Özgün Olgu Sunumu / Original Case Report Türk Nöroloji Dergisi 2006; Cilt:12 Say :2 Sayfa:149-153 Periventriküler Nodüler Heterotopi ve Psödotemporal Epilepsi / Pseudotemporal Epilepsy with Periventricular Nodular Heterotopia Aysun Ünal, Serap Sayg Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dal ANKARA ABSTRACT Pseudotemporal Epilepsy with Periventricular Nodular Heterotopia Scientific background: Periventricular nodular heterotopia (PNH) that is one of the subgroups of neuronal migration disorders is associated with intractable epilepsy. However the etiopathogenesis of seizures in PNH patients are still unclear. Heterotopias are not involved in the epileptic network, alone. A complex relation between nodules, hippocampus and neocortex has been reported as the cause. Case: A 20 year-old male patient with intractable seizures is presented with ictal and interictal EEG findings compatible with right temporal lobe seizure. Although his first MRI was reported as hyperintensity in right hippocampus, repeated MRI examination according to epilepsy protocol revealed bilateral PNH, with no signal change in hippocampus. Conclusion: The aim of this case report is to discuss the importance of PNH in the differential diagnosis of intractable seizures, and to mention that neurologists and radiologists can easily miss these lesions, if the walls of ventricles are not checked carefully. ÖZET B il i msel zem i n : N ör onal migr a syon boz u kl u kl ar nda n biri olan periventriküler nodüler heterotopi (PNH) olgular nda nöbet etyopatogenezi net olarak bilinmemektedir. Epileptik aktivitenin birebir heterotopik gri maddeden kaynaklanmad, nöbetlerin ortaya ç k fl nda heterotopik gri madde, neokorteks ve hipokampus aras ndaki karmafl k bir iliflkinin rol oynad düflünülmektedir. Olgu: Bu çal flmada 20 yafl nda, ilaca dirençli nöbetleri olan, nöbet semiyolojisi, iktal ve interiktal EEG incelemeleri sa temporal lob kaynakl nöbetler ile uyumlu bulunan bir erkek hasta sunulmufltur. Olgunun daha önce yap lm fl olan beyin MRG incelemesi sa hipokampusta sinyal art fl olarak rapor edilmiflti. Yat fl s ras nda yinelenen, epilepsi protokolü ile çekimi yap lan, ayr nt l beyin MRG incelemesinde bilateral PNH tespit edildi. zlenim: laca dirençli nöbetlerin, özellikle de temporal nöbetlerin ay r - c tan s nda çok nadir görülen PNH tan s akla gelmeli ve ileri görüntüleme yöntemleri ile ventrikül duvarlar ayr nt l olarak de erlendirilmelidir. Key words: nodular heterotopia, cortical displasia, temporal epilepsy Anahtar kelimeler: Nodüler heterotopi, kortikal displazi, temporal epilepsi Yaz flma Adresi/Address for Correspondence: Serap Sayg Nöroloji A.D, T p Fakültesi, Hacettepe Üniversitesi, 06100, Ankara Faks: 0312 309 34 51 Tel: 0312 305 18 06 ssaygi@hacettepe.edu.tr Dergiye Ulaflma Tarihi/Received: 11.10.2005 Revizyon stenme Tarihi/Sent for revision: 19.10.2005 Kesin Kabul Tarihi/Accepted: 02.02.2006 149
G R fi Nodüler heterotopiler yerleflim yerlerine göre subkortikal nodüler heterotopiler (SNH) ve periventriküler nodüler heterotopiler (PNH) olarak iki gruba ayr l rlar. SNH gri madde kitlelerinin göç yolaklar n n üzerinde da n k olarak yerleflmesi, PNH ise heterotopik gri maddenin ventrikül duvarlar nda subependimal yerleflimi ile karakterizedir. Genel populasyonda ve epilepsi hastalar nda PNH prevalans net olarak bilinmemektedir. 1994 y l nda Raymond ve arkadafllar eriflkin epilepsi hastalar n n %20 sinde kortikal displazi, bunlar n da %2 sinde nodüler heterotopi (SNH ve PNH toplam olmak üzere) saptam fllard r. 1 Orsi ve arkadafllar 2004 y l nda PNH olgular n n klinik özelliklerini sunduklar çal flmalar nda takip etmekte olduklar 120 kortikal displazi ve epilepsi olgusunun 16 s nda (%13) PNH bildirm i fl l e r d i r. 2 Bildirilen oranlar n birbirinden farkl l ndaki en önemli sebep görüntüleme yöntemlerinin geliflmesi ile heterotopilerin daha iyi görüntülenebilir hale gelmesi ve daha iyi tan n yor olmas olabilir. Lateral ventriküllerin subependimal tabakas nda 7. haftada mitotik aktivite ortaya ç kar. Sekizinci gestasyonel haftada oluflan germinal matriksten radial glial hücreler yoluyla serebral korteksi oluflturmak üzere nöronal göç bafllar. 3 Kortekste göç s ralar na göre alt tabaka meydana gelir. En derin tabakay oluflturan nöronlar göçe ilk bafllayan nöronlard r. Bu programlanm fl süreç 7-24. gestasyon haftalar aras nda gerç e k l e fl i r. 4, 5 Bu süreç içerisinde ortaya ç kan enfeksiyonlar, toksinler ve kromozom mutasyonlar serebral kortikal geliflim bozukluklar na neden olabilir. Radial göçün durmas ile nöronlar n anormal yerlerde yerleflmesine gri madde heterotopileri denir. Heterotopiler yerleflim yerlerine göre nodüler, laminar ve band heterotopiler olmak üzere üç gruba ayr l r. Laminar ve band heterotopiler bilateral ve yayg n heterotopilerdir ve s n rland r lm fl bir form olan nodüler heterotopilerden daha seyrek görülürler. 3, 4, 5 Modern görüntüleme yöntemlerinin kullan ma girmesinden önce heterotopik gri maddeler sadece otopsi çal flmalar nda saptanabiliyordu. Son on y lda nörogörüntüleme yöntemlerinin ve genetik incelemelerin daha ayr nt l yap labiliyor olmas nöronal göç bozukluklar nda patofizyolojik ve klinik bulgular n anlafl lmas na yard mc olmufltur. Dirençli epilepsi olgular n n ay r c tan s nda akla gelmesi ve görüntüleme yöntemleri ile özellikle incelenmesi gereken nodüler heterotopilerin ayr c tan daki önemini vurgulamak amac ile bu çal flmada ilaca dirençli temporal lob epilepsisi tan s alarak klini imize epilepsi cerrahisi için yönlendirilmifl olan bir PNH vakas sunulmufl ve tart fl lm flt r. Olgu Sunumu 20 yafl nda erkek hasta ilaca dirençli temporal lob epilepsisi tan s ile epilepsi ünitemize yönlendirilmiflti. Öyküsünde 14 yafl nda, offf sesi ve ard ndan inleme ve gülme benzeri vokalizasyon ile bafllayan, flaflk nl k, anlams z hareketler yapma, ellerde otomatizma ile devam eden, yaklafl k 1-1.5 dakika süreli nöbetlerinin bafllad ö renildi. kinci nöbetten sonra valproik asit 1000mg/gün tedavisi bafllanan hastan n nöbet s kl n n 7-10 günde bir 10-15 kez/gün olmaya devam etmesi üzerine karbamazepin, lamotrijin ve topiramat tedavilerini kombine flekilde kulland ö renildi. Tetkikleri s ras nda yap lm fl olan beyin MRG incelemesi sa hipokampüste hafif sinyal de iflikli i d fl nda normal rapor edilmiflti. Aile ilaç tedavilerine ra men nöbet fliddet, s kl k ve semiyolojik özelliklerinde farkl l k olmad n bildirdi. Özgeçmiflinde miad nda, hastanede, spontan vajinal yolla do du u, prenatal ve postnatal dönemde t bbi bir sorun yaflanmad, mental-motor geliflim evrelerinin normal oldu u ö renildi. Travma, enfeksiyon, ateflli havale öyküsü bildirilmedi. Soygeçmiflinde anne baban n kardefl çocuklar oldu u ve olgunun 2 kardeflinin (1 k z, 1 erkek) sa ve sa l kl oldu u ö renildi. Ailede epilepsi veya baflka bir nörolojik hastal k öyküsü yoktu. Fizik muayenede ve nörolojik muayenede patolojik özellik saptanmad. Rutin kan biyokimya incelemeleri, hemogram ve sedimentasyon de erleri normal s n rlarda saptand. Hasta levatirasetam 2000mg, topiramat 100mg, karbamazepin 600mg tedavisi al rken yat r larak 1 150
Resim 1. Uzun süreli video-eeg monitorizasyonda, interiktal EEG de zemin aktivitesinin 6-7 kez/sn teta frekans nda yavafl dalgalardan olufltu u, sa temporal bölgede, 3-4sn süreli, 3 kez/sn delta frekans nda yavafl dalga aktivitesinin paroksismal olarak ortaya ç kt gözlendi. Resim 2. ktal EEG incelemesinde sa temporal bölgede bafllayan yüksek amplitüdlü 3-4 kez/sn ritmik delta frekans nda yavafl dalga aktivitesinin ayn hemisfer ve karfl hemisfere yay l m gösterdi i ve temporal bölgelerde amplitüd asimetrisinin geliflti i gözlendi. tam gün monitorize edildi ve yat fl s ras nda befl nöbet kayd yap ld. lk nöbet istirahat halinde iken uffff sesi (yanaklarda fliflme ve uzun ekspiryum ile birlikte, üfleme benzeri) ve k sa süreli inilti tarz vokalizasyon sonras nda gözlerde aç lma, flaflk n yüz ifadesi, sa tarafa dönme, ard ndan geliflen sol elde postür ile karakterize idi. Ard ndan bir buçuk dakika süreli postiktal konfüzyon izlendi. kinci nöbet benzer flekilde kaydedildi, postiktal taflikardi, bulant - kusma gözlendi ve postiktal konfüzyon üç dakika sürdü. Üçüncü ve dördüncü nöbetlerin semiyolojisi birinci nöbet ile benzerdi. Beflinci nöbet istirahat halinde, uyan kken yine ufff lama ve ard ndan kesik kesik inilti tarz vokalizasyon, gözlerde aç lma, flaflk n yüz ifadesi, önce bacaklarda ard ndan sol elde geliflen otomatizma, anlams z ses ç karma fleklinde izlendi ve yaklafl k üç dakika sürdü. Postiktal sa elle burun s vazlama izlendi. Kaydedilen tüm nöbetler s ras nda Resim 3a-b. Beyin MR incelemesinde (a) koronal ve (b) aksiyal T2 kesitlerde bilateral periventriküler bölgelerde subependimal yerleflimli noduler kitleler gözlenmekte (PNH). 151
fl k refleksi negatif de erlendirildi ve sonras nda hasta flifre kelimeyi hat rlamad. Aura tariflenmedi. nteriktal EEG de zemin aktivitesi 7-8 kez/sn teta frekans nda yavafl dalgalardan oluflmaktayd. Sa temporal bölgede 1-2 kez/sn delta frekans nda yavafl dalga paroksismleri, keskin karakterli yavafl dalgalar ve zaman zaman yine sa temporal bölgede 7-8 sn süreli intermittan ritmik delta aktivitesi gözlendi (Resim 1). ktal EEG lerde önce sa temporal bölgede yüksek amplitüdlü 3-4 kez/sn ritmik delta frekans nda yavafl dalga aktivitesinin ortaya ç kt, temporal bölgelerde amplitüd asimetrisinin geliflti i ve sa temporal bölgede amplitüdün sol temporal bölgeye göre %50 den daha fazla yüksek oldu u, 3-4 kez/sn delta aktivitesinin 3-6 sn içerisinde ayn hemisfer ve karfl hemisfere yay l m gösterdi i izlendi (Resim 2). Elektrografik olarak nöbetler 60 ile 86 sn aras nda sürdü. 3.Tesla, 1.5mm kesitli beyin MRG incelemesinde bilateral hipokampuslar n normal boyutlarda oldu u ve sinyal intensite de iflikli i olmad, ancak periventriküler subependimal bölgelerde s n rland r lm fl noduler kitlelerin var oldu u gözlendi (Resim 3a-b). TARTIfiMA 20 yafl nda ve 6 y ld r çeflitli antiepileptik ilaç kombinasyonlar na ra men ayda 15-30 aras nda nöbeti devam etmekte olan bu olguda nöbetlerin semiyolojik, iktal ve interiktal EEG özellikleri sa temporal lob kaynakl nöbetler ile uyumlu gözükmektedir. Olgunun aile öyküsünün, konjenital ve dismorfik bozukluklar - n n, mental-motor geliflim gerili inin olmamas, nöbetlerin nedeni olarak ilk anda kortikal geliflimsel bozukluklar akla getirmemektedir. Bu olgu epilepsi hastalar nda ay r c tan da modern beyin görüntüleme yöntemlerinin gereklili ini vurgulamak aç s ndan da önem tafl maktad r. Di er taraftan epilepsi hastalar nda beyin görüntüleme yöntemleri incelenirken oldukça nadir görülen PNH akla gelmeli ve ventrikül duvarlar özellikle incelenmelidir. Birinci dereceden annebaba akrabal n n varl, X e ba l otozomal resesif geçifl ile anneden o ula geçiflin olabilece i bildirilmifl olan PNH ön tan s n ay r c tan da akla getirmelidir. 6 Tüm kortikal malformasyonlarda oldu u gibi, PNH hastalar nda da mental-motor geliflim gerili i ve epilepsi en temel klinik bulgulard r. Nöbetler hayat n erken yafllar nda bafllayabilece i gibi, ikinci veya üçüncü dekatta da bafllayabilir, genellikle çoklu ilaç tedavisine dirençlidir ve s kl de iflkendir. Mental retardasyon hafiften a r dereceye kadar çeflitli düzeylerde bildirilmifltir. Nörolojik defisit ve dismorfik özellikler nadiren gözlenir. 2,7,8 Nöbetler jeneralize ya da fokal özellikli olabilir, s kl kla bu çal flmada sundu umuz olguda oldu u gibi mezial ya da neokortikal temporal ve parieto-oksipital özellikli nöbetler bildirilmifltir. 9-11 Modern yüksek rezolüsyonlu görüntüleme incelemelerinde ince kesitler ve volümetrik yöntemler kullan larak nodüler heterotopilerin makroskopik özellikleri hakk nda daha fazla bilgi edinilebilmektedir. Buna ra men cerrahi yöntemlerin nodüler heterotopilere ba l epilepsi tedavisinde çok ta etkin olmad n n gösterilmesi ve otopsi çal flmalar n n çok az olmas nedeni ile yap sal ve mikroskopik özellikleri hakk nda halen yeterli bilgi yoktur. 11 G ö ç e bafllayan nöronun yola ç kt germinal matriks bölgesi ile serebral kortekste oluflturdu u katman aras nda do rudan bir iliflki oldu u bildirilmifltir. 10, 11 Derin elektrotlar ile yap lan çal flmalar ve immunhistokimyasal çal flmalar oldukça azd r ve halen nodüller ile korteks aras ndaki fonksiyonel iliflkinin epileptogenezdeki önemi ile ilgili cevaplanmas gereken birçok soru vard r. 9, 12 Raymonde ve arkadafllar 1994 y l nda hipokampal skleroz olgular n n %15 inde iliflkili nodüler heterotopi (PNH+SNH) saptam fllard r. 1 Hannan ve arkadafllar 2005 y l nda 4 hastan n patolojik incelemelerini sunduklar çal flmalar nda noduler heterotopilerin ekstranoduler bölgeler ile ba lant lar n n oldu unu immunhistokimyasal yöntemler ile göstermifllerdir. 11 Aghakhani ve arkadafllar epileptogenezde heterotopik gri maddenin rolünü araflt rmak amac ile ilaca dirençli nöbetleri olan sekiz periventriküler nodüler heterotopi olgusunda stereoensefalografi kay tlamalar yapm fllard r. 10 O l g u l a r n beflinde iktal semiyolojinin temporal lob, ikisinde posterior temporo-oksipital lob ve birinde oksipital lob epilepsisi ile uyumlu oldu u belirtilmifltir. Sonuç olarak yap lan kay tlamalarda interiktal diken aktivitesinin 3 hastada ektopik gri maddede, 5 hastada nodülleri çevreleyen kortekste, 8 hastada (tüm hastalar) mezial temporal ya- 152
p larda gözlendi i, nöbet s ras nda 6 hastada en az bir nodülle birlikte çevre kortikal doku ve mesial temporal yap larda, 2 hastada sadece mezial temporal yap larda aktivasyon gözlendi i bildirilmifltir. Bu çal flmada epileptik aktivitenin birebir heterotopik gri maddeden kaynaklanmad, nöbetlerin ortaya ç k fl nda nodüller, neokorteks ve hipokampus aras ndaki karmafl k bir iliflkinin rol oynad ve neokorteks ve hipokampusun nöbetlerin oluflumunda provakatör ya da jeneratör rolünü üstlendi i özellikle vurgulanm flt r. 1 1 Günümüzde hipokampal ve amigdala atrofisi olan ya da temporal lezyonu bulunan hastalar, yap lan çal flmalarda sonuçlar çok iyi olarak bildirilmifl cerrahi yöntemlerle tedavi edilebilmektedir. 1 3 Buna ra men yap sal lezyonu ya da mezial temporal atrofisi olmayan bir grup hastada, cerrahiden fayda görebilmeleri için gerekli olan epileptojenik alan n saptanmas oldukça güçtür. 2005 y l nda Tassi ve arkadafllar 10 nodüler heterotopi hastas nda, ayr nt l elektrofizyolojik ve görüntüleme yöntemleri sonras nda yap lan cerrahi giriflimlerde, en olumsuz sonuçlar n bilateral nodüler heterotopi hastalar nda gözlendi ini bildirmifllerdir. 1 4 Nöbet s kl n azaltmak ya da nöbetleri durdurmak amac ile az say da da olsa yap lm fl çal flmalarda yüz güldürücü sonuçlar elde edilem e m i fl t i r. 1 5, 1 6 Dubeau ve arkadafllar 1995 y l nda 10 olgunun sadece unilateral nodülleri bulunan ikisinde olumlu sonuç bildirmifllerdir, 1 5 Li ve arkadafllar da bilateral lokalizasyonun olumsuz prognozla iliflkisini vurgul a m fl l a r d r. 1 6 Üç çal flmada da yazarlar nodüler heterotopi olgular nda temporal lobu nöbetlerin kayna olarak gösteren klinik ve elektroensefalografik bulgular n yan lt c oldu unu bildirmifllerdir. Temporal lob epileptojenik olabilecek bir grup anatomik yap y içerir. Ekstratemporal bölgelerden kaynaklanan epileptojenik desarjlar, skalp elektrotlar ile kaydedildikleri temporal bölgeye yay labilirler. Falconer frontal, Palmini ve arkadafllar oksipital, Isnard ve arkadafllar insula, Andermann ve arkadafllar ise parietal bafllang çl bu tür nöbetleri bildirmifllerdir. 1 7, 1 8, 1 9 Bu çal flmada sundu umuz olgu da Andermann n vurgulad ekstratemporal kaynakl psödotemporal nöbetler için iyi bir örnektir. Sonuç olarak; klinik ve elektrofizyolojik incelemeleri temporal lob epilepsisi ile uyumlu gözüken hastalarda, ay r c tan da nodüler heterotopi baflta olmak üzere nöronal göç bozukluklar akla gelmeli ve ince kesitli ve yüksek rezolusyonlu beyin görüntüleme yöntemleri ile periventriküler bölge özellikle incelenmelidir. K A Y N A K L A R 1. Raymond AA, Fish DR, Stevens JM, Sisodiya SM, Alsanjari N, Shorvon SD. Subependymal heterotopia: a distinct neuronal migration disorder associated with epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57:1195-1202. 2. D Orsi G, Tinuper P, Bisulli F, Zaniboni A, Bernardi B, Rubboli G, Riva R, Michelucci R, Volpi L. Clinical features and long term outcome of epilepsy in periventricular nodular heterotopia. Simple compared with plus forms. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 873-878. 3. Pearlman AL, Faust PL, Hatten ME, Brunstrom JE. New directions for neuronal migration. Current opinion in Neurobiology 1998; 8(1); 845-854 4. Pilz D, Stoodley N, Golden JA. Neuronal migration, cerebral cortical development, and cerebral cortical anomalies. J Neuropathol Exp Neurol 2002 Jan; 61(1):1-11. 5. Guerrini R. Genetic malformations of the cerebral cortex and epilepsy. Epilepsia 2005 46 (suppl 1):32-37. 6. Sheen VL, Topcu M, Berkovic S, Yalnizoglu D, Blatt I, Bodell A, Hill RS, Ganesh VS, Cherry TJ, Shugart YY, Walsh CA. Autosomal recessive form of periventricular heterotopia. Neurology 2003 8;60(7):1108-1112. 7. Huttenlocher PR, Taravath S, Mojtahedi S. Periventricular heterotopia and epilepsy. Neurology 1994 Jan; 44(1):51-55. 8. Spalice A, Taddeucci G, Perla FM, Pascali MP, Iannetti P. Periventricular nodular heterotopia: report of a pediatric series. J Child Neurol 2002; 1 7 ( 4 ) : 3 0 0-3 0 4. 9. Kothare SV, VanLandingham K, Armon C, Luther JS, Friedman A, Radtke RA. Seizure onset from periventricular nodular heterotopias: depth-electrode study. Neurology 1998 ;51(6):1723-1727. 1 0. Battaglia G, Granata T, Farina L, D'Incerti L, Franceschetti S, Avanzini G. Periventricular nodular heterotopia: epileptogenic findings. Epilepsia 1997; 38(11):1173-1182. 1 1. Aghakhani Y, Kinay D, Gotman J, Soualmi L, Andermann F, Oliver A, Dubeau F. The role of periventricular nodular heterotopia in epileptogenesis. Brain 2005 ; 128 : 641-651. 1 2. Hannan AJ, Servotte S, Katsnelson A, Sisodiya S, Blakemore C, Squier M, Molnar Z. Characterization of nodular heterotopia in children. Brain 1999 ; 122 : 219-238. 1 3. Wieser HG, Engel J, Williamson PD, Babb JL, Gloor P : Surgically remediable temporal lobe syndromes. In surgical treatment of the Epilepsies (Ed : Engel J), Raven Press, New York, 1993 ; pp :49-63 14. Tassi L, Colombo N, Cossu M, Mai R, Francione S, Russo GL, Galli C, Bramerio M, Battaglia G, Garbelli R, Meroni A, Spreafico R. Brain 2005 ; 128 : 321-337. 1 5. Dubeau F, Tampieri D, Lee N, Andermann E, Carpenter S, Leblanc R, et al. Periventricular and subcorical nodular heterotopia. A study of 33 patients. Brain 1995 ; 118 : 1273-1287. 1 6. Li LM, Dubeau F, Andermann F, Fish DR, Watson C, Cascino GD et al. Periventricular nodular heterotopia and intractable temporal lobe epilepsy : poor outcome after temporal lobe resection. Ann Neurol 1997 ; 41 : 662-668. 1 7. Andermann F. Pseudotemporal vs neocortical temporal epilepsy. Neurology 2003 ; 61 : 732-733. 1 8. Palmini A, Andermann F, Dubaeu F, et al. Occipitotemporal epilepsies : evaluation of selected patients requiring depth electrodes studies and rationale for surgical approaches. Epilepsia 1993 ; 34 : 84-96 1 9. Isnard J,Guenot M, Ostrowsky K, Sindou M, Mauguiere F. The role of the insular cortex in temporal lobe epilepsy. Ann Neurol 2000 ; 48 : 614-623. 153