Merhabalar ben Dr. Murat Akova. Hacettepe Üniversitesi

Prof. Dr. Murat AKOVA Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi ANKARA 4 Aralık 2012 Salı Saat: 12 15 Türkiye de Gram-Negatif Bakteri İnfeksiyonlarının Tedavisinde Karşılaşılan Zorluklar Merhabalar ben Dr. Murat Akova. Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesinden. Çok Sorun Tek Çözüm Konferanslar Serisinin ikincisinde sizlerle beraberiz. Bundan önce Prof. Dr. Serhat Ünal ın konuşması vardı. Bugün ben sizlerle Türkiye de ciddi gram-negatif bakteri infeksiyonlarının tedavisinde karşılaşılan zorlukları tartışacağım. Benden sonra 18 Aralık ta yine aynı saatte Prof. Dr. Volkan Korten i dinleyeceksiniz. Komplike intraabdominal infeksiyonlarla ilgili bir konuşması olacak. Şimdi, gram-negatif bakteri infeksiyonları deyince tabi hemen aklımıza çoklu dirençli gram-negatif bakteriler geliyor. İNFEKSİYON DÜNYASI 4 Aralık 2012 1

Bunlar sadece Türkiye açısından değil, tüm dünya açısından da son yıllarda giderek artan önemde ortaya çıkan mikroorganizmalar. Ben şimdi, ekranlarınızda gördüğünüz bu gazete haberiyle başlamak istiyorum. Bu aslında Çin de yayınlanan bir İngilizce gazete. 2011 yılının kasım ayında basılmış ve gördüğünüz gibi süper bakteriler, başka deyişle, altını okuyacak olursanız çoklu dirençli bakterilerden bahseden bir gazete haberi. Bu tabi sıradan insanlar için, hani doğrudan doğruya sağlık personeli için değil, gazeteyi okuyan sıradan kişiler için hazırlanmış bir haber. Ama şöyle bir önemi var. Hemen aynı haberin altında ikinci başlık ise; benim bugünkü konuşmam içerisinde gene kısmen de olsa bahsedeceğim, infeksiyon kontrolüyle ilgili. Başlığa dikkat ederseniz; İngilizce başlık Doktor Ellerini Yıka şeklinde bir uyarı. Ve gene haberin içeriğinde, infeksiyon kontrolünün hastanelerde özellikle görülen dirençli bakteri infeksiyonlarının yayılmasını engellemede ne denli önemli olduğundan, el yıkamanın tabi bu önlemlerden sadece bir tanesi ama belki de en önemlisi olduğundan bahsediyor. Dolayısıyla şunu söylemek mümkün; dirençli bakteri infeksiyonları günümüzde hastanelerde tabi çok ciddi bir sorun ama aynı zamanda hastane dışında da ciddi bir problem olarak karşımıza çıkmaya başladı. Ve bu, sadece bu işle ilgilenen sağlık personeli ya da hastaneye yatan ya da hekime başvuran hastalar açısından değil, genel anlamda toplum sağlığı olarak önemli bir sorun olarak karşımıza çıkıyor. Haberin ayrıntısına bakacak olursanız; iki ayrı başlıkta incelendiğini görüyorsunuz, ciddi dirençli bakterilerle ilgili olan bu haberin. Birinci başlık; antibiyotiklerin aşırı kullanımı, deyim yerindeyse istismar edilmesi. Ve gene haberin başlığının altında bu tür bir kullanımın nasıl antibiyotik direncine yol açtığı ve belki de günümüzde karşı karşıya kaldığımız çoklu dirençli bakteri infeksiyonlarındaki en önemli sorunun bu uygunsuz kullanım, antibiyotik kullanımının istismar edilmesi ve bu istismar sonucunda pek çok çoklu dirençli bakteriyle karşı karşıya kalmamızın ortaya çıktığını anlatıyor. Şimdi, dirençli bakteri infeksiyonları dediğimiz zaman hemen akla gelen bir başka problemden de bahsetmek lazım. O da şu; günümüzde aslında iki farklı boyutu olan bir sorunla karşı karşıyayız. Bu sorunlardan bir tanesi, bu slaytta gördüğünüz gibi, ne yazık ki bu denli direnç gösteren dirençli mikroorganizmaların olduğu bir ortamda, yeni geliştirilen antibiyotik sayısında çok ciddi bir kısıtlama var. Bu slaytta 1983 yılıyla günümüz arasında, 2012 yılı arasında, yaklaşık dört ila beş yıllık periyotlar halinde yeni geliştirilen antibiyotik sayılarını, piyasaya verilen antibiyotik sayılarını görüyorsunuz. Gördüğünüz gibi 1983-1987 yılları arasında (ki bunlar benim iç hastalıkları asistanı olarak çalıştığım yıllara denk geliyor, deyim yerindeyse antibiyotiklerin altın yılları bu yıllar) 16 tane yeni geliştirilmiş ve piyasaya verilmiş antibiyotik var. Ama 1987 yılından sonra bu sayı dramatik olarak azalmaya başlıyor ve son dört yıla baktığımız zaman, son dört yıl içerisinde piyasaya verilen yeni antibiyotik sayısının iki olduğunu görüyoruz. Bunu ilaç üreten firmaların, ilaç firmalarının uzun vadeli üretim bantlarına 2 İNFEKSİYON DÜNYASI 4 Aralık 2012

baktığınız zaman önümüzdeki beş ya da on yıl içerisinde bu rakamın çok daha kısıtlı olduğunu ve yeni geliştirilmesi beklenen ya da piyasaya verilmesi beklenen antibiyotik sayılarının son derece sınırlı olduğunu görüyoruz. Bu tabi direncin bu denli önemli bir şekilde gündemimizde olduğu bir durumda çok ciddi bir sorun yaratıyor. Bir yandan artan bir direnç söz konusu, buna karşılık yeni geliştirilen antibiyotik sayısında önemli boyutta bir azalma var ya da yeni antibiyotik, deyim yerindeyse yok gibi bir şey. Bunun pek çok nedeni var aslında. Neden yeni antibiyotik ortaya çıkmıyor, neden yeni antibiyotiklerin geliştirilmesiyle ilgili bu denli sıkıntılar var, çok kabaca bu engelleri üç başlık altında değerlendirmek mümkün. Bunlardan bir tanesi bilimsel nedenler; özellikle gram-negatif bakterilerde yeni bir etki mekanizması bulmak, antibiyotik açısından. Bakteriyi inhibe edecek ya da öldürecek bir etki mekanizması bulmak oldukça zor. Çünkü birazdan konuşma içerisinde göreceğiz, gram-negatif bakterilerde belli başlı direnç mekanizmalarına karşı hâlihazırda elimizde antibiyotikler var ama bakteriler o antibiyotiklere karşı da farklı yollardan direnç geliştirebiliyorlar. İkinci önemli neden, gene ilaç endüstrisi açısından idari düzenlemeler. Bugün için biliyoruz ki bundan 20 yıl öncesiyle günümüzü kıyasladığımız zaman Amerika Birleşik Devletleri ndeki FDA, Avrupa Birliği içerisindeki EMA da ruhsat alma açısından çok ciddi sıkıntılar var. Çok daha zorlu koşullar gerekiyor veya geniş kapsamlı çalışmalar gerekiyor, bundan 20 yıl öncesine kadar. Dolayısıyla bu da tabi önemli bir ekonomik problemi beraberinde getiriyor, firmalar açısından. Ve bu kurallar da sürekli olarak değiştiriliyor. Genellikle de daha zor hale getirilerek değiştiriliyor. O nedenle idari düzenlemeler önemli bir handikap oluşturuyor. Üçüncü boyutu gene firmalar açısından baktığımız zaman, ekonomik anlamda antibiyotiklerin başka ilaç gruplarına kıyasla çok da kârlı bir yatırım olmaması. Ben size şöyle bir örnek vereyim. Bu slayt İngilizce bir slayt, bir ekonomik değerlendirme kuruluşu Lehman Brothers ın web sitesinden alınma bir slayt bu. Burada farklı türdeki ilaçların antibiyotiklere kıyasla kârlılığı gösteriliyor. Şimdi bakın, alttaki X ekseni üzerinde görülen her 1 dolar başına kaç kat kâr elde ettiğinizi gösteriyor. Örneğin, monoklonal antikor geliştiren bir firma her koyduğu 1 dolara karşılık yaklaşık 8 dolar civarında bir kâr elde ederken, sekiz katı bir kâr söz konusuyken, aynı oran antibiyotiklere baktığınız zaman yaklaşık olarak 2 civarında. Dolayısıyla, arada birçok farklı ilaç var tabi, bu ilaçlar antibiyotiklere kıyasla daima daha öncelik kazanıyorlar. Sonuçta, antibiyotikleri üreten kuruluşlar ticari kuruluşlar, tabi kâr kaygısı işin içerisine girince antibiyotikler doğal olarak daha geri sıralara itilmiş oluyorlar bu anlamda. Sorun böyle olunca dünyadaki pek çok kuruluş bu sorunun önemine değinen çalışmalar yapmaya başladı. Bunlardan bir tanesi de Amerikan İnfeksiyon Hastalıkları Derneği, IDSA. İNFEKSİYON DÜNYASI 4 Aralık 2012 3

bu iş. Daha henüz bir şey yok. Ama en azından böyle bir hedef var. IDSA, geçtiğimiz yıllarda bir slogan geliştirmişti. Bu sloganı burada görüyorsunuz. İngilizcesi Bad bugs No drugs yani pek çok dirençli mikroorganizma var ama buna karşılık yeni ilaç yok. Bunu vurgulayan bir slogandı bu. Daha sonra gene yakın zamanda bu sloganı Bad Bugs Need Drugs şeklinde değiştirdiler. Yani çok dirençli mikroorganizmalar var ve biz buna karşı ilaca sahip olmalıyız, ilaca ihtiyacımız var, şeklinde değiştirildi. Ve bu sloganın altında 10 x 20 şeklinde bir başka slogan geliştirdiler. Bunun da anlamı şu; 2020 yılına kadar 10 tane yeni antibiyotik geliştirilmesi hedeflenmeli. Tabi bu IDSA nın tek başına altından kalkabileceği bir şey değil. Ama bunun içerisinde Amerikan devlet yönetimi, Avrupa Birliği tarafında Avrupa Birliği içerisinde Avrupa Birliği yönetimi var. Dolayısıyla okyanusun her iki tarafındaki iki yönetim bu konuda irade beyan ederek, deyim yerindeyse, 2020 yılına kadar bu konuda alınması gereken önlemlerin alınarak günümüzdeki dirençli mikroorganizmalara karşı yeni antibiyotikler geliştirilmesi konusunda çalışmalar yapılmasının önemini vurguladılar. Ama baktığınız zaman şimdiye kadar ne kadar başarılı oldu Dolayısıya günümüzdeki sorunu bu slaytla belki özetlemek mümkün. Gördüğünüz gibi yolda seyahat ediyorsunuz ve acil için başvuracağınız bir sonraki istasyon 174 km ötede. Ne hızla giderseniz gidin ulaşma yerinize her halde çok kısa sürede acil koşullarda ulaşabilmeniz mümkün değil. Birazcık yeni antibiyotiklerle ilgili umutlarımız da böyle gibi gözüküyor; en azından 2012 yılı itibarıyla. Tabi bu kadar umutsuz olmaya belki de gerek yok. Hani inşallah 2020 yılına varmadan biz yeni antibiyotiklere, özellikle birazdan konuşacağımız dirençli mikroorganizmalara karşı savaşmamızı kolaylaştıracak yeni antibiyotiklere sahip olabiliriz. Ama o günler gelinceye kadar en azından yapılması gereken elimizde ne varsa onu en iyi şekilde kullanmak. Dolayısıyla o antibiyotiklere karşı direnç gelişmesini engellemek ve dirençli mikroorganizmalarla savaşta bu antibiyotikleri usulüne uygun şekilde kullanmak. Her halde günümüzdeki stratejiyi en iyi biçimde bu şekilde özetleyebilmek mümkün. 4 İNFEKSİYON DÜNYASI 4 Aralık 2012

Şimdi, antibiyotik kullanımıyla ilgili sorunlara değinecek olursak; iki tane önemli noktadan mutlaka bahsetmek lazım. Bunlardan bir tanesi bu slaytta gördüğünüz, eğer antibiyotik tedavisinde herhangi bir gecikme söz konusu olursa bunun mortaliteyi artıracağı konusunda. Ciddi bir infeksiyonu tedavi etmek için antibiyotik geç başlanırsa mortalite artıyor. Bu çalışma 2006 yılında Critical Care Medicine da yayınlanmış bir çalışma. Septik şoku olan hastalarda hipotansiyon başlangıcından sonra hangi zaman dilimleri içerisinde antibiyotiğin başlandığını gösteriyor. Burada açık renk gösterilen sütunlar antibiyotiğin başlangıcından bu yana geçen zamanı gösteriyor. Dolayısıyla baktığınız zaman ilk yarım saat içerisinde, ilk bir saat içerisinde, sonra ilk iki saat içerisinde diye gidiyor ve 36 saatten sonra kümülatif antibiyotik başlanan toplam hastaların oranını görüyoruz bu slaytta açık renk sütunlarda. Buna karşılık kırmızıyla gösterilen sütunlar bu zaman dilimleri içerisinde sağ kalan hasta sayısını gösteriyor. Şimdi bu slayta baktığınız zaman hemen çok dramatik olarak ortaya çıkan konu şu; gördüğünüz gibi ilk yarım saat içerisinde başlanan hastalarda sağkalım oranı %80 in üzerindeyken, bu oran giderek azalıyor. Ve eğer bu tip hastalara 36 saatten sonra antibiyotik başlanması söz konusuysa pratik olarak gördüğünüz gibi sağ kalan hasta hiç yok, belki %1-2 civarında. Antibiyotik 36 saatten sonra başlandığı zaman hastalarda mortalitenin %100 e yaklaştığını görüyoruz. Dolayısıyla antibiyotik başlama ile hasta sağkalımı arasında çok dramatik bir ilişki olduğunu buradan görmek mümkün. saatler içerisinde çoğu kere infeksiyon etkenini ortaya koyabilme şansımız yok. O nedenle de bu hastalara en azından laboratuvardan sonuç gelinceye kadar antibiyotiği ampirik olarak başlamak zorundayız. Ama bu seçimi eğer uygunsuz bir şekilde yapacak olursanız, dirençli bir mikroorganizmaya yeterli geniş spektrumlu bir antibiyotik kullanmadan tedavi başlanacak olursa bu slaytta görülen sonuçlarla karşılaşmak mümkün. Gene açık renk gösterilen barlar uygun tedavi alan hastaları, kırmızıyla gösterilenler ise uygunsuz tedavi alan hastaları gösteriyor. Gene altta da yüzde olarak mortaliteyi görüyoruz. Değişik otörler tarafından yapılmış çalışmalar. Mesela burada Luna ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada, tabi farklı hasta grupları denenince farklı mortalitenin olması söz konusu, mortalite uygunsuz tedavi alan hastalarda %90 iken, uygun tedavi alan hastalarda %40 oluyor. Tabi buradan bir başka şeyi de hemen söylemek mümkün; hastalara siz yeterince geniş spektrumlu ve uygun antibiyotik başladığınız zaman bile o hasta gruplarında mortaliteyi %100 ortadan kaldırmak mümkün değil. Çünkü burada etkili olan pek çok başka faktör var. Ama buna rağmen uygunsuz antibiyotik alan hastalarla uygun antibiyotiği kullanan hastalar arasında da ciddi bir farklılık olduğunu görmek mümkün. İkinci önemli nokta; seçtiğiniz antibiyotiğin uygun olması. Çünkü özellikle yoğun bakım koşullarında dirençli mikroorganizmalarla infeksiyonlar ortaya çıktığında aslında başlarken kullandığımız antibiyotikler hemen hemen daima ampirik antibiyotikler; gene birazdan konuşacağız. Çünkü bugünkü elimizde olan mikrobiyolojik yöntemlerle bizim Şimdi, antibiyotik kullanımıyla ilgili bu genel girişten sonra bir başka noktadan bahsetmek lazım. O da günümüzde dirençli mikroorganizmalar dediğimiz zaman aklımıza buradaki kısaltmayla gelen altı tane farklı mikroorganizma. Bunlara, 2008 yılında ilk defa bu tanım yapıldı; ESKAPE patojenleri diyoruz. ESKAPE nin kelime anlamı aslında İngilizce de kaçma, kurtulma gibi bir ifade. Ama burada dikkatinizi çekmiştir K harfi İngilizce heceleme açısından doğru bir kullanım değil, bunun C olması lazım. Bu kelimenin de ortaya çıkmasının nedeni şurada gördüğünüz altı tane mikroorganizmanın baş harfleri aslında. İNFEKSİYON DÜNYASI 4 Aralık 2012 5

Ama bazıları bunu İngilizce doğru bir terim şeklinde ES- CAPE yani C ile yazılır şekilde de ifade edebiliyorlar. Tek farkı buraya Clostridium difficile giriyor. Çünkü biliyoruz ki Clostridium difficile de, özellikle yeni virülan suşlarla ciddi bir hastane patojeni olarak karşımıza çıkıyor. Sondaki E harfi de enterik gram-negatifler veya Enterobacteriaceae olarak isimlendirildiği zaman işin içerisine Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp. gibi günümüzde hakikaten önemli direnç problemlerine yol açan enterik gram-negatiflerin girdiğini görüyoruz. Dolayısıyla ister K ile yazılsın, ister C ile yazılsın buradaki liste içerisinde gördüğünüz gibi, şu en alttaki üç tanesi Acinetobacter, Pseudomonas ve enterik gram-negatifler ki bu enterik gramnegatifler başlığı altında tabi farklı, E. coli ve Klebsiella başta olmak üzere, farklı gram-negatifler var. En azından dört ya da beş tane ciddi hastanelerde infeksiyona yol açan mikroorganizma söz konusu. makaleden bahsetmek istiyorum. Bu makale Avrupa Birliği içerisinde ESCMID ile de ilişkili, daha doğrusu Avrupa CDC si ile ilişkili, Avrupa direnç sürveyansı grubu tarafından yayınlanmış bir makale. Onların veritabanından alınan verilerle hazırlanmış bir makale, 2002-2008 yılları arasında Avrupa da farklı merkezlerde bakteremiye neden olan etken mikroorganizmaların sıklığını rapor ediyor. Şimdi bunun slayt üzerinde çok ayrıntısına girmeyeceğim. Ama dikkat çeken en önemli nokta şu; yıllar içerisinde değişiklik olarak baktığınız zaman 2002-2008 yılları arasında Escherichia coli ve Enterococcus ların hem rölatif olarak hem de her yıl bazında dramatik bir şekilde arttığını görüyoruz. Bu artış en fazla Escherichia coli de, %8 yıl başına bir değişiklik söz konusu. Rölatif olarak baktığımız zaman, rölatiften burada kastedilen bütün bakteri infeksiyonları içerisindeki oranlarına baktığımız zaman Escherichia coli nin ve Enterococcus ların hem faecium hem faecalis in istatistiksel olarak arttığını, anlamlı derecede arttığını görüyoruz. Ama rölatif olanlarda Staphylococcus aureus ve Streptococcus pneumoniae da aslında bir miktar azalma söz konusu. Şimdi makalenin detayına bakarsanız; gram-pozitiflerle ilgili MRSA (metisiline dirençli Staphylococcus aureus) oranlarında 2005 yılından sonra belirgin derecede bir azalmanın olduğu ortaya çıkıyor. Buna karşılık MSSA larda (yani metisiline duyarlı Staphylococcus aureus) bir artış var. Streptococcus pneumoniae da ise genel anlamda rölatif olarak bir azalma söz konusu ama kendi içinde Streptococcus pneumoniae yıl bazında da artmış olarak gözüküyor. Şimdi, hemen bunun arkasından size Clinical Microbiology and Infection dergisinde eylül ayında internette online olarak yayınlanan, henüz dergide basılı olarak çıkmayan bir Bununla hemen aynı öneme sahip bir başka veri daha var bu makalenin içerisinde. O da özellikle gram-negatif bakterilerdeki direnç oranları. Ben bu slaytta şurada düz siyah çizgiyle çizilmiş, grafiğin en üst kısmındaki çizgiye dikkatinizi çekmek istiyorum. Çünkü bu siyah grafik üçüncü kuşak sefalosporinlere karşı olan 2002-2008 yılları arasındaki direnci, daha doğrusu direncin evolüsyonunu gösteriyor. Görül- 6 İNFEKSİYON DÜNYASI 4 Aralık 2012

düğü gibi 2002 yılını bir değerde kabul edecek olur isek, bu rakam 2008 yılına ulaşıldığı zaman yaklaşık olarak altı kat artmış gibi gözüküyor. Tabi üçüncü kuşak sefalosporinlere karşı direncin gelişmesinde bakteriler tarafından direnç geliştirilmesindeki en önemli faktörün genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz [GSBL (İngilizce adıyla extended-spectrum beta-lactamase, ESBL kısaltmasıyla)] olduğunu düşünecek olursak ve bir önceki slayttan da hatırlayacağınız üzere Escherichia coli nin özellikle bakteremi etkenleri içerisinde dramatik olarak artan en önemli bakterilerden bir olduğunu düşünecek olursanız, bu ikisini biraraya getirdiğiniz zaman üçüncü kuşak sefalosporin dirençli E. coli oranlarında belirgin derecede artış olduğunu hemen bu iki slayttan anlamak ve ortaya çıkartmak mümkün. ve bu inhibisyon sonucunda bakteri dış duvar sentezindeki peptidoglikan sentezini bozan, dolayısıyla bakterinin ozmotik ortamlara direncinin bozulması nedeniyle bakteriyel lizise sebep olan bir mekanizma söz konusu. Ama tabi doğaldır ki beta-laktam antibiyotikler çift tabakalı lipid bir yapı olan dış membrandan, suda erir moleküller oldukları için geçemeyeceklerinden, porinleri kullanarak girecekler periplazmik boşluğa. Girdikten sonra da burada bakteri tarafından salgılanan sentezlenen beta-laktamazlara dayanıklı olacaklar ve ancak ondan sonra gelip penisilin bağlayıcı proteinlere bağlanabilecekler. Şimdi, tahmin edebileceğiniz üzere, farklı aşamalarda gram-negatif bakteriler, beta-laktam antibiyotiklere; penisilin, sefalosporin, karbapenemlere direnç geliştirebilirler. Bunlardan bir tanesi porinlerle ilişkili olan direnç. Permeabilite direnci ki bugün bu direncin sadece permeabilite değil aynı zamanda bununla eş zamanlı olarak çalışan bazı pompa mekanizmalarıyla yani içeriye girmiş antibiyotiğin bakteri hücresi dışına pompalanmasıyla ilişkili olduğunu biliyoruz. İkinci ve belki de en önemli mekanizma, bakteriler tarafından sentezlenen beta-laktamazlar ki bugün günümüzde değişik bakteriler tarafından sentezlenen binin üzerinde beta-laktamaz olduğunu biliyoruz. Üçüncüsü ise penisilin bağlayıcı proteinlerle ilişkili direnç mekanizmaları; burada da penisilin bağlayıcı proteinlerin beta-laktam antibiyotiklere afinitelerinin değişmesi sonucunda bağlanamama nedeniyle ortaya çıkan bir direnç mekanizması söz konusu. Şimdi, burada belki bir miktar epidemiyolojik bilgilere ara verip, çok temel çok basit bir mikrobiyolojik veriden sizlere bahsetmek istiyorum. O da gram-negatif bakterilerdeki dış duvar yapısı ve bu dış duvar yapısının özellikle beta-laktam antibiyotiklere olan dirençle ilişkisi. Şimdi burada gördüğünüz üzere gram-negatif bakteri dış duvarı, aslında üç ana komponentten oluşan bir yapı; en dışta çift lipid tabakalı bir dış membran var, en içte de bunun benzeri bir sitoplazmik membran var, bu ikisinin arasında periplazmik boşluk adını verdiğimiz normalde izafi sayılabilecek bir boşluk söz konusu. Ama bu boşluk gram-negatif bakterilerde direnç mekanizmaları açısından çok önemli, çünkü bu boşlukta bakteriler tarafından sentezlenen beta-laktamazlar var. Şimdi, beta-laktam antibiyotikler normal koşullarda suda eriyen moleküller ve sitoplazmik membran üzerindeki penisilin bağlayıcı proteinlere bağlanıp onları inhibe ederek Şimdi, bu aşamadan hareketle birkaç tane önemli direnç mekanizmasından size bahsetmek istiyorum. İNFEKSİYON DÜNYASI 4 Aralık 2012 7

gi bir şekilde bir indükleyici antibiyotik de verseniz o antibiyotikten etkilenmiyorlar beta-laktamaz sentezi açısından ama yüksek miktarda beta-laktamaz sentezledikleri için duyarlı antibiyotiklere yani üçüncü kuşak sefalosporinleri parçalayabilen enzim sentezleyen bakteriler. Bunlardan belki en eskisi, en iyi bilinenlerinden bir tanesi üçüncü kuşak sefalosporinlerle bilhassa, tedavi sırasında dirençli mutant seçimi. Şimdi diyelim ki bir hasta var. Bu hasta ventilatörle ilişkili pnömonisi olan bir hasta olabilir ve siz bu hastayı bir üçüncü kuşak sefalosporinle tedavi ediyorsunuz. Diyelim ki yine bir psödomonas infeksiyonu olsun bu. Şurada gördüğünüz bakterilerin her birisi, turuncuyla gösterilmiş, indüklenebilir beta-laktamaz üreten bir gram-negatif bakteri. Şimdi, üçüncü kuşak sefalosporinler biliyoruz ki iyi indükleyici değiller yani beta-laktamaz sentezini artırmayacaklar. Ve buradaki indüklenebilir suşların tamamını ortadan kaldıracaklar. Çünkü bu bakteriler sefalosporinlere karşı duyarlı ve herhangi bir beta-laktamaz sentezi de ortaya çıkmayacak. Şimdi, klinik açıdan baktığınız zaman bu hastayı üçüncü kuşak sefalosporinle tedavi ederken, duyarlı yani indüklenebilir suşları ortadan kaldıracağınız için hastanın ikinci ya da üçüncü günde bir antibiyotik tedavisine cevabı söz konusu olacak ve hasta klinik olarak iyileşecek. Örneğin, ateşi varsa ateşi düşecek, belki balgamı azalacak, solunum fonksiyonları nispeten düzelecek. Ama bu arada olan şey aradaki 10-7 ila 10-8 sıklığında bulunan dereprese suşların verdiğiniz antibiyotikten etkilenmemeleri sonucu bunların seleksiyona yani seçilmeye uğramaları. Ama bu popülasyon içerisinde yaklaşık 10-7 ila 10-8 oranında dereprese suşlar adı verilen ve genetik yapılarındaki bir değişiklikten ötürü çok yüksek miktarda beta-laktamaz sentezleyen indüklenemeyen suşlar da var. Yani bunlar herhan- Dolayısıyla hastalığın seyri biraz daha ilerlediği takdirde hele altta yatan ciddi bir hastalık söz konusuysa, konak faktörleri ortadan kalkan bir hasta söz konusuysa bu durum- 8 İNFEKSİYON DÜNYASI 4 Aralık 2012

da infeksiyon ortamında bu defa sadece dereprese suşların yani üçüncü kuşak sefalosporinlere dirençli suşların ortaya çıkacağını görmek mümkün. Bu durumda da tabi başlangıçta ateşi düşen, genel durumu düzelen hastanın tekrardan ateşinin yükselmesi ve genel durumunun bozulması gibi bir tablo ortaya çıkacak. İşte bu tablo tedavi sırasında dirençli mutant seçimi diye adlandırılan bir tablo. Burada karıştırılmaması gereken nokta; antibiyotiğin herhangi bir şekilde bakteride mutasyona neden olmadığı ancak aynı popülasyon içerisinde bulunan dirençli mikroorganizmaların seçimini sağladığı akılda tutulmalıdır. Şimdi, bunun klinik önemi ne? Bunun klinik önemi, baktığınız zaman şöyle; üçüncü kuşak sefalosporinle, örneğin dirençli bir enterobakter infeksiyonunu tedavi ederken, seleksiyona uğratma oranı yaklaşık olarak değişik infeksiyonlar için %19. Ama tabi doğaldır ki bakteri yükünün fazla olduğu durumlarda, örneğin bakteremik bir hastaysa bu oran %29 a, buna karşılık üriner infeksiyon ya da yumuşak doku infeksiyonu gibi bir tablo söz konusuysa %7 ye düşüyor. Dolayısıyla ciddi ağır infeksiyonu olan bakteremik hastalarda sadece üçüncü kuşak sefalosporinle başlangıçta duyarlı olan bir enterobakter infeksiyonunu tedavi ettiğinizde, tedavi sırasında her üç hastadan bir tanesinde direnç seleksiyonuna yol açmak gibi bir risk söz konusu. Tabi bunu, dirençli ve duyarlı bakterilerin tedavisi sırasında karşılaşılan mortalite, ortalama yatış süresi ve ortalama maliyet açısından baktığınızda dirençli seçilen olgularda mortalitenin çok daha yüksek, ortalama yatış süresinin neredeyse %50 daha fazla, ortalama maliyetin de aşağı yukarı iki katı arttığı şeklinde özetleyebilmek mümkün. Şimdi, bu biraz evvel bahsettiğim direnç mekanizması, kromozomal direnç. Yani bunlar bakterilerin kromozomları tarafından sentezlenen ve indüklenebilir tipteki beta-laktamazlar. Hâlbuki günümüzde klinik açıdan çok daha önemli ve çok daha yaygın olan bir başka direnç mekanizması GSBL lerin dünyada çok yaygın olarak bulunması. GSBL lerin çok değişik türleri var, çok farklı çeşitleri var. Ama bunların içerisinde şu anda dünyada en yaygın olanı CTX-M adıyla anılanı. Bu da CTX sefotaksimin, M ilk kez bu enzimler Münih te bulunduğu için Münih in baş harfinden alınma bir kısaltma ile CTX-M olarak adlandırılıyorlar. Ama bu haritada da gördüğünüz gibi CTX-M lerin de çok farklı şekilleri, çok farklı türleri var. Ama bu tür içerisinde özellikle bir tanesinden bahsetmek lazım; o da CTX-M-15 denileni. Bizim ülkemiz açısından da en önemli beta-laktamazlardan bir tanesi, GSBL lerden bir tanesi, CTX-M-15. Şu anda tüm dünyada, tüm kıtalarda gördüğünüz gibi Amerika, Avrupa, Afrika en yaygın, en sık karşı karşıya kalınan GSBL. İNFEKSİYON DÜNYASI 4 Aralık 2012 9

Şimdi, bu enzimi kodlayan -ki bunlar plazmid aracılığıyla kodlanan enzimler- plazmidin şöyle bir özelliği var. Burada onu görüyorsunuz özet halinde. Aynı plazmid üzerinde sadece CTX-M GSBL yi değil, farklı genetik şifreler aracılığıyla farklı genler aracılığıyla aminoglikozidlere, kloramfenikole, makrolidlere, kinolonlara, sülfonamidlere, trimetoprime ve tetrasikline karşı da direnç gelişmesini sağlayan farklı genler söz konusu. Dolayısıyla bir bakteri bir defa bu geni aldı mı birden bire tahmin edeceksiniz bütün bu antibiyotiklere karşı direnç geliştirebilme potansiyeline sahip oluyor. O nedenle de birden bire çoklu dirençli bir mikroorganizma haline dönüşebiliyor. Şimdi, beta-laktam antibiyotikler yani penisilin ve sefalosporin, karbapenemler açısından baktığımızda CTX-M-15 ile birlikte aynı gen üzerinde farklı enzimlerin de bulunabildiğini görüyoruz. Bunun klinik açıdan, pratik açıdan bir önemi var. Birazdan buna değineceğim ama burada yeri gelmişken söylemek istiyorum. Örneğin; şurada OXA-1 ile gösterilen bir oksasilinaz yani oksasilini parçalayan bir enzim de aynı plazmid üzerinde bulunabiliyor. TEM-1 adı verilen bir başka beta-laktamaz da gene burada bulunabiliyor. Özellikle şu OXA-1 in altını çizmek istiyorum. Birazdan bunun ne denli önemli olduğunu sizlerle birlikte paylaşma şansına sahip olacağız. Aynı durum doğaldır ki mortaliteye de yansıyor. Mortalitede de bu rölatif risk yaklaşık iki kat daha fazla GSBL üreten bakterilerde. Tabi bu tedavinin gecikmesi ve başlangıçta tedavinin yanlış seçilmesiyle ilgili bir risk olarak karşımıza çıkıyor. Tabi bir bakterinin GSBL sentezlemesi ya da sentezlememesi klinik açıdan çok büyük öneme sahip. Burada yapılmış farklı çalışmaların bir meta-analizinden bir örnek görüyorsunuz. İsrailli iki çalışmacı tarafından yapılmış Journal of Antimicrobial Chemotherapy de 2007 yılında yayınlamış bir çalışma bu. Bir defa önemli sorunlardan bir tanesi, ampirik olarak başladığınız tedavide eğer GSBL yi düşünmez iseniz tedavide doğaldır ki bir gecikme söz konusu olacak, bakteri üretildiğinde bu tedavisini değiştirdiğinizde. Ve gördüğünüz gibi değişik çalışmalarda bu rölatif riskin beş kattan daha fazla olduğu görülüyor, GSBL üreten bakteri infeksiyonlarında. O zaman tabi akla hemen şöyle bir soru geliyor: GSBL üreten bakteri infeksiyonundan ne zaman şüphe etmek lazım? Bununla ilişkili risk faktörleri var mı, bu risk faktörleri neler? Aslında bu pek çok çalışmada çalışılmış. Bu slayt da o çalışmaların bir özeti aslında. Hastane içerisinde baktığınız zaman bu risk faktörlerinin başında hastanın daha önceden antibiyotik kullanmış olması ya da maruz kaldığı antibiyotiğin toplam sayısının GSBL senteziyle ilişkili olduğunu görüyoruz. Hasta huzurevinde kalıyorsa, yaşlı hastalar yaşlı bakımevlerinde kalan hastalar, gene yakın zamanda hastanede yatmış olan hastalar, 65 yaşın üzerindeki hastalar, erkek cinsiyete sahip olan hastalar GSBL üreten bakteri infeksiyonları açısından daha yüksek risk taşıyorlar. GSBL üreten bakteriler özellikle Escherichia coli, hastane dışında da önemli bir patojen olarak karşımıza çıkıyor. Birazdan 10 İNFEKSİYON DÜNYASI 4 Aralık 2012

Türkiye ile ilgili rakamları vereceğim. Örneğin, toplumdan kazanılmış E. coli bakteremisi için risk faktörlerine baktığımızda sağlık bakımıyla ilişkili olduğunu yani hastanın ya huzurevinde kalıyor ya da değişik defalarda hastaneye girip çıkma, hastaneden hizmet alma gibi bir risk faktörünün olduğunu, daha önceden üriner kateter kullanan hastaların veya halihazırda üriner kateter kullanan hastaların, gene önceden antibiyotik kullanan hastaların GSBL üreten E. coli infeksiyonları açısından risk altında olduğunu görüyoruz. Bu infeksiyonların tedavisi için genel bazı prensipleri hatırlamakta yarar var. Çünkü bunlar hem uygun antibiyotik kullanımı dolayısıyla uzun vadede direnç seleksiyonuna neden olma ya da bunu engelleme açısından önemli olduğu gibi, hem de halihazırda tedavi ettiğimiz hastada mortalitenin engellenmesi açısından önemli. Bunları aslında üç başlık altında toplamak mümkün. Bu başlıklardan bir tanesi, genel anlamda ampirik tedavinin başarısı, uzun vadede ise antibiyotik direncinin önlenmesiyle ilişkili. Kinolon ve geniş spektrumlu sefalosporinlerin GSBL üreten mikroorganizmaları seleksiyona uğratmada ve tedavi başarısızlığı açısından önemli olduğunu biliyoruz. Dolayısıyla mümkünse özellikle GSBL insidansının yüksek olduğu yerlerde ampirik tedavide kinolon ve geniş spektrumlu sefalosporin tedavisinden kaçınma bu anlamda son derece önemli. GSBL üreten gram-negatif bakteri infeksiyonlarının ciddi infeksiyonlarının tedavisinde günümüzdeki hemen tek seçeneğin, özellikle bakteremik hastalarda, karbapenem olduğunu biliyoruz. Çünkü bu bakteriler eş zamanlı, biraz evvel de söylediğim gibi aminoglikozidlere, kinolonlara, trimetoprim-sülfametoksazole dirençli olabiliyorlar, beta-laktam antibiyotiklere ilave olarak. O nedenle başlangıçtaki tedavide ve kültürde de tabi GSBL üreten bir bakteri çıkarsa karbapenem kullanımı o anlamda çok önemli. Ama tabi yaygın karbapenem kullanımının da ortaya çıkarttığı bir başka risk faktörü var. O da karbapenem dirençli suşların ortaya çıkması. Bu sorundan da birazdan bahsedeceğim. Bunu da birlikte tekrardan tartışma şansına sahip olacağız. Şimdi, burada çok kısaca çok basit bir olgu üzerinden bu söylediklerimi bir kez daha vurgulamak istiyorum. Bu, 82 yaşında kalıcı üriner kateteri olan bir kadın hasta. Hastaneye ateş ve hipotansiyon yakınmasıyla başvuruyor. Ve gerek yaşı itibarıyla gerekse de sonda kullanıyor olması dolayısıyla üriner sepsis ön tanısı düşünülüyor ve hastaya günde iki kez 1 gram intravenöz seftriakson başlanıyor, hasta hastaneye yatırılıyor. İNFEKSİYON DÜNYASI 4 Aralık 2012 11

Takip eden 24 saat içerisinde hastanın genel durumu kötüleşiyor. Bunun üzerine GSBL üreten bir gram-negatif bakteri olabileceği düşüncesiyle tedavi ertapeneme çevriliyor. Tabi burada ertapenemin verilmesinin nedeni, hastada en azından psödomonas infeksiyonunun düşünülmemesi. Psödomonas hastane dışından gelen hastalarda düşünülme olasılığı çok çok düşük olan bir mikroorganizma. Burada da üriner infeksiyondan veya üriner sepsisten şüphe ediyorsanız ilk akla gelecek olan şey Escherichia coli. Bu hastada ertapenem tedavisi yedi gün devam ediyor ve ondan sonra tedavi sonlandırılarak hasta tedavi edilmiş oluyor. Aslında tabi hastanın çok da şanslı olduğunu söylemek mümkün. Çünkü, 82 yaşında, kalıcı üriner kateteri olan bir hastada bakteremik durumda en azından 24 saat içerisinde hastanın uygunsuz bir tedavi alması söz konusu. Bu durum gayet rahatlıkla bu hastada mortaliteye de yol açabilirdi. O nedenle bu hastanın hakikaten şanslı olduğunu söylemek mümkün. Doğaldır ki takip eden günde hastanın kanında ve idrar kültüründe GSBL üreten bir E. coli ürediği rapor ediliyor. Ve tedavi o şekilde sürdürülüyor. Dolayısıyla bu biraz evvel özetlemeye çalıştığım risk faktörleri ve epidemiyolojik verilerin birarada değerlendirilebileceği çok basit bir hasta aslında. Günlük uygulamada bu tip hastalarla eminim ki hepimiz çok sık karşılaşıyoruzdur. Türkiye de de hakikaten, gene birazdan rakamları konuşacağız, hastane dışında GSBL üreten E. coli infeksiyonlarının sık rastlanan olaylar olduğunu düşünecek olursak bu vaka, içinde bulunduğumuz tabloyu güzel bir biçimde özetliyor. Şimdi, tabi akla şöyle bir soru da gelebilir. GSBL sentezleyen bakteri infeksiyonlarının tedavisinde tek alternatif karbapenem mi? Karbapenem dışında başka alternatifler de söz konusu mu? Tabi bu sorunun cevabı, evet. Bu yıl içerisinde British Medical Journal da yayınlamış bir makaleden hazırlanmış bir tablo. Gördüğünüz gibi farklı alternatifler söz konusu bu hastaların tedavisinde. Bunların başında kolistin geliyor. Kolistin bizim de ülkemizde özellikle çoklu dirençli asinetobakter ve psödomonas infeksiyonlarında nispeten yaygın kullanmaya başladığımız bir antibiyotik. Tabi GSBL sentezleyen gram-negatif bakterilere de etkili kolistin. Ama biliyoruz ki kolistinin nefrotoksisiteyle ilgili bir sorunu var. Pnömonide tek başına kullanırsanız etkinliği düşük. Proteus ve Serratia ya doğal olarak dirençli. Bizim ülkemizde bilmiyoruz henüz, tek tük de olsa karşılaşıyoruz. Ama özellikle yakın komşumuz Yunanistan da bu ciddi bir problem; %10-15 lere varan bir direnç rapor ediliyor farklı merkezlerden. Klebsiella pneumoniae da direnç söz konusu. Gene Acinetobacter ve Pseudomonas da da direnç var ama onlar GSBL sentezleyen bakteriler kategorisinde değerlendirilmediği için belki, burada bu tabloya girmiyor. İkinci alternatif tigesiklin. Tigesiklin, GSBL sentezleyen bakteri infeksiyonlarında önemli yere sahip yeni antibiyotiklerden bir tanesi. Ama en önemli sorunlarından biri Pseudomonas a etkisiz, Proteus ve Morganella ya gene etkisi yok. Ventilatörle ilişkili pnömonide yine tek başına kullanılırsa etkisiz. Belki 12 İNFEKSİYON DÜNYASI 4 Aralık 2012

eklemek lazım, bakteremik hastalarda da kullanılmaması lazım çünkü kan düzeyi oldukça düşük. O nedenle tigesiklinin zaten belli başlı iki endikasyonu var; intraabdominal infeksiyon ve cilt-yumuşak doku infeksiyonları. Fosfomisin özellikle üriner sistem infeksiyonlarında kullanılabilecek olan bir antibiyotik. Ama bunu da uzun süreli kullandığınızda mutasyonel direnç riski var. İntravenöz preparatı ülkemizde yok. Yurt dışında da bu amaçla kullanılan veriler yetersiz. Nitrofurantoin kullanılabilir. Ama sadece alt üriner sistem infeksiyonlarında. Beta-laktamaz inhibitörleri gene farklı çalışmalarda GSBL üreten bakteri infeksiyonlarında kullanılabileceği konusunda verilerin olduğu bir grup. Bundan birazdan daha ayrıntılı olarak bahsedeceğim. Ama in vitro bile çoğu GSBL üreten bakteri ve karbapenemaz üreten bakterilerin tamamı beta-laktamaz inhibitörlerine karşı dirençli. Gene benzeri şekilde aminoglikozid, kinolon ve trimetoprim-sülfametoksazol direnci de bu tür bakterilerde dirençli oluyor. Bunun da nedenini biraz evvel size plazmidi gösterdiğimde söylemiştim. Aynı plazmid üzerinde bu antibiyotiklere direnç geliştiren mikroorganizmalar, direnç mekanizmaları söz konusu. gösterildiğine dair, en azından mikrobiyolojik olarak gösterildiğine dair benim bilgim yok ama potansiyel olarak bu risk söz konusu. Eş zamanlı olarak bu bakterilerin OXA-1 adı verilen bir başka penisilinaz da üretmeleri söz konusu. Şimdi, CTX-M-15 normalde beta-laktamaz inhibitörlerine, sulbaktama ve tazobaktama duyarlı olan bir enzim. Ama yanına bir de OXA-1 gelirse, OXA-1 tazobaktam ve sulbaktama dirençli, dolayısıyla bu ikisini birarada sentezleyen bakteriler beta-laktamaz inhibitörlerine birden bire dirençli hale geliyorlar. Dolayısıyla bu antibiyotiklerin bu endikasyonda kullanılması söz konusu olmuyor. Bir başka direnç mekanizması da permeabilite ve artmış efluks yani pompa mekanizmaları gene beta-laktamaz inhibitörleri için de söz konusu olabiliyor. Şimdi, beta-laktamaz inhibitörlerinden belki ayrıca bahsetmekte fayda var. Çünkü beta-laktamaz inhibitörlerine direnç gelişimine, bakterilerin direnç geliştirmesine baktığımız zaman birkaç farklı mekanizma olduğunu görüyoruz. Bunlardan bir tanesi, bakteri beta-laktamaz sentezini aşırı miktarda artırırsa çoklu miktarda plazmid aracılığıyla fazla miktarda beta-laktamaz sentezlerse bu bir direnç mekanizması olabilir. Ya da CTX-M-15 sentezleyen izolatların çoğunda görüldüğü gibi, özellikle Avrupa da İngiltere başta olmak üzere pek çok ülkede var. Bizim ülkemizde bunun Dolayısıyla baktığınız zaman karbapenem antibiyotikler hastane içinde ya da dışında GSBL sentezleyen bakterilerle geliştiğinde, gelişen infeksiyonların tedavisinde ilk tercih olarak karşımıza çıkıyorlar. Ama tabi karbapenemlerin yaygın ve uygunsuz kullanımının tetikleyebileceği tehlikeler de söz konusu. Bu tehlikelerin başında günümüzde, karbapenemleri parçalayan enzimler olan karbapenemazların giderek artan sıklıkta karşımıza çıkmasıyla karşılaşıyoruz. Farklı karbapenemazlar var. Mesela bunlardan bir tanesi, Klebsiella pneumoniae karbapenemaz adı verilen veya KPC adı verilen bakteriler. Gördüğünüz gibi dünyanın pek çok ülkesinde (bu yakın zamanda Emerging Infectious Diseases da yayınlanmış bir makaleden alınma bir harita) görülebiliyor. İlginç bir şekilde KPC sentezleyen gram-negatifler bizim ülkemizde yok ya da çok az rapor edilmiş. Serilere baktığınız zaman çok az gözüküyorlar. İNFEKSİYON DÜNYASI 4 Aralık 2012 13

Bir başka VIM ya da IMP türü metallo-beta-laktamaz denilen enzimler var. Bunlar seyrek de olsa bizim ülkemizden rapor edilen tipte enzimler ama dünyada pek çok yerde, Avrupa da yaygın görünüyor. Ama ilginç bir şekilde özellikle VIM türü, mesela Yunanistan da yakın zamana kadar çok baskın bir enzimken, bunun giderek azaldığını ve bunun yerini KPC üreten enteriklerin aldığını görüyoruz. Bu önemli bir gözlem. Neden bunun böyle olduğu konusunda fazla bir veri yok. Buna karşılık en yaygın Türkiye de bulunan ve bizden de Avrupa ya ve kuzey Afrika ya yayılan bir enzim var; OXA-48 türü bir karbapenemaz bu. Tabi yaygın derken şunu akılda tutmak lazım; bunların yaygınlığı, bir karbapenem direnci söz konusu olduğunda karbapenem dirençli mikroorganizmalar içerisindeki oranları açısından baktığınızda OXA- 48 ülkemizde yaygın olan bir enzim. Ve dediğim gibi tüm Avrupa ya ve kuzey Afrika ya da yayıldı. Şu anda tüm Avrupa daki karbapenemazlar içerisinde en yaygınının OXA-48 olduğunu söylüyor yakın zamanda yayınlanan makaleler. Bunu sanırım ki herkes hatırlayacak. Bundan yaklaşık iki yıl kadar önce ilk defa Hindistan dan tanımlandı. NDM enzimi veya New Delhi Metallo adı verilen bir metallobeta-laktamaz. Sonra Hindistan dan tüm dünyaya yayıldı. Şimdi farklı ülkelerde hep gözüküyor. Bizim ülkemizde de şimdiye kadar yayınlanmış bir tane rapor var. Yurt dışından gelen bir hastada bulunmuş. Ama onun dışında şimdiye kadar başka bir rapor benim bildiğim henüz bu konuda yayınlanmadı. Şimdi, bir başka noktaya değinmek istiyorum. O da GSBL sentezleyen enterik gram-negatiflerin tedavisinde karbapenem ve alternatif antibiyotikleri karşılaştıran bir çalışma, bir meta-analiz bu. Bu yıl içerisinde yayınlandı, web sitesinde. Bu ay içerisinde de Journal of Antimicrobial Chemotherapy de basılmış olarak karşımıza çıkan bir makale. Bir Yunanlı grubun, Falagas grubunun yaptığı bir meta-analiz. Meta-analizde üç tane arka arkaya slayt göstereceğim. 14 İNFEKSİYON DÜNYASI 4 Aralık 2012

Aynı durumu ampirik tedaviyle tedavi edilen hastalarda mortalite olarak bakacak olursak; gene aynı şekilde ikisi arasında bir fark yok. Yani ampirik olarak ister karbapenem ister beta-laktam/beta-laktamaz inhibitör kombinasyonu başlayın gene bir fark olmadığını görüyorsunuz. Bunlardan birincisi kanıtlanmış yani dokümante edilmiş GSBL infeksiyonu olan hastalardaki mortalite. Kıyaslama grubu da karbapenemlerle beta-laktam/beta-laktamaz inhibitör kombinasyonları. Şu ortadaki 1 çizgisi gördüğünüz gibi değişik çalışmalarda hangi antibiyotiğin daha etkili olduğunu gösteriyor. Bu birincisi, bana göre ekranın sol tarafında kalan beta-laktam/beta-laktamaz inhibitörlerinin aleyhine olan veriler. Dolayısıyla şuralarda kalanlar beta-laktamaz inhibitörlerinin daha kötü olduğunu gösteriyor. Ekranın sağ tarafında, 1 çizgisinin sağ tarafında kalanlar da karbapenemlerin kötü olduğunu gösterenler. Gördüğünüz gibi iki çalışma dışında çalışmadaki veriler hep bu 1 çizgisine değiyor ve ortalama veride de şurada baklava dilimi şeklinde gösterilen bu siyah nokta gene 1 çizgisine değiyor. Bunun anlamı, istatistik açıdan her iki grup arasında bir farklılık olmadığını yani kanıtlanmış infeksiyonu olan hastalardaki mortalitede karbapenemlerle beta-laktam/beta-laktamaz inhibitör kombinasyonları açısından bir farklılığın olmadığına işaret ediyor. Ama eğer karbapenem antibiyotikleri beta-laktam/betalaktamaz inhibitör kombinasyonu dışında bir antibiyotik grubuyla tedavi eden hasta grubuna baktığınız zaman, o zaman karbapenemlerin belirgin derecede bu grup antibiyotiğe etkili olduğunu görüyorsunuz. Şimdi, o zaman şöyle bir sonuç mu çıkartmak lazım bu çalışmadan. Yani betalaktam/beta-laktamaz inhibitör kombinasyonunu da ampirik olarak ya da dokümante olarak bu hastaların tedavisinde kullanabiliriz. Mortalitede bir farklılık yok. İster ampirik kullanın ister dokümante olarak kullanın. Ama çalışmanın ayrıntısına ve yoruma baktığınız zaman aslında durumun hiç de öyle olmadığı gözüküyor. Şimdi genel anlamda -bu ilkini bir önceki slaytta gösterdim- betalaktamaz inhibitörü dışında bir şeyle tedavi ediyorsanız o durumda karbapenemin sebep olduğu mortalite çok daha düşük. Yani üçüncü kuşak sefalosporinlere kıyasla karbapenemler üstün, bu konuda bir tereddüt yok. Ama beta-laktamaz inhibitörü antibiyotiklerle karbapenemler arasında mortalite farkı yok. İNFEKSİYON DÜNYASI 4 Aralık 2012 15

Gene biraz evvel sözünü ettiğim -bunu üçüncü defadır vurguluyorum- GSBL sentezleyen özellikle CTX-M türü GSBL sentezleyen bakterilerde ona eşlik eden OXA-1 türü gibi beta-laktamaz inhibitörlerine dirençli bir enzim söz konusuysa o zaman bu antibiyotiklerin beta-laktamaz inhibitörü kombinasyonlarının etkisiz kalması söz konusu. Ama. Çalışmaların ayrıntısına baktığınız zaman şunu görüyorsunuz. Beta-laktamaz inhibitörü alan hastalar başlangıçta ampirik olarak bu antibiyotikleri aldığı zaman daha sonra bu hastalarda GSBL üreten bir bakteri infeksiyonu dokümante edildiğinde bu hastalar aslında karbapenem kullanmış olan hastalar. Dolayısıyla buradaki mortalite aslında belki de karbapenem kullanılmış olması nedeniyle düşük çıkan mortalite ama hasta başlangıçta beta-laktamaz inhibitörü almış olduğu için bu grup içerisinde değerlendirilmiş. O nedenle bu çalışmanın sonucunda aslında araştırıcıların nihai olarak verdikleri mesaj; karbapenem antibiyotikler yüksek direnç ortamında yani GSBL olasılığının yüksek olduğu durumlarda bakteremik hastaların tedavisinde tercih edilmesi gereken antibiyotikler. Bakteremik bir hastada beta-laktamaz inhibitör kombinasyonu kullanmak riskli olabilir. Hele ayrıntılı direnç mekanizmasını dokümante etmiyorsanız. Şimdi yeri gelmişken, bütün bu direnç mekanizmalarından ve direnç epidemiyolojisinden bahsettikten sonra biraz da Türkiye de durum nedir kısaca ona göz atalım isterseniz. Bu yıl içerisinde, Kasım ayında Clinical Microbiology and Infection ESCMID ın dergisinde Dr. Hakan Erdem ile beraber bir derleme makale yayınladık. Türkiye deki infeksiyon 16 İNFEKSİYON DÜNYASI 4 Aralık 2012

hastalıklarını özetleyen bir makale bu. Bu makalenin bir kısmında da bakteriyel direnç söz konusuydu. Ben oradan alıntılama yaptım. Makalenin ayrıntısını ESCMID ın web sitesinden ya da dergiye aboneyseniz oradan görebilirsiniz. Türkiye deki gram-negatif bakterilerde güncel antimikrobiyal direnç rakamlarını şimdi size vermek istiyorum. Onu da ikiye ayırdık: toplum kökenli ve hastane kökenli olmak üzere. Değişik çalışmalarda toplum kökenli gram-negatif bakterilerde baktığınız zaman komplike olmayan üriner sistem infeksiyonlarında, örneğin Escherichia coli de GSBL sentezlenme oranının %5-6 olduğunu görüyorsunuz; rapor edilen rakam bu. Ama komplike bir olguda bu rakam %12-17 ye çıkıyor. Biraz evvel size verdiğim hasta örneğini düşünecek olursanız, yaşlı sonda kullanan bir hastadaki komplike üriner sistem infeksiyonlarını kabul etmek lazım. O tip hastalarda bu oranın %12-17 olduğunu görüyoruz. En sık rapor edilen GSBL de CTX-M-15 tir. Yani Avrupa daki durum bizim için de söz konusu. Hastane kökenli suşlara baktığımız zaman ki buradaki verileri de Ulusal Hastane İnfeksiyonları Sürveyansı Ağı (UHESA) ndan aldık 2010 yılında. Buraya çok sayıda hastane veri gönderiyor biliyorsunuz. GSBL pozitif E. coli lerin hastanelerde %40, Klebsiella pneumoniae nın %45.8 olduğunu; karbapenem direncinin Pseudomonas suşlarında %31, Acinetobacter baumannii suşlarında ise %69 olduğunu gördük. Dolayısıyla biz de toplum kökenli ve hastane kökenli GSBL rakamlarının özellikle oldukça yüksek oranda olduğunu enterik gram-negatiflerde görüyoruz. Bu tablo makaleden alınma bir tablo. Toplumdan kazanılmış üriner sistem infeksiyonlarında izole edilen Escherichia coli ve Klebsiella suşlarındaki antibiyotik direncini veriyor. Ben tablonun çok fazla ayrıntısına girmeyeceğim. Ama örneğin, ampisilin direncinde ortalama median dirence baktığınız zaman E. coli de %55, Klebsiella da %91, sulbaktam-ampisilin direncinin %45 ila %51 olduğunu görüyoruz. Gene trimetoprim-sülfametoksazol direnci %40 ila %35 yani oral yoldan kullanılan hastane dışı infeksiyonlarda kullanılabilecek olan bir antibiyotik. Kinolon direncinin, siprofloksasin direncinin %18 olduğunu -hem E. coli de hem Klebsiella da- görüyoruz. Buna karşılık E. coli de fosfomisin direnci pratik olarak hiç yokmuş gibi gözüküyor. Gene karbapenem direnci de pratik olarak hiç yokmuş gibi gözüküyor, hastane dışından izole edilen E. coli ve Klebsiella larda. Şimdi, ilginç bir başka nokta daha var. Yine bu yıl Clinical Microbiology and Infection dergisinde yayınladığımız bir başka makaleden alınma bir tablo bu. Karbapenemaz üreten enterik gram-negatifler özellikle Klebsiella pneumoniae infeksiyonlarının tedavisinde biliyoruz ki günümüzde kolistin ön planda tercih edilen bir antibiyotik. Ama önemli tartışma noktalarından bir tanesi kolistinin monoterapi olarak kullanılıp kullanılamayacağı konusunda olan değişik görüşler. Şimdi burada karbapenemaz üreten Klebsiella pneumoniae infeksiyonlarının tedavisinde monoterapi yani tek antibiyotikle tedavi edilmiş hastalardaki başarı ve kombinasyon tedavisiyle tedavi edilmiş hastalardaki başarının kıyaslandığını görüyoruz. Bu tabi karşılaştırmalı bir çalışma değil. Bu makaledeki diğer yazarın kendi ülkesinden, Yunanistan daki hastalarından alınma bir veri aslında, ülkemizden alınma bir veri değil. Onu da belirtmekte yarar var. Ama çok ilginç bir nokta var. Örneğin, kolistinle tek başına tedavi ettiğiniz zaman hastalardaki başarı oranı %54.7, buna karşılık aynı kolistini iki ya da daha fazla aktif ilaçla kombine ederek verdiğiniz zaman eğer karbapenem bu kombinasyonun içerisinde yoksa başarı oranı %73. İNFEKSİYON DÜNYASI 4 Aralık 2012 17

ajanla kombine edeceksiniz. Dediğim gibi genelde kolistinle kombine edilerek kullanılmaları söz konusu. Ama karbapenemle kolistini kombine ederek verirseniz başarı oranının %93 e çıktığını görüyoruz. Dolayısıyla enterik gramnegatif özellikle Klebsiella pneumoniae karbapenemaz üretiyorsa bugün için elimizde olan tedavi yöntemleri içerisinde kolistinin karbapenemle kombine edilerek verilmesinin bu hasta grubunda en başarılı sonuca yol açtığını söylemek mümkün. Bunu da akılda tutmak lazım. Tabi bu kombinasyonun asinetobakter ya da psödomonas infeksiyonlarının yüksek oranda karbapenem direnci gösteren hastalar için de geçerli olup olmadığı konusunda bilgilerimizin yetersiz olduğunu, yeterli veri olmadığını hemen belirtmekte fayda var. Şimdi tabi bunun için de belli kurallar olması gerekli. Yani karbapenemaz üreten bir Klebsiella pneumoniae infeksiyonunda karbapenem kullanacaksanız bu koşulların mutlaka sağlanması lazım. Bir defa karbapenem MİK inin 4 μg/ ml nin altında olması lazım, 2 veya daha düşük olması lazım. Çünkü 4 ün üzerindeyse başarı şansı düşüyor. Verdiğiniz karbapenemi yüksek doz ve uzun süreli infüzyon şeklinde uygulamanız lazım. Ve varsa mutlaka in vitro başka bir Şimdi, konuşmanın sonuna doğru aslında bütün bu söylediklerim içerisinde yeri geldikçe bahsettiğim ama ayrıntısından söz etmediğim bir başka noktanın daha üzerinde durmak istiyorum. O da mümkün olduğunca ampirik tedaviden kaçınmak yani neyi tedavi ettiğimizi bilerek hastalığı tedavi etmek. Tabi antibiyotik direncinin gelişmesini önlemek ve hastaların başarılı tedavi olmasını sağlamak açısından son derece önemli bir nokta. Bu slaytta gördüğünüz dört farklı yöntem, kaç saat içerisinde bir mikrobiyoloji laboratuvarının hastaya hangi bakterinin hangi antibiyotik duyarlılığına sahip olarak hastayı infekte ettiğini gösteren bir slayt. Örneğin, klasik mikrobiyoloji yöntemleri uyguladığınız zaman bu süre minimum 48 saatte, bakteri ve antibiyotik duyarlılığını belirtmek mümkün. Otomatize sistemler kullanıyorsanız bunu 36 saate indirebilirsiniz belki. Özel besiyerleri örneğin, karbapenemazlar için bugün öyle özel besiyerleri var, GSBL için bu tür besiyerleri var, bu süre en az 24 saate indirilebiliyor. Ama multipleks PCR ile örnekleri var, altı saate kadar indirilebiliyor. Ama gördüğünüz gibi hala altı saat ve konuşmamın başlangıcında gösterdiğim o ilk mortalite ve antibiyotik başlama arasındaki ilişkiyi gösteren slaytı hatırlayacak olursanız, altı saat bile bu hastalarda mortalitenin ciddi şekilde artmasına yol açabilecek noktalardan bir tanesi. Dolayısıyla günümüzde bizler antibiyotiği iyi ve uygun şekilde kullanmak zorundayız. Doğru ama eş zamanlı olarak da mikrobiyoloji laboratuvarından mümkün olduğunca en kısa süre içerisinde antibiyotik direnci ve etken olan bakteriye ilişkin de verileri alıp başlangıçta başladığımız ampirik tedaviyi derhal hedeflenmiş veya hedefe yönelik tedavi olarak uygulamaya değiştirmek zorundayız. 18 İNFEKSİYON DÜNYASI 4 Aralık 2012

olduğu gibi aldım- en etkili antibiyotiği en erken sürede vermek hit hard, hit early şeklinde özetlenebilecek bir yaklaşım. Gene GSBL prevalansının yüksek olduğu durumlarda ampirik sefalosporin ve kinolon kullanımından kaçınmak bu antibiyotikleri ampirik tedavide başlamamak hastalarda mortaliteyi artırmamak açısından son derece önemli ve tabi bütün bunlarla beraber antibiyotik tedavisinin yanı sıra infeksiyon kontrol önlemlerine kesin uyum gerek antibiyotik direncinin ortaya çıkması gerekse hastalar arasında yayılması ama uzun vadede bu direncin önlenmesi açısından önemli yaklaşımmış gibi gözüküyor. Sonuçta yaklaşık bir saatlik bir süre içerisinde sizlere konuştum. İki tane önemli mesajlar başlığı altında slaytla konuşmamı özetleyip, konuşmama son vermek istiyorum. Antibiyotiklere karşı direnç gelişimini önlemek ve bu anlamda hastalarımızı daha etkili şekilde tedavi etmenin aslında en önemli ve belki de tek kuralı; olanak olduğunca az antibiyotik kullanmak. Tabi bunu antibiyotikleri uygun zamanda, uygun dozda ve uygun sürede vermek şeklinde özetleyebiliriz. Antibiyotik kullanmamak bazı koşullarda mümkün değil. Mutlaka antibiyotik kullanarak tedavi edilmesi gereken hastalarımız var. Ama bunu en kısa sürede en etkili antibiyotiği ve uygun sürede vererek yapmak son derece önemli. Örnek, tek doz cerrahi profilaksi, Pseudomonas ve Acinetobacter in sebep olduğu infeksiyonların dışındaki nozokomiyal pnömonileri yedi günde tedavi etmek, gene komplike olmayan üriner sistem infeksiyonlarında tedaviyi üç günden fazla uzatmamak şeklinde özetlemek mümkün. Beni dinlediğiniz için çok teşekkür ediyorum. Soru kısmında çok önemli diyebileceğim bir soru var. Eğer ampirik tedaviyi kullanmak gerekli ise yoğun bakımda yatan çoğu hasta için olduğu gibi -buraya İngilizce ifadeyi - Sayın Ebru Kurşun: CLSI GSBL taraması yapılmasını önermiyor. MİK değerleri uygunsa beta-laktamlar tedavide kullanılabilir mi? - Tabi bu sadece CLSI için değil, EUCAST için de geçerli olan bir öneri. Her iki kuruluşun da önerdiği doğrudan doğruya MİK değerlerine bakıp eğer bu MİK değerleri uygunsa yani beta-laktamaz inhibitörleri için veya üçüncü kuşak sefalosporinler için söz konusu eğer bakteri duyarlıysa bu antibiyotiklerle infeksiyonların tedavi edilebileceğini söylüyorlar. Bu konuda aslında hala yoğun olarak süregelen bir tartışma var. Her ne kadar CLSI ve EUCAST bunu bu şekilde öneriyorsa da genel anlamda bu konuyla ilgili otörler, klinisyenler, özellikle ciddi infeksiyonlarda ki İNFEKSİYON DÜNYASI 4 Aralık 2012 19