ACG Klinik Kılavuzu: Akalazyanın Tanı vetedavisi Dr. Michael F. Vaezi PhD, MSc, FACG 1, Dr. John E. Pandolfino, MSCI 2 ve Dr. Marcelo F. Vela, MSCR 3 Akalazya, alt özofagus sfinkterinin yetersiz gevşemesi ve özofagus peristaltizmin kaybıyla kendini gösteren özofagusun primer bir motor hastalığıdır. Bu durum, hastaların katı yiyecekleri yutarken oluşan disfaji, regürjitasyon ve kilo kaybıyla birlikte ya da tek başına zaman zaman göğüs ağrısından şikayet etmesine yol açar. Semptomları olan bir hastada, endoskopi sırasında sekresyon birikimi ve gastroözofageal bileşkede spazm bulgusu ya da baryum yutulurken kuş gagası görünümüyle birlikte özofagusta dilatasyon saptanması doğru teşhisin konulmasını ve tedavisi stratejilerinin belirlenmesini sağlar. Bu ACG kılavuzunda yazarlar, akalazya hastalarında, ilgili yayınlanmış verilerin değerlendirilmesi ve uygun bulguların kapsamlı bir analiziyle kanıta dayalı bir yaklaşım sergiliyorlar. Am J Gastroenterol yayın öncesi online yayın, 23 Temmuz 2013; doi: 10.1038 / AJG.2013.196 Bu ACG kılavuzunun geliştirilmesinde, akalazya hastalarında tanım, teşhis ve güncel tedavi seçeneklerini içeren temel özellikler, yazarların ve ACG uygulama parametreleri komitesinin teknik analizleri yardımıyla değerlendirilmiştir. Öneriler, uygun olguların kapsamlı değerlendirilmesi ve literatürdeki konuyla ilgili yayımlanmış verilerin ve kalitesinin incelenmesine dayanmaktadır. Dokümanın hazırlanmasında, PubMed üzerinden, "klinik araştırma" ve "inceleme" anahtar sözcükleriyle sınırlandırılmış "akalazya" ve 1970-2012 yılları arasındaki İngilizce yayınları kapsayan bir MEDLINE taraması yapılmıştır. Elde edilen sonuçlar, mevcut en iyi kanıt ve olgulara ya da kaliteli olgu eksikliğinde uzman yorumlarına dayandırılmıştır. GRADE *değerlendirme önerilerinin, gelişme ve ölçümlerin derecelendirilmesi (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation)+ sistemi kanıtların niteliğini ve önerilerin gücünü derecelendirmekte kullanılmıştır (Tablo 1) (1). Kanıtların niteliği "yüksek"ten (daha ileri araştırmaların kanıtları takdirimizi değiştirmesi çok düşük bir olasılıktır), "orta derece" (daha ileri araştırmaların kanıtları takdirimiz üzerinde önemli bir etkisi olabilir ve takdiri değiştirebilir) ve "düşük" (daha ileri araştırmaların kanıtları takdirimiz üzerinde etkisi olması ve takdirimizi değiştirmesi oldukça mümkündür) ve "çok düşük"e (herhangi bir kanıt takdiri çok belirsizdir) kadar uzanmaktadır. Öneri gücü, eğer bir girişiminin istenen etkileri belirgin olarak istenmeyen etkilerinden daha ağırlıklıysa güçlü olarak, eğer her ikisinin dengesi açısından belirsizlik varsa, zayıf olarak derecelendirilir (Tablo 1).
AKALAZYA: TANIM VE EPİDEMİYOLOJİ Öneri 1. Katı ve sıvı gıdaları yutarken disfajisi olan ve uygun bir proton pompası inhibitörüne (PPİ) yanıt vermeyen regürjitasyonu olanlarda akalazya düşünülmelidir (güçlü öneri, düşük nitelikli kanıt). Akalazya, özofagusun primer bir motor bozukluğudur ve etiyolojisi bilinmemektedir. Manometreyle ölçülen alt özofagus sfinkterinin (AÖS) yetersiz gevşemesi ve özofageal peristaltizmin yokluğu ile karakterizedir. Radyolojik incelemede, aperistaltizm, minimal AÖS açılmasıyla birlikte özofageal dilatasyon, "kuş gagası" görünümü, yetersiz baryum boşalması saptanır. Endoskopik incelemede, tükürük birikmesiyle birlikte, mukozal striktür ve tümör yokluğunda özofagus dilatasyonu, sıvı ve sindirilmemiş besin partikülleri görülür. Akalazya, nadir olmakla birlikte tipik bir özofageal motilite bozukluğudur ve bilindiği üzere disfajinin klasik tarifinde manometrik kriterlerle tanımlanır (2-6). Tedavisi olmayan bu hastalık, AÖS'de gevşemenin kısmi olarak ya da tamamen kaybolmuş olması ve özofagus boyunca aperistaltizm ile kendini gösterir. Bu motilite bozukluğunun semptomatik sonucu, katı ve sıvı gıdaların yutulması sırasında görülen klasik disfaji ile tükürük ve tam olarak sindirilmemiş gıdanın regürjitasyonudur (2). Disfaji tablosunda yemek sırasında substernal göğüs ağrısı, kilo kaybı ve hatta mide yanması eşlik eden semptomlar olabilir ve akalazyanın yanlışlıkla gastroözofageal reflü hastalığı (GÖRH) ile karıştırılmasına yol açabilir (7,8). Katı ve sıvı gıdalara bağlı disfaji ve yeterlippi tedavisine yanıt vermeyen regürjitasyonu olanlarda akalazyadan kuşkulanılmalıdır. Bu açıdan, yeterli PPİ uygulamasının standart bir tanımı yoksa da, güncel GÖRH kılavuzları, refrakter semptomları olan hastalarda tanısal tetkiklerden önce, PPİ tedavisinin hasta uyumu, farklı bir PPİ denenmesi ve son olarak günde 2x pozolojinin denenmesini önermektedir (9). Tükürük birikimi, daralma ya da kitleye bağlı mekanik tıkanıklık olmadan özofagusta sıvı ve besin bulunması gibi endoskopik bulguların varlığında akalazya düşünülmelidir. Öte yandan, bazı farklı tablolar klinik ve manometrik olarak akalazyayı taklit edebilir. Bunlar arasında, gastrik kardiyada ya da miyenterik pleksusa infiltre olmuş tümörlerle ilişkili psödo-akalazya (gastroözofageal bileşke adenokarsinomu, pankreas, meme, akciğer ya da hepatosellüler kanserler) ya da sıkı fundoplikasyon ya da laparoskopik ayarlanabilir gastrik bant gibi ekstrensek süreçlere bağlı sekonder akalazyalar sayılabilir (10,11). Bu vakalarda, hastanın öyküsünde belirgin akut kilo kaybı olması ilk grubu ve bir cerrahi girişim olması ikinci grubu düşündürmelidir. Chagas hastalığı olarak da bilinen Trypanosoma cruzi enfeksiyonu da akalazyaya yol açabilir. (12) Bu hastalığı olanlarda, sıklıkla diffüz enterik miyenterik tahribatla birlikte megakolon, kalp hastalığı ve nörolojik bozukluklar görülür. Akalazyanın insidansı 1/100.000'dir ve erkek ve kadınlarda eşit oranlarda görülür. Prevalansı 10/100.000'dir (2,3). Irklara göre farklı bir dağılım göstermez. En sık 30-60 yaşları arasında görülür.etiyolojisinde oto-immün, viral immün ve nörodejeneratif faktörlerden kuşkulanılmaktadır (2, 3). Hastalık patolojik olarak, özofagus gövdesinin ve AÖS'ün miyenterik pleksusundaki ganglion hücrelerin dejenerasyonu ile sonuçlanır. Dejeneratif sürecin nedenleri bilinmemekle birlikte, enflamatuvar sürecin nihai sonucu azot oksit ve vazoaktif intestinal peptit gibi inhibitör nörotransmitterlerin kaybı ve sonuç olarak eksitatör ve inhibitör nöronların dengesizliğidir. Bu durum,dengelenmemiş kolinerjik aktiviteye yol açtığından, AÖS'ün yeteri kadar gevşememesi ve özofagus boyunca latens gradyanın kaybına bağlı aperistaltizm ile sonuçlanır.
AKALAZYA TANISI Öneriler 1. Endoskopi ya da özofagografide mekanik tıkanıklık olmayan ve akalazyadan kuşkulanılan bütün hastalar, akalazya tanısının doğrulanması amacıyla özofageal motilite testine alınmalıdır (güçlü öneri, düşük nitelikle kanıt). 2. Akalazya tanısı, özofagus dilatasyonu, "kuş gagası" görünümüyle birlikte daralmış özofagogastrik bileşke, aperistaltizm gibi özofagram bulguları ve gecikmiş baryum boşalması gibi bulgularla desteklenir (güçlü öneri, orta nitelikli kanıt). 3. Motilite testi kesin bir sonuç vermediğinde, özofagus boşalımını ve özofagogastrik bileşkenin morfolojisini değerlendirebilmek için baryum özofagramı önerilmektedir (güçlü öneri, düşük nitelikle kanıt). 4. Akalazya hastalarının tümünde, psödoakalazyanın ayırıcı tanısı için gastroözofageal bileşkenin ve gastrik kardiyanın endoskopik değerlendirilmesi önerilmektedir (güçlü öneri, orta nitelikli kanıt). Özofageal manometri Tanım olarak, akalazya tanısında özofageal motor fonksiyonların değerlendirilmesi kritiktir. Baryum özofagram ve özofagogastroduodenoskopi (ÖGD), akalazya tanı ve tedavisinde manometriyi destekleyici testlerdir. Ancak,ne ÖGD ne de özofagram, kesin akalazya tanısı konulmasına yetecek kadar duyarlıdır. ÖGD, sadece hastaların üçte birinde akalazya tanısı açısından destekleyici iken, özofagram hastaların üçte birinde tanı konulmasını sağlamaz (13). Dolayısıyla, ÖGD ve özofagramda "normal" bulgular olduğunda, akalazya kuşkusu sürüyorsa, özofageal motilite testleri yapılmalıdır. Ancak, klasik endoskopik ve/veya özofagram bulguları olan hastalarda, özofageal motilite tanıyı doğrulamak açısından destekleyici olarak kabul edilmelidir. Mekanik tıkanıklık olmadan manometrik olarak aperistaltizm ve yetersiz AÖS relaksasyonu, akalazya tanısını uygun durumlarda pekiştirir (14) (Tablo 2 ve Şekil 1). Artmış bazal AÖS basıncı, yükselmiş temel özofageal gövde basıncı ve eşzamanlı yayılmayan kontraksiyonlar gibi diğer bulgular, akalazyayı destekleyebilirse de tanı için gerekli değildir (6). Farklı düzeylerde yetersiz AÖS relaksasyonu ve aperistaltizm gösteren akalazya varyantları gibi tam AÖS relaksasyonu nadir olmakla birlikte, tanımlanmış durumdadır (15-18). Aperistaltizm, özofagus gövdesinde yayılan kontraktil etkinliğin olmaması olarak tanımlanır ve kendini, hareketsiz özofagus gövdesi, izobarik pan-özofageal basınçlama ve eşzamanlı kasılmalar gibi farklı basınç özellikleriyle gösterebilir. Bazı uzmanlar, yayılan kasılmalar gösteren akalazya varyantları tarif etmişlerdir. Bu varyantlar, erken akalazya ya da daha sık olarak özofagogastrik bileşkede (ÖGB) subklinik bir mekanik tıkanıklık ile kendini gösterir (18,20). Bu heterojen klinik, tanı ve tedaviyi etkileyebileceğinden, motor özelliklerinin tanımlanmasıyla ilgili gerekliliği destekler. Klinikte, katı-hal teknolojisini kullanan, 3-5 cm arasında boylarda basınç duyarlı konvansiyonel kateter ya da su-perfüzyonlu ekstrüzyon kateterlerinden yüksek rezolüsyonlu manometreye (YRM) uzanan manometrik teknikler ve donanımlar bulunmaktadır. YRM, su perfüzyonlu ekstrüzyon ya da çeşitli katı-hal teknolojilerini kullanan 1 cm aralıklarla yerleştirilmiş basınç sensörleri içerir. Mevcut herhangi bir manometre ile de AÖS relaksasyonu değerlendirilebilir. Ancak, basınç ölçümü sırasında, yutkunmaya bağlı longitüdinal kas kısalmalarına sekonder AÖS hareketlerine dikkat edilmesi
gereklidir. Sonuç olarak, yutkunma sırasındaki AÖS relaksasyon basıncının ölçümü için ÖGB'nin altına ve üstüne uzanan bir bölge seçilmelidir ve ÖGB boyunca yerleştirilen su-perfüzyonlu Dent sleeve (21) ya da yüksek rezolüsyonlu sensörlerden türetilmiş bir elektronik sleeve (22) ile uygulama yapılmalıdır. AÖS fonksiyonlarının, bazal ekspirasyon sonu AÖS basıncı, en düşük AÖS relaksasyon basıncı ve relaksasyon yüzdesi gibi standart ölçümleri, bu araçlarla hassas bir biçimde yapılabilmektedir. Veriler, YRM kullanımının, konvansiyonel manometre tekniklerine göre akalazya tanısındaki duyarlılığı arttırdığın göstermektedir (23). Ancak, bu verilerin daha ileri araştırmalarla doğrulanması gereklidir. Konvansiyonel manometrik teknikler ve 3-5cm aralıklarla yapılan izleme analizleri, özofageal düz kasındaki basınç profilini göstermek için kullanılabilir. Ancak, YRM'in yeni aralık-zaman analiz paradigmaları, akalazyada sadece tanıda değil, aynı zamanda tedaviye yanıtı öngörmek açısından da yararlı olabilir. YRM'de basınç sensörlerini birleştiren enterpolasyon tekniklerini kullanarak, Clouse ve Staiano (24, 25) basınç sinyalini, özofagus boyunca özofageal basınç topografisi formunda kesintisiz bir dinamik uzay- zaman sürekliliği içinde resmeden bir analiz paradigması yaratmışlardır. Bu analiz tekniği, anatomiyi basınç mekanikleriyle birleştirmiş ve önemli noktaları ve ayırt edici basınç özelliklerini daha kesin bir biçimde gösterilmesini sağlamıştır. Özofageal basınç topografisi, akalazyanın 3 farklı subtipinin ya da varyantının (19) ayrılmasını ve tedavi sonuçlarına olası etkisinin anlaşılmasını sağlamıştır (Tablo 2). Bugüne kadar üç farklı retrospektif kohort çalışmasıyla, tip 2 subtipinin en iyi prognoza sahip olduğu, tip 1 in prognozun daha kötü olduğu ve tip III'ün tedavisinin güç olduğu gösterilmiştir (19,26,27). Her ne kadar bu subtipler konvansiyonel izlemelerin (tracing) dikkatli bir analiziyle de tanımlanabilirse de, YRM ile daha kolay ve daha tekrarlanabilir bir biçimde yapılabilir. Bu üç subtipin klinik önemini saptayabilmek için uzun süreli çalışmalar gereklidir. Kontrast araştırmaları Akalazya tanısı, özofagus dilatasyonu, "kuş gagası" görünümüyle birlikte daralmış ÖGB, aperistaltizm ve geç baryum boşalmasını içeren özofagram bulguları ile desteklenir.özofageal manometrik ölçümlerin belirsiz kaldığı durumlarda yararlı olabilir. Akalazya tanısını desteklemenin yanında, özofagram, tedavi üzerinde etkili olan akalazyaya bağlı erken ve geç dönem değişiklikleri (kıvrılma, angülasyon, megaözofagus) değerlendirmekte de yararlıdır. Radyolojik değerlendirmenin ek bir rolü de, tedavi sonrası özofageal boşalmanın objektif olarak değerlendirilmesine olanak vermesidir. Birçok akalazya hastasında, semptomlardaki hafifleme her zaman özofageal boşalma ile paralel değildir. Bu durum, başlarda büyük miktarda baryumun bolus olarak dik pozisyonda yutulmasından sonraki 1. ve 5. dakikalarda baryum kolon yüksekliğini ölçerek gösterilmişti. Bu yöntem "zamanlı baryum özofagramı" (ZBÖ) olarak bilinmektedir. (28) Daha sonraki veriler ("hasta takibi" bölümünde tartışılmıştır), (29-31) ZBÖ'nün, başta semptomların hafiflemesine rağmen hangi hastalarda tedavinin başarısız olacağının tanımlanmasına yardımcı olduğu için, tedavi sonrasında akalazya hastalarının objektif olarak değerlendirilmesi açısından yararlı olduğunu göstermiştir. Endoskopi Akalazyanın değerlendirilmesinde ÖGD'nin primer rolü, klinik ve manometrik olarak akalazyayı taklit edebilen mekanik bir tıkanıklığın ya da psödo-akalazyanın ayırıcı tanısına yöneliktir (10,32,33). Akalazyadaki manometrik özelliklere benzer olarak, mekanik tıkanıklık, ÖGB relaksasyonunda azalma ve anormal özofageal gövde fonksiyonuyla (aperistaltizm ya da spastik
kasılmalar) sonuçlanabilir (20). Katı ve sıvı gıda alımında görülen ve ileri yaş ve kilo kaybı ile ilişkili olan disfajinin klinik tablosu ve semptomların kısa süreli olması infiltrasyon gösteren bir kanserin klinik göstergesi olabilirse de, duyarlı ve spesifik değildirler (34). Bu nedenle, akalazya ile uyumlu motor özellikler ve özofagramı olan hastalar endoskopik değerlendirmeye alınmalı ve retrofleks görüntüde infiltre bir kanseri ekarte etmek için ÖGB ve gastrik kardiya dikkatle incelenmelidir. Endoskopik değerlendirme, yanlışlıkla GÖRH tanısı alan akalazya hastalarında başlangıçta kuşkuyu gidermek için de yararlı olabilir. Bu grupta, endoskopide, besin ve sekresyon birikimiyle birlikte dilate özofagus ve daralmış gastroözofageal bileşke bulguları, doğru tanı açısından yardımcıdır. Akalazyadaki endoskopik bulgular, görünüşte normal olan bir incelemeden besin ve sekresyon birikimiyle birlikte kıvrıntılı bir dilatasyon gösteren sigmoid özofagusa kadar uzanır. Öte yandan, endoskopi, non-dilate özofagusu olanlarda duyarlı olmayabilir ve klinik olarak akalazyadan kuşkulanıldığında özofageal motilite testi endikedir. Akalazyada endoskopik mukoza normal olabilir ancak, dilatasyon olduğunda, enflamatuvar değişiklikler ya da staza sekonder ülserasyonlar, ilaç kaynaklı özofajitler ya da kandida enfeksiyonuna rastlamak nadir bir durum değildir. Disfajili hastalarda, eozinofilik özofajiti ekarte etmek için endoskopi sırasında özofageal biyopsiler genellikle önerilmekle birlikte, endoskopi bulguları akalazya ile uyumluysa biyopsi çoğunlukla gerekli değildir. Ancak, olası staza bağlı enflamasyonla ilişkili sekonder enflamatuvar süreç ya da ganglion hücrelerinin kaybına yol açan primer enflamatuvar süreçlere sekonder olarak gelişmiş akalazyası olan hastalarda eozinofil artışı görülmesi sık karşılaşılan bir durumdur (35,36). Eozinofilik özofajit ayırıcı tanısı, son zamanlarda yayınlanmış bir vaka takdimindeki, kortikosteroidlere yanıt veren yoğun eozinofilik infiltrasyonu olan akalazyalı hastada olduğu gibi, zor olabilir (37).Ancak, katı ve sıvı gıdaların yutulması sırasında görülen disfajinin klinik tablosu ve akalazyadaki manometrik bulgular, her iki hastalığın ayırıcı tanısında yardımcıdır. Akalazyada, ÖGB'deki endoskopik bulgular, normal görünümden retrofleks görüntülemede rozet görünümü veren müsküler halkada kalınlaşmaya kadar farklılık gösterebilir. ÖGB'den midenin entübasyonunda hafif bir direnç görülebilirse de, yüksek bir direnç saptandığında psödo-akalazya düşünülmeli ve daha gelişmiş görüntüleme yöntemleriyle değerlendirme yapılmalıdır. Endoskopik ultrasonografi bu vakalarda yararlı olabildiği gibi, manometriyle ilişkili olarak yayılan kontraktil aktivitesi olan varyantların varlığında da tanı açısından değerlidir (38). Bu teknikle, infiltre tümörlerin ayırıcı tanısı yapılabilir ve akalazyayı destekleme açısından, AÖS ve özofageal düz kaslar boyunca sirküler kas tabakasında kalınlaşmayı gösterebilir (39). Endoskopik ultrasonografi, güçlü malignite kuşkusu olan hastalarda mutlaka yapılmalıdır. Bu gruba, yakın özgeçmişinde kilo kaybıyla birlikte disfaji öyküsü olan yaşlı hastalar ya da atipik endoskopik bulguları olanlar da (skopik geçişte karşılaşılan beklenmedik derecede yükselmiş direnç ya da mukozal değişiklikler) girebilir. Özet olarak, akalazya tanısında, özofageal motilite testleri, ÖGD ve baryumlu özofagram tamamlayıcı role sahiptirler. ÖGD psödo-akalazyayı ekarte etmek için gerekli yse de, özofagus motilite testleri ve baryum özofagram doğrulama açısından önemli olabilir. Klasik motilite bulguları olan hastalarda, baryumlu özofagram gereksiz olabilir. Benzer şekilde, klasik baryumlu özofagram bulguları olan hastalarda, özofageal motilite testleri sadece akalazya kuşkusunu doğrulamaya hizmet eder. Belirsiz motilite bulguları olanlarda, baryum retansiyonunu değerlendirme ve tanıyı doğrulama açısından baryumlu özofagram gereklidir.
AKALAZYA TEDAVİSİNDE HASTAYA ÖZEL YAKLAŞIM Öneriler 1. Diğer açılardan sağlıklı ve ameliyat olmayı kabul eden hastalarda, akalazyanın başlangıç tedavisi olarak ya kademeli pnömatik dilatasyon (PD) ya da kısmi fundoplikasyonla birlikte laparoskopik cerrahi miyotomi önerilir (güçlü öneri, orta nitelikli kanıt). 2. PD ve cerrahi miyotomi, serisi yüksek büyük merkezlerde yapılmalıdır (güçlü öneri, düşük nitelikli kanıt). 3. İlk tedavinin seçimi sırasında hastanın yaşı, cinsiyeti, tercihleri ve cerrahi kliniğinin deneyim düzeyi dikkate alınmalıdır (zayıf öneri, düşük nitelikli kanıt). 4. Botulinum toksini tedavisi, PD ya da cerrahi miyotomiye uygun olmayan hastalarda önerilir (güçlü öneri, orta nitelikli kanıt) 5. Akalazyada ilaç tedavisi, PD ya da cerrahi miyotomiyi tercih etmeyen ya da bu tedavilere uygun olmayan, ayrıca botulinum toksini tedavisine yanıt vermeyen hastalarda önerilir (güçlü öneri, düşük nitelikli kanıt). Akalazya tedavisi olmayan kronik bir hastalıktır. Mevcut tedavi seçenekleri, AÖS'deki hipertonisiteyi farmakolojik, endoskopik ya da cerrahi yöntemlerle düşürmeyi hedefler. Hiçbir girişim, özofageal peristaltizm üzerinde anlamlı bir etkiye sahip değildir ve bütün tedavilere rağmen AÖS hipertonisitesi zamanla geri döner ve terapötik girişimlerin tekrarlanmasını gerektirir. Akalazya tedavisinde amaç, hastanın semptomlarını hafifletmek, özofageal boşalmayı iyileştirmek ve özofagusun daha fazla dilate olmasını engellemektir. Bu hedeflere ulaşmak için, mevcut tedavi seçenekleri hastaya uygun bir biçimde uygulanmalıdır. Farmakolojik tedavi Oral farmakolojik tedaviler, akalazya tedavi seçenekleri arasında en düşük etkili olanlardır (40). Kalsiyum kanal blokerleri ve uzun etkili nitratlar, akalazya tedavisinde en sık kullanılan ilaçlardır. Bu ilaçlar, düz kasları gevşeterek ve özofageal boşalmayı uyararak AÖS basıncını geçici olarak azaltırlar. Akalazya hastalarında, bir fosfodiesteraz-5 inhibitörü olan sildenafilin AÖS tonusunu ve rezidüel basıncı düşürdüğü gösterilmiştir (41). Daha seyrek kullanılan ilaçlar arasında, antikolinerjikler (atropin, disiklomin, simetropium bromür), β-adrenerjik agonistler (terbütalin) ve teofilin sayılabilir. Genel olarak, kalsiyum kanal blokerleri, AÖS basıncını % 13-49 oranında düşürür ve hastaların semptomlarını % 0-75 oranında hafifletir. En sık kullanılan kalsiyum kanal blokeri nifedipindir. Nifedipinin etkisi, alındıktan 20-45 dakika içinde en yüksek değerine ulaşır ve 30-120 dakika kadar sürer. Bu nedenle, en iyi etkinin sağlanması için yemeklerden 30-45 dakika önce sublingual olarak 10-30mg dozunda alınması gerekir. Sublingual izosorbid dinitrat, AÖS basıncını % 30-65 oranında düşürerek, % 53-87 oranında semptomatik iyileşme sağlar. AÖS basıncını en fazla düşürdüğü düzeye sublingual nifedipinden daha kısa sürede ulaşırsa da (3-27 dakika), etkisi de daha kısa sürer (30-90 dakika). Bu nedenle, sublingual izosorbid dinitrat (5mg) sıklıkla yemeklerden sadece 10-15 dakika önce alınır. Sublingual nifedipinin sublingual izosorbid dinitrat ile karşılaştırıldığı tek çalışmada, AÖS basıncını düşürmek açısından istatistiksel anlamı olmayan bir fark saptanmıştır (sırasıyla %65 ve %49) (42). Farmakolojik ajanlarla elde edilen klinik yanıt kısa sürelidir ve baş ağrısı, hipotansiyon ve ayaklarda ödem gibi sık görülen yan etkiler nedeniyle kullanımları kısıtlıdır. Ayrıca, semptomları tam
olarak ortadan kaldırmazlar. Bu nedenlerden dolayı, söz konusu ilaçlar, daha etkili tedavileri (PD ya da cerrahi miyotomi) kabul etmeyen ya da bu tedaviler açısından uygun olmayan ve botulinum toksini tedavisine yanıt vermeyen hastalarda denenmelidir. Endoskopi ile farmakolojik tedavi. Botulinum toksini (Botox), sinir uçlarında asetilkolin salımının güçlü bir presinaptik inhibitörüdür ve akalazyada etkili olduğu gösterilmiştir (43). Toksin, hedef kasla temasta olan nöronal plazma membranıyla asetilkolin içeren presinaptik veziküllerin birleştirilmesine katılan SNAP-25 adlı proteini parçalar. Bu etki, sırasıyla, asetilkolinin sinaptik aralığa ekzositozunu inhibe eder ve akalazyada inhibitör etkisi olmayan AÖS'ün kolinerjik uyarılmasını bloke ederek kısa süreli bir müsküler paraliziye neden olur. Bu etki sfinkterin nörojenik komponentini kesintiye uğratır. Ancak, bazal AÖS tonusunu sağlayan miyojenik uyarı üzerinde herhangi bir etkisi yoktur. Bu nedenle, tedavinin etkisi kısıtlıdır ve genellikle bu yöntemle bazal AÖS basıncında yaklaşık %50 civarında bir azalma sağlanır (44). Basınçtaki bu azalma, özofageal basıncın kısmen paralize olmuş AÖS'ü geçmeye yetecek düzeye çıkması durumunda, yeterli düzeyde özofageal boşalımı sağlayabilir. Botulinum toksini tedavisinin ana avantajları, elektif endoskopiden daha karmaşık olmayan, uygulaması kolay bir yaklaşım olması ve ciddi komplikasyon riskinin düşük olmasıdır. Standart yöntem, 100 Ünite toksinin bir rijit iğne ile skuamokolumnar bileşkenin üst kısmında en az 4 kadrana uygulanması şeklindedir. Toksin genellikle koruyucu madde içermeyen salin ile seyreltilir ve 0.5 1 ml'lik hacimler halinde enjekte edilir. 100 Üniteden daha yüksek dozlar belirgin bir etki artışı sağlamaz (45) ve 12 aylık başarı oranı %35-41 arasındadır. Her ne kadar ilk yanıt oranı (1 aylık) yüksekse de (>%75), terapötik etki giderek azalır ve enjeksiyonların hastaların büyük bir bölümünde tekrarlanması gerekir. Hastaların yaklaşık % 50'sinde nüks görülür ve enjeksiyonların 6-24 aylık aralıklarla tekrarlanması gerekir (45-48). Etkinin uzun sürmesiyle ilişkili özellikler ileri yaş, ağır olarak tanımlanmış bir manometrik tablodur (49). Ancak, bu durum daha çok, YRM'deki pan-özofageal basınçlama ile ilişkili tip II paternine benzer (19). Ciddi yan etkiler nadiren görülür ve tedaviye özgü temel konular %16-25 oranında görülen göğüs ağrısı ve mediastinit ve yumurta proteinine bağlı alerjik reaksiyonlar gibi nadir komplikasyonlarla ilişkilidir. Ek olarak, tekrarlanan tedaviler enflamatuvar bir reaksiyona yol açabilir ve nispeten yüksek cerrahi komplikasyonlarla ilişkili mukozalmüsküler planı belirsizleştirebilir (50-52). Ayrıca, AÖS içine botulinum toksini enjeksiyonunun daha sonra uygulanan cerrahi miyotomiyi zorlaştırdığını gösteren bulgular vardır (52). Bu sınırlamalar göz önüne alındığında, botulinum toksini kullanımı, hastayla ilgili riskler nedeniyle PD ve cerrahi miyotominin düşünülmediği spesifik durumlarla kısıtlıdır. Diğer bir seçenek olarak, botulinum toksini, miyotomi bölgesinin ya da AÖS'ün üstünde rezidüel spastik kasılmaları olan hastalarda, ek tedavi olarak uygulanabilir. Ancak bu şekilde kullanımıyla ilgili yeterli veri yoktur. Pnömatik dilatasyon PD, cerrahi girişimler dışında, akalazya tedavisinde en etkili yöntemdir (2). Buji veya standart balon dilatasyonu, bu grup hastalarda gerekli olan semptomatik iyileşmesi sağlayan muscularis propria'nın parçalanmasında etkili değildir. PD yapılmaya aday bütün hastalar, onarım gerektiren özofageal perforasyon olasılığı nedeniyle, cerrahi girişim için de uygun hastalar olmalıdır. PD yönteminde, intraluminal dilatasyonu sağlamak ve AÖS'ün sirküler kas liflerini bölmek için hava basıncından yararlanılır. Günümüzde, akalazya tedavisinde balon dilatatör olarak en sık radyo-opak
olmayan, kademeli büyüklükte polietilen balonlar (Rigiflex dilatatörler) kullanılmaktadır. Uygulama sedasyon ve klasik olarak floroskopi altında yapılırsa da, veriler direkt endoskopik kılavuzlu balon konumlandırmanın da kullanılabileceğini göstermektedir (53, 54). Tek kullanımlık dilatatör balonlar üç farklı çaptadır (3.0, 3.5 ve 4.0 cm). Endoskopi ile uygulanan (through-the-scope) balonlarla karşılaştırıldığında, bunların en fazla 2.0 cm çapında olması,neden klinik olarak etkisiz olduklarını ve AÖS'de lifleri bölmeyi başaramadıklarını açıklar. PD uygulamasında en önemli unsurlar, uygulayıcının deneyimi ve perforasyon olduğu takdirde cerrahi alt yapının hazır olmasıdır. Rigiflex balonun AÖS hizasında doğru şekilde konumlandırılması etkinlik açısından önemlidir. Klinik etkinlik açısından, balon distansiyonu süresinden çok, endoskopik olarak en büyük çapa kadar balon distansiyonunun sağlanması ya da floroskopi sırasında balonun orta kısmının obliterasyonu daha önemlidir. Genellikle, 15-60 saniye süreyle 8-15 psi arası bir hava basıncı gereklidir. Dilatasyon sonrası, özofageal perforasyondan kaçınmak için bütün hastalara gastrograffin çalışmasıyla radyografik test ve arkasından baryum özofagramı yapılmalıdır (56). PD, hastanın yatırılmasına gerek olmadan ayaktan uygulanan bir işlemdir ve hastalar dilatasyon sonrası taburcu edilebilir. Hastalar, işlem sonrası kusmaya bağlı gecikmiş perforasyon görülebileceği için, taburcu olduktan sonra ateşle birlikte ya da ateş olmadan şiddetli göğüs ağrısı durumunda derhal doktora başvurmaları konusunda uyarılmalıdır. Çalışmalar, kademeli dilatatör metoduyla, semptomlarda %50-93 oranında iyi - mükemmel düzeyde düzelme sağlanmasının mümkün olduğunu göstermiştir (2, 40, 57, 58). Bütün veriler birlikte incelendiğinde ve 1.6 yıl (0.1-1.6 takip süresi) boyunca takip edilen hastalarda, 3.0, 3.5, ve 4.0cm çapındaki balonlarla yapılan dilatasyon, sırasıyla %74, %86 ve %90 oranında iyi - mükemmel düzeyde semptomatik düzelme sağlanmıştır. Ayrıca, perforasyon oranı seri balon dilatasyonu metoduyla daha düşük olabilir. Hastaların çoğunda, ilk dilatasyonun 3cm'lik balonla yapılması önerilir. Sonrasında 4-6 hafta boyunca semptomatik ve objektif değerlendirme yapılmalıdır. Hastanın semptomları sürerse, bir boy büyük dilatatör uygulanabilir. 15-60 saniyelik şişirme süresiyle 3.0cm çapındaki balonla yapılan ilk PD'yi, 3.5cm çapındaki balonla karşılaştıran küçük çaplı randomize bir çalışmada, 15 saniye boyunca 3.0cm'lik balonla yapılan daha konservatif bir uygulamanın, daha büyük çaplı balonla daha uzun süre yapılan uygulama kadar semptomları hafiflettiği gösterilmiştir (59). Tek PD uygulamasının başarı oranı, 6. ayda %62, 6 yılda %28 iken, seri dilatasyon, semptomları 6. ayda %90, 6. yılda %44 oranında azaltmıştır (57). Avrupa'da yapılan retrospektif bir çalışmada, AÖS basıncını 15mmHg'nın altına indirmek hedefiyle seri dilatasyon yapılmış ve 3. yılda başarı oranı %78-85 olmuştur (60). Genel olarak, tedavi edilen hastaların üçte birinde, 4-6 yıl içinde semptomlarda nüks görülür. PD ile klinik başarı oranını olumlu etkilen prediktör unsurlar olarak, ileri yaş (>45 yıl), kadın olma (61), dar özofagus pre-dilatasyonu, dilatasyon sonrası 10mmHg'nın altındaki AÖS basıncı (62) ve YRM'de Tip II özelliği sayılabilir (19, 63). Seri PD uygulaması, genç erkeklerde (yaş<45 yıl), AÖS kaslarının kalın olması nedeniyle etkili olmayabilir. Bu grup hastalarda, ilk yaklaşım olarak 3.5cm'lik balonla PD uygulaması ya da cerrahi miyotomi en iyi tedavi olabilir. PD uygulamasında görülen en ciddi komplikasyon, özofageal perforasyondur ve deneyimli ellerde ortalama %1.9 (%0-16 aralığında) oranında görülür (57, 64). PD uygulanan her hasta, bu risk hakkında bilgilendirilmiş ve cerrahi girişim sırasında perforasyon olabileceğini anlamış olmalıdır. Perforasyonun erken fark edilmesi ve tedavisi, hastanın prognozu açısından kritik faktörlerdir. Perforasyonun öngörülmesini sağlayan predilatasyon prediktörleri yoktur. Ancak, perforasyonların çoğubalonun uygun bir biçimde konumlandırılmaması ve şişirilmemesi nedeniyle ilk dilatasyon sırasında olur. Küçük perforasyonlarda, antibiyotikler, parenteral beslenme gibi konservatif tedaviler ve stent konulması etkili olabilir ancak, büyük perforasyonlar ve geniş mediastinal kontaminasyonlarda torakotomi ile cerrahi onarım en etkili yöntemdir. PD sonrasında, hastaların %15-35'inde GÖRH gelişebilir. Disfajinin nüks etmesi durumunda, potansiyel bir komplikasyon olarak GÖRH'e bağlı distal özofageal striktürler ekarte edilmelidir. PD sonrası GÖRH gelişen hastalarda PPİ
tedavisi endikedir. Miyotominin başarısız olduğu hastalarda da PD yapılabilir. Ancak bu grup hastalarda, yüksek bir istirahat AÖS basıncı yoksa, dilatasyonun başarısı yüksek değildir (65). Cerrahi myotomi Cerrahi miyotomide özgün yaklaşım, torakotomi yapılarak AÖS'de kas liflerinin (mukozayı bozmadan sirküler tabakanın) ayrılmasıdır (66). Bu yöntem, 1-36 yıllık takipte iyi - mükemmel düzeyde başarı oranı %60-94 arasında (40) olduğundan, uzun yıllar boyunca en çok tercih edilen cerrahi tedavi olmuştur. Bu teknik başlangıçta laparoskopik yolla geliştirilmiş, ancak daha sonra yerini minimal invazif tekniklere bırakmıştır. Torakoskopik bir yöntem geliştirilmiş ve başarıyla uygulanmışsa da, morbiditenin daha düşük olması ve daha hızlı iyileşmeye izin verdiği için laparoskopik miyotomi tercih edilen yöntem olmuştur (66). Akalazyada cerrahi yaklaşımların etkisini karşılaştıran çalışmalar, hasta takip süreleri ve tedavi başarısının tanımı açısından uyumlu değildir (58). Ayrıca, literatürdeki bütün çalışmalar, prospektif ya da retrospektif kohort vaka/kontrol çalışmalarıdır ve miyotomi ile farklı yaklaşımları karşılaştıran randomize kontrollü çalışma yoktur. 842 hastayı kapsayan ve açık transtorasik miyotomiyi değerlendiren 13 araştırmada, hastaların ortalama %83'ünde (%64-97) semptomlarda düzelme sağlanmıştır. Açık transabdominal miyotomi yönteminin uygulandığı ve 732 hastanın değerlendirildiği 10 çalışmada, semptomlarda düzelme ortalama %85 (%48-100) oranında gerçekleşmiştir. Torakoskopik miyotomi, 211 hastanın katıldığı 8 çalışmada incelenmiştir ve semptomlarda düzelme oranı ortalama %78 (%31-94) olmuştur. Son olarak, laparoskopik miyotomi yapılan 3086 hastanın katıldığı toplam 39 çalışmada, ortalama semptom düzelme oranı %89 (%77-100) olmuştur (58). PD'de olduğu gibi, uzun süreli takipte, Heller miyotomisinin etkinliğinin azaldığı görülmüştür. 73 hastanın Heller miyotomisi ile tedavi edildiği bir seride, hasta takibi sırasında 6. ayda ve 6. yılda mükemmel/iyi düzeyinde sonuçların oranı sırasıyla %89 ve %57 olmuştur (57). Buna ek olarak, bazı araştırmacılar, PD öncesinde daha yüksek intra-operatif mukozal perforasyon olabildiğini ancak, uzun dönemde semptomatik başarı oranında bir farklılık olmadığını ileri sürmüşlerdir (67). Miyotomi sonrası GÖRH gelişmesi sık karşılaşılan bir sorundur ve reflünün önlenmesi için bir antireflü prosedürün uygulanmasının gerekip gerekmediği, özellikle fundoplikasyon sonrası postoperatif disfajideki artışın yol açtığı kaygılar dikkate alındığında, yoğun bir tartışma konusu olmuştur Fundoplikasyonsuz cerrahi miyotomi sonrası ortalama GÖRH sıklığı, torakotomi, laparotomi, torakoskopi ve laparoskopide benzerdir ve sırasıyla %29, %28, %28 ve %31 olarak bildirilmiştir (58). Miyotomi sonrası fundoplikasyon yapıldığı takdirde, GÖRH riski torakotomi, laparotomi ve laparoskopide sırasıyla%14, %8 ve %9 olarak saptanmıştır. Torakoskopik miyotomi sonrası fundoplikasyon uygulamasını değerlendiren çalışma bulunmamaktadır (58). Fundoplikasyonun tedaviye eklenmesinin faydası, fundoplikasyon eklenmiş ve eklenmemiş miyotomi çift-kör, randomize bir karşılaştırılarak gösterilmiştir (68). Bu araştırmada, ph monitorizasyonuyla, anormal asit sekresyonu, antireflü tedavisi uygulanmayan hastaların %47'sinde ve posterior fundoplikasyonu yapılan hastaların %9'unda saptanmıştır. Ayrıca, daha sonra yapılan bir maliyet-yarar analizinde bu randomize, çift-kör araştırmanın sonuçları baz alınmış ve GÖRH tedavisinin maliyeti nedeniyle, miyotomi artı fundoplikasyonun tek başına miyotomiden daha düşük maliyetli olduğu gösterilmiştir (69). Amerikan Gastrointestinal ve Endoskopik Cerrahlar Birliği'nin en güncel akalazya kılavuzları, reflünün önlenmesi için miyotomi yapılan hastalarda fundoplikasyon önermektedir (70). Miyotomi sonrası fundoplikasyonun GÖRH oranını düşürmekte faydası açıkça gösterilmiş olsa da, en uygun yöntemin hangisi olduğu net değildir (anterior Dor ya da posterior Toupet). Bu iki metodu karşılaştıran güncel bir çok-merkezli, randomize, kontrollü çalışmada, Dor yöntemi kullanılan 24
hastada Toupet fundoplikasyonu yapılan 19 hastaya göre, istatiksel olarak anlamlı olmasa da, daha yüksek anormal ph testi sonucu oranı saptanmıştır (sırasıyla %41 ve %21). Her iki grupta, disfaji ve regürjitasyon belirtilerindeki düzelme benzer oranda olmuştur (71). Disfaji sıklığı ile miyotomi sonrası fundoplikasyon yapılıp yapılmaması arasında bir ilişki yok gibidir (58). Fundoplikasyonun eklendiği miyotomi sonrasında reflü semptomlarının ve/veya anormal ph testinin ortaya çıkma olasılığı dikkate alındığında, mide yanmasından şikayet eden hastalarda PPİ tedavisi endike olabilir. Özofagektomi Bazı hastalarda, mega-özofagus ya da sigmoid özofagus ve anlamlı özofageal dilatasyon ve kıvrımlı yapıyla karakterize "son evre" akalazya gelişebilir. Bu hasta grubunda, PD daha az etkili olabilirse de, ilk tedavi olarak özofagektomi düşünülmeden önce miyotomi yapılması daha akılcı olabilir. Son yıllarda yürütülen iki çalışmada, megaözofagusu olan hastalarda, miyotomi sonrasında semptomlarda düzelme oranları %92 (72) ve %72 (73) olmuştur. Ancak, tedaviye yanıt vermeyenlerde özofageal rezeksiyon sıklıkla gerekli olmaktadır (74). Özofagektomide, morbidite ve mortalite laparoskopik Heller miyotomisine göre daha yüksektir ve bu nedenle PD ve/veya miyotomiye yanıt vermeyen ve cerrahiye uygun hastalarda düşünülmelidir. Özofagektomi sonrasında, hastaların %50'sinde dilatasyon gerektiren disfaji ortaya çıkabilir (75). Kontrolsüz çalışmaların bulguları, özofagektomiyle genellikle iyi sonuç alındığını göstermektedir. Son evre akalazyası olan hastaların %80'inden fazlasında semptomlar hafiflemekte ve mortalite %0 ile %5.4 arasında kalmaktadır (76). Özofagektomide iki ana yöntem olan gastrik ve kolonik interpozisyonu karşılaştıran çalışmalar sınırlıdır. Ancak, yeni yürütülen ve bu konuyu kapsayan geniş çaplı bir değerlendirme araştırmasında, özofagektomi yapılan hastaların çoğunluğunda gastrik interpozisyonun tedavide ilk seçilen yöntem olduğunu göstermiştir (77). Terapötik yöntemlerin karşılaştırmalı olarak etkinlikleri PD - Botulinum toksini karşılaştırması. Bu yöntemler, randomize ve kontrollü çalışmalarla karşılaştırılmıştır. Örneğin bir çalışmada, 42 hasta botulinum toksini enjeksiyonu ya da kademeli olarak 30 ve 35mm Rigiflex balonu uygulaması için randomize gruplandırılmışlardır.başarı oranı, 12 aylık takip sonucunda PD grubunda %70, botulinum toksini grubunda %32 olmuştur (46). Cochrane veri bankasında bulunan daha yeni bir analizde, 178 hastanın katıldığı 6 araştırma değerlendirilmiş ve uygulamadan sonraki 4 hafta içinde yapılan kontrolde, PD ve botulinum toksini tedavilerinde remisyon oranları arasında anlamlı bir fark olmadığı görülmüştür (78). Analize alınan çalışmalardan 3 tanesinde 12 aylık kontrol verileri bulunmaktadır. Bu verilere göre, 47 PD hastasının 33'ünde, 43 botulinum toksini hastasınınsa 11'inde remisyon sağlanmıştır (relatif risk: 2.67; %95 güven aralığı: 1.58-4.52). Bu sonuçlar, akalazyalı hastalarda, uzun dönemde PD'nin botulinum toksininden daha etkili olduğuna ilişkin güçlü kanıt sağlamaktadır. PD - Heller miyotomi karşılaştırması. Yeni yapılan sistemik bir analizde, laparoskopik miyotomi yapılan 3086 hastanın verileriyle 1065 PD yapılan hastanın verileri karşılaştırılmıştır. 12 aylık takip sonunda, laparoskopik miyotomi ile birlikte antireflü tedavisi uygulananlarda, PD ile karşılaştırıldığında, semptomlarda anlamlı olarak daha yüksek düzelme sağlanmıştır (sırasıyla %89.3 ve %68.2). 36 aydan sonraki kontrollerde de aradaki fark anlamlı olmuştur (sırasıyla %89.3 ve %56.3) (58). Bu çalışmada, miyotomi sonuçları ilk PD uygulaması ile karşılaştırılmış, PD'nin tekrarlanması başarısız tedavi olarak değerlendirilmiştir. Bu değerlendirme şekli, kademeli PD uygulamasında, gerektiğinde uygulamanın tekrarlanmasını öneren kabul edilmiş klinik yaklaşımla uyumlu değildir (5).
Avrupa'da yürütülen tek prospektif, randomize ve çok-merkezli araştırmada, bu iki yöntem 200 akalazyalı hastada karşılaştırılmıştır. Hastalar Dor fundoplikasyonla birlikte laparoskopik miyotomi ya da PD uygulaması için randomize olarak gruplandırılmıştır. PD grubunda en fazla 3 dilatasyon tekrarına izin verilmiştir. 2 yıllık takip sonrasında, iki gruptaki tedavi başarısı oranları arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır (PD grubu: %92; laparoskopik miyotomi grubu: %87 (79). Bu değerlendirmeler, laparoskopik miyotomi ve PD'nin karşılaştırılabilir başarı oranları sağladığını doğrulamaktadır. Farklı akalazya tedavilerinin karşılaştırmalı maliyetleri Heller miyotomi, PD ve botulinum toksini tedavilerinin maliyetleri iki çalışmada karşılaştırılmıştır. Araştırmalardan biri 2000 yılında yapılmış ve 10 yıllık bir süre içinde her semptomatik tedavinin maliyeti, Heller miyotomi için 10.792 $, botulinum toksini için 3.723 $ ve PD için 3.111 $ olarak hesaplanmıştır (80). 2002 yılında yapılan diğer maliyet-etkililik çalışmasında, 5 yıllık bir takip süresinde yaşam kalitesi dikkate alınarak değerlendirme yapılmış ve botulinum toksini, PD ve Heller miyotomisi için sırasıyla 7.011 $, 7.069 $ ve 21.407 $ hesaplanmıştır. Her ne kadar botulinum toksini enjeksiyonunun maliyeti bir miktar PD'den yüksek bulunmuşsa da, PD uygulaması aslında, her kaliteye ayarlı yaşam yılı için 1.348 $ ile daha maliyetetkili olmuştur (81). 2007 yılında yapılan, daha yeni bir karar analiz modeli, test edilen her senaryoda laparoskopik miyotominin PD'den daha yüksek maliyetli olduğunu göstermiştir. Tanıdan sonraki 5 yılda, hasta başına beklenen maliyet, miyotomide 10.789 $ ve PD'de 5.315 $ olarak hesaplanmıştır. Bu maliyet farkı 10 yıldan sonra da devam etmiş, miyotomi için 11.804 $, PD için 7.717 $ olmuştur (82). 2007 yılında yapılan randomize bir araştırma, PD maliyetininmiyotomiden daha düşük olduğunu göstermiştir (83). Sonuç olarak, PD'nin akalazya tedavisinde diğer seçeneklere göre daha maliyetetkili olduğu bütün çalışmalarda doğrulanmıştır. Yeni geliştirilen tedaviler Her ne kadar mevcut akalazya tedavileri etkiliyse de, PD'de %1.9 oranında bir perforasyon riski vardır (84) ve miyotomi için halen laparoskopi ve ÖGB diseksiyonu gerekmektedir. Bu nedenle, miyotomi uygulaması için NOTES ilkeleri (doğal orifis translüminal endoskopik cerrahi) ile birlikte bir endoskopik yaklaşımın birleştiği hibrid bir tekniğin geliştirilmesine çalışılmaktadır. Bu teknik Japonya'da geliştirilmiş ve POEM (peroral özofageal miyotomi) olarak adlandırılmıştır (85). Bu teknikte, miyotomi yapmak amacıyla sirküler kas liflerine ulaşmak için transparan bir başlığı olan ön kameralı endoskop kullanılarak submukozal bir plan yaratılması gerekmektedir. Planı oluşturmak için endoskopik submukozal diseksiyon bıçağı kullanılarak, özofagusta en az 6cm boyunda ve skuamokolumnar bileşkenin 2cm altından kardiyaya doğru kaslar kesilir. Genel olarak, semptomlarda düzelme ve ek medikal ya da cerrahi tedavinin gerekmemesi olarak tanımlanan başarı oranı, prospektif kohort çalışmalarda %90'ın üzerinde olarak verilmiştir (86-88). Bu sonuçlar, söz konusu tekniğin laparoskopik yönteme bir alternatif oluşturabileceğini göstermiştir. Standart laparoskopik miyotomi ve/veya PD'yi karşılaştıran randomize, prospektif karşılaştırmalı çalışmalar gereklidir ve POEM, başka etkili ve iyi araştırılmış seçeneklerin bulunduğu göz önüne alınarak, sadece klinik araştırma çerçevesinde uygulanmalıdır. Akalazya tedavisinde uygulanan endoskopik tekniklerin doğal evriminin, ciddi reflü oluşturmadan açıklığı koruyan ve ÖGB'ye yerleştirilebilen bir stentin geliştirilmesine doğru olması beklenir. Çin Halk Cumhuriyeti'nde yapılan prospektif randomize yeni bir araştırmada, 120 hasta değerlendirilmiş ve özel olarak tasarlanmış, kısmen kaplı ve çıkarılabilir metal bir stent ile PD'nin uzun dönem etkisi karşılaştırılmıştır. Dilatasyon protokolü, ABD ve Avrupa'da uygulanan standart tekniğe göre daha az agresif kullanılmış ve en geniş çap 32mm alınmıştır. Sonuçlar, 30mm çapındaki stentin, 10 yıllık takipte %83 başarı sağladığını göstermiştir. Buna karşılık aynı oran, 20mm'lik stent ve dilatasyon protokolünde %0 olmuştur (89). Bu sonuçlar umut verici görünse de, söz konusu teknik,
FDA onayı olmayan bir cihazla yapılmış olması ve sadece tek merkezin sonuçlarına dayanması nedeniyle ABD'de henüz önerilemez. HASTA TAKİBİ Öneriler 1. Tedavi sonrası hasta takibinde, hem semptomlardaki düzelme hem de baryum özofagramında özofageal boşalma izlenebilir (güçlü öneri, düşük-nitelikli kanıt). 2. Özofagus kanserinde sürveyans endoskopisi önerilmez (güçlü öneri, düşük-nitelikli kanıt). Kısa dönem Akalazya tedavisinde hedef, normal düz kas fonksiyonunu düzeltmeye yönelik bir tedavi olmadığı için, azalmış özofageal boşalmanın iyileştirilmesi olmalıdır. Bu nedenle, tedavide, ÖGB'deki göreceli tıkanıklığı azaltarak özofageal boşalmanın düzeltilmesini amaçlanmalıdır. Böylece, sadece disfaji, regürjitasyon ve aspirasyon ve daha düşük oranda göğüs ağrısı belirtileri değil,uzun dönemde özofagektomi gerektirebilecek bir megaözofagusun gelişme riski de azaltılacaktır. Bu hedefleri sağlamak için, akalazya tedavisi gören hastalarda, girişimin başarısını değerlendirmek ve daha ileri tedavilerin gerekip gerekmediğini saptamak için kısa dönem takip yapılmalıdır. Ancak, hastanın semptomları ve hekimin tedavinin başarısıyla ilgili izlenimleri, doğal olarak objektif olmadığından, güvenilir bir prediktör olmayabilir Ayrıca, semptomlar, özofageal boşalmada belirgin bir iyileşme olmadan da düzelebilir ve bu da akalazyanın uzun-dönem komplikasyonlarının ortaya çıkma riskini arttırır (29). Bu nedenle, girişim sonrasında fonksiyon testleri semptomların takibine tercih edilmelidir. Akalazya tedavisinin temel hedefleri, ÖGB tıkanıklığını azaltmak amacıyla özofageal boşalmayı iyileştirmek ve AÖS'ü düzeltmek olduğu için, uygulama sonrası takip döneminde öncelikle kontrast madde incelemesi ve manometrik ölçümlerden yararlanılması daha uygundur. ZBÖ, hem girişim öncesi hem girişim sonrasında, akalazyanın takibinde önemli bir araçtır (29). Girişim sonrası ZBÖ uygulaması sonuçlarının araştırıldığı çok sayıda çalışma, tedavi başarısını ve daha ileri uygulamalarının gerekip gerekmediğini öngörmekte yardımcı olduğunu göstermiştir. 1999 yılında Vaezi ve arkadaşları (29), PD sonrasında ZBÖ sonuçları ile semptomların düzelmesi arasında anlamlı bir korelasyon olduğunu göstermişlerdir. Daha önemli bir bulgu olarak, semptomları neredeyse tamamen düzeldiği halde özofageal boşalmanın kötü olduğu, ancak 1. yılda ZBÖ yardımıyla tedavinin başarısız olduğunun öngörüldüğü bir grup hasta grubu saptamışlardır (30). Her ne kadar, eldeki veriler, sadece ZBÖ sonuçlarına bakarak uygulama yapılmasını desteklemiyorsa da, beşinci dakikada baryum yüksekliğinin anormal olduğu hastalarda, semptom durumu ne olursa olsun semptomatik nüks riski olduğundan, daha agresif hasta takip yapılmasını desteklemektedir. Bu veriler ışığında, özofageal boşalmayı değerlendirmek amacıyla bu testin yılda bir yapılması uygundur. Akalazya tanısının ağırlıklı olarak AÖS fonksiyonlarının manometrik olarak ölçülmesine bağlı olduğu dikkate alındığında, girişim sonrası AÖS fonksiyonlarının manometriyle değerlendirilmesinin tedavi prognozu açısından öngörü sağlayıcı olması şaşırtıcı değildir. Araştırmalar, dilatasyon sonrasında AÖS basıncının 10mmHg'a inmesinin yüksek remisyon oranlarıyla korele olduğunu göstermiştir. 54 hastanın izlendiği prospektif bir araştırmada, tedavi sonrasında 10 yıllık takip döneminde bazal AÖS basıncının düşük olduğu hastalarda remisyonda olma olasılığının yüksek olduğu
gösterilmiştir (%100'e karşılık %23) (62). YRM ve özofageal basınç topografisini kullanarak geliştirilmiş yeni parametrelerin, tedavi sonucunu öngörmekte, tedavi sonrası AÖS basıncı ya da ZBÖ'den yardımcı olup olmayacağı henüz araştırılmamıştır. Ayrıca belirtmek gerekir ki, girişim sonrasını değerlendirmek için kullanılabilecek valide edilmiş başka bir ölçüt ya da teknik bulunmamaktadır. Bu nedenle, ZBÖ ya da bazal AÖS basıncının manometrik analizi ile takip yapılmalıdır. Bu iki yöntemden hangisinin seçileceği, hasta uyumuna, radyasyon maruziyetine olan duyarlılığa ve ayrıca kliniğin deneyimine bağlıdır. Uzun Dönem Akalazyanın, AÖS'ün açılmasına yönelik tedavi ile tamamen iyileştirilemediği gerçeği dikkate alındığında, hastaların akalazyanın kronik bir hastalık olduğu ve uzun dönem (ömür boyu) takip gerektirdiğikonusunda bilgilendirilmesi gerekir. Hastalar tedaviye yanıt verseler dahi, son evre akalazya/megaözofagus ve küçük bir olasılık da olsa skuamöz karsinom riski konusunda uyarılmalıdırlar. Bu nedenle, her hasta için, hastanın mevcut semptom ve kötü bir prognoza işaret edebilecek çeşitli morfolojik özelliklerine bakılarak bir takip planı oluşturulmalıdır. Akalazyada agresif tedavi seçeneklerinin tercih edilmesindeki ana amaçlardan biri de, tipik olarak son evre akalazyayı tanımlamakta kullanılan megaözofagusun oluşmasını önlemektir. Son evre akalazya tanımı ve megaözofagus tartışmalı bir konudur ve günümüzde bu sınıflamayla ilgili ortak kriterler yoktur (90,91). Radyolojik olarak, akalazyanın şiddeti, dilatasyon derecesi ve torasik kavitedeki dilate özofagusun gösterilmesiyle saptanır. Şiddetli akalazya, çapın 6cm'den büyük olması olarak tanımlanır (92). Öte yandan, bazı araştırmacılar, distal angülasyon varlığını ve sigmoid benzeri konfigürasyonu, son evre akalazyanın ve başarısız miyotominin göstergesi olarak kabul ederler (93,94). Bu bulgular, yeterli bir miyotomi uygulamasına rağmen gelişen "sifon" etkisine (94) ve geçişe izin veren bir basınç gradyanı oluşturulamamasına bağlı olarak özofagusun boşalmamasıyla ilişkilidir. Akalazya tedavisi altındaki hastaların progresif özofagus çapında artış görülen yaklaşık %10-15'inde, tüm megaözofagus ve son evre akalazyaya özgü kriterler vardır (94,95). Buna ek olarak, hastaların %5'inde özofagektomi gerekir ve hastaların tarif ettiği semptomlar, progresyonun öngörülmesinde yardımcı değildir (96). Her ne kadar, başarılı agresif akalazya tedavisinin son evre akalazya gelişme riskini düşürmesi beklenirse de, hastalık progresyonunu önlemeye yönelik bir sürveyans rutinini destekleyecek veri bulunmamaktadır. Ayrıca, zamanlı baryum özofagramında anormal 5. dakika bulgusu ya da 10mmHg'dan daha yüksek artmış AÖS basıncı gibi kötü prognoza işaret eden faktörlerin bulunduğu asemptomatik hastalarda daha ileri tedavilerin uygulanmasını destekleyen veri de yoktur Tedavi başarısızlıklarının yönetimi 2 ya da 3 yıl süreyle hastaların takip edildiği çalışmalarda, PD ve Heller miyotomisi mükemmel - iyi düzeyde etkili olmuştur. Bununla birlikte, etkileri zamanla azalmaktadır. Her ne kadar, hastaları uzun dönem takip etmenin kendine özgü zorlukları ve başarısız tedavinin farklı tanımları nedeniyle, uzun dönem başarısızlık oranlarını göstermek zor olmakla birlikte, tedavi tekrar oranlarını bildiren çalışmalar değerli bir perspektif sağlamaktadır. Yeni yapılan iki çalışmada, laparoskopik Heller miyotomiden sonra hastalar 5-6 yıl süreyle izlenmiş ve %18-21'inde ek tedavi gerektiği saptanmıştır. Ek sık uygulanan ek tedavi PD iseyse de, miyotominin, botulinum toksini enjeksiyonunun ya da düz kas gevşetici ilaçların tekrar kullanımı da söz konusudur (97,98). Benzer biçimde, yeni yayımlanan üç araştırmada, başarılı kademeli PD tedavisinden sonra hastalar takibe alınmış ve 5-7 yıllık takipte semptomların nüksü nedeniyle hastaların %23-35'inde tedavinin tekrarlandığı saptanmıştır.
Hastaların çoğunda PD, ancak bazılarında cerrahi girişim tekrarlanmıştır (60,97,99). Tedavi başarısızlıkları da dahil olmak üzere, akalazya tedavisinin karmaşıklıkları, 8 yıldan daha uzun bir süre izlenen 232 akalazya hastasının katıldığı retrospektif bir analizde gösterilmiştir (95).Bu çalışmada, 184 hastanın %93'ü ilk tedaviden sonra, özellikle birden fazla yöntem kombine olarak uygulanmışsa, düzelmiştir. Bununla birlikte, ilk yapılan miyotominin başarısız olduğu hastalarda, semptomatik tedavi daha güçtür. Bu grup hastada, PD ve miyotomi tekrarı sonrasında semptomların yanıt verme oranı sadece sırasıyla %67 ve %57 olmuştur. 8 hastada sonunda özofagektomi gerekmiştir. Başarısız miyotomiden sonra PD, perforasyon riskini arttırmadığı halde, bu konuda veri sınırlıdır (63). Özetle, PD ve Heller miyotominin etkisi zamanla azalmaktadır. Tedaviden 5 yıl sonra, hastaların önemli bir bölümünde tedavinin tekrarlanması gerekecektir. Bu tekrarların tedavisinde, hangi yöntemin kullanılacağına hastanın özelliklerine ve kliniğin deneyimlerine göre karar verilmelidir. Bu hastalarda, botulinum toksini, PD ve miyotomi tekrarı ve son çare olarak özofagektomi dahil olmak üzere birden fazla yöntemin kullanıldığı bir yaklaşımı uygulayan multidisipliner bir ekiple en yüksek başarı şansı yaratılabilir. Kanser vakalarında endoskopik sürveyans Akalazyada özofageal skuamöz hücreli karsinom riski artar. İnsidansı yaklaşık 300 hasta yılında 1'dir ve kanser gelişimi açısından risk oranı (hazard ratio) 28'dir (100). Akalazyada adenokarsinom riskinin de yükseldiğini gösteren kanıtlar varsa da, skuamöz hücreli karsinom riski kadar yüksek değildir. Akalazyada kanser riskinin artmasıyla ilgili mekanizma olarak, bozulmuş özofageal boşalmanın ve staz enflamasyonunun displaziye ve karsinom gelişmesine yol açtığı düşünülmektedir. Bu risklere rağmen, rutin kanser taramasını destekleyen sınırlı veri vardır. Toplam kanser vakası sayısı düşüktür ve tek bir kanser vakasının yakalanabilmesi için 400'den fazla endoskopi yapılması gerektiği ileri sürülmüştür (101). Bu rakamların, tanı konduğunda bu hastaların sağkalımlarının çok düşük olduğu gerçeği dikkate alındığında, daha düşük olduğu anlaşılmaktadır (100). Amerikan Gastrointestinal Endoskopi Derneği'nin son kılavuzu, akalazyalı hastalarda rutin endoskopik sürveyans için eldeki verilerin yetersiz olduğunu rapor etmektedir (102). Ancak, endoskopik sürveyansın, kanser riski dışında, başka ek faydaları söz konusu olabilir. Örneğin, akalazya hastaları sürekli megaözofagus gelişme riski altındadır ve semptomların takibi, hastalığın ilerlemesi riski olan hastaları saptamakta yetersiz kalabilir. Bu bilgileri ve yeterli öngörüyü sağlayan biyomarkerlerin eksikliği dikkate alarak, 10-15 yıldır hastalığın sürdüğü akalazya hastalarında, 3 yılda bir endoskopik ve radyolojik sürveyansı tercih eden birçok uzman vardır (103). Ancak, genel olarak prognozu iyileştirmek açısından, belirli aralıklarla uygulanan sürveyans stratejilerinin ve yeni endoskopik tekniklerin yardımcı olup olmayacağını saptamak için daha ileri araştırmaların yapılması gereklidir. TEDAVİ ALGORİTMASI Akalazyalı hastalara uygun olarak tasarlanmış tedavi algoritması Şekil 2'de verilmiştir. Cerrahi girişim için uygun olan semptomatik akalazya hastalarınaeşit düzeyde etkili olan her iki tedavinin (PD ve cerrahi miyotomi) risk ve faydaları hakkında bilgi verilmelidir. Hangi yöntemin seçileceğine, hastanın tercihine ve kliniğin deneyimine göre karar verilmelidir. Ancak, her iki yöntem de, en olumlu prognozu sağlamak için, yeterli hacim ve deneyimi olan bir klinikte uygulanmalıdır. PD kademeli olarak uygulanmalıdır. 45 yaşından küçük genç erkekler dışında, önce en küçük balonla (3,0cm)
başlanmalıdır. Genç erkeklerde, ilk uygulamada 3,5cm'lik balon ya da cerrahi miyotomi daha yararlı olabilir. PD'ye yanıt vermeyen hastalarda, cerrahi miyotomi yapılmalıdır. Cerrahi miyotomi sonrası, semptomların tekrarladığı hastalarda, dilatasyon tekrarlanabilir. Cerrahiye uygun olmayan hastalarda, başlangıç tedavisi olarak AÖS' botulinum toksin enjeksiyonu yapılabilir. Hastalar, bu tedavinin sık sık tekrarlanması gerekeceğini bilmelidir. Botulinum toksini tedavisine yanıt alınamayan hastalarda, nitratlar ya da kalsiyum kanal blokerleriyle birlikte diğer medikal yöntemler denenebilir. İlk miyotomiye yeterli yanıt vermeyen ve özofagus dilatasyonu (>8cm) olan hastalarda özofagektomi gereklidir.