Ankilozan Spondilit te Patogenez: Yeni Gelişmeler

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "Ankilozan Spondilit te Patogenez: Yeni Gelişmeler"

Temel Koç
5 yıl önce
İzleme sayısı:

1 Ankilozan Spondilit te Patogenez: Yeni Gelişmeler 1 Prof. Dr. Pamir Atagündüz Marmara Üniversitesi Romatoloji Bilim Dalı 21 Nisan 2017

Genel Bilgiler Kronik, progressif, inflamatuar hastalık grubu Prevalans = % 0.1-1.

2 Genel Bilgiler Kronik, progressif, inflamatuar hastalık grubu Prevalans = % * Değerlendirilen populasyon HLA-B27 prevalansı Kullanılan tanı kriterleri 2 * Lawrence RC et-al. Arthritis Rheum 41: , 1998.

3 Aksiyal Spondiloartrit Patogenezi 3 Sieper j Poddubbny, Lancet, 2017

4 Patogenezde Teoriler MHC-Sınıf I Antijen sunumu Artritojenik peptit B*27-ilişkili mekanizmalar Misfolding Ağır zincir homodimerleri IL-23/IL-17 etkisi 4

5 Patogenez Genel Bilgiler 1. HLA-B27 : 1973, HLA ile ilişki gösterilen İLK hastalık 1 2. Çevresel - Genetik faktörlerin etkileşimi; 2 B27 transgenik sıçanlarda AS benzeri klinik sadece enfeksiyon ile 3 Sınıf I sunum ile patogenezde moleküler mimicry (artritojenik peptid teorisi) 4 HLA-B27 nin kendisi patogenezde yer alabilir : Misfolding Brewerton DA et-al. Lancet. Apr ;1(7809): Khan MA. Ann Intern Med. Jun ;136(12): Taurog JD. J Exp Med Dec 1;180(6): May G. Et-al. Tissue Antigens : Colbert RA. J Rheumatol May;27(5):

6 Patogenez: HLA-B27 nin rolü AS poligenik bir hastalık B27 hastalık ile ilişkili önemli gen İkizlerde eş zamanlı AS sıklığı: Monozigot ikizlerde % 63 Genetik faktörlerin katkısı %90 Dizigotik ikizlerde % 13 B27 + hastalarda AS gelişimi % 5 sıklıkta!! AS hastalarında B27 sıklığı % HLA-B27 tek başına hastalık gelişimine katkıısı SADECE % 30 6

genomik bölge. 2. Hücre yüzeyinde antijen presente eden proteinleri kodlamakta. 3.

7 HLA: Genel bilgiler 1. Major Histocompatibility Complex (MHC) tüm vertebralılarda bulunan geniş bir genomik bölge. 2. Hücre yüzeyinde antijen presente eden proteinleri kodlamakta. 3. MHC genleri insanda HLA genleri olarak adlandırılıyor 4. Genlerin MHC, yüzey moleküllerinin HLA olarak adlandırılması kolaylık sağlamak amacıyla. 7

8 HLA Genel Bilgiler Sınıf I MHC genleri Sınıf II MHC genleri HLA-A, HLA-B, HLA-C HLA-DPA1, HLA-DPB1,HLA-DQA1, HLA-DQB1, HLA-DRA, HLA-DRB1. 8

9 Patogenez: HLA-B27 nin rolü HLA-B27, HLA sınıf I doku uyuşum antijenidir. Tüm nükleuslu hücrelerin yüzeyinde ekspresyonu vardır Sitozolik (endojen proteinler ve hücre içi patojenlere ait) peptid sunumu 9

10 10 HLA-B*27 ilişkili Hastalıklar

11 Sınıf I HLA Molekülleri Fonksiyonu A. Hücre proteinlerinden kaynaklanan peptitlerin sunumu Peptitleri hücre yüzeyinde gösterir (Tümör peptitleri) Hücre-içi aktiviteleri hücre yüzeyine yansıtır (Intrasellüler enfeksiyonlar) B. CD8 + T lenfositlere sunum yaparlar C. NK hücrelerinin doğrudan uyarısı 11

12 Adaptif İmmun Yanıt ve MHC Antijene spesifik immun yanıttan sorumludur. 1. Hücresel immunite T lenfositler 2. Humoral immunite B lenfositler T lenfositler : Sitotoksik T lenfositler Helper (yardımcı) T lenfositler Her iki durumda da hücre yüzeyindeki MHC molekülleri ile sunulan peptidler immun yanıtı başlatır. 12

13 13 Adaptif İmmun Yanıt ve MHC

14 Sınıf I Antijen Sunumu Sınıf I İlişkili Antijen Sunumu 14 14

15 15. Artritojenik Peptit Hipotezi 31 farklı allel (sub tipi) HLA-B*2705 tüm toplumlarda var ve temel allel. HLA-B *2705 *2702 *2704 *2707 HLA-B*2706 ve B*2709 AS ile ilişkili değil

16 Artritojenik Peptit Hipotezi AS ilişkili ve ilişkisiz allel lerin temel farkı peptid bağlama bölgesindeki 1 veya 2 farklı amino asit. 16 Milinski M et al. PNAS 2005;102:

17 Artritojenik Peptit Hipotezi Peptid bağlama bölgesindeki polimorfizm Ag sunumunu değiştirir. 17

18 Deneysel Hayvan Modelleri 1. Transgenik fare modeli 1 İnsan HLA-B27 ve insan ß2m İnsan HLA-B27 ve fare ß2m ARTRİT Artrit YOK 2. Transgenik sıçan modeli 2 İnsan HLA-B27 ve insan ß2m ReA tablosu 3. Steril ortamda artrit gelişimi yok!! Genetik ve Çevre Khare SD et-al. J Clin Invest 98: , Hammer RE Cell 63: , Taurog JD. J Exp Med Dec 1;180(6):

Artritojenik Peptid Hipotezi Tissue Antigens 2002 60:299-308 1. HLA-B27 nin bilinen tek fonksiyonu CD8+ T hücrelerine antijen sunumu. 2. TCR B27 kompleksi immun yanıt için gerekli.

19 Artritojenik Peptid Hipotezi Tissue Antigens : HLA-B27 nin bilinen tek fonksiyonu CD8+ T hücrelerine antijen sunumu. 2. TCR B27 kompleksi immun yanıt için gerekli. 3. ReA i olan HLA-B27+ hastaların sinovyal sıvılarında TCR değişken bölgelerinin oligoklonallığı saptanmış. 19

20 Artritojenik Peptid Hipotezi 1. Farklı hastalarda ortak TCR varlığı, 2. Bu T hücre klonlarının enfekte olmayan hücreleri tanımaları, 3. Bu mekanizmanın HLA-B27 sınırlı olması nedeniyle; HLA-B27 sınırlı, Self peptide veya cross-reactive peptide yanıt veren CD8 + T hücrelerinin varlığı ReA te artrit te oligoklonalite nedeni ile 20 ARTRİTOJENİK PEPTİD

21 Artritojenik Peptit Teorisi 1. Kıkırdak ve entezis bölgesinde bulunan proteinlerin belirlenmesi n=18 2. Endoplazmik retikulumun matematiksel modelleme ile simulasyonu 3. HLA-B27 için afinitenin belirlenmesi 4. AS hastalarında in-vitro CD8 + T hücrelerin uyarılabilirliği 21

22 Patogenezde Teoriler MHC-Sınıf I Antijen sunumu Artritojenik peptit B*27-ilişkili mekanizmalar Misfolding Ağır zincir homodimerleri IL-23/IL-17 etkisi 22

23 Misfolding (Hatalı Protein Katlanması) 1. HLA-B27 molekülünün hatalı katlanma eğilimi tesadüfen saptanıyor 2. Hatalı katlanan proteinlerin ER da birikimi fonksiyonu bozuyor. 3. ER fonksiyonlarında bozulma ER da stres olarak adlandırılıyor. 4. ER de uygunsuz katlanma (misfolding) inflamasyona yol açar 23 Colbert R, Mol Immunol, 2014

24 Patogenezde Teoriler MHC-Sınıf I Antijen sunumu Artritojenik peptit B*27-ilişkili mekanizmalar Misfolding Ağır zincir homodimerleri IL-23/IL-17 etkisi 24

25 Ağır Zincir Homodimerleri 1. b2m olmadan 2 ağır zincir homodimer oluşturabiliyor. 2. Homodimer Sınıf II MHC gibi davaranabiliyor. 3. Hatalı homodimerler hücre yüzeyinde eksprese edilebiliyorlar. 4. NK, T ve B lenfositler, Monosit ve makrofajları uyarabiliyorlar. 25

26 Ağır Zincir Homodimerleri Doğal immün sistem hücreleri ve CD4 + T lenfositlerini aktive ederler 26

27 HLA-B27 nin alışılmamış özellikleri Üç temel farklılık HLA-B27 i diğer MHC Sınıf I moleküllerden ayırır 1. Peptid bağlama özgünlüğü Artritojenik peptid hipotezi 2. Hatalı katlanma eğilimi Artmış ER stres ve inflamasyon 3. Ağır zincir homodimer gelişimi Doğal immunite ve Sınıf II uyarı 27

28 Patogenezde Teoriler MHC-Sınıf I Antijen sunumu Artritojenik peptit B*27-ilişkili mekanizmalar Misfolding Ağır zinci homodimerleri IL-23/IL-17 etkisi 28

29 29 IL-17 / IL-23 Aksı

30 Lories RJ; McInnes IB, Nature Medicine [Nat Med], ISSN: X, 2012 Jul 06; Vol. 18 (7), pp

Entezit: Patogenezden Tedaviye 1. Entezler daha çok ekstraartiküler yerleşimli 2. SpA ve PsA da immun sistemin ana hedefi 3. Entezlerde spesifik bir mikro çevre mevcut 4.

31 Entezit: Patogenezden Tedaviye 1. Entezler daha çok ekstraartiküler yerleşimli 2. SpA ve PsA da immun sistemin ana hedefi 3. Entezlerde spesifik bir mikro çevre mevcut 4. Mekanik stres, genetik, çevresel tetikleyiciler 5. Güçlü bir Prostaglandin E2 ve IL23/17 aks aktivasyonu ile başlıyor 6. Doğal immunite hücreleri buraya ulaşıyor 7. Mesenkimal doku aktivasyonu ve yeni kemik oluşumu ortaya çıkıyor 8. IL17, IL23 ve atnf blokajı inflamasyonu baskılıyor 31

32 Entezit: Patogenezden Tedaviye 32

33 Entezit: Patogenezden Tedaviye Makrofaj ve dendritik hücre kökenli Innate lymphoid cells: ILC 33

34 Entezit: Patogenezden Tedaviye 34

35 Entezit: Patogenezden Tedaviye 35

36 Entezit: Patogenezden Tedaviye gd T hücreleri Periostal/mesenkimal MSCs Doğal İmmunite (PMNCs) MHC Sınıf I, IL23R Artmış osteoproliferasyon Güçlü PgE2 bağımlı inflamasyon IL-17 / IL-23 bağımlı inflamasyon TNF son sitokin 36

37 37

38 IL-17 / IL-23 Aksı 38 Taurog J, NEJM, 2016

39 Ankilozan Spondilit te Patogenez: Yeni Gelişmeler Sabrınız için teşekkür ederim

Benzer belgeler

Romatoid Artrit Patogenezinde SitokinAğı

Romatoid Artrit Patogenezinde SitokinAğı Prof. Dr. Ahmet Gül İ. Ü. İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı Romatoid Artrit Kronik simetrik poliartrit q Eklemde İnflammasyon