Hepatit B de İmmunopatogenez Prof. Dr. Necla TÜLEK Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji
Sunum Planı Giriş HBV yapısı HBV^ye karşı immun yanıt Doğal immun yanıtta sorunlar Hücresel immun yanıtta sorunlar Viral persistans Karaciğer hasarı Özet
HBV İnfeksiyonunun Seyri %95 Eliminasyon HBV İnfeksiyonu %5 Persistans Nekroinflamatuar karaciğer hastalığı Siroz Karaciğer kanseri Virüsün tetiklediği immunopatoloji Kronik immunopatoloji 3
Kronik Hepatit B de Karaciğer Hasar Mekanizmaları Virüsle ilişkili İmmün aracılı Konak özellikleri- genetiği Çevresel faktörler
HBV Yaşam Döngüsü heparin sulfat proteoglikan 5 Emerging Microbes & Infections (2014) 3, e64
Virüs Aracılı Hasar Persistan virüsler genelde sitopatik değildir. Bazı koşullarda sitopatik olabilirler İmmün kontrol olmayınca Fibrozan kolestatik hepatit B Yüksek HBV DNA düzeyi İnflamatuar yanıt yok Ağır karaciğer hasarı
HBV Patogenezi HBV infeksiyonunda karaciğer hasarı immün yanıt aracılıdır HBV patogenezi= İmmunopatogenez Doğal ve adaptif immün yanıtın her ikisi de yer alır İnflamatuar yanıt hepatositlerde nekroz ve apopitoza yol açar Yara iyileşme yanıtı sonucu fibroz gelişir. Bilinmeyen çok fazla Hücre kültürü ve küçük hayvan modelleri kısıtlı 7
8 HBV ye karşı immün yanıt
HBV ye Karşı İmmün Yanıt Doğal İmmün Yanıt Adaptif İmmün Yanıt cccdna Sterilize edici değil koruyucu immün yanıt! You CR et al. World J Gastroenterol 2014 ; 20(37): 13293-305
Sınırlanan Akut Hepatit B İnfeksiyonu HBV immün tanınmadan kaçıyor mu? Aylar Shin et al. Nature Rev Immunol 2016
Patojen İlişkili Moleküler Paternler-PRR ler MDA-5 11 Bertoletti A, Ferrari C.Gut 2012;61:1754 64
12 HBV infeksıyonunda Toll-benzeri-reseptörler ve antiviral doğal ve adaptif yanıtın aktivasyonu
HBV İle İnterferon Yanıtının İnhibisyonu Bertoletti A, Ferrari C.Gut 2012;61:1754 64 13
14
HBV Antijenlerinin Dendritik Hücreler Tarafından Tanınması HBV DNA DC ler tarafından TLR9 reseptörleri aracılığı ile tanınır, o da MAPK ve NF-κB, sinyal yolunu aktive eder; tip 1 IFN ve inflamatuar sitokin salınımı ile sonuçlanır; DC maturasyonu ve kazanılmış immün yanıt indüklenir. Kronik hepatit B de T ve B hücre yanıtının HBcAg içindeki DNA ve ssrna lar,tlr aracılığı ile DC lere alınır. HBsAg mannoz reseptörler zayıflığından aracılığı ile alınır, DC ler DC sorumlu maturasyonunu tutuluyor indükleme özelliğini kaybeder ama Fonksiyon IRF-7 ekspresyonunu bozukluğu baskılar, var IFN-α ekspresyonunu inhibe eder HBc/HBeAg ;DC ler tarafından tanınmaz.
HBV Doğal İmmün Yanıttan Saklanır İnterferon α, yanıtı Yetersiz, ISG ınduklenmez Doğal öldürücü hücreler NKT hücreler Akut infeksiyonda fonksiyonda azalma Kronik infeksiyonda aktivasyonda azalma IFN-γ ve TNF-α üretiminde azalma HBV replikasyonunu baskılar (farelerde) Kupfer hücreleri Dendritik hücreler T hücre aktivitesinde azalma? PD-L1 artma Antiinflamatuar mediatör salınımı Kronik HBV infeksiyonlarında myeloid ve plazmasitoid DH lerden sitokin salınmında bozulma PD-L1!de artma, T hücre fonksiyonunda azalma 16
T Hücre Aracılı HBV Klirensi Akut infeksiyonda birçok epitopa güçlü ve kalıcı yanıt Kronik infeksiyonda CD4 ve CTL yanıtı zayıf, fonksiyonları baskılanmış Kronik infeksiyonda tükenmişlik T hücrelerinde CD127(IL-7R) ekspresyonunda azalma PD-1 ve CTLA4 ekspresyonunda artma. Nonspesifik inflamatuar hücrelerin toplanmasına yol açar, karaciger hasarı Clinical Liver Disease; 2016; 8(3): 79-82,
T Hücre Yetersizliği Kronik HBV İnfeksiyonlarında en belirgin özellik virüs spesiifk CD8+ T hücrelerinde yetersizlik Viral kaçış T hücrelerde tükenmişlik Clinical Liver Disease; 2016; 8(3): 79-82,
19 Viral Persistans
Viral Persistans İnfeksiyonun alınma yaşı Virüsün inokülüm miktarı Doğal immün yanıtta yetersizlik-kaçış Kazanılmış immün yanıtta yetersizlik İmmunregülatör mekanizmalar İmmün klirensi sağlayamayan ama karaciğer hasarına yol açan yanıt
Kronik infeksiyon (%) Milich DR, et al. Eur J Immunol. 1995;25:1663-1672 Stanford Asian Liver Center. 2007 physician s guide to hepatitis B: a silent Yaşa göre HBV İnfeksiyonu Sonuçları 100 80 60 90% Predominan olarak Asya da yenidoğan infeksiyonları Predominant olarak erişkin infeksiyonları 100 80 60 40 40 20 0 %25-%30 Kronik infeksiyon 20 Semptomatik infeksiyon < %5 0 Doğum 1-6 Ay 7-12 Ay 1-4 Yaş Büyük çocuk ve erişkinler
Yenidoğanda Kronikleşme İmmün sistemin gelişmemiş olması Yetersiz T ve B yanıtı HBV antijenlerinin tolerans etkisi HBeAg; plasentayı geçer, tolerejenik etki (TLR2) HBeAg/HBc Ag T hücrede çapraz reaktif CD4 +HBc spesifik T hücre delesyonu T hücre aracılı tolerans İnefektif CTL yanıtı Yeni görüş: Yeterli proinflamatuar yanıt yok HBeAg prekor mutant hastalarda kronik aktif hepatit gelişimi de toleransın kalkması
Viral Persistansta Diğer Faktörler Virusun genotipi (C, G) Prekor veya kor-promoter varyantların varlığı HBx proteinin fazlalığı HCV, HDV, HIV ile koenfeksiyonun olması Alkol ve sigara kullanımı Diabetes mellitus ve obezite Konak genetik faktörleri HLA allelleri
Viral Persistansa Yol Açabilecek Potansiyel İmmün Regülatör Mekanizmalar İnhibitör ko-stimülatör yolaklar Regülatör T hücreleri Regülatör sitokinler Viral immün kaçış mutasyonları Tolerejen viral antijenler
İnhibitör Ko-stimülatör Yolaklar Pozitif ve negatif immün eş uyaran sinyal mekanizmaları arasındaki denge virüs spesifik T hücre yanıtını etkiler Programlanmış hücre ölüm reseptörü-1(pd-1) Akut hepatitlerde CD8 hücreleri yüzeyinde artışla beraber CD8 hücre işlevinde azalma, sonra PD-1 ekspresyonunda azalma ve IL-7 reseptöründe artış ve viral klirens Kronik hepatitlerde CD8 T hücrelerde PD-1 artar, fonksiyon bozukluğu ile birliktedir. Periferal toleransı düzenler, infeksiyöz immüniteyi zayıflatır Sitotoksik T lenfosit ilişkili protein (CTLA4) Yüzey reseptörü, immün yanıtı geriletir
İmmün Regülatör T Hücreleri ve Sitokinler CD25 +Treg hücreleri CD8+ T hücreleri baskılar KHB de dolaşımda ve karaciğerde artar (HBsAg ile korele) HBV ye bağlı HCC de, dolaşımdaki Treg ile progresyon arasında ilişki var. Sitokin profilinde Th1 den Th0 a kayma IL10/IL-10 R TGF-
Viral İmmün Kaçak Mutasyonları Akut infeksiyonlarda immün kaçak varyantların seçimi S geninin a determinantında;antikor nötralizasyonundan kaçar Kronikte seçici baskı olmadığı için daha az CD8+ T hücrelerinde epitop varyantları nedeni ile tolerans CD8 T hücreler tarafından tanınmaz CD8 T hücrelerini aktivasyonunu antagonize eder.
Karaciğer Dışında Viral Replikasyon Periferik kan lenfositlerinde HBV DNA tespit edilmiş. Önemi???
mirna lar Birçok fizyolojik ve patolojik fonksiyonda yer alırlar İmmün yanıt, tümör genezisi Virüs-konak etkileşimi. HBV hücresel mirna ekspresyonunu modüle eder Replikasyon potansiyelini arttırmak Doğal immün yanıttan kaçmak Viral persistans mirna ların bir kısmı HBV replikasyonunu düzenler Bazı mirna lar immün sistemi aktive eder
HBV Biyolojisinde Yer Alan mirna lar Sarkar N, Chakravarty N. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 17746-62.
HBV İnfeksiyonunun Evrelerine Göre İmmün Yanıt Klasik değerlendirme Yeni Yorum 31
Kronik inflamatuar değişiklik Monosit/makrofajlardan proinflamatuar sitokin salınımı Antiviral inhibitör mekanizmalar Sitokinler: Ör. IL-10), Enzimler (arjinaz), İmmün hücreler (regulator T hücreleri, NK hücreler,myeloid supressor hücreler Programlı hücre ölümü ligandı 1gibi inhibitör reseptörlerin monosit ve hepatositlerde düzenlenmesi Antiviral T hücre yanıtının baskılanması İmmün hücrelerin antijen spesifik olmayan aktivasyonu Karaciğer hasarı
İmmün Aracılı Karaciğer Hasarı CD8+ aracılı karaciğer hasarına katkıda bulunanlar Kemokinler Alevlenmelerde IL-8 TRAIL aracılı apopitoz Nötrofiller (MMP) Trombositler NK, NKT, T/B hücreleri, makrofaj, monosit, dendritik hücrelerin karaciğerde toplanması
Özet Hepatit V virüsü bazı koşullar dışında sitopatik değildir. Hepatit B infeksiyonlarının seyrini doğal ve kazanılmış immün yanıt belirler CD4+ T hücreleri immün yanıtı düzenler CD8+ T hücreleri karaciğer hasarı ve immün klirensten sorumlu başlıca hücrelerdir. Kronik hepatitte T hücreleri fonksiyonları çökmüştür İnflamasyon karaciğer hasarına katkıda bulunur Tüm bunların sonucunda ilerleyici fibroz ve karsinogenez gelişir.
36 HBV de Yeni Tedavi Stratejileri
37
38 TEŞEKKÜRLERİMLE