AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ Prof. Dr. Ahmet Nayır Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF: Familial Mediterranean Fever) otoinflamatuar hastalıklar gurubundandır. Otoinflamatuar hastalıklar, inflamatuar hastalıkların son dönemde tanımlanmış bir alt sınıfı olup, otoimmün hastalıklarla pek çok ortak özellik taşımaktadırlar. Bununla birlikte otoimmün hastalıklardan otoantikor yapımının olmayışı ve otoreaktif T hücrelerinin bulunmayışı ile ayrılırlar. İntermittent otoinflamatuar hastalıklar periyodik ateş sendromları olarak da bilinirler. Tekrarlayan ateş atakları ve bu dönemlerin arasında az veya çok süren iyilik dönemleri izlenir.ateş ataklarına genellikle sistemik veya lokalize inflamasyon bulguları eşlik eder. Özellikle eklem, deri, göz ve karına ilişkin semptomlar sık gözlenir. Bu hastalıkların semptomlarının ortak olması kadar patofizyolojilerinin ve tedavilerinin de ortak olması dikkat çekicidir. Hastalıkların çoğu kalıtsaldır. Son on yılda bu hastalıkların moleküler düzeyde tanımlanması ve klinik gidişin anlaşılması ile giderek artan sayıda hasta fark edilmiş, tanı almış ve tedavi edilmiştir. PREVELANS/ EPİDEMİYOLOJİ Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF) kalıtsal otoinflamatuar hastalıklar arasında en sık görülenidir ve dünya üzerinde 100.000 den fazla kişinin hayatını etkilemektedir. Otozomal resesif geçiş gösterir. Hastaların çoğu Akdeniz etrafındaki milletlerdendir (Arap, Türk, Ermeni ve Sefarad Yahudileri). Ülkemizde yaklaşık 1/1000 oranında görülmektedir. ermenilerde 1/500, arap çocuklarda 1/2600, eskenazi yahudilerinde 1/73000 oranında bildirilmiştir. Hastalık geni taşıyıcılık oranı Yahudiler de 1/6, Ermeniler de 1/5, Türkler de 1/5-1/8 civarındadır. Taşıyıcılık oranı yüksek olduğu için bazı ailelerde otozomal baskın örneğine uygun geçişe de rastlanmaktadır. Son yıllarda daha iyi tanımlandıkça İtalyan, Yunanlı ve İspanyollar da da bildirilmeye başlanmıştır. Ülkemizde Akdeniz kıyılarında yaşayanlardan çok kökleri Ankara, Tokat, Sivas, Kayseri, Kastamonu, Sinop, Gümüşhane, Giresun, Bayburt, Erzincan, Erzurum, Malatya, Kars ve Ağrı ya dayanan bireylerde görülmektedir. ETİYOLOJİ/ PATOGENEZ FMF de (FMF; MIM # 249100) etkilenen genin adı MEFVdir ve 16. kromozomun kısa kolundadır. Bu gen Pyrin ya da Marenostrin olarak isimlendirilen bir proteini kodlar. Bu gen 1997 de bulunduğundan bu yana 100 den fazla ekson mutasyonu tespit edilmiştir. En yaygın gözlenen mutasyonlar (M680I, M694V, M694I, V726A) proteinin C- terminal B30.2 domainini kodlayan ekson 10 dadır. Bu alanın esas görevi henüz tespit edilememiştir. Pyrin matür nötrofil ve monositlerde sitoplazmik bir protein olarak üretilmektedir. Pirin in N terminal kısmı apoptoz ile ilgili iken, C- terminal B30.2 bölümü caspase-1 e bağlanır. Bu mutasyonlar sonucunda caspase-1 ve IL-1beta ile inflamatuar sürecin aktivasyonu kolaylaşır. KLİNİK Hastaların çoğunda tekrarlayan ateş atakları görülür. Bu ataklar sırasında akut monoartrit ve periton, plevra, perikard ve skrotumu tutabilen serözit görülebilir. Bazı hastalarda erizipel benzeri rash ve kronik eroziv artirit gelişebilr. Bununla birlikte nadir de olsa tekrarlayan karın ağrısı çocukluk çağında FMF in tek bulgusu olabilir. Hastalık genellikle çocukluk çağında başlar. Hastaların % 75-89 u ilk ataklarını 20 yaşın altında geçirir. Atakların haftada birkaç kez ya da birkaç ayda bir gözlenebilir. Ataklar genellikle 1-3 gün içinde sona erer. 1
Klinikte 40 C ye varan ateş Akut karın tablosu ve tahta karın Splenomegali Yüzeysel solunum ve göğüs duvarında hassasiyet (plevral tutulumda) Tipik inflamatuar değişiklikleri gösteren eklemler; sıcak, eritemli veya ödemli Eritematöz, sıcak raş (genellikle diz altında) Kaslarda hassasiyet (miyalji) Servikste ağrı ve hassasiyet, büyümüş overler Skrotal ataklarda unilateral, eritematöz ve hassas ödemli testis araştırılmalıdır. Nadir olarak Behçet hastalığı ve Henoch-Schönlein purpurasının tipik bulguları gözlenebilir. Amiloidoza yol açabilir. Renal ven trombozu gelişebilir ve lomber ağrı meydana getirir. TANI Ateş atakları sırasında serumda inflamasyon belirteçleri yüksek bulunur (serum amiloid A protein (SAA), C-reaktif protein (CRP), kompleman ve fibrinojen artışı, granülositoz.) Sıklıkla eritrosit sedimentasyon hızı da yükselmiş olarak bulunur. Ataklar arasında akut faz reaktanlarının serum düzeyi yüksek olarak devam etse bile hastalar kendilerini iyi hissederler. Bununla birlikte serum amiloid A proteinin uzun süreli yüksek kalması durumunda organ yetmezliklerine yol açacak boyutta sistemik amiloidoz tablosu gelişebilir. Tanıda FMF prevelansının yüksek olduğu toplumların hastalarının klinik bulgularına dayalı hazırlanmıştel Hashomer kriterleri kullanılır (Tablo 1). Bu kriterler daha genişletilerek de kullanılmaktadır (Tablo 2). Genetik testler tanıyı destekleyebilir ancak hastaların üçte birinde her iki MEFV aleli de normal olarak bulunmuştur. Hastanın ait olduğu toplumda FMF hastalığı görülme sıklığı azaldıkça, genetik testlerin tanıdaki katkısı daha anlamlı olmaktadır. AYIRICI TANI Sürekli ateş, otonomik disregülasyon ve tekrarlayan viral infeksiyona bağlı ateş nedenleri dışlanmalıdır. Periyodik ateşe yol açan diğer klinik durumlar ayırıcı tanı yapılmalıdır. Bunlar: 1. TNF reseptörü ile periyodik sendrom: TNF-Reseptor Associated Periodic Syndrome (TRAPS) 2. Hiper IgD Sendromu (HIDS) 3. Kriyopirin ile ilgili periyodik sendrom. Cryopyrin Associated Peridic Syndromes (CAPS) 4. Ailevi soğuk otoinflamatuar sendrom: Familial Cold Autoinflammatory Syndrome (FCAS) 5. Muckle Wells Sendromu (MWS) 6. Kronik infantil nörolojik kutenöz artropati sendromu: Chronic infantile neurological cutaneous and articular/ Neonatal-onset multisystem inflammatory disease CINCA/NOMID 7. Piyojenik steril artrit-pyoderma gangrenosum ve akne sendromu: Pyogenic sterile Artritis, Pyoderma gangrenosum and Acne syndome (PAPA) 2
TEDAVİ FMF in genel tedavisi kolşisindir. Kolşisin kullanımı hastaların % 60 ına yakınında atakları önlemekte, % 20-30 unda ise atakların sıklığını azaltmaktadır. Küçük çocuklarda 0.5 mg/gün, 7-12 yaş çocuklarda 1 mg/gün ve 12 yaşından büyük çocuklarda 1.5-2mg/gün 2-3 doz /gün şeklinde uygulanabilir. Gastrointestinal yan etkileri azaltmak için tedavi başlangıcında %50 doz uygulanması önerilir. Ataklar sırasında ağrı kesici olara nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar kullanılabilir. FMF in prognozunu belirleyen en önemli faktör organ tutulumlar yapan (özellikle böbrek yetmezliği) amiloidozun gelişip gelişmediğine bağlıdır. Amiloidoz gelişmesi riski etnik köken, cinsiyet, MEFV mutasyonu, hastanın yaşadığı coğrafya gibi pek çok farklı etkene bağlıdır.yine de yüksek riskli toplumlarda bile kolşisin tedavisi amiloidoz gelişme insidensini %60 dan % 5 in altına indirmektedir. Kolşisine cevap vermeyen hastalarda, interferon alfa veya TNF alfa inhibitörü olan etanersept kullanılabilir. SONUÇ Otoinflamatuar sendromların en önemli bulgusu tekrarlayan inflamatuar ataklardır. Hastayı atak sırasında muayene edip akut faz yanıtını laboratuar değerleriyle dekümante etmek gerekir. Böylece sürekli ateş, otonomik disregülasyon ve tekrarlayan viral infeksiyona bağlı ateş tanılarını dışlayabiliriz. Gizli bir infeksiyon odağını (üriner sistem infeksiyonları, otit, sinüzit, vb) atlamamak için dikkatli bir inceleme yapmak gerekir. Otoinflamatuar hastalıklarda hastalar ataklar arası dönemde genellikle iyi durumdadır. Eğer hastada ataklar arası dönemde düzelme gözlenmiyorsa otoimmün hastalıklar, kronik rekürren infeksiyonlar ve özellikle lenfoma ve lösemi olmak üzere maligniteler araştırılmalıdır. Bazı hastalarda (örneğin CAPS veya PFAPA) sadece anamnez ve klinik bulgular ile hangi periyodik ateş sendromuna uyacağı kesin olarak bulunabilir. Bazı hastalarda ise doğru bir tanı koymamız için bize yardımcı olmazlar ve birkaç sendroma birden uygunluk gösterebilirler. Böyle durumlarda genetik analiz ile tanıyı kesinleştirmek gerekir. FMF düşündüğümüz bir hastada prezentasyon tipik değil ise MEFV testi tanı koymamızda yardımcı olabilir. NOMID, FMF ve HIDS hastalarının %20-50 sinde klinik prezentasyon tipik olmakla birlikte genetik testler negatif sonuç vermektedir. Bu hastalarda tedaviye verilen yanıttan yola çıkarak tanının doğrulanması daha doğru olacaktır. 3
Tablolar Tablo 1: FMF tanısı için Tel Hashomer Kriterleri Major kriterler: 1) Artrit ve/veya serözitin eşlik ettiği tekrarlayan ateş atakları. 2) Predispozan bir hastalık olaksızın gelişen AA tipi amiloidoz 3) Kolşisine iyi yanıt Minör kriterler: 1) Tekrarlayan ateş atakları 2) Erizipel benzeri eritem 3) Birinci derece akrabada FMF varlığı Kesin tanı: 2 major veya bir majör 2 minör kriter Şüpheli tanı: bir major ve bir minör kriter Tablo 2: Genişletilmiş Tel Hashomer Ölçütleri Majör Kriterler Tipik ataklar; 1. Yaygın peritonit 2. Plörit veya perikardit 3. Monoartrit (Kalça, diz, ayak bileği) 4. Tek başına ateş Minör kriterler Tam olmayan ataklar bir veya daha fazla bölgeyi tutabilen 1. Karın 2. Göğüs 3. Eklem 4. Hareketle ortaya çıkan bacak ağrısı 5. Kolşisin tedavisine iyi yanıt Destekleyici bulgular 1. Ailede AAA öyküsü 2. Uygun etnik köken 3. Yirmi yaş öncesi başlama 4. Ağır, yatak istirahati gerektiren atak 5. Kendiliğinden geçmesi 6. Ataklar arası bulgusuz dönem 7. Lökosit, EÇH, serum amiloid A, fibrinojen düzeylerinden bir veya daha fazlasında patolojik sonuçlar ile seyreden geçici enflamatuvar yanıt. 8. Aralıklı proteinüri, hematüri 9. Appendektomi veya tanısal laparatomi öyküsü 10. Ailede akraba evliliği olması Tanı için 1 veya daha fazla majör veya 2 veya daha fazla minör kriter veya 1 minör, 5 veya daha fazla destekleyici bulgu veya 1 minör kriter ile birlikte destekleyici bulgulardan ilk 4 tanesinin varlığı gerekmektedir. 4
Kaynaklar Barakat MH, Karnik AM, Majeed HW, et al. 1986. Familial Mediterranean fever (recurrent hereditary polyserositis) in Arabs: a study of 175 patients and review of the literature. Q. J. Med. 60 (233), 837-847. de Beer FC, Mallya RK, Fagan EA, et al. 1982. Serum amyloid-a protein concentration in inflammatory diseases and its relationship to the incidence of reactive systemic amyloidosis. Lancet 2 (8292), 231-234. Ben-Chetrit E, Levy M. 1998. Familial Mediterranean fever. Lancet 351 (9103),659-664. Birlik M, Tunca M, Hizli N, et al. 1998.. Coexistence of familial Mediterranean fever with sacroiliitis and Behcet's disease: a rare occurrence. Clin Rheumatol 17(5):397-9. Bodar EJ, van der Hilst JC, Drenth, J.P, et al. 2005. Effect of etanercept and anakima on inflammatory attacks in the hyper-igd syndrome: introducting a vaccination provocalion model. Neth. J. Med. 63(7), 260-264. Brik R, Litmanovilz D, Berkowitz D, et al. 2001. Incidence of familial Mediıerranean fever (FMF) mutations among children of Mediterranean extraction with functional abdominal pain. J. Pediatr. 138 (5), 759-762. Chae JJ, Wood G, Masters SL, el al. 2006. The B30.2 domain of pyrin, the familial Mediıerranean fever protein interacts directly with caspase-1 to modulale IL-1 beta production. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (26), 9982-9987. Drenth JP, van der Meer JW. 2001. Hereditary periodic fever. N. Engl. J. Med. 345 (24), 1748-1757. Feder HM Jr. 2000. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, adenitis: a clinical review of a new syndrome. Curr. Opin. Pediatr. 12 (3), 253-256. Gattorno M. 2008. Diagnosis and management of autoinflammatory diseases in childhood. J Clin Immunol 28(Suppl 1): S73-S83. Goldfinger SE. 1972. Colchicine for familial Mediterranean fever. N. Engl. J. Med. 287 (25), 1302. Grateau G. 2000. The relation between familial Mediterranean fever and amyloidosis. Curr. Opin. Rheumatol. 12 (1), 61-64. Grateau G. 2004. Clinical and genetic aspects of the hereditary periodic fever syndromes. Rheumatology (Oxford) 43 (4), 410-415. Lindor NM, Arsenault TM, Solaman H, et al.1997. A new autosomal dominant disorder of pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum, and acne: PAPA syndrome. Mayo Clin. Proc. 72 (7), 611-615. 5
Livneh A, Langevitz P. 2000. Diagnostic and treatment concerns in familial Mediterranean fever. Baillieres Best Pracl. Res. Clin. Rheumatol. 14 (3), 477-498. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al. 1997. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum. 40 (10), 1879-1885. Long SS. 2005. Distinguishing among prolonged, recurrent, and periodic fever syndromes. Ped Clin N Am 52:811-835. Majeed HA, Rawashdeh M, el Shanti H, et al. 1999. Familial Mediterranean fever in children: the expanded clinical profile. QJM 92 (6), 309-318. Mansfield E, Chae JJ, Komarow HD, et al. 2001. The familial Mediterranean fever protein, pyrin, associates with microtubules and colocalizes with actin filaments. Blood 98 (3), 851-859. McDermolt MF, Aksentijevich I. 2002. The autoinflammatory syndromes. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2 (6), 511-516. Padeh S. 2005. Periodic fever syndromes. Pediatr Clin N Am 52:577-609. Samuels J, Aksentijevich I, Torosyan Y, et al.1998. Familial Mediterranean fever at the millennium. Clinical spectrum, ancient mutations, and a survey of 100 American referrals to the National Institutes of Health. Medicine (Baltimore) 77 (4), 268-297. Scholl, PR. 2000. Periodic fever syndromes. Current Opin Peds 12:563-566. Schwabe AD, Peters RS. 1974. Familia1 Mediterranean fever in Armenians. Analysis of 100 cases. Medicine (Baltimore) 53 (6), 453-462. Shoham NG, Centola M, Mansfield E, et al. 2003. Pyrin binds the PSTPIPI/CD2BPI protein, defining familial Mediterranean fever and PAPA syndrome as disorders in the same pathway. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 (23), 13501-13506. Simon A, Drewe E, van der Meer JW., et al. 2004. Simvastatin treatment for inflammatory attacks of the hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome. Clin. Pharmacol. Ther. 75 (5), 476-483. Simon A, van der Meer LW, Vesely R, et al. 2006. Approach to genetic analysis in the diagnosis of hereditary autoinflammatory syndromes. Rheumatology (Oxford) 45 (3), 269-273. Sohar E, Gafni J, Pras, M, et al. 1967. Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am. J. Med. 43 (2), 227-253. Takada K, Aksentijevich I, Mahadevan, V, et al. 2003. Favorable preliminary experience with etanercept in two patients with the hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome. Arthritis Rheum. 48 (9), 2645-2651. 6
Tankurt E, Tunca M, Akbaylar H, Gonen O.1996. Resolving familial Mediterranean fever attacks with interferon alpha. Br J Rheumatol. 35(11):1188-9. Tchernitchko D, Moutereau S, Legendre M, et al 2005. MEFV analysis is of particularly weak diagnostic value for recurrent fevers in Western European Caucasian patients. Arthritis Rheum. 52 (11), 3603-3605. The French FMF Consortium. 1997. A candidate gene for familial Mediterranean fever. Nat. Genet. 17(1), 25-31. The International FMF Consortium. 1997. Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familial Mediterranean fever. Cell 90(4), 797-807. Thomas KT, Feder HM, Jr, Lawton AR, Edwards KM. 1999. Periodic fever syndrome in children. J. Pediatr. 135 (1), 15-21. Tidow N, Chen X, Mulle C, et al. 2000. Hematopoietic-specific expression of MEFV, the gene mutated in familial Mediterranean fever, and subcellular localizalion of its corresponding protein, pyrin. Blood 95 (4), 1451-1455. Touitou I., Sarkisian T, Medlej-Hashim, et al. 2007. Country as the primary risk factor for renal amyloidosis in familial mediterranean fever. Arthritis Rheum. 56 (5), 1706-1712. Touitou I. 2001. The spectrum of Familial Mediterranean Fever (FMF) mutations. Eur. J. Hum. Genet. 9 (7), 473-483. Tunca M, Akar S, One F, et al. 2005. Familial Mediterranean fever (FMF) in Turkey: results of a nationwide multicenter study. Medicine (Baltimore) 84 (1), 1-11. Tunca M, Kirkali G, Soyturk M, et al. 1999. Acute phase response and evolution of familial Mediterranean fever. Lancet 353 (9162), 1415. Tunca M, Tankurt E, Akbaylar Akpinar H, et al. 1997.The efficacy of interferon alpha on colchicine-resistant familial Mediterranean fever attacks: a pilot study. Br J Rheumatol. 36(9):1005-8. Yao Q, Furst DE. 2008. Autoinflammatory diseases: an update of clinical and genetic aspects. Rheumatology 2008;47:946-951.. 7