OTOİMMUN / OTOİNFLAMATUAR HASTALIKLAR ve ALTERNATİF AJANLAR. Prof. Dr. Alaattin YILDIZ

Transkript

1 OTOİMMUN / OTOİNFLAMATUAR HASTALIKLAR ve ALTERNATİF AJANLAR Prof. Dr. Alaattin YILDIZ

2 Tolerans ve Otoimmunite İmmün (self) tolerans Öz antijenlere yönelik klonların etkisiz hale getirilmesi ya da ortadan kaldırılması Epitopa özgü immün yanıtsızlık Klonal seleksiyon T ve B hücre gelişimi Delves PJ, Roitt IM. N Engl J Med 2000; 343: 37-49

3 Görünür bir neden olmadan tekrarlayan inflamasyon atakları Aşikar bir otoimmün patolojinin yokluğu Yüksek titrede patojenik otoantikorlar Antijene-özgü otoreaktif T hücreleri

4 Otoimmünite Otoinflamasyon Adaptif immün yanıt Hücre Lenfoid Reseptör Genetik yeniden düzenlenme, mutasyonlar Öz antijenler Doğuştan (innate) immun yanıt Hücre Miyeloid Reseptör Genetik olarak değişmeyen ( germline ) PAMP ya da DAMP

5 Poligenik Otoinflamatuar Has Crohn, ÜK, Gut/Yalancı gut, Psöriasis ilişkili artropati Klasik Poligenik Otoimmun Hastalık SLE, RA, Tip 1DM vb Nadir Monogenik Otoinflamatuar Has FMF, TRAPS, HIDS, CAPS Karışık Pattern Hastalık AS, Reaktif artrit, Behçet Has. Nadir Monogenik Otoimmun Hastalık ALPS, APEC vb OTOİNFLAMASYON OTOİMMUNİTE DOĞAL immün sistem İmmün disregulasyon ADAPTIF immün sistem Monositler, makrofajlar, nötrofiller IL-1, TNF-α, IFNα/β, IL-12, IL-23, IL-17, IL-18 Nötrofil ve makrofaj ilişkili organ hasarı IL-1-ilişkili monojenik otoinflamatuar hastalıklar Başlıca hücre tipleri Tedavide kullanılan hedef sitokinler Organ hasarının mekanizması Hastalık örnekleri T hücre, B hücre IFNγ, IL-4, (IL-17), IL-6 Otoantikor veya otoantijen spesifik T hücre organ yanıtı Tiroidit, romatoid artrit, SLE McGonagle D, McDermott MF. A proposed classification of immunological diseases PLOS Medicine 2006

6 İnflamazom Tehlike sinyallerinin algılanması İnflamazom oluşumu Prokaspaz-1 Kaspaz 1 Pro IL-1b Pro IL-18 IL-1b IL-18 Petrilli et al. Curr Opin Immunol 2007; 19:

7 İnflamazom Aktivasyonu Guo H, Nature Med 2015;21: Shao BZ, Front. Pharmacol., 05 November 2015 Volume :6, article 262

8 Endojen pirojenler IL-1 Dinarello C. Eur J Immunol 2011; 41:

9 Nature 2006; 440:

10 Otozomal resesif Ailevi Akdeniz Ateşi Hiper-IgD ve periyodik ateş sendromu (HIDS) DIRA sendromu Otozomal dominant TNF reseptörü ile ilişkili periyodik sendrom (TRAPS) Muckle-Wells sendromu Ailevi soğuk ürtikeri sendromu (FCAS) Neonatal başlangıçlı multisistem inflamatuar hastalık (NOMID veya CINCA) PAPA (piyojenik artrit, piyoderma gangrenosum ve akne) sendromu Blau sendromu Otoinflamatuar Hastalıklar

11 Ailevi Akdeniz Ateşi - Prevalans Türkiye % (~100,000) İsrail 0.15% (~12,000) Ermenistan 0.2% (~7,000) Masters et al. Annu Rev Immunol 2009

12 MEFV geninde mutasyonlarla gelişen otozomal resesif genetik geçişli kalıtsal hastalık Tekrarlayan inflamatuar ataklar Ateş Peritonit Plörit Artrit Ailevi Akdeniz Ateşi Erizipel-benzeri eritem - Miyalji / miyozit - Perikardit - Aseptik menenjit - MS-benzeri lezyonlar - Skrotum atağı Artmış AA amiloidoz riski

13

14 Ailevi Akdeniz Ateşi ve Genetik MEFV geni ile ilişkili MEFV geni 1992 de haritalandı ve 1997 de klonlandı. French FMF Consortium, Nature Genet 1997; 17: International FMF Consortium, Cell 1997; 90: N Engl J Med 1992; 326: Cell 1997; 90: Pyrin (marenostrin) protein 781 aminoasid Granulositler, aktive monositler, fibroblastlarda (deri, snovya, peritoneum) eksprese olur

15 Ailevi Akdeniz Ateşi ve Pirin Masters et al. Annu Rev Immunol 2009; 27:

16 Ailevi Akdeniz Ateşi - Tanı FMF tanısı hala klinik tanıdır FMF Tanısı klinik bulgular, aile öyküsü ve kolşisine yanıta dayanır. Tanı Genetik tanıya dayanmaz Yalnızca % homozigot mutasyonu vardır. % 5-10 unda mutasyon yoktur

17 Tedavi - Kolşisin Kolşisin tekrarlayan inflamasyon ataklarını ve amiloidoz gelişimini engellemede standart tedavi Goldfinger SE. Colchicine for familial Mediterranean fever. N Engl J Med 1972; 287: Ozkan E, Okur O, Ekmekci A, Ozcan R, Tag T. A new approach to the treatment of periodic fever. Med Bull Istanbul 1972; 5: Zemer D, Revach M, Pras M, Modan B, Schor S, Sohar E, et al. A controlled trial of colchicine in preventing attacks of familial mediterranean fever. N Engl J Med. 1974;291(18): Dinarello CA, Wolff SM, Goldfinger SE, Dale DC, Alling DW. Colchicine therapy for familial mediterranean fever. A double-blind trial. N Engl J Med. 1974;291(18):934-7.

18 Kolşisin Farmakokinetiği Kolşisinin terapötik indeksi oldukça dar Düzenli olarak günde mg dozunda alındığında serum düzeyi genellikle <7 ng/ml Toksik etkiler serum düzeyi >10 ng/ml olduğunda görülüyor Gastrointestinal istenmeyen etkiler (bulantı, karın ağrısı ve ishal) toksik dozda ilaç almayı etkiliyor Karaciğer ve böbrek yetersizliği İlaç etkileşimleri Özellikle makrolid antibiyotikler ve siklosporin

19 Kolşisin Tedavisine Yetersiz Yanıt İnflamatuar Aktivite Genler MEFV varyasyonları (M694V/M694V, diğerleri) Diğer modifiye edici genler Çevresel faktörler Mikrobiyom İnfeksiyonlar Stres, diet ve diğerleri Eşlik eden hastalıklar Spondiloartrit, vaskülit Diğerleri Kolşisin Doz Tahammül edilen azami doz (1.5-3 mg) GI istenmeyen etkiler İlaç metabolizması ve etkileşimleri Farmasötik form Emilim İntraselüler metabolizma Uyumluluk Sürekli ya da Geçici

20 Ailevi Akdeniz Ateşi ve Kolşisin Zor olgular Artritli hastalar Sekonder amiloidozlu hastalar Yüksek inflamatuar aktiviteli, ishal ve absorbsiyon sorunu olan KBY hastaları Vaskülitli hastalar FMF hastalarında karşılanmayan ihtiyaç vardır: Kolşisin tedavisine rağmen Akut ataklar (yılda altı kez veya 4-6 ayda üç atak ) Ataklar arasında yüksek akut faz yanıtı olan

21 Kolşisin Ötesi?

22 İnflamatuar Hastalıklarda Monositlerden IL-1β Salınımı

23 MEFV(-/-) peritoneal makrofajların LPS ve değişik inflamazom aktivatörleri ile muamele edilmesi Hesker et al. PLoS ONE 2012

24 Omenetti A, Ann Rheum Dis, 2014

25 Ailevi Akdeniz Ateşi LPS uyarılmış monositler artmış IL1β üretimi İçiboş üçgenler atak sırasında yapılan inceleme

26 FMF de Yeni Tedavi Seçenekleri IL-1 inhibisyonu?

27 Monoklonal Antikorlar - Tarihçe 1975 : Hibridoma Teknolojisi George Kohler ve Cesar Milstein çok miktarda monoklonal antikor elde etme yöntemi geliştirdi : İlk monoklonal antikor pazarlandı. Muromonab-CD : Tıpda Nobel Ödülü Greg Winter ve ark. humanize monoklonal antikorlar geliştirdi : İlk tamamen human monoklonal antikor geliştirildi. Adalimumab

28 Monoklonal Antikorların Elde Edilmesi

29

30 Monoklonal antikorlar - Terminoloji Adalimumab Rituximab Daclizumab

31 Kolşisin Tedavisine Yetersiz Yanıt : Hedefe yönelik tedavi Mekanizma IL-1α, IL-1β IL-1α, IL-1β, IL-1Ra selektif IL-1β Yarı ömür 4 saat 67 saat gün Lachmann HJ et al. Arthritis Rheum 2011; 63:

32 Ailevi Akdeniz Ateşi ve IL-1 Blokajı Anakinra Kolşisin tedavisine yetersiz yanıt Meinzer et al. Semin Arthritis Rheum 2011;41: Ozen et al. J Rheumatol 2011;38: Mitroulis et al. Neth J Med 2008;66: Roldan et al. Joint Bone Spine 2008;75: Gattringer et al. Eur J Clin Invest 2007;37: Kuijk et al. Ann Rheum Dis 2007;66: Calligaris et al. Eur J Pediatr 2008;167: Belkhir et al. Ann Intern Med 2007;146: Amiloidoz, böbrek yetersizliği ve transplantasyon Stankovic Stojanovic K et al. Nephrol Dial Transplant 2012;27: Meinzer et al. Semin Arthritis Rheum 2011;41: Alpay et al. Rheumatol Int 2012;32: Hennig et al. Rheumatol Int 2012;32: Bilginer et al. Clin Rheumatol 2010;29: Moser et al. Nephrol Dial Transplant 2009;24:676-8.

33 Hedef hasta populasyonu yaş arası Tel-Hashomer kriterlerine göre FMF tanısı olan ve MEFV geninde en az bir ekson 10 mutasyonu olan hastalar Kolşisin tedavisine dirençli veya intoleranslı hastlalar Kolşisin (1.5 to 2.0 mg/gün) tedavisine rağmen >1 tipik akut FMF atak/ay

34 Çalışma Düzeni : Erişkin kolşisin dirençli FMF hastalarında Canakinumab Tedavi öncesi dönem 90 gün Tedavi dönemi 3 ay İzlem dönemi 2 ay Tarama 30 gün Run-in 60 gün 1 2 Vizit Gün : Canakinumab: 2mg/kg ( maksimum 150 mg ) dört haftada bir Bazal ve 29.gün arasında FMF atağı geçiren hastalarda 4 haftada bir 4mg/kg ( maksimum 300mg) uptitrasyon Gül A, Arthritis Research & Therapy 2015;17:243

35 Number of patients FMF Atak Şiddeti Pre-treatment Period Treatment Period Follow-up Period Very Severe Severe Moderate Mild Very Mild No attack Gül A, Arthritis Research & Therapy 2015;17:243

36 CRP (mg/l) SAA (mg/l) Akut Faz Yanıtında Hızlı ve Devam Eden Baskılanma Medyan CRP* (mg/l) Medyan SAA** (mg/l) Tedavi peryodu sonu Tedavi peryodu sonu Baseline Day 3 Day 8 Day 29 Day 57 Day 86 Day 115 EOS 0 Baseline Day 3 Day 8 Day 29 Day 57 Day 86 Day 115 EOS n n * Normal CRP = 0-10 mg/l ** Normal SAA = 10 mg/l. CRP, C-reactive protein; SAA, serum amyloid A Gül A, Arthritis Research & Therapy 2015;17:243

37 WB: peritoneal makrofaj, 5.5 h İgAIK ve 30 dak ATP ile karşılaştırma Tsai YL, Sci Rep Jan 24;7:41123

38 İgAN li farelerde 14. ve 36. gün böbrek kesitlerinde WB Tsai YL, Sci Rep Jan 24;7:41123

39

40

41 TNF-α - Monoklonal Antikorların Gelişimi 4. Tümüyle İnsan 3. Humanize 2. Kimerik 1. Mürin Fare Proteini Yok %25 Fare Proteini %100 Fare Proteini Infliximab %10 Fare Proteini CDP571 Certolizumab Adalimumab (HUMIRA) MAK195

42 56. haftada remisyona giren hastalar (%) Adalimumab ile hastalık süresi (Crohn Hastalığı) daha az olan hastalarda daha yüksek klinik remisyon elde edilir 50% 40% p<0,024 43% 30% 20% 10% 0% 19% Klinik remisyon=cdai<150 <2 yıl n=93 p<0,028 Kontrol 13% 2-5 yıl n=148 30% Adalimumab p<0,001 8% 5 yıl n=536 28% Schreiber S et al. Journal of Crohn s and Colitis 2012;

43 Klinik yanıt (%) Adalimumab- Ülseratif Kolit 2. haftadan itibaren hızlı klinik yanıt* gösterir. 60,0% 40,0% 39,1% 31,7% 45,6% 49,6% 50,4% 35,0% 34,6% 20,0% 19,9% 0,0% 2. hafta yanıt PMS p<0, hafta yanıt PMS p=0, hafta yanıt PMS p=0, hafta yanıt FMS p<0,001 Kontrol (n=246) Adalimumab (n=248) *Yanıt: Mayo skorunda 3 puanlık veya %30 düşüş ile birlikte rektal kanama alt skorunda 1 puanlık düşüş veya rektal kanama skorunun 0 veya 1 olması PMS=Parsiyal Mayo Skoru; FMS= Full Mayo Skoru Sandborn WJ et al. Gastroenterology 2012;142:

44 ECCO 2016 Crohn Hastalığı Tedavi Önerileri ECCO önerisi 5C: Daha önce steroide yanıtsız, bağımlı veya tolere edememiş hastalar için alternatif olarak anti-tnf tedavisi de düşünülmelidir. ECCO önerisi 5D: Tek başına ya da immünmodülatörlerle steroidlere rağmen semptomlar ortaya çıkarsa, hastalık aktivitesi endoskopik olarak değerlendirilmeli ve aktivite gösteridiğinde anti-tnf tedaviye başlanmalıdır. Dignass A. et al Journal of Crohn's and Colitis (2016)

45 ECCO Ülseratif Kolit Tedavi Önerileri ECCO önerisi 5H: Orta şiddette aktif steroid refrakter hastalığı olan ayaktan takipli hastalar, anti-tnf ya da takrolimus ile tedavi edilmeli; bunun yanında cerrahi seçenekler ya da parenteral steroid tedavisi de düşünülmelidir. ECCO önerisi 5I: Pürin analogları ile yanıt alınamayan orta aktif ülseratif kolit hastaları, anti-tnf ya da takrolimus ile tedavi edilmeli, bunun yanında kolektomi değerlendirilmelidir. Açıkça klinik fayda sağlamayan medikal tedaviye devam önerilmemektedir. Dignass A. et al.journal of Crohn's and Colitis (2012) 6,

46 PASI90 a ulaşan hastalar (%) PASI75 e ulaşan hastalar (%) Psöriyazis tedavisinde Adalimumab ile, Metotreksat ve Plaseboya kıyasla daha yüksek PASI75 ve 90 oranları görülür 80% 60% 40% 20% 0% PASI75 77% 80% 62% 36% 23% 25% 13% 15% 19% 9% 4% 3% 4. hafta 8. hafta 12. hafta 16. hafta Plasebo Metotreksat Adalimumab 60% PASI90 48% 52% 40% 20% 0% 27% 8% 11% 14% 7% 9% 4% 0% 1% 3% 4. hafta 8. hafta 12. hafta 16. hafta ADA vs plasebo p<0.001; ADA vs MTX p<0.001 Plasebo Metotreksat Adalimumab

47

48 Am Heart J 2011; 162:

49

50

51

52

53 Sonuç olarak, CANTOS Çalışmasında myokard infarktüsü öyküsü olan ve hs_crp >2 mg/dl olan hastalar randomize olarak üç dozda Canakinumab veya plasebo koluna ayrıldı. Canakinumab, LDL-kolesterol düzeylerini azaltmaksızın hs-crp yi plasebo koluna kıyasla bazale göre anlamlı olarak düşürdü. 150 mg doz plaseboya göre tekrarlayan KV olayların anlamlı olarak azalmasıyla sonuçlandı.

54 Özetle Otoinflamasyon ve NLRP3 aktivasyonu, monogenik (FMF gibi) olabildiği gibi, inflamasyonun rol oynadığı bir çok poligenik hastalıklarda da önemli rol oynayabilir. Bu hastalıkların patogenezindeki inflamazomun rolü aydınlandıkça, inflamazom inhibitörleri yeni bir tedavi seçeneği olarak görünmektedir. Böbrek hastalıklarında inflamazomun rolü nefrolojide yoğun araştırma alanlarından biridir

55