Ýdeal bir antibiyotik, mikroorganizmalara karþý etkin öldürücü

Klinik Pediatri, 2005;4(2):47-54. Hedefteki Mucize Ýlaç Penisilin: Vermek veya Vermemek, Ýþte Mesele Bu! Yard. Doç. Dr. Müge TOYRAN* Ýdeal bir antibiyotik, mikroorganizmalara karþý etkin öldürücü özellik göstermeli, ancak konak hücrelerine herhangi bir zarar vermemelidir. Bu bakýmdan penisilin gerçekten mucize bir ilaçtýr. Penisilin, bakteri yaþamý için elzem olan bakteri duvarýnýn yapýmýný engellediðinden birçok mikroorganizma için öldürücüdür. Oysa benzer bir duvar yapýsýna sahip olmadýðýndan, insan hücresini etkilemez. Çok geniþ bir etki yelpazesine sahip olmasý, kolay elde edilebilmesi ve ucuz olmasý penislinin mucizesini arttýrmaktadýr. Günümüzden 5000 yýl önce bile insanlarýn hastalýklardan kurtulmak için küflü peynir yedikleri bilinmekle birlikte, penisilinin saflaþtýrýlýp bir ilaç olarak kullanýma girmesi hayli zaman almýþtýr. Alexander Fleming 1929 yýlýnda bazý mantar suþlarýnýn, stafilokok kolonilerinin üremelerini durdurduðunu bulduktan çok sonra, 1941 yýlýnda, Froley ve Chain isimli iki araþtýrmacýnýn katkýlarýyla penisilin ilk defa insanda kullanýlmýþtýr. Bu yeni ilaç 2. Dünya Savaþý nda birçok askerin hayatýný kurtarmýþtýr (Resim 1). Mary Hunt tarafýndan daha çok miktarda penisilin üretimini mümkün kýlan, Penicillium chrysogenum suþunun bulunmasý mucize ilacýn yaygýn olarak kullanýmýný saðlamýþ, böylece daha önce ölümcül olan bir çok hastalýðýn tedavisi mümkün hale gelmiþtir (Resim 2). * Gazi Osman Paþa Üniversitesi Týp Fakültesi Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý, TOKAT Bu mucizeye gölge düþüren ilk olay 1946 yýlýnda penisiline baðlý bir anaflaksi vakasýnýn bildirilmesi olmuþtur. Ölümle sonuçlanan ilk anaflaksi vakasýnýn 1949 yýlýnda gözlenmesi endiþeleri daha da arttýrmýþtýr. Bununla beraber zaman geçtikçe bu ciddi reaksiyonun çok nadir görüldüðü ortaya çýkmýþtýr. Farklý çalýþmalarda penisiline baðlý anaflaksi sýklýðý 1-5/100.000 olarak bildirilmektedir. Ölümle sonuçlanan anaflaksi ise bundan çok daha ender görülmektedir. Geniþ 47

TOYRAN M. Resim 1. Ýkinci Dünya Savaþý nda penisilinin önemini gösteren bir poster. Resim 2. Penisilinin tedavisi ile dramatik düzelme gösteren yumuþak doku infeksiyonu. kapsamlý bir çalýþmada fatal anaflaksi, 100.000 hastanýn yalnýz 0.7'sinde bildirilmiþtir. Hayatý tehdit eden penisilin allerjisinin 12 yaþýn altýndaki çocuklarda çok daha az görüldüðü saptanmýþtýr. Her ilaç gibi penisilinlerin de kullanýmý gerekli olmayan hastalara verilmemesine özen gösterilmelidir. Bu kadar nadir görülen bir yan etki nedeniyle endikasyon olan bir hastada penisilin kullanýmýnda tereddüt edilmemesi gerektiði de açýktýr. Bununla birlikte, penisilin allerjisi þüphesi olan bir hastada izlenmesi gereken yolla ilgili tartýþmalar sürmektedir. Penisilin Allerjisi Olan Hastalarýn Tanýmlanmasý Ýnsanlarýn %10-20'si penisilin allerjisi olduðunu düþünmektedir; ancak yapýlan çalýþmalar penisiline baðlý allerjik sayýlabilecek reaksiyonlarýn sýklýðýný %2 civarýnda bildirmektedir. Penisilin allerjisi olduðu düþünülen çocuklarda deri testi veya oral deneme ile kanýtlanan allerji %13 ile 34 arasýnda bulunmuþtur. Penisilin allerjisi olduðu düþünülen belirtilerin büyük bir kýsmý çok farklý nedenlerle ortaya çýkmaktadýr : 1. Enfeksiyonun kendi seyrinde ortaya çýkan bir belirti olabilir (sýklýkla viral infeksiyonlara baðlý döküntüler). 2. Yalancý allerjik reaksiyon olabilir (vankomisin tedavisinde görülen kýrmýzý adam sendromu gibi). 3. Antibiyotik preparatýnýn içerdiði diðer maddelere baðlý olabilir. 4. Birlikte kullanýlan diðer ilaçlara baðlý olabilir. 5. Besin allerjisi ile tesadüfi birliktelik olabilir. Öykü ve Fizik Muayene Ýyi bir öykü ve fizik muayene ile bu durumlarýn ayrýlmaya çalýþýlmasý gereklidir. Gerçekten penisilin allerjisi olmayan hastalarýn allerjik olarak deðerlendirilmesi, beta laktam grubu dýþýnda antibiyotiklerle tedavi edilmelerine ve bunun sonucunda: 48

HEDEFTEKÝ MUCÝZE ÝLAÇ PENÝSÝLÝN: VERMEK VEYA VERMEMEK, ÝÞTE MESELE BU! 1. Penisilin veya diðer beta laktamlarýn en uygun tercih olduðu durumlarda yeterli tedavi alamamalarýna, 2. Dirençli mikroorganizmalarýn ortaya çýkmasýna, 3. Yan etki sýklýðýnýn artmasýna, 4. Maliyetin artmasýna neden olacaktýr. Söz konusu belirtinin penisiline baðlý allerji olduðu düþünülüyorsa, bu yanýtýn IgE aracýlýklý olup olmadýðýnýn ayýrt edilmesi gereklidir. Çünkü anaflaksi riski taþýyan hastalar, ilaç veya metabolitlerine karþý IgE üreten hastalardýr. Allerjik reaksiyonun bir hekim tarafýndan gözlenebildiði durumlarda taný daha kolay olabilir. Ne yazýk ki, çoðu zaman eldeki tek veri hasta veya yakýnýndan alýnan öyküdür. Öyküde: 1. Reaksiyon sýrasýnda hastanýn yaþý öðrenilmelidir. Penisilin allerjisi daha çok 20-50 yaþlar arasýnda görülmektedir. 2. Reaksiyonla ilgili bilgilerin kimden alýndýðý öðrenilmelidir. Bu öykünün güvenilirliðini belirlemeye yardýmcý olur. 3. Ýlacýn alýnmasý ile belirtilerin ortaya çýkmasý arasýnda geçen süre öðrenilmelidir. Tip 1 reaksiyonlarýn çoðu ilk 1 saat içinde ortaya çýkmaktadýr. Daha az olmakla birlikte 72 saat içinde IgE aracýlýklý geç reaksiyonlar görülebilir. 4. Ortaya çýkan belirtiler ayrýntýlý öðrenilmelidir. Döküntü varsa kaþýntýnýn eþlik edip etmediði sorulmalýdýr. Sistemik belirtilerin (bilinç deðiþikliði, tüm vücutta kýzarýklýk, solunum sýkýntýsý, hipotansiyona eþlik eden taþikardi, ses deðiþiklikleri, gastrointestinal belirtiler, vb.) varlýðý araþtýrýlmalýdýr. 5. Penisilinin hangi yolla uygulandýðý ve uygulanan penisilin öðrenilmelidir. Parenteral uygulamalarda reaksiyon geliþme riski çok daha yüksek olmakla birlikte oral uygulamalarda da anaflaksi dahil tip 1 reaksiyon görülebileceði unutulmamalýdýr. Penisilin G uygulanan hastalarda risk benzatin penisilin uygulananlardan daha yüksektir. 6. Hastanýn ilacý hangi hastalýk için kullandýðý öðrenilmelidir. 7. Hastanýn kullandýðý diðer ilaçlar neler olduðu ve bu ilaçlarý hangi hastalýklar için kullandýðý öðrenilmelidir. Bu iki madde reaksiyondan sorumlu olabilecek diðer etkenlerin ortaya çýkarýlmasýný saðlar. 8. Penisilin uygulamasý kesildiðinde ne olduðu öðrenilmelidir. 9. Hastanýn bu reaksiyondan önce veya daha sonra penisilin ve diðer beta laktam antibiyotikleri kullanýp kullanmadýðý ve bu uygulamalardan sonra bir reaksiyon geliþip geliþmediði öðrenilmelidir. Öykü çok önemli olmakla birlikte tip 1 reaksiyon düþündürmeyen veya þüpheli öyküsü olan hastalarda da dikkatli davranýlmalýdýr. Solensky ve arkadaþlarýnýn yaptýðý bir çalýþmada, bu hastalarýn %33'ünde penisilin deri testlerinin pozitif olduðu görülmüþtür. Hastanýn doðrudan gözlenmesi veya öyküsü ile kuvvetle anaflaksi düþünülen hastalarda deri testi yapýlmasý önerilmemektedir. Tanýda arada kalýnan vakalarda deri testi yapýlabilir. Deri testi Deri testi sýrasýnda sorumlu olduðu düþünülen allerjenler ile test yapýlmaktadýr. Penisilin deri testi için kullanýlacak solüsyonlardan Tablo 1'de belirtilen yoðunlukta birer damlasý ön kol volar yüze damlatýlýp, lansetin ucu solusyonun içinden geçirilerek epidermise takýlarak kaldýrýlýr (epikutanöz -prik-test yapýlýr) ve 15 dakika sonra negatif kontrolden 4 mm veya daha büyük çaplý endurasyon olmasý pozitif kabul edilir. Hayatý tehdit eden reaksiyon öyküsü olanlarda çözeltiler 1/1000 oranýnda sulandýrýlmalý ve deri testi sýrasýyla 1/100, 1/10 ve 1/1 sulandýrýlmýþ çözelti ile yapýlmalýdýr. Son bir yýl içinde reaksiyon öyküsü olanlarda çözeltiler 1/10 sulandýrýlmalýdýr. Test negatif bulunursa intradermal teste geçilir. Intradermal test için yine ön kolun volar yüzüne her solusyondan 0.02 ml intradermal enjekte edilir. Oluþan endurasyonun çapý kaydedilir. Onbeþ dakika sonra ölçülen endurasyon çapý, enjeksiyonla oluþan endurasyondan ve negatif kontrolden 2 mm daha büyükse test pozitif kabul edilir. Penisilinlerin yapýsýnda bir beta laktam halkasý, bir tiazolidin halkasý ve halkaya baðlanan yan zincir bulunur (Resim 3). En sýklýkla sorumlu tutulan yapýlar, penisilin metabolizmasý sýrasýnda ortaya çýkan benzilpenisiloil lizin (majör determinant) ve penilloat, penisilloat, penisilloilamindir (minör determinantlar). Penisilin allerjisinde halka yapýsý 49

TOYRAN M. Tablo 1. Penisilin deri testi için kullanýlacak solüsyonlar Benzilpenisiloil poli-l-lizin (majör determinant) Benzilpenisilin G Minör determinant karýþýmý Ampisilin Amoksisilin Sefalosporin Aztreonam Imipenem Histamin Serum fizyolojik veya diðer maddeleri çözmek için kullanýlan sývý 6 X 10-5 M 6.000 ünite/ml 10-2 M 1-12.5 mg/ml 1-20 mg/ml 1-3 mg/ml 3 mg/ml 1 mg/ml 1-0.275 mg/ml Resim 3. Penisilinlerin yapýsý gibi yan zincirlerin de rol oynayabileceði gösterilmiþtir. Deri testinin duyarlýlýðý, majör ve minör determinantlar kullanýldýðýnda %99, yalnýz benzilpenisiloil ve penisilin G kullanýldýðýnda %90-95 olarak bildirilmektedir. Gerçekten uygun þekilde yapýlan deri testi negatif bulunan hastalarda penisilinle allerjik reaksiyon nadiren görülmektedir ve bu hastalarda hayatý tehdit eden ciddi bir reaksiyon bildirilmemiþtir. Son yýllarda yapýlan çalýþmalarda, penisilin allerjisinden en sýk sorumlu bulunan molekülün majör ve minör determinantlar deðil amoksisilin olduðu bildirilmekte ve bu durum amoksisilin kullanýmýnýn artmasýna baðlanmaktadýr. Amoksisiline allerjisi olan hastalarýn bir kýsmýnda yalnýz majör ve minör determinantlarla yapýlan test negatif bulunmaktadýr ve böyle vakalarda sorumlu bölgenin beta laktam halkasý deðil, yan zincir olduðu düþünülmektedir. Bu verilerin ýþýðýnda penisilin allerjisi þüphesi ile deri testi yapýlacak hastalarda diðer determinantlarýn yanýnda, amoksisilinin de kullanýlmasý önerilmektedir. Deri testi uygulamasýndaki önemli sorunlardan biri test için kullanýlacak standart solüsyonlarýn temin edilmesidir. Bugün majör ve minör determinant içeren kullanýlabilecek standart ticari ürünler bulunmaktadýr; ancak bu ürün oldukça pahalýdýr ve açýldýðýnda özelliðini kaybettiðinden ayný gün içinde tüketilmesi gerekmektedir. Birçok merkezde ayný gün içinde birden çok penisilin testi gerektiren hasta baþvurusu olmadýðýndan solüsyonun verimli kullanýmý mümkün olmamaktadýr. Bekletilen ilacýn test için kullanýmý ise, çok farklý oran ve içerikte determinant taþýdýðýndan önerilmemektedir. Bir çok merkezde test solusyonlarýnýn elde edilmesindeki zorluklar nedeniyle test yapýlamamaktadýr. Deri testi yapýlmasýný kýsýtlayan etkenlerden biri de test sýrasýnda hastaya duyarlý olduðu maddelerin verilmesi sonucu ortaya çýkabilecek reaksiyonlardýr. Deri testi sýrasýnda geliþen sistemik reaksiyon sýklýðý %1-13 arasýnda olmakla birlikte anaflaksi ve ölümle sonuçlanan vakalar bildirilmiþtir. Test sýrasýnda geliþen ciddi reaksiyonlar genellikle, önerilenden yüksek yoðunlukta ve miktarda solüsyonlarýn kullanýmý veya prik test yapmadan intradermal test yapýlmasý sonucu ortaya çýkmaktadýr. Bu nedenle test protokolüne titizlikle uyulmasý gerekmektedir. Uygun þekilde yapýldýðýnda deri testi oldukça güvenilir bir testtir ve geliþebilecek reaksiyonlara müdahale edilebilecek koþullar hazýrlanmak koþuluyla gerekli olan hastalara uygulanmalýdýr. Deri testinin sensitivitesi yüksek olmakla birlikte, sonucunun ne kadar süre geçerli olduðu tartýþmalýdýr. Deri testinin kendisine veya çevreden farkýnda olmadan alýnabilecek (örneðin gýdalarýn içindeki) penisilinlere baðlý yeni bir duyarlanma oluþabileceði için, bazý yazarlar test sonucunun ancak 72 saat güvenilir olduðunu, bu nedenle testin 50

HEDEFTEKÝ MUCÝZE ÝLAÇ PENÝSÝLÝN: VERMEK VEYA VERMEMEK, ÝÞTE MESELE BU! Tablo 2-A. Penisilin allerjisi olan hastalarda uygulanacak oral desensitizasyon protokolü Penisilin V dozu* Yoðunluk Miktar (ünite/ml) (ml) 1 1.000 0.1 2 1.000 0.2 3 1.000 0.4 4 1.000 0.8 5 1.000 1.6 6 1.000 3.2 7 1.000 6.4 8 10.000 1.2 9 10.000 2.4 10 10.000 4.8 11 80.000 1.0 12 80.000 2.0 13 80.000 4.0 14 80.000 8.0 " Dozlar arasýnda bekleme süresi 15 dakika, toplam süre 3 saat 45 dakika ve verilen toplam doz 1,3 milyon ünitedir. antibiyotik verilmeden önce yapýlmasý ve vakit geçirmeden tedaviye baþlanmasý gerektiðini savunmaktadýr. Üçyüzyirmidokuz gönüllüde yapýlan bir çalýþmada deneklerin %2.5'inde deri testi sonrasý duyarlanma olduðu gösterilmiþtir. Az sayýda hastada deri testi ile duyarlanma ihtimali olmakla beraber bu durumun klinik önemi bilinmemektedir. Test sonrasý yapýlan tedaviye baðlý oluþabilecek duyarlanma nedeniyle de, bazý yazarlar testin her antibiyotik uygulamasýnda tekrarlanmasýný önermektedir. Farklý çalýþmalarda deri testi negatif hastalarda, pensilin tedavisi sonrasýnda duyarlanma sýklýðý %0-16 arasýnda bildirilmiþtir. Solensky ve arkadaþlarý, deri testi negatif olan 48 hastaya 10 gün oral penisilin tedavisi verdikten sonra deri testini tekrarlamýþ ve hiçbirinde testin pozitifleþmediðini görmüþlerdir. En azýndan oral tedavi ile tekrar duyarlanma olasýlýðý düþük görünmektedir. Deri testi negatif bulunan hastalara, özellikle ciddi anafilaksi öyküsü varsa, tedavi baþlanmadan önce oral deneme testi (ODT) yapýlmasý önerilmektedir. Bir çalýþmada, hastalarýn %16.9'unda deri testi negatifken ODT ile reaksiyon saptandýðý bildirilmiþtir. Test için hastaya yarým saat ara ile tedavi dozunun, sýrasýyla, 1/100'ü, 1/10'u ve tamamý verilir. Reaksiyon görülmeyen hastalarda tedaviye devam edilir. Tablo 2-B. Penisilin allerjisi olan hastalarda uygulanacak intravenöz desensitizasyon protokolü Penisilin G dozu* Yoðunluk (ünite/ml) Miktar (ml) 1 100 0.1 2 100 0.2 3 100 0.4 4 100 0.8 5 1.000 0.15 6 1.000 0.30 7 1.000 0.60 8 1.000 1.00 9 10.000 0.2 10 10.000 0.4 11 10.000 0.8 12 100.000 0.15 13 100.000 0.30 14 100.000 0.60 15 100.000 1.00 16 200.000 25 17 400.000 25 18 800.000 25 19 1.600.000 25 20 3.200.000 25 21 5.000.000 25 * Dozlar arasýnda bekleme süresi 15 dakikadýr. Deri testi veya ODT ile reaksiyon saptanan hastalara beta laktam grubu dýþýnda antibiyotikler (vankomisin, makrolidler, kinolonlar, sülfonamidler) kullanýlmasý önerilir. Eðer hastanýn tedavisi için tek seçenek penisilin ise desensitizasyon uygulanarak tedavi verilebilir (Tablo 2). Ýn vitro testler Deri testleriyle ilgili sorunlar ve test sýrasýnda reaksiyon ve yeniden duyarlanma riski bulunmasý nedeniyle tanýda kullanýlabilecek in vitro testler üzerinde çalýþýlmaktadýr. Bu testlerin deri testi ile gözden kaçabilecek bazý hastalarýn tanýnmasýnda da yardýmcý olabileceði düþünülmektedir. Torres ve arkadaþlarýnýn çalýþmasýnda hastalarýn %13'ünde deri testi negatifken in vitro testlerle taný konulduðu bildirilmiþtir. Bugün için kullanýlan testlerin uygulamalarý zor ve maliyetleri yüksek, duyarlýlýklarý da deri testine göre oldukça düþüktür. Testlerin günlük kul- 51

TOYRAN M. lanýma girebilir hale gelmesi için çalýþmalar sürmektedir. Penisilin allerjisi tanýsýnda aþaðýdaki in vitro testler kullanýlmaktadýr: 1. Ýmmünoassayler- RAST, ELÝSA ve FEÝA ile serumda özgül Ig E araþtýrýlmasý: Bu testlerin sensitivitesinin %80 civarýnda olduðu bildirilmektedir. Bununla birlikte testin pozitif bulunmasý anlamlýdýr. Bir çalýþmada benzilpenisiloil ve amoksilloile karþý IgE bakýlarak, deri testi negatif, test pozitif olan hastalarýn sýklýðý %11.5 olarak bildirilmiþtir. Yani bu testlerin kullanýlmasý ile deri testi ile gözden kaçabilecek bazý vakalarýn yakalanmasý mümkün olabilir. Deri testinden önce yapýlacak testlerde özgül IgE saptanmasý halinde teste gerek kalmadan taný konulabilir; ancak IgE saptanmayan vakalarýn deri testi ile deðerlendirilmesi gerekir. 2. CAST-ELÝSA Lökotrien üretim testi: Bu testte hastanýn lökositleri ilaçla aktive edildiðinde ortaya çýkan sulfidolökotrien (LTC4, D4, E4) salýnýmý deðerlendirilmektedir. Bir çalýþmada bu maddenin salýnýmýnýn yalnýzca anafilaksi olan vakalarda görüldüðü bildirilmiþtir. Nadir yayýnlarda yöntemin tanýda yararlý olabileceði belirtilmektedir. 3. T lenfosit transformasyon testi: Bu testte, hastanýn T lenfositlerinin, test ortamýnda ilaç ile karþýlaþtýðýnda gösterdiði çoðalma ölçülmektedir. Çoðalmanýn fazla olmasý lenfositlerin daha önce ilaca karþý duyarlandýðýný göstermektedir. Sensitivitesi %60-70, spesifitesi %79-93 civarýnda bildirilmektedir. Bu test Tip 1 dýþýndaki allerjik reaksiyonlarýn deðerlendirilmesinde de kullanýlabilmektedir. 4. Mast hücresi proteaz triptaz testi: Vücutta triptazýn tek kaynaðý mast hücreleridir. FEIA ile ölçülen triptaz düzeyi yalnýz anafilaksisi ve mastositozu olan hastalarda 20 ng/ml üzerine çýkmaktadýr. 5. Histamin salýným testi: Ýlaçla uyarýlan bazofillerden histamin salýnýmýnýn ölçülmesidir. 6. Bazofil aktivasyon testi (flow sitometri stimulasyon testi-fast): Bu testte in vitro uyarýlma sonrasý hastanýn kanýnda ortaya çýkan CD63 taþýyan bazofillerin yüzdesi, akým hücre sayýmý (flowsitometri) yöntemi ile bakýlmaktadýr. Testin sensitivitesi %50 gibi düþük bir deðer olmakla birlikte spesifitesi %93 olarak bildirilmiþtir. In vitro testler özellikle, deri testlerinin güvenilir olmamasý nedeniyle 6 yaþýndan küçük çocuklarda yararlý olabilir. Penisilin Allerjisi Saptanan Hastaya Sonraki Tedavilerinde Penisilin Kullanýmý IgE'nin vücutta kalýþ süresi 10-1000 gün arasýnda deðiþmektedir. Bu geçicilik pensiline baðlý tip 1 duyarlýlýðýn da geçici olmasýný gerektirmektedir. Apter ve arkadaþlarý, 3.375.162 penisilin reçete edilen hastadan 60 gün içerisinde tekrar penisilin kullananlarý deðerlendirmiþ, ilk kullanýmda allerjik reaksiyon tarif eden hastalarýn yalnýz %0.18'inde reaksiyon görüldüðünü, reaksiyonlarýn 3/4'ünün ürtiker þeklinde ortaya çýktýðýný ve ilk dozda anafilaksi geçiren 16 hastanýn 15'ninde ikinci dozda hiçbir allerjik reaksiyon görülmediðini bildirmiþlerdir. Hayatýnýn bir yerinde penisilin allerjisi geçirmiþ bir hastanýn ömür boyu allerjik olarak etiketlenmesi doðru deðildir. Penisilin duyarlýlýðýnýn kalýcý olmamasý nedeniyle kanýtlanmýþ penisilin allerjisi olan hastalar için bile tekrar penisilin kullanýmý gerektiðinde, durumun yeniden deðerlendirilmesi düþünülebilir. Diðer Betalaktamlarla Çapraz Reaksiyonlar Penisilin grubu antibiyotikler ayný beta laktam halkasýna sahiptir ve penisilin allerjisi saptanan hastalarda kullanýlmamalýdýr. Son yýllarda özellikle amoksisilin duyarlýlýðýnýn arttýðý bildirilmektedir. Amoksisilin duyarlýlýðý olan hastalarýn bir kýsmýnda diðer penisilinlere duyarlanma olmadýðý gösterilmiþtir. Bu vakalarda sorumlu bölgenin halka yapýsý deðil yan zincir olduðu düþünülmektedir. Diðer betalaktam grubu antibiyotiklerden en sýk kullanýlan ve en geniþ grubu oluþturan sefalosporinlerle ilgili tartýþmalar sürmektedir. Penisilin allerjisi olan kiþilerde sefalosporine allerji geliþtirme riski artmýþtýr. Çapraz reaksiyon, halka yapýsýyla veya yan zincirlerle iliþkili olabilir. Sefamandol, sefaloram, sefalotin, sefaloridinin yan zincirleri penisilin G ile benzerdir. Sefaleksinin yan zinciri ampisilinle, sefadroksilin yan zinciri amoksisilinle ve seftazidimin yan zinciri aztreonamla ayný yapýdadýr; ancak bu yapýsal benzerliklerin çapraz reaksiyon riski üzerine etkisi olup olmadýðý bilinmemektedir. Yakýn zamanda yapýlan çalýþmalarda çapraz reaksiyon riskinin eskiden düþünüldüðünden daha az 52

HEDEFTEKÝ MUCÝZE ÝLAÇ PENÝSÝLÝN: VERMEK VEYA VERMEMEK, ÝÞTE MESELE BU! olduðu bildirilmektedir. Sefalosporinlerle çapraz reaksiyon 1980'den önceki yayýnlarda %10-20 arasýnda saptanmýþken son yýllarda sýklýk %2'ye düþmüþtür. Bu durumun yeni ilaçlarda penisilinlerle bulaþýn daha az olmasýna ve benzilpenisilinle benzer yan zincir taþýyan sefalotin ve sefaloridinin kullanýmýnýn azalmasýna baðlý olduðu düþünülmektedir. Penisilin allerjisi olan hastalarýn sefalosporin kullanýmýnýn kýsýtlanmasý, geniþ etki yelpazeli diðer ilaçlarýn kullanýmýna, bu da dirençli mikroorganizmalarýn, yan etkilerin ve maliyetin artmasýna ve bazý durumlarda hastanýn iyi tedavi olamamasýna neden olacaktýr. Macy ve arkadaþlarýnýn yaptýðý bir çalýþmada, betalaktam olmayan antibiyotikler kullanýlan grupta yan etki sýklýðýnýn, penisilinlerle deri testi pozitif olan hastalarda bile, sefalosporin kullananlardan fazla olduðu saptanmýþtýr. Novalbos ve arkadaþlarýnýn çalýþmasýnda, kanýtlanmýþ penisilin allerjisi olan 41 hastanýn 2'sinde sefalosporinle deri testi pozitif bulunmuþ, hastalara kontrollü olarak artan dozlarda sefazolin, sefuroksim ve seftriakson IM yolla verilmiþ ve hiçbirinde olumsuz bir etki görülmemiþtir. Daubat ve arkadaþlarý penisilin allerjisi öyküsü olan ve sefalosporinlerle tedavi edilen 606 hastadan yalnýz birinde reaksiyon (egzemada kötüleþme) olduðunu bildirmiþlerdir. Ne yazýk ki pensilinlere allerjisi olan hastalarda sefalosporin allerjisi varlýðýnýn test edilmesi için iyi tanýmlanmýþ yöntemler mevcut deðildir. Kullanýlacak ilaçla deri testi yapýlabilmektedir ancak sefalosporin allerjisinden sorumlu determinantlar iyi tanýmlanmýþ olmadýðýndan doðrudan ilaçla yapýlan testin geçerliliði bilinmemektedir. Bazý yazarlar sefalosporoil ve sefalosporanil gibi sefalosporin determinantlarýna karþý IgE bakarak oldukça iyi sonuçlar elde ettiklerini bildirmektedir. Karbapenem grubu antibiyotikler, penisilinlerle çapraz reaktif kabul edilmeli ve tip 1 reaksiyonu olan hastalarda kullanýlmamalýdýr. Bir monobaktam olan aztreonam penisilinle nadiren çapraz reaksiyon göstermektedir. Ig E Aracýlýklý Olmayan Reaksiyonlara Yaklaþým Penisilinlerle bildirilen en sýk allerjik reaksiyonlar makülopapüler döküntülerdir. Kaþýntýnýn eþlik etmediði ve özellikle ilaç alýmýndan 72 saatten uzun süre sonra ortaya çýkan döküntüler genellikle tip 1 aracýlýklý deðildir ve çoðunlukla ilaç devam edilse bile kendiliðinden geçme eðilimindedir. Bu tür döküntü öyküsü olan hastalarda, öyküyü þüpheli hale getirecek ek þikayetler yoksa, deri testi veya baþka testler yapýlmasýna gerek olmadan penisilinler kullanýlabilir. Toksik epidermal nekroliz veya Stevens Jhonson Sendromu gibi ciddi reaksiyon öyküsü olan hastalarda deri testi yapýlmamalý ve penisilin kullanýlmamalýdýr. Tip 1 reaksiyon dýþýndaki allerjik durumlarýn tanýsýnda epidermal testlerin 48-72 saat sonrasý deðerlendirilmesi, allerjenin ince bir tabaka halinde deriye temasý ve üzerinin kapatýlmasý þeklinde uygulanan yama testleri ve lenfosit transformasyon testi kullanýlabilir. Yapýlan çalýþmalarda bu testlerin etkinlikleri birbirine yakýn bulunmuþtur. KAYNAKLAR 1. Apter AJ, Kinman JL, Bilker WB, et al. Represcription of penicillin after allergy like events. J Allergy Clin Immunol, 2004;113:764-770. 2. Arroliga ME, Pien L. Penicillin allergy: Consider trying penicilin again. Cleveland Clin J Med, 2003; 70(4):313-325. 3. Baumgart KW, Baldo BA. Cephalosporin allergy. N England J Med,2002;346(5):380. 4. Blanca M, Mayorga C, Torres MJ, et al. Clinical evaluation of Pharmacia CAP system RAST FEIA amoxicilloyl and benzylpenicilloyl in patients with penicillin allergy. Allergy, 2001 Sep;56(9):862-870. 5. Blanca M, Torres MJ, Mayorga C, Padial A. Penicillin allergy is a global problem: The European experience. J Allergy Clin Immunol, 2003;112(5):1014-1015. 6. Demirsoy MS. Penisilin ve Diðer Beta Laktam Antibiyotiklerin Allerjileri. Çizgi Týp Yayýnevi, Ankara, 2002. 7. Gomez M B, Torres M J, Majorga J, Perez-Inestroza E, Suau R, et al. Immediate allergic reactions to betalactams: facts and controversies. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2004;4:261-266. 8. Kelkar PS, Li JT. Cephalosporin allergy. N Engl J Med, 2001 Sep 13;345(11):804-809. 9. Langley J M, Halperin S A, Bertolussi R. History of penicillin allergy and referral for skin testing: evaluation of a pediatric penicillin allergy testing program. Clin Invest Med, 2002;25(5): 181-184. 10. Luque I, Leyva L, Torres M J, et al. In vitro T cell responses to b-lactam drugs in immediate and nonimmediate allergic reactions Allergy, 2001 Jul;56(7):611-618. 11. Macy E, Burchette R J. Oral antibiotic adverse reactions after penicillin skin testing. Allergy, 2002 Dec;57(12):1151-1158. 53

TOYRAN M. 12. Macy E, Mangat R, Burchette R J. Penicillin skin testing in advance of need: multiyear followup in 568 test result negative subjects exposed to oral penicillins. Allergy Clin Immunol, 2003;111:1111-1115. 13. Medrela W, Wolanczyk-Medrela A, Liebhart J, et. al. Value of the leukotriene generation test in diagnosis of immediate hypersensitivity to penicillin. Pol Merkuriusz Lek, 2002;12(69):194-197. 14. Novalbos A, Sastre J, Cuesta J, et al. Lack of allergic cross reactivity to cephalosporins among patients allergic to penicillins. Clin Exp Allergy, 2001;31:438-443. 15. Nugent J S, Quinn J M, Mcgrath C M, et al. Determination of the incedence of sensitisation after penicillin skin testing. Ann Allergy Asthma Immunol, 2003;90:398-403. 16. Pichler W J, Tilch J. The lymphocyte transformation test in the diagnosis of drug hypersensitivity. Allergy, 2004;59(8):809-820. 17. Ponvert C, Le Clainche L, de Blic J, Le Bourgeois M, Scheinmann P, et al. Allergy to beta lactam antibiotics in children. Pediatrics, 1999;104(4):45. 18. Robinson J L, Hameed T, Carr S. Practical aspects of choosing an antibiotic for patients with a reported allergy to an antibiotic. Clin Infect Dis, 2002; 35(1):26-31. 19. Romano A, Quaratino D, Di Fonso M, Papa G, Venuti a, Gasbarrini G. A diagnostic protocol for evaluating nonimmediate reactions to aminopenicillins. J Allergy Clin Immunol, 1999;103:1186-1190. 20. Salkind AR, Cuddy P G, Foxworth J W. Is this patient allergic to penicilin? An evidince based analysis of the likelihood of penicillin allergy. JAMA, 2001;285(19):2498-2505. 21. Sanz ML, Gamboa ML, Antepara I, Uasuf C, Vila L, et al. Flow cytometric basophil activation test by detection of CD63 expression in patients with immediate-type reactions to betalactam antibiotics. Clin Exp Allergy, 2002 Feb;32(2):277-286. 22. Schnyder B, Pichler W J. Skin and labarotary tests in amoxicillin and penicillin induced morbilliform skin eruptions. Clin Exp Allergy, 30:590-595. 23. Solensky R, Earl HS, Gruchalla RS. Penicillin allergy: prevalence of vague history in skin test positive patients. Ann Allergy Asthma Immunol, 2000;85:195-199. 24. Torres MJ, Blanca M, Fernandez J, et al. Diagnosis of immediate allergic reactions to beta-lactam antibiotics. Allergy, 2003;58:961-972. 25. Torres MJ, Mayorga C, Leyva L, et al. Controlled administration of penicillin to patients with a positive history but negative skin and specific serum IgE tests. Clin Exp Allergy, 2002;32:270-276. 26. Torres MJ, Romano A, Mayorga C, et al. Diagnostic evaluation of a large group of patients with immediate allergy to penicillins: the role of skin testing. Allergy, 2001;56:850-856. 27. Torres MJ, Sanchez-Sabate E, Alvarez J, et al. Skin test evaluation in nonimmediate allergic reactions to penicillins. Allergy, 2004;59(2):219-224. 54