Kanserin İmmün Şekillendirilmesinin. Moleküler ve Biyolojik. Temelleri

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "Kanserin İmmün Şekillendirilmesinin. Moleküler ve Biyolojik. Temelleri"

Engin Ataman
5 yıl önce
İzleme sayısı:

1 Kanserin İmmün Şekillendirilmesinin Moleküler ve Biyolojik Temelleri Dicle Güç

2 Büyüme sinyalleri açısından kendi kendine yeterlidir Büyümeyi durduran sinyallere duyarsızdır Sınırsız bölünebilme potansyeli vardır Doku yayılımı ve metastaz Anjiogenezin devamlılığını sağlar Apoptozisten kaçabilir

3 Büyüme sinyalleri açısından kendi kendine yeterlidir Büyümeyi durduran sinyallere duyarsızdır Sınırsız bölünebilme potansyeli vardır Doku yayılımı ve metastaz Anjiogenezin devamlılığını sağlar 6. Apoptozisten kaçabilir immün gözetimden sakınma 7

Rudolf Virchow (1821-1902) Tümörlerde lökosit

4 Rudolf Virchow ( ) Tümörlerde lökosit infiltrasyonu 1863 Malign büyüme ile inflamatuar infiltrat arası ilişki

Paul Ehrlich (1854-1915) 1908 Nobel İmmün

5 Paul Ehrlich ( ) 1908 Nobel İmmün Sistem çok sık karsinoma oluşumunu baskılar

Sir Macfarlane Burnet (1899-1985) 1960 Nobel 1957 Tümöre özgül

6 Sir Macfarlane Burnet ( ) 1960 Nobel 1957 Tümöre özgül antijenler etkili bir immün cevaba neden olarak kanser gelişimini önlerler

7 İMMÜN GÖZETİM İMMÜN SİSTEM KOMPONENTLERİ TÜMÖR OLUŞUMUNU KONTROL EDER

8 İmmün-gözetim? Neonatal timektomili fare deneyleri Heterolog anti-lenfosit serumlar Farmakolojik yöntemler İmmün-gözetimin ne varlığının ne de yokluğunun ispatı oldu

9 Balb/c nude farede MCA deneyleri farklı sonuç verdi Tümör oluşumu WT den fazlaydı Endogen IFNg nın konağı; Nakledilen tümörün büyümesinden Spontan tümör oluşumundan Kimyasallarla mg tümörden koruduğu gösterildi Nötralizan anti-ifng Ab fibrosarkom büyüme hızını IFNg reseptörü veya STAT1 -/- farelerde tümör kat Perforin -/- fareler WT e göre tümör oluşumuna yatkın

10 Gen-susturulması RAG-2 -/- (129/svEv) abt; B, NKT veya gdt hücre fonksiyonundan yoksun MCA 160 gün 30/52 tümör WT 160 gün 11/57 tümör RAG-1-/- (C57BL/6) Benzer Sonuç

11 2000 İMMÜN GÖZETİMİN RÖNESANSI

12 KANSERİN İMMÜN ŞEKİLLENDİRİLMESİ İMMÜN SİSTEM KOMPONENTLERİ TÜMÖR OLUŞUMUNU KONTROL EDİYOR KANSERİN İMMÜN GÖZETİMİ

13 Kanserin İmmün Şekillendirilmesi (Cancer Immunoediting) İmmün sistemin hem konağı koruyucu hem de tümör yontucu ikili görevini tanımlar

14 Kanserin İmmün Şekillendirilmesi Üç E i Elimination (Bertaraf etme) Equilibrium (Dengeleme) Escape (Kaçış)

15 NKG2D NKG2D MICA/B Nature Immunology 3, (2002)

16 IFN a/b Nature Immunology 3, (2002)

17 Nature Immunology 3, (2002)

18 Nature Immunology 3, (2002)

19 Nature Immunology 3, (2002)

20 Eliminasyon=İmmün gözetim Peptid MHC sınıf I molekülü Lizis Perforin Tümör stromal fibroblast Apoptotik hücre CTL TCR Tümör hücresi Tümör stromal endotel hücresi IFNg Anjiogenez Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, (October 2006)

21 Eliminasyon=İmmün gözetim Peptid MHC sınıf II molekülü TCR CD4+ T hücre IL-4 makrofaj IL-10 Tümör stromal fibroblast makrofaj IFNg Anjiogenez IFNg Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, (October 2006)

22 Eliminasyon=İmmün gözetim TRAIL ve Perforin Tümör hücresi CD4+ T hücre Lizis Tümör antijenlerinin hücreye alınması Tümör antijenlerinin çapraz sunumu IKDC IFNg CD8+ T hücre Anjiogenez Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, (October 2006)

Eliminasyon=İmmün gözetim NKG2D NK DC, BCR-ABL translokasyonu ile RAE1 TREM2 NK-hücre aktivasyonu inhibe edici reseptör IL-4 VE IL-13 varlığında DC Bilinmeyen

23 Eliminasyon=İmmün gözetim NKG2D NK DC, BCR-ABL translokasyonu ile RAE1 TREM2 NK-hücre aktivasyonu inhibe edici reseptör IL-4 VE IL-13 varlığında DC Bilinmeyen molekül Hücre-hücre kontağı Aktive edici reseptör Tümör hücresi KIT inhibitörleri varlığında DC Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, (October 2006)

24 Eliminasyon=İmmün gözetim NKT Sabit TCR Glkolipid CD1D Aktive NKT IFNg Anjiogenez CD40 APC Lizis CD40L IL-12 TRAIL Ve Perforin Tümör hücresi Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, (October 2006)

25 Eliminasyon=İmmün gözetim BrHDP,IDP ve Zolendronik asid IL-2 TNF gdt IFNg ve TNF Makrofaj, bilinmeyen antijen VgeVd2- İçeren TCR NKG2D ligandı NKG2D Tümör hücresi Mevalonat-yolağı Fosfoantijen Perforin Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, (October 2006)

26 Eliminasyon=İmmün gözetim Tümör hücresi Lizis Kompleman aracılı lizis Plasma hücresi Tümöre özgül antikorlar Kompleman komponentleri NK Antikor bağımlı sitotoksite FcgR Makrofaj Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, (October 2006)

27 (Denge) Nature Immunology 3, (2002)

28 Tümör Gelişiminde İmmünolojik Yontu

29 Tümör variantlarının seçiminde görev alır

30 Tümörlerin İmmünolojik Yontusu Sürekli devam eden bir işlemdir Tümör klinik olarak ortaya çıktığında immün sistem tarafından belli derecede değiştirilmiş haldedir

31 Tümörler; Denge Fazında 1. İmmün Sistem tarafından er geç yok edilebilir. 2. İmmünitenin hücresel ve moleküler kontrolü ile sürekli denge fazında kalabilir. 3. İmmün baskıdan kaçarak immün düzenlenmenin son fazına kaçış geçebilir.

32 Nature Immunology 3, (2002)

33 KAÇIŞ

34 SAVAŞ ALANI İmmün Hücreler Tümör Hücreleri Stromal hücreler Hücre-dışı matris Nature Immunology 5(2) February 2004

35 Tümör mikroçevresinde Aktif tolerizasyon süreci yaşanır IFNg Sinyal yolu HLA sınıf I TAP LMP2 ve LMP7 Ag kaybı

36 Tümörlerden İmmün Sistemi Baskılayıcı Aracıların Salıverilmesi VEGF (DC faklılaşma ve maturasyonunu baskılar) IL-10; PGE2; TGF-b (DC farklılaşma ve fonksiyonlarını baskılar) COX2 (Prostaglandin E2 yapımını arttırır)

37 Tümör Kaçış Mekanizmaları MSC STAT3 NOS2 ARG1 Tümöre Özgül T hücre Tümör kaynaklı Faktörler: IL-6, VEGF, M-CSF,IL1b toplanma DC lerin LN nda olgunlaşması MSC:Myeloid suppressor cell Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, (October 2006)

38 Kaçış Mekanizmaları Tümör kaynaklı Faktörler veya IFNg PD1 T hücre Apoptozis B7-H1 Tümör hücresi Bilinmeyen molekül IL-10 ve CD95 Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, (October 2006)

39 İmmatur DC2 CD4+CD25+ İşlevsel Bozukluk Toleransı Arttırır

40 Kaçış Mekanizmaları CD4+T hücre İmmatur DC Treg IL-10 T-hücre anerjisi CD8+ T hücre Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, (October 2006)

41 Kaçış Mekanizmaları Treg CD80 veya CD86 IFNg Triptofan IDO CTLA4 DC kinurenin CD8+ T hücre proliferasyonunun inhibisyonu CD4+ T hücre apoptozisinin artması IDO:İndolamin 2,3 deoksijenaz Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, (October 2006)

42 Tümör Mikroçevresi Th1 lenfosit farklılaşmasını düzenleyen DC1 göçlerini ve fonksiyonlarını engeller immün cevabı baskılar

Kaçış Mekanizmaları MHC sınıf I Molekülü IL-3R L-3R Naive CD8+ T hücre IL-10 IL-10 üreten CD40L Treg CD40 Tümör hücre lizisinin CTL inhibisyonu ile Direkt veya DC

43 Kaçış Mekanizmaları MHC sınıf I Molekülü IL-3R L-3R Naive CD8+ T hücre IL-10 IL-10 üreten CD40L Treg CD40 Tümör hücre lizisinin CTL inhibisyonu ile Direkt veya DC inhibisyonu ile İndirekt olarak baskılanması pdc Naive CD4+ T hücre MHC sınıf II Molekülü TCR TH2 Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, (October 2006)

44 Kaçış Mekanizmaları Tümörde toplanma Tümör hücresi DC VLC b-defensin İnflamasyon pdc CXCL12 VEGF Tümörde toplanma CXCL8 ve TNF Anjiogenez VLC:vascular leukocyte cell Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, (October 2006)

45 angiogenezis Plasmasitoid DC TNFa IL-8 Myeloid DC yeni damar oluşumunu baskılar

46 CD8+ IL-13 NKT TCR CD1 APC

47 Kaçış Mekanizmaları Sabit TCR CD1d Antijen yakalanması NKT IL-13 APC Tümör hücresi Apoptozis STAT6 IL-13R MSC TGFb Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, (October 2006)

48 Dendritik Hücre Tipi TLR9 IFNa NK Th1 Düşük kemotaktik konsantrasyon Nature Reviews Cancer, April 2005

49 Tümörün ilerlermesi Nature Reviews (4) January 2004 MMP CCL2 CCL4 CCL5

50 Kanser Oluşumunda İki Darbe 1 Hücrenin kendi onkojenik özelliği 2 Doğal veya Kazanılmış İmmün Sistemin tümörü tanıması veya Tümöre karşı efektör fonksiyonlarındaki eksiklik

51 1 2 Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, (October 2006)

52 Kanserin Kimlik Kartı Katılan Faktörler İmmün Cevaba Etkileri Büyüme sinyalleri açısından IL-4 Th2 hücreye farklılaşmayı arttırır kendine yeterli IL-6 JAK-5 STAT-3 sinyali aracılığı ile inflamatuar cevabı inhibe eder IL-10 Th2 hücreye farklılaşmayı arttırır Büyümeyi durduran sinyallere TGFβ direnci Ag sunumunu baskılar duyarsız T hücre çoğalmasını baskılar NK hücre sıtotoksitesi baskılar Trag aktive eder Apoptozisten kaçar BCL-2 ailesi Tümör antijenleri proteinler MUC1 DC fonksiyonunu bozar Tümör antijenleri Survivin Tümör hücrelerinde CD95L ekspresyonunu arttırarak T hücre apoptuzunu arttırır Tümör antijenleri Azalmış kaspaz Tümör immünojenitesini azaltır aktivasyonu

53 Kanserin Kimlik Kartı Katılan Faktörler İmmün Cevaba Etkileri Sınırsız bölünme potansiyeli p53 mutasyonu Tümör antijenleri TERT Tümör antijenleri Anjiogenezin devamlılığı COX2 TH2 cevabını arttırır T-hücre sitotoksitesini baskılar VEGF T hücre aktivasyonunu baskılar DC NF- B inhibe eder Doku yayılımı metastazı Azalmış NECL2 NK hücre sitotositesini inhibe eder ekspresyonu CD8+ T hücre IFN üretimi baskılar Epitel hücre hücre yapışması kaybına neden olur Değişmiş lizozom HSP70 artırarak immunogesiteyi trafiği arttırır MMPs CD25 parçalanmasını arttırır TGFβ aktive eder ICAM1,ICAM2 dökülmeyi arttırır

54 Tümöre ve İmmün sisteme yönelik edinilecek detaylı bilgiler tümörün gelişimine ve en uygun tedavi yaklaşımına dair önemli bilgiler sağlayabilir

55 Kanserin moleküler profilini çıkartılması ve kişisel bazda uygulanan farmakogenetik ve immünogenetik yaklaşımlar Kanserin immün gözetiminin hasta bazında anlaşılmasını kolaylaştıracaktır

56 Sitostatik ve sitotoksik kemoterapi ajanlarının çoğu immün sistemi baskılar Bazı kemoterapötikler antitümör immün cevabı uyarabilir Düşük doz siklofosfamid seçici olarak Treg inhibisyonu yapar Ve normal CTL ve NK fonksiyonunun ortaya çıkmasını sağlar

Benzer belgeler

KANSER AŞILARI. Prof. Dr. Tezer Kutluk Hacettepe Üniversitesi

KANSER AŞILARI. Prof. Dr. Tezer Kutluk Hacettepe Üniversitesi KANSER AŞILARI Prof. Dr. Tezer Kutluk Hacettepe Üniversitesi Bir Halk Sağlığı Sorunu Şu an dünyada 24.600.000 kanserli vardır. Her yıl 10.9 milyon kişi kansere yakalanmaktadır. 2020 yılında bu rakam %50