BK VİRUS İNFEKSİYONU Prof. Dr. Ali Çelik İç Hastalıkları ABD Nefroloji Bilim Dalı
BK virus Polyomaviridae virus ailesinden, Zarfı olmayan bir DNA virus dur 30-45 nm çapında, çevre koşullarına dayanıklıdır. Hirscha H, et al. American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 4): S136 S146. BK virus
BK virus Primer enfeksiyon çocukluk çağında (ilk 10 yılda) asemptomatik olarak geçirilir. Çocuklar ve genç erişkinlerin %90 dan fazlasında serokonversiyon gerçekleşir. Bulaş yolu kesin değil, ancak ağız ve/veya solunum yoluyla bulaştığı düşünülmektedir. Hirscha H, et al. American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 4): S136 S146.
BK virus Viremik fazdan sonra, böbrek tubul ve üroepitelyal hücrelerde latent infeksiyon olarak yerleşir. Chesters PM, et al.j Infect Dis 1983; 147: 676 684. İmmunkompetant bireylerin %10 da idrarda virüri saptanabilir, ancak viral yük düşüktür. Solid organ nakillerinde bazı hastalarda kanda ve idrarda viral yük artabilir. Egli A, et al.transplantation 2009; 88: 1161 1168.
BK virus Böbrek nakli hastalarında virüri nedeni nakledilen böbrekteki üroepitelyal hücrelerdeki virüsün çoğalmasına (reaktivasyonuna) bağlıdır. Böbrek dışı organ nakillerinde ise virüri nedeni hastanın kendi üroepitelyal hücrelerdeki virüsün çoğalmasına bağlıdır. Funk GA, et al. Am J Transplant 2008; 8: 2368 2377.
BK virus Reaktivasyon sonrasında tübül hücrelerinde sitopatolojik değişiklikler oluşur. Tubul epitel hücrelerindeki hasara bağlı intranükleer inklüzyonlar oluşur. Decoy Hücreleri Nickeleit V, et al. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 1080 1089.
BK virus reaktivasyonu İmmunolojik olarak riskli bireyler; - organ nakli yapılmış, - AIDS Nickeleit V, et al. Nephrol Dial Transplant 2000: 15: 324.
BK virus infeksiyonun önemi Böbrek nakli hastalarında BK nefropatisi yapar. BK nefropati prevalans: %1-10 Allojenik kemik iliği nakli yapılan hastalarda; hemorajik sistit yapar, prevalansı:%5-15 Hirscha H, et al. American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 4): S136 S146.
BK virus infeksiyonu Ureter darlığı, pnomoni, hemafogositik sendrom, ensefalit, retinit, çoklu organ yetmezliği, lökoensefalopati yapabilir. Diğer organ nakillerinden sonra (KC, kalp ve akciğer nakli) nativ böbreklerde nadiren nefropati yaptığı bildirilmektedir. Hirscha H, et al. American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 4): S136 S146.
Risk faktörleri İmmunsupresyonun yoğunluğu ile BK virus enfeksiyonunun sıklığı arasında korelasyon olduğu bildirilmektedir. Başlangıçta tacrolimus / mikofenolat mofetil içeren kombinasyonlarda daha sık olduğu bildirilmiştir. Nickeleit V, et al. N Engl J Med 2000:342:1309.
Risk faktörleri Ancak diğer immunosupresif ilaçları alan hastalarda da görüldüğünü bildiren çok sayıda çalışma vardır. ATG kullanımı, MM sayısı Yaşlı alıcılarda, erkeklerde, diyabetiklerde ve beyaz ırkta sık olduğu bildirilmektedir. Nickeleit V, et al. N Engl J Med 2000:342:1309. Schauba S et al. American Journal of Transplantation 2010; 10: 2615 2623
BK Nefropatisi Böbrek naklinden sonra; ortalama 3-12 ay sonra görülür. Klinik tablo; akut rejeksiyona benzer (serum kreatinin artışı vardır), bazen ateş eşlik edebilir. Serum kreatinin düzeyinde yavaş, ancak sürekli artış olur. Ramos E, et al. J Am Soc Neprol 2002:13; 2145.
BK Nefropatisi Graft parankiminde tubul epitel hasarı, tubulonterstisyel inflamasyon (akut rejeksiyon bulgularına benzer), daha sonra skar dokusu gelişimi, serum kreatinin de yükselme ile karekterize bir tablo vardır. Bazen ureterde ülserler ve buna bağlı tıkanma bulguları gelişebilir. Schauba S et al. American Journal of Transplantation 2010; 10: 2615 2623.
Steril piyüri, Hematüri, BK Nefropatisinde idrar bulguları Hücre silendirleri (renal tübüler hücreler ve inflamatuvar hücrelerden oluşan), İdrar sitolojisi: Decoy hücreleri Ramos E, et al. J Am Soc Neprol 2002:13; 2145.
Decoy hücreleri Görülme sıklıklığı; %30-70 - Polyomaya özgün (spesifik) değil. -carsinomlarda, adenovirüs ve CMV de alabilir. Ramos E, et al. J Am Soc Neprol 2002:13; 2145.
BK Virus: Tanı İdrar sitolojisi (Decoy hücresi) duyarlı, fakat özgün değildir. Böbrek biyopsi; Histopatoloji; tübül hasarı, hücrelerde genişleme, çekirdek ve sitoplazma içinde inkluzyon cisimcikleri görülür. İnterstisyel infiltrasyon. EM; hücre içinde kristal oklar vardır. Ding R, et al. Transplantation 74: 987-994; 2002.
BK Virus: Tanı Kanda (PCR); viremi (BK-DNA) (> 10 000 kopya /ml ( >10 7 kopya/l) İdrar hücrelerinde (PCR); virüri (BK- DNA) Serolojik testler Viral kültür Ding R, et al. Transplantation 74: 987-994; 2002.
Tubuler hasar
Tubuler hasar ve inklüzyon cisimciği
İnklüzyon cisimcikleri
İnterstisyel infiltrasyon Tubuler hasra
SV40 pozitif hücreler
SV40 pozitif hücreler
BK nefropati tanısı Kesin BK nefropati: Plazmada BK viremi (> 10 000 kolya/ml), SV40 pozitif ± inklüzyon cisimcikleri Muhtamel BK nefropati: Plazmada BK viremi (> 10 000 kolya/ml), ancak histolojik değişiklik yok. Düşük BK viremi: Plazmada BK viremi düşük(< 10 000 kolya/ml) ve histolojik değişiklik yok. Schauba S, et al. American Journal of Transplantation 2010; 10: 2615 2623.
BK Virus: Tedavi Özgün tedavisi yoktur. İmmunsuppresyon azaltılması önerilir. Greft kaybı: %0-100 İmmunsupresyon azaltılırken; - serum kreatinin, - biyopsi ile histopatoloji - viral yük takibi (15 gün arayla) yapılması önerilir. Hirscha H, et al. American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 4): S136 S146.
BK Virus: Tedavi Düşük doz Cidofovir yararlı olabilir, ancak ilacın nefrotoksik olduğu unutulmamalıdır. İleri jenerasyon fluorokinolonlar, Leflunomide ve IV Ig tedavisinin yararlı olabileceği belirten çalışmalar vardır. Vats A, et al. Transplantation 75:105-112; 2003. Poduval RD, et al. Transplantation 73:1166-1169; 2002
İmmunsupresyon nasıl azaltılmalı 1. yol: Önce kalsinörin inhibitör dozunun %25-50 azaltılması, sonrasında anti-proliferatif dozunun %50 azaltılması, gerekirse sonrasında antiproliferatifin kesilmesi, 2.yol:Önce anti-proliferatif ilacın dozunun %50 azaltılması, sonra kalsinörin inhibitör dozunun%25-50 azaltılması, gerekirse antiproliferatifin kesilmesi. Saad ER, et al.transplantation 2008; 85: 850 854.
American Journal of Transplantation SUPPLEMENT 3. VOL 9. 2009
13.1: BK Polyoma virus 13.1.1: Bütün böbrek nakli hastalarının kantitatif plazma nükleik asit test (NAT) ile taranması öneriliyor (2C). - Transplant sonrası ilk 3 6 ay arasında her ay (2D), - Transplant sonrası 6-12 ay arasında her 3 ayda (2D), - Serum kreatinin değerinde açıklanamayan yükselme olduğunda (2D), - Akut rejeksiyon tedavisinden sonra (2D). American Journal of Transplantation Supplement 3. Vol 9. 2009.
13.1: BK Polyoma virus 13.1.2: Plazma kantitatif plazma nükleik asit test (NAT ) düzeyi devamlı olarak > 10 000 kopya /ml ( >10 7 kopya/l) yüksek seyrettiğinde immunsupresyon dozu azaltılmalıdır (2D). American Journal of Transplantation Supplement 3. Vol 9. 2009.
BK Nefropati tedavisi İlaç değiştirme Doz azaltma İlacı kesme Tacrolimus CsA (CsA çukur düzeyi 100-150 ng/ml (2D) Tacrolimus (çukur düzeyi < 6 ng/ml (2D) Tacrolimus veya MMF (İkili immunsupresyona geçiş ; MMF Azatiyopürin (doz 100 mg/g (2D) MMF (doz 1 gr/g (2D) CsA / prednisone (2D) Tacrolimus Sirolimus (çukur düzeyi < 6 ng/ml (2D) MMF Sirolimus (çukur düzeyi < 6 ng/ml (2D) CsA (çukur düzeyi 100-150 ng/ml (2D) Tacrolimus / prednisone (2D) Sirolimus / prednisone (2D) MMF Lenflunomide (2D) MMF / prednisone (2D) American Journal of Transplantation Supplement 3. Vol 9. 2009.
BK NEFROPATİ YENİDEN NAKİL BK nefropati nedeniyle ile graft kaybı olan hastalarda yeniden nakil yapılabilir. Ancak BK nefropati yeni grafte tekrarlayabilir. Hastaya ve yakınlarına bilgi verilmeli, ve onam alınmalıdır. Ginevri F, et al. AJKD 42(4):821-825;2003. Womer KL, et al. AJT 6:209-231;2006.
YENİDEN NAKİL NE ZAMAN YAPILMALI Plazma BK virüs yükün olmaması, İdrarda BK viral yükün ve Decoy hücrelerinin bulunmaması tercih edilmelidir. Ancak aktif dönemde yeniden nakil yapılan hastalarda başarılı sonuçlar alındığını gösteren yayınlarda vardır. Comolli P, et al. JASN 14:3197-3204;2003. Ramos E, et al. Transplantation 77(1):131-133;2004.
NE KADAR BEKLENMELİ BK nefropati nedeni graft kaybından sonra ne kadar süre beklemek gerekir sorusunun kesin cevabı yoktur. Beklemeksizin yapılanlar ile 1 ay ve daha uzun süre bekledikten sonra yapılanlar arasında farklılık olmadığı bildirilmiştir. Ginevri F, et al. AJKD 42(4):821-825;2003. Womer KL, et al. AJT 6:209-231;2006.
GREFT NEFREKTOMİ GEREKLİMİDİR? Geriye dönük değerlendirilmelerde; -infekte böbreğin çıkartılmasının BK nefropati nüksünü önleyici etkisi gösterilememiştir. Ancak viral yük yüksek iken pre-emtif nakil yapılacaksa, greft nefrektomi önerilmektedir. Hirscha H, et al. American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 4): S136 S146.
DİKKATİNİZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM