Heparinin yol açt trombositopeni (HIT),

Burhan TURGUT Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Edirne Heparinin yol açt trombositopeni (HIT), heparin tedavisinin immünolojik bir yan etkisidir. Trombositopeniye ra men HIT nin ana klinik etkisi venöz ve/veya arteriyel tromboz riskinde art t r. S k kar la lan heparine ba l non-immün trombositopeni (eskiden tip I HIT ad verilen) HIT den ayr lmal d r. Bu tip trombositopeni heparin verilmesinden sonraki ilk birkaç gün içinde ortaya ç kar, hafiftir, ilerleyici de ildir ve kanama veya tromboza yol açmaz. Heparinin direkt olarak trombosit membran na ba lanmas n n bu durumdan sorumlu mekanizma oldu u ileri sürülmektedir (1,2). Tarihçe lk olarak 1957 de RE. Weisman ve RW Tubin sistemik heparin tedavisi esnas nda geli en 10 arteriel embolism olgusu bildirmi ler müteakiben (3) 1962 de B. Roberts 11 tane daha heparin ili kili arterial embolism olgusu tan mlam t r (4). 1969 da Nateson EA ve ark. taraf ndan ilk kez heparin induced trombositopeni derimini kullan ld (5). Silver, Rhodes ve Dixon 1973 de HIT sendromunun esas özelliklerini ( trombositopeni, tromboz ve immün patogenezi) belirlemi lerdir (6). Patogenez TF4 heparin veya di er sülfatl polisakkaridlere ba lanarak lineer multimoleküler kümeler olu turur. HIT antijeni bu yap içindeki TF4 de bulunmaktad r (7). TF4/heparin kompleksine kar geli en HIT den sorumlu antitf4/heparin antikorlar genellikle IgG (HIT-IgG) yap s ndad r. HIT-IgG nin Fab k sm ile trombosit TF4 e ba lanmas n n ard ndan IgG molekülünün Fc k sm ayn veya yak ndaki trombositlerin Fc IIa reseptörlerine ba lan r ve bu ba lanma sonucu trombosit agregasyonu ve trombosit prokoagulant cevab tetiklenir. Damar içi trombosit aktivasyonu trombosit kaynakl prokuagülant mikropartiküllerin sal n m na neden olur (2,8). HIT antikorlar ayr ca monosit ve endotel hücrelerinin yüzeyindeki monosit ve endotel doku faktörünü aktive eder ve trombin olu umunu daha da h zland r r. Trombositlerin trombin ve di er salg lanan agonistler taraf ndan ek aktivasyonu, trombositlerin yüzeyindeki Fc IIa reseptör say s nda bir art a ve bunun sonucu daha fazla trombosit aktivasyonuna katk da bulunur. Bu birbiri ile ili kili süreçler sonuç olarak hiperkougüb l bir duruma ve bir çok hastada ciddi ve yayg n tromboembolik komplikasyonlara yol açar (2). Ço u hastada antikor kapl trombositler retiküloendotelial sistem taraf ndan temizlenir ve HIT in klinik bulgular n n ortaya ç kmas engellenir. Heparin kesilmesinden sonra HIT antikorlar gittikçe azal r ve ortadan kalkar, 100. günde HIT antikorlar için yap lan testler genellikle negatif veya zay f pozitiftir. Bu hastalar antikor kaybolduktan sonra yeniden heparin ile kar la rsa, bunlar n ço unda HIT olu maz. HIT in yeniden geli imi, HIT antikorlar n n tekrar olu umunu gerektirir ki bu da yeni minimum 5 günlük bir süreyi gerektirir (2,9). Heparinin yap s ile antijenitesi aras ndaki ili ki Heparinin iki ana özelli i TF4 molekülüne antijenite kazand rmas için önemlidir. lki belirli bir zincir uzunlu u (yakla k 1000 Da) di eri sakkarid ünitesi ba na minimal bir sülfatlanma gereklili i; bu bulgular daha dü ük molekül a rl kl heparin preperatlar n n neden daha dü ük HIT riski ta d n aç klamaktad r. Fundaparinux heparinin antitrom- 43

TURGUT B. Heparinin Yol Açtığı Trombositopeni bin ba lanma bölgesi esas al narak olu turulmu bir pentasakkariddir. Çal malarda fundaparinux ile tedavi esnas nda, unfraksiyone heparin (UFH) taraf ndan olu turulanlarla ayn özellikte anti-tf4/heparin antikorlar olu tu u gösterilmi tir (10). Buna kar- n bu antikorlar fundaparinux varl nda genellikle TF4 e ba lanmazlar ve dolay s yla fundaparinux un HIT olu turma potansiyelinin çok dü üktür(10). imdiye kadar fundaparinux un neden oldu u muhtemel 2 HIT olgusu bildirilmi tir (8). HIT antikorlar ile klinik HIT aras ndaki ili ki Sistematik gözlemsel çal malarda HIT-IgG antikoru olu an hastalar n sadece küçük bir k sm nda ( hasta popülasyonuna ba l olarak %5-30 aras nda) klinik HIT olu aca gösterilmi tir (8). Antikor pozitif hastalar n sadece yakla k yar s IgG antikorlar na sahiptir ve yine bunlar n yar s biyolojik aktivite gösterir. Trombosit aktive eden antikora sahip hastalar aras nda bile, HIT riski antikorun trombosit aktivasyonu yapma gücü ile de i ir. Hatta, güçlü trombosit aktive edici antikorlara sahip baz hastalarda bile HIT olu mayabilir ve bu durum trombosit Fc reseptör say s veya trombosit ili kili TF4 düzeyi art gibi hasta ba ml risk faktörlerinin HIT olu umunda rol oynad n gösterir (8). Klinik/Laboratuvar Bulgular ve Tan sal Yakla m HIT, postoperatif hastalarda, 5 gün veya daha fazla UFH verilen hastalar n % 1-3 ünde, dü ük molekül a rl kl heparin (DMAH) verilenlerin %0-0,8 inde geli ir (2). HIT antikorlar UFH alan hastalar n %20, DMAH alanlar n ise %8 kadar nda tespit edilir (11). Antikor olu umu klinik durumlara göre önemli de i kenlikler gösterir, örne in kardiopulmoner bypass hastalar n n %70 inde HIT antikor varl gösterilmi tir (11). Benzer ekilde, Demir ve ark. (12) taraf ndan kardiovasküler cerrahi uygulan hastalarda antijen testi ile %65,2, seratonin sal n m testi (SST) ile %10 oran nda HIT antikor varl bulunmu tur. Trombositopeni Trombositopeni veya trombosit say s nda önemli derecede azalma HIT in primer manifestasyonudur. Heparin tedavisinin ba lanmas n takiben 5-14. günler aras nda trombositopeni ( 150.000/ L den dü ük trombosit say s veya trombosit say s nda %50 den fazla dü ü ) ortaya ç karsa HIT den üphelenilmelidir (2). HIT de trombositopeni, ilaç ili kili immün trombositopenik purpuralardan farkl olarak, orta derecededir (ortanca 60 000/ L)(8). American College of Chest Physicians (ACCP) taraf ndan yay nlanan son rehberde heparin verilen, HIT ac s ndan yüksek (örn, post-operatif hastalar) ve orta riskli hastalarda (profilaktik heparin alan medikal veya jinekolojik hastalar veya dü ük moleküler heparin ile profilaksi alan post-operatif hastalar) trombosit say s takibi önerilmektedir (13). Yine intravenöz heparin uygulamas sonras 30 dakika içinde kardio-respiratuar veya nörolojik semptomlar geli en hastalarda trombosit say s na derhal bak lmal d r (13). Heparin verilmesini takiben beklenmeyen bir tromboz geli ti inde, trombositopeni olmamas HIT tan s n d lamaz (2). Heparin kullan m ndan sonraki 1 ay içinde ( nadiren 3 aya kadar) yeniden heparin ile kar la ma durumunda, serumda halen HIT antikoru olabilece inden, heparin tedavisinin birinci gününde HIT ortaya ç kabilir (7). Bunun ötesinde heparin verilip kesildikten sonraki 3 haftaya kadar olan dönemde HIT geli ti inde geç ba lang çl HIT tan m ndan bahsedilir. Heparinden ba ms z trombositleri aktive eden antikorlar taraf ndan olu turulur (14). Nadiren HIT heparin kullan m olmadan ortaya ç kabilir (spontan HIT) (15). Tromboz HIT de tromboz olu umu öngörülemezdir ve trombosit say s n n dü ü ünden trombosit say s n n düzelme evresine kadar olan süre içinde herhangi bir zamanda hatta heparin tedavisinin kesilmesinden sonra geli ebilir. HIT de venöz tromboembolizm arterial tromboza oranla daha fazla (4:1 oran nda) görülmektedir (8). Derin ven trombozu (s kl kla geni veya bilateral), pulmoner emboli, santral venöz kateter bölgesinde üst ekstremite trombozu ve adrenal venlerin hemorajik enfarkt eklindeki venöz trombozlar bütün trombotik olaylar n yakla- k yar s ndan sorumlu olmas na ra men, HIT ili kili tromboz hemen hemen her vasküler yerle imde geli ebilir. HIT meydana geldi i klinik durum tromboz yerini büyük ölçüde belirler. Venöz trombozlar tipik olarak cerrahiden sonra, arteriel trombozlar ise kardiovasküler giri im uygulanan hastalarda ortaya ç kar. Profilaktik veya terapatik heparin alan hastalarda yeni bir trombozun olu mas veya mevcut trombozun geni lemesi her zaman HIT üphesini do urmal d r (2). Venöz ekstremite gangreni, genellikle warfarine ba l mikrotromboz ile, prokouagülant/antikoagülant dengedeki bir de i im sonucu ortaya ç kan, 44 35. Ulusal Hematoloji Kongresi

TURGUT B. di er bir HIT manifestasyonudur. Bu bozuklukta, HIT ili kili hiperkoagülapati warfarinin neden oldu u protein C eksikli i ile etkile ir (2). Heparin enjeksiyon yerlerinde deri lezyonlar (santral nekrozlu veya nekrozsuz eritem) veya IV bolus heparin enjeksiyonunu takiben geli en akut sistemik reaksiyonlar ve yayg n damar içi p ht la ma da HIT in manifetasyonlar ndan olabilir. Heparin tedavisi esnas nda kar n a r s, hipotansiyon ve ate meydana geldi inde ve beraberinde trombosit say s nda dü ü varsa HIT ili kili akut adrenal yetersizlik akla gelmelidir. HIT in laboratuvar tan s HIT de tan sal test olarak iki tip test kullan lmaktad r; trombosit aktivasyon testleri (örn, seratonin sal n m testi-sst) ve antijen testleri (örn, ELISA testleri). Trombosit aktivasyon testleri, hastan n plazma veya serumunun heparin ile beraber varl nda donor trombositlerinin aktivasyonunu ölçmeye dayan r. SST, HIT antikorlar n n tespitinde alt n standart olarak kabul edilmektedir. Trombositten zengin plazma kullan larak yap lan trombosit agregometrisi aktive edici HIT antikorlar n tespit etmede s kl kla kullan lan yöntemdir (heparine ba l trombosit agregasyon testi). Bununla beraber testin hassasiyet ve özgüllü ünü artt rmak için test artlar n n optimize edilmesine (y kanm trombositler kullan lmas gibi-hipa testi) ihtiyaç duyulmaktad r. Heparine ba l trombosit agregasyon testi yüksek özgüllü e sahip olmas na ra men hassasiyeti dü ük bir testtir. Bu testle ilgili önemli bir özellik farmakolojik konsantrasyonlarda heparin ile (0,1 U/mL) trombosit agregasyonu maksimal iken daha yüksek konsantrasyonlarda (5 U/mL final konsantrasyonunun üstünde) s kl kla negatif sonuçlar elde edilmesidir (8). Antijen testleri (örn, ELISA), hastan n serum veya plazmas n n TF4 ile kaplanm kuyucuklarda heparin veya polivinil sulfonat ile inkübasyonu ile HIT antikorlar n tespit eder. Antijen testlerin dezavantaj klinik olarak önemli antikorlar n yan nda önemsizleri de tespit etmeleridir. Buna kar n antijen testleri yüksek derecede hassast r (%99 a kadar) ve HIT antikorlar için mükemmel negatif prediktif de ere sahiptirler (2). Tek ba na trombosit aktivasyon çal malar veya bir ELISA testi bütün HIT olgular nda klinik karar vermek için yeterli olmayabilir, bu nedenle bu testlerin beraber kullan lmalar önerilmektedir. Her eye kar n HIT tan s n n konulmas nda klinik tablo her zaman dikkate al nmal d r. Her iki test de negatif ise HIT tan s genellikle d lan r ve trombositopeninin di er nedenlerinin ara t r lmas gerekir. Hem aktivasyon hem de antijen testleri pozitif ise HIT tan s çok muhtemeldir. Antijen testi ile aktivasyon testleri aras nda uyumsuz sonuçlar varsa, aktivasyon testi sonucu HIT tan s na karar vermede daha güvenli olarak dü ünülmelidir. Klinik olarak HIT üphesi olan hastalardan HIT antikorlar n n tespiti için kan örnekleri heparin tedavisinin 5-14. günlerinde al nmal d r. HIT antikorlar heparin verilmesinden sonra haftalarca dola mda tespit edilebilmelerine ra men heparin kesildikten sonra kan örnekleri mümkün oldu- unca en k sa sürede al nmal d r çünkü antikor düzeyleri oldukça h zl olarak azalabilir. Warkentin ve Heddle taraf ndan HIT tan s için önerilen ve laboratuar testleri öncesi uygulanan bir skorlama sistemi mevcuttur. 4T diye k salt labilen 4 kriterden olu maktad r (16). Baz çal malarda 4T skorlar ile laboratuar testlerinin beraber kullan m n n HIT tan s koymada faydal oldu u gösterilmi tir. Tedavi HIT üphesi olu tu unda heparin verilmesi derhal durdurulmal d r. Heparinin kesilmesi HIT li hastan n tedavisi için yeterli de ildir. Tromboz ile komplike olsun veya olmas n, alternatif non-heparin, etkisi hemen ba layan bir antikoagülant tedavi hemen ba lan lmal d r. HIT tan s konmu fakat HIT ili kili trombozu olmayan hastalar n %30-50 sinde heparin kesildikten sonraki bir ay içinde, e er alternatif bir antikoagülant tedavi verilmezse, tromboembolik olay geli ir (17). Trombin üretiminin HIT patogenezindeki a ikar rolü nedeni ile direkt trombin inhibitörleri (DT ) nin ve trombin üretimini inhibe eden anti-faktör Xa ajanlar n n HIT tedavisinde kullan m mant kl d r. DT leri serbest ve p ht ya ba l trombini inhibe ederek etki gösterirler. Lepirudin, argatroban ve bivalirudin son zamanlarda FDA taraf ndan onaylanan üç DT dür. DT lerine ek olarak dü ük molekül a rl kl bir heparinoid olan danaparoid HIT tedavisinde yayg n olarak kullan lmaktad r. Argatroban Argatroban, trombinin aktif k sm na reversib l olarak ba lanan L-arginin kaynakl sentetik bir DTI dür. Etkisi h zl ba lar ve yar lanma ömrü yakla k 45 dakikad r ve esas olarak hepatobilier 45

TURGUT B. Heparinin Yol Açtığı Trombositopeni systemden at l r. IV sürekli infüzyon ile verilir ve aptt i bazal de erin 1,5-2 kat nda tutacak ekilde doz ayarlamas yap l r. Lepirudin Lepirudin, hirudin in rekombinant bir formudur, trombini direkt ve spesifik bir ekilde irriversib l olarak inhibe eder. Plazma yar lanma ömrü 60 dakikad r fakat hafif böbrek yetmezli inde bile yar lanma ömrü önemli derecede uzar. Etkisi aptt ile s k bir ekilde takip edilmelidir. Bivalirudin Bivalirudin, iki k sa hirudin fragman ndan olu- an sentetik bir peptittir, k sa yar lanma ömrüne (25 dk) sahiptir ve primer olarak proteolitik parçalanma ile metabolize olur. HIT tedavisinde 0,15 mg/kg/saat olarak ba lanmas ve aptt de erini bazal de erin 1,5-2,5 kat nda tutacak ekilde doz ayarlamas yap lmas önerilmektedir. Danaparoid Danaparoid esas olarak anti-xa aktivitesine ve biraz da anti-iia aktivitesine sahip, üç glikozaminoglikandan (heparin sulfat, dermatan sulfat ve kondroitin sulfat) olu an bir heparinoiddir. Antikoagulant etkisisi, antitrombin varl nda faktör Xa n n inaktivasyonunu katalize ederek gösterir. HIT in tedavisinde kullan lan ilaçlar aras nda danaparoid prospektif randomize kontrollü çal malarda etkinli i ve güvenilirli i teyit edilmi tek ilaçt r (18). Fondaparinux Fondaparinux güçlü indirekt anti-xa inhibitör özellikleri olan bir pentasakkarittir. UFH veya dü ük molekül a rl kl heparinlerdeki (DMAH) deki be eker k sm na sahiptir, fakat HIT antikoru ile çapraz önemli reaktivitesi yoktur. Fundaparinux alan hastalarda HIT geli me riski çok dü üktür. Bu ilac n HIT tedavisinde kullan m, etkinli i ve güvenli ini gösteren daha çok veri sa lanana kadar önerilmemektedir. HIT de warfarin kullan m Bilindi i üzere HIT d tromboz hastalar nda UFH, DMAH veya fondaparinux ba lanmas ndan sonraki 24 saat içinde warfarin tedavisi s kl kla ba lan r, oysa HIT hastalar nda warfarin tedavisi trombosit say s en az 150.000/ L düzeyine ula ana kadar ertelenmelidir. Trombosit say s n n düzelmesi, HIT ili kili trombositlerin tüketildi i akut trombotik sürecin kontrol alt nda oldu unun bir göstergesidir. Warfarin tedavisi gerekliyse (örn, derin ven trombozu nedeniyle uzun süre tedavi almas gerekiyorsa) mutlaka hasta alternatif bir antikoagülant tedavi al yorken (DTI veya danaparoid) ve en az 4-5 gün iki tedavinin beraber al nd bir periyot olmal d r. Yine alternatif antikoaagülant tedavi hedeflenen de erler aras nda iki INR de eri görülene kadar (24 saat arayla) ve trombosit say s normal aral kta stabil bir platoya ula ana kadar kesilmemelidir. DT lar özellikle argatroban INR de erini warfarin etkisi halen tedavi edici düzeye ula madan 2 nin üzerine ç karabilir. DT nün kesilmesi INR yi tedavi edici aral n alt na dü ürüp hastada trombozun tekrarlama veya progresyon riskini artt rabilir. DT veya danaparoid tedavisi kesildikten sonra warfarin tedavisi 3-6 ay kadar devam edilir, klinik gereklilik varsa bu süre daha da uzat labilir. Uzun süre warfarin tedavisini gerektiren tromboz yoksa (izole trombositopenili HIT) alternatif antikoagüulant tedavi trombosit say s normale geldikten sonra kesilebilir (2). Heparin ile yeniden kar la ma HIT antikorlar HIT in ba lang ç ndan yakla k 100 gün sonra genellikle ortadan kalkar, bundan k sa süre sonra bile heparin ile yeniden kar la man n HIT in tekrarlamas na neden olmas muhtemel de ildir. Buna ra men bu gibi hastalarda heparin kullan m ndan kaç n lmas önerilir. E er heparin tedavisi gerekliyse antikor yoklu u hassas bir test ile ortaya konmal ve heparin yaln zca k sa bir süre için kullan lmal d r. Son bir veri heparin yeniden kullan m n n, bir enzim immünassay testi ile HIT antikorlar n n pozitif oldu u fakat y kanm trombositlerin kullan ld aktivasyon çal mas n n negatif oldu u, subakut HIT li hastalarda da mümkün oldu unu ileri sürmektedir. Böylece, UFH tedavisi kardiak veya vasküler cerrahi uygulanacak HIT hikayesi olan hastalar için önerilmektedir. Bunu kar n, e er uzun antikoagulan tedavi gerekliyse bu hastalar n alternatif nonheparin antikoagülant (DT gibi) bir tedavi almalar önerilmektedir. Sonuç HIT, heparinin iyi bilinen ciddi bir yan etkisidir. HIT e neden olmayan yeni antitrombotiklerin laboratuar ve klinik ve çal malarda de erlendirmeleri h zla devam etmektedir. Buna kar n kolay kullan m, k sa yar lanma ömrü, ucuz olu u ve nötralize edilebilmesi nedenleriyle heparin kullan m n n devam edece i öngörülebilir. Heparin kullanan bütün hastalarda HIT ile ili kili olabilecek bulgular n yak ndan takibi ve h zl tan ve tedavi yakla mlar n n olu turulmas gereklidir. 46 35. Ulusal Hematoloji Kongresi

TURGUT B. Kaynaklar 1. Chong BH, Ismail F. Mechanism of heparininduced platelet aggregation. Eur J Haematol 1989; 43:245 251 2. Eduard Shantsila, Gregory Y. H. Lip, and Beng H. Chong. Heparin-Induced Thrombocytopenia: A Contemporary Clinical Approach to Diagnosis and Management. Chest, Jun 2009; 135: 1651-1664. 3. Weismann RE, Tobin RW. Arterial embolism occuring during systemic heparin therapy. Arch Surg. 1958; 76: 219-225 4. Roberts B, Rosato FE, Rosato EF. Heparin: a cause of arterial emboli? Surgery. 1963:55:803-808 5. Natelson EA, Lynch EC; Alfrey CP Jr, Gross JB. Heparin-induced thrombocytopenia. An unexpected response to treatment of consumption coagulopathy. Ann Intern Med. 1969; 71: 1121-1125 6. Rhodes GR, Dixon RH, Silver D. Heparin induced thrombocytopenia with thrombotic and hemorrhagic manifestations. Surg Gynecol Obstet. 1973;136:409-416 7. Greinacher A. Heparin-induced trombocytopenia. J of Throm Haem 2009; 7 (suppl): 9-12 8. John G. Kelton and Theodore E. Warkentin. Heparin-induced thrombocytopenia: a historical perspective. Blood, Oct 2008; 112: 2607-2616. 9. Warkentin TE, Kelton JG. Temporal aspects of heparininduced thrombocytopenia. N Engl J Med 2001; 344:1286 1292 10. Warkentin TE, Cook RJ, Marder VJ, et al. Antiplatelet factor 4/heparin antibodies in orthopedic surgery patients receiving antithrombotic prophylaxis with fondaparinux or enoxaparin. Blood. 2005;106:3791-3796 11. Amiral J, Peynaud-Debayle E, Wolf M, et al. Generation of antibodies to heparin-pf4 complexes without thrombocytopenia in patients treated with unfractionated or low-molecular weight heparin. Am J Hematol 1996; 52:90 95 12. Demir M, Duran E, Yigitbasi O, Vural O, Kurum T, Yuksel M, Turgut B, Walenga JM, Fareed J.Incidence of antiheparin-platelet factor 4 antibodies and heparin-induced thrombocytopenia in Turkish patients undergoing cardiac surgery. Clin Appl Thromb Hemost. 13(3):279-84 (2007). 13. Warkentin TE, Greinacher A, Koster A, et al. Treatment and prevention of heparininduced thrombocytopenia: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133(suppl):340S 380S 14. Warkentin TE, Kelton JG. Delayed-onset heparininduced thrombocytopenia and thrombosis. Ann Intern Med 2001; 135:502 506 15. Warkentin TE, Makris M, jay RM, Kelton JG. A spontaneous prothrombotic disorder resembling heparin-induced thrombocytopenia. Am J Med 2008; 121: 632-6 16. Warkentin TE, Heddle NM. Laboratory diagnosis of immune heparin-induced thrombocytopenia. Curr Hematol Rep 2003; 2:148 157 17. Lubenow N, Eichler P, Lietz T, et al. Lepirudin for prophylaxis of thrombosis in patients with acute isolated heparin-induced thrombocytopenia: an analysis of 3 prospective studies. Blood 2004; 104:3072 3077 18. Chong BH, Gallus AS, Cade JF, et al. Prospective randomized open-label comparison of danaparoid with dextran 70 in the treatment of heparininduced thrombocytopaenia with thrombosis: a clinical outcome study. Thromb Haemost 2001; 86:1170 1175 47