnç paternleri, sık kullanılan ilaçlar dikkate alınmalı Mümkünse etkin olduğu bilinen en az 4 ilaç rejimde bulunmalı İlaçlar haftada en az 6 gün verilmeli Tedavi süresi konversiyondan sonra en az 18 ay olmalı İlaçlar doğrudan gözetim altında verilmeli Duyarlılık testleri yapılırsa ve güvenilirse tedaviye kılavuzluk etmeli. Duyarlılık testlerinin bir ilacın etkin ya da etkin olmadığını kesin olarak göstermediği akıldan çıkarılmamalı. Rejimler duyarlılık testi ve/veya ilaç anamnezine göre en az 4 aktif ilaç içermeli Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis
ÇİD-TB Tedavi stratejileri Standart tedavi Hakim olan ilaç direnç paternine göre rejim, tüm hastalarda aynı rejim Standart tedavi Kişiye özel tedavi Başlangıçta standart rejim, Duyarlılık testine göre rejim değişikliği Ampirik tedavi Kişiye özel tedavi Hastanın önceden kullandığı ilaçlar göz önüne alınarak ampirik tedavi, duyarlılık testlerine göre rejimde değişiklik Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis WHO/HTM/TB 2006.361
Kliniğimizdeki Yaklaşım Yeni olgular Tedavi Başarısızlığı(+) Eski olgular İlaç anamnezi* Tedavi Başarısızlığı(+) Tedavi Başarısızlığı (-) İlaçlar: Aktif, aktivitesi şüpheli, İnaktif İkinci Sıra İlaçlar HRZES Tedavi başarısızlığı *Duyarlılık testleri ile konfirme ediliyor
ÇİD-TB DA CERRAHİ TEDAVİ Adjuvan tedavidir Operasyon çoğunlukla rezeksiyondur Kaviter hastalığın büyük oranda lokalize olması gereklidir Rezeksiyon için uygun kardiopulmoner fonksiyonlar gereklidir
Denver Deneyimi 1973-1983 171 olgu 7 olguda cerrahi (%4) Tedavi başarısı %49 Kinolon (-) 1984-1998 205 olgu 130 olguda cerrahi (%63) Tedavi başarısı %75 Kinolon (+) Cerrahi yapılanlarda survey uzun, istatistiksel fark yok Chan, et al. Am J Respir Crit Care Med 2004
Denver Deneyimi (205 olgu) Inisiyal olumlu yanıtı etkileyen faktörler Lojistik regresyon Direnç saptanan ilaç sayısı düştükçe yanıt Fluorokinolonun tedavide bulunması Yaş ilerledikçe fluorokinolon kullanımı ile yanıt Cerrahi, yanıtı 4 kat (en önemli faktör) Chan, et al. Am J Respir Crit Care Med 2004
Denver Deneyimi (205 olgu) Cerrahinin yaşam süresine etkisi Cerrahi (+)2/34 Cerrahi (+) 12/57 Sürvi oranı Sü Cerrahi(-)4/32 Sürvi oranı Cerrahi (-) 4/32 Yıl Yaygın olmayan hastalar * İstatistiksel fark yok p=0.2 Yıl p=0.8 Yaygın hastalar Chan, et al. Am J Respir Crit Care Med 2004
Süreyyapaşa deneyimi(256 0lgu) 252 olgu 48 kadın, 204 erkek Ortalama yaş: 37.9±12.5 Hastalık süresi: 75.6±86.4 Önceden kullanılan ilaç sayısı: 5.3±1.7 İlaç direnci: 4.1±1.3 Tedavi rejimi: 5.4±0.7 Fluorokinolon: 215 olgu (%85.3) Cerrahi: 66 olgu (%26.2)
Süreyyapaşa deneyimi (256 olu) n, (%) Tedavi Başarısı (Kür) 193, (76.6) Kötü sonuç 59, (23.4) Tedavi başarısızlığı 16, (6.3) Ölüm 18, (7.1) Terk 25, (9.9)
Süreyyapaşa Sonuçları (1992-2004, 252 olgu) Grup 1 Fluorokinolon +, cerrahi + (n = 54) Grup 2 Fluorokinolon +, cerrahi - (n = 161) Grup 3 Fluorokinolon -, cerrahi + (n = 12) Grup 4 Fluorokinolon -, cerrahi - (n =25) n ( %) Uzun dönem tedavi başarısı (Kür) 49 (90.7) 126 (78.3) 6 (50.0) 12 (48.0) Tedavi başarısızlığı 1 (1.9) 8 (5.0) 1 (8.3) 6 (24.0) Ölüm 1 (1.9) 9 (5.6) 4 (33.3) 4 (16.0) Tedavi terki 3 (5.6) 18 (11.2) 1 (8.3) 3 (12.0)
Süreyyapaşa (1992-2004, 252 olgu) 1,00 Figure 1a Cerrahi -+ (13/186)) 1,00 Figure 1c Fluorokinolon+(10/215) Kümülatif sürvi Cumulative survival,90,80,70,60 Cerrahi -(5/66) Cerrahi + (5/66) Kümülatif sürvi Cumulative survival,90,80,70,60 Fluorokinolon -(8/37),50 0 20 40 60 80 100 120 140,50 0 20 40 60 80 100 120 140 Sürvi ay Cerrahinin yaşam süresine etkisi Surv iv al period (months) Sürvi ay Surv iv al period (months) Fluorokinolonların yaşam süresine etkisi
Tanı, Tedavi Yaklaşımları ve Sonuçlar n Duyarlılık Testi İlaç Öyküsü Kinolon Cerrahi Tedavi Süresi (ay) Kür oranı % Viskum, et al. Danimarka Int J Tuberc Lung Dis 1997 8 BACTEC 1+2. SIRA? + OFX? 13 100 Geerlings, et al. Hollanda Int J Tuberc Lung Dis 2000 Middlebrook 39 7H10 1+2.SIRA + OFX,CP X + (6) 20 95 Telzak, et al. New York, ABD N Eng J Med 1995 16 BACTEC,LJ 1+2. SIRA + OFX,CP X + (3) 18 81 Narita, et al. Florida, ABD,Referans M Chest 2001 39 BACTEC 1.+ BAZI 2. SIRA -? +(5) 18 79
Tanı, Tedavi Yaklaşımları ve Sonuçlar n Duyarlılık Testi İlaç Öyküsü Kinolon Cerrahi Tedavi Süresi (ay) Kür oranı % Tahaoğlu, et al. İstanbul, Türkiye N Eng J Med 2001 15 8 L-J, H,R,ES + + OFX,C PX + (36) >18 75 Chan, et al. Denver, ABD Am J Respir Crit Care Med 2004 205 BACTEC 1+2. SIRA + + + (130) >18 75 Avendano, et al. Toronto, KANADA Can Respir J 2000 32 BACTEC 1+2. SIRA? + OFX,C PX + (6) 24 75 LVX Mitnick, et al. Peru N Eng J Med 2003 75 L-J; 1+2. SIRA, BACTEC; Z + + OFX,C PX + (3) 23 73
Tanı, Tedavi Yaklaşımları ve Sonuçlar n Duyarlılık Testi İlaç Öyküsü Kinolon Cerrahi Tedavi Süresi (ay) Kür oranı % Yew, et al. Hong Kong Chest 2000 75 L-J; 1+2. SIRA - + OFX,LVX? 14.4 69 Park, et al. Güney Kore Int J Tuberc Lung Dis 1998 Leimane, et al. Latvia Lancet 2005 107 L-J 1+2. SIRA + + 14.4 68 OFX,LVX (22) 204 1+2.SIRA + + + >18 66 Goble, et al. Denver, ABD N Eng J Med 1993 167 Middlebrook 7H11 1+2.SIRA + - + (7) >24 49
ÇİDT-TB da prognozu etkileyen faktörler Olgu sayısı. (% HIV+ ) Kötü prognozla ilişkili faktörler Park et al. 173 (52) Ekstrapulmoner tutulum Drobniewski et al. 90 (29) Yaş, immun yetmezlik, bakterinin duyarlı olduğu en az 3 ilaç ile uygun tedavi verilememesi Tahaoğlu et al. 158 İleri yaş, önceden tedavilerde çok sayıda ilaç kullanılmış olması Mitnick et al. 75 (1.5) Düşük hematokrit ve düşük vücut kitle indeksi Leimane et al. 204 (0.5) Önceden tedavi öyküsü, ofloksasin direnci, 3 aydan uzun süre 5 ya da daha az sayıda ilaç kullanmış olmak, tedavinin başlangıcında vücut kitle indeksinin < 18.5 olması Flament- Saillour et al. 51 (16) HIV koinfeksiyonu, 2 den daha az aktif ilaçla tedavi, tanı sırasında ÇİD durumunun bilinmemesi
Cerrahi? Deneyimli cerrah Uygun pre-post operatif bakım Eğitimli yardımcı personel Güvenli transfüzyon olanakları İnfeksiyon kontrolü Yorum: Henüz bilinen endikasyonlara rağmen sınırları net olarak çizilmemiştir. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis WHO/HTM/TB 2006.361