ATHENA Çalıșması ATHENA Trial Dr. Erdem DİKER Medicana International Ankara Hastanesi, Kardiyoloji Bölümü, Ankara, Türkiye İLETİŞİM ADRESİ Dr. Erdem DİKER Medicana International Ankara Hastanesi Kardiyoloji Bölümü, Ankara, Türkiye
ATHENA Çalışması 185 ATHENA çalışması (A placebo-controlled, double-blind, parallel arm Trial to assess the efficacy of dronedarone 400 mg bid for the prevention of cardiovascular Hospitalization or death from any cause in patients with Atrial fibrillation/atrial flutter) Atriyal fibrilasyon (AF) toplumda en sık görülen ritim anomalisidir ve prevalansı yaşla beraber artmaktadır (1-2). AF ile ilişkili hemodinamik bozukluklar ve tromboembolik olaylar önemli boyutlarda morbidite, mortalite, hastaneye yatış ve maliyete yol açmaktadır. AF tedavisinde, sinüs ritminin sağlanması ve antiaritmik ajanlarla korunması (ritim kontrolü) veya ventrikül hız kontrolünü içeren farmakolojik temelli yaklaşım ya da, atriyal fibrilasyonun kateter ablasyonu uygulanmaktadır. AF nun radyofrekans kateter ablasyonu, işleme bağlı teknik zorluklar ve işlem başarısının özellikle bazı alt gruplarda düşük olması nedeniyle sadece sınırlı bir hasta grubunda uygulanmaktadır (3-5). Dolayısıyla AF lu hastaların büyük çoğunluğunda halen farmakolojik temelli tedavi yaklaşımı yaygın olarak uygulanmaktadır. AF tedavisinde kullanılan antiaritmik ilaçların birçoğu ciddi proaritmik ve sistemik yan etkilere sahiptir. Dolayısıyla antiaritmik ilaçların kullanımından sağlanacak fayda, yan etkiler ve ilişkili komplikasyonlar nedeniyle gölgelenmektedir. Bu aşamada yıllardan beri tartışılan konu yeni antiaritmik ilaçlara ihtiyaç olduğudur. Bu konuyla ilgili çalışmalar sonrası geliştirilen dronedarone umut veren yeni bir antiaritmik ajandır. Dronedarone, iyodize olmayan bir benzofuran derivesidir. Sodyum, potasyum ve kalsiyum kanallarını bloke edici özelliğine ek olarak anti-adrenerjik etkinliğe sahiptir. Elektrofizyolojik özellikleri AF da sinüs ritminin idamesinde en etkin antiaritmik ilaç olan amiodaronla benzerdir ancak iodine halkası içermediğinden amiodaronla görülen yan etki risklerini taşımamaktadır (6-7). Dronedaronun AF lu hastalarda sinüs ritmi idamesinde etkinliğini ve güvenilirliğini araştıran ilk klinik çalışma DAFNE (Dronedarone Atrial Fibrillation Study after Electrical Cardioversion) çalışmasıdır (8). Bu çalışmada persistan AF lu 270 hastada kardiyoversiyon sonrası sinüs ritmi idamesinde günde iki defa 400 mg, 600 mg ve 800 mg dronedarone, plasebo ile karşılaştırılmıştır. Birincil sonlanım noktası olan ilk AF nüksüne kadar geçen sürenin 400 mg dronedarone alan grupta 60 gün iken plasebo grubunda 5.3 gün olduğu gözlenmiştir (95% CI, 28 72%; P = 0.001). Ayrıca AF nüksü gelişen dronedarone grubundaki hastalarda atak esnasında ventriküler hızın yavaş olduğu da DAFNE çalışmasının dikkat çekici bir sonucudur. Bu umut vadeden sonuçlar çok merkezli, plasebo kontrollü çift kör iki büyük çalışmayla değerlendirilmiştir; EURIDIS (European Trial In Atrial Fibrillation Or Flutter Patients Receiving Dronedarone for the Maintenance of Sinus Rhythm) ve ADONIS (American-Australian-African Trial With Dronedarone In Atrial Fibrillation/flutter Patients For The Maintenance of Sinus Rhythm). Son 3 ay içinde en az bir defa dökümente AF atağı olan ve en az bir saattir sinüs ritminde olan hastalar günde iki defa 400 mg dronedarone veya plasebo kollarına randomize edilmiştir (EURIDIS de 612 ve ADONIS de 625 hasta). Hastalar 12 ay süresince ilk AF atağına kadar geçen süre açısından izlenmiştir. Aktif tedavi grubunda 12 aylık izlem süresince AF nüks oranı %64 iken plasebo grubunda bu oran %75 dir (p<0.00). İkincil sonlanım noktası olan hastaneye yatış ve ölüm birleşik sonlanım noktası dronedarone grubunda daha az orandadır (%23 e %31 ve p<0.01). Sonuçta dronedaronun sinüs ritmi idamesinde plasebodan
186 Türk Aritmi, Pacemaker ve Elektrofizyoloji Dergisi üstün olduğu ayrıca çok iyi tolere edildiği ve güvenlik profilinin oldukça iyi olduğu bildirilmiştir. ANDROMEDA (Antiarrhythmic trial with Dronedarone in Moderate to severe CHF Evaluating morbidity Descrease) çalışması ise sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu >%35 olan ve yeni dekompanse kalp yetersizliği atağı geçiren hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir çalışmadır (10). Bu çalışmada atriyal fibrilasyon varlığı veya hikayesi çalışmaya dahil edilme kriteri değildir. Çalışma, 627 hasta (310 dronearone ve 317 plasebo grubunda) alındıktan sonra güvenlik komitesi tarafından, tedavi grubunda plaseboyla karşılaştırıldığında artmış mortalite oranı tespit edilmesi nedeniyle durdurulmuştur. Araştırıcılar çalışmanın ortalama iki aylık izlem döneminde dronedarone grubunda 25 (%8.1) hastanın, plasebo grubunda ise 12 (%3.8) hastanın öldüğünü bildirmişlerdir ( p=0,03). Artmış mortalite kötüleşen kalp yetersizliğine bağlıdır. Ciddi yan etki olarak kreatinin konsantrasyonunda artış dronedarone grubunda daha fazla gözlenmiştir. Dronedarone ile yapılan en önemli çalışma; bizimde burada vurgulamak istediğimiz, sonuçları Heart Rhythm Society 2008 Scientific Sessions da açıklanan ATHENA (A placebo-controlled, double-blind, parallel arm Trial to assess the efficacy of dronedarone 400 mgbid for the prevention of cardiovascular Hospitalization or death from any cause in patients with Atrial fibrillation/ atrial flutter) çalışmasıdır (10). ATHENA, en geniş çaplı antiaritmik ilaç çalışması olma özelliği taşımaktadır. ATHENA, prospektif, çift kör, randomize ve plasebo kontrollü olarak dizayn edilmiştir. Yüksek riskli, persistan veya paroksismal AF-atriyal flatter (AFL) hikayesi olan hastalarda günde iki defa 400 mg dronedorunun etkinliği placebo ile karşılaştırılmıştır. Çalışma Haziran 2005- Ocak 2008 tarihleri arasında devam etmiştir. Çalışmaya 4627 hasta alınmış ve hastalar ortalama 21 ay (12-30 ay) süresince izlenmiştir. Birincil sonlanım noktası tüm nedenlere bağlı ölüm ve kardiyovasküler nedenlere bağlı hastaneye yatış birleşik sonlanım noktasıdır. İkincil sonlanım noktaları ise; herhangi bir nedene bağlı ölüm, kardiyovasküler ölüm, kardiyovasküler nedenli hastaneye yatıştır. Çalışmaya dâhil edilme kriterleri; 1-) 75 yaş ve üzeri hastalar risk faktörü olup olmamasına bakılmaksızın 2-) 70-74 yaşındaki hastalarda en az bir risk faktörü varlığı (arteriyal hipertansiyon (farklı sınıflarda en az iki antihipertansif ilaç kullanımı olması şartıyla), diyabetes mellitus, geçirilmiş transiskemik inme, inme veya sistemik embolizma öyküsü, M-mod ekokardiyografi ile sol atriyal çapın 50 mm veya üzerinde olması, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun <% 40 olması). Bu kriterlere ek olarak son 6 ay içinde çekilmiş birinde ritmin sinüs, diğerinde ise AF veya AFL olduğu iki adet 12 derivasyonlu elektrokardiyogram çalışmaya dâhil edilme kriteri olarak öngörülmüştür. Çalışma sonucunda dronedaronun, plaseboyla karşılaştırıldığında herhangi bir nedene bağlı ölüm ve kardiyak nedenli hastaneye yatış riskini %24 oranında (p<0.001), kardiyovasküler nedenli ölüm riskini %30 oranında (p=0.034), kardiyovasküler nedenli hastaneye yatışı %25 oranında (p<0.01) azalttığı bildirilmiştir. Dronedarone aritmiye bağlı ölümü %45 azaltmıştır. Ayrıca istatistiksel olarak anlamlı olmasa bile dronedarone grubundaki hastalarda herhangi bir nedene bağlı ölüm plasebo grubundaki hastalardan %16 daha azdır (p=0,17). Dronedarone, plasebodan daha az proaritmik etkinlik göstermiştir ve dekompanse kalp yetersizliğine bağlı hastaneye yatış oranında artışa neden olmamıştır. Çeşitli nedenlere bağlı ilacın bırakılması plasebo ve dronedarone gruplarında benzer orandadır. Yan etki açısından bakıldığında gastrointestinal yan etkiler, cilt bulguları
ATHENA Çalışması 187 ve serum kreatininde yükselme aktif tedavi kolunda plaseboya oranla daha fazladır (sırasıyla %26 a %22, % 10 a %8 ve %4,7 e %1). Kardiyak nedenli hastaneye yatış oranının azalmasının en önemli nedeni hasta grubunda AF/AFL a bağlı hastaneye yatışın azalmasıdır. Ayrıca dronedarone grubunda akut koroner sendroma bağlı hastaneye yatış (n=62) plasebo grubundan (n=89) anlamlı olarak daha azdır (p<0,05). Kardiyovasküler nedenli ölüm plasebo grubunda 90 hastada, dronedarone grubunda ise 63 hastada bildirilmiştir (p<0.05). ATHENA çalışmasının henüz yayınlanan post-hoc analizinde dronedaronun, plaseboya oranla inme riskini % 34 azalttığı bildirilmiştir (sırasıyla 46 a 70 olay ve p=0,027). AF da en önemli morbidite nedeninin inme olduğu göz önünde bulundurulursa, dronedaronun inme riskini azaltması çok önemlidir. ATHENA çalışması sonuçları ve dizaynı açısından klinik pratiği değiştirebilecek bir çalışmadır. AF ile ilişkili yapılmış çalışmalarda antiaritmik ilaçların etkinliği, ritim anomalisinin nüksü temeline dayandırılmıştır. Oysa ATHENA çalışmasında AF nüksü değil klinik sonlanım noktaları değerlendirilmiştir. AF tedavisinde kullanılan antiaritmik ilaçlardan amiodarone hariç hiçbirinin mortalite ve hastaneye yatış üzerinde etkisi araştırılmamıştır. Bu bağlamda dronedarone proaritmik ve sistemik yan etkilerinin az olması, iyi tolere edilmesi ve klinik sonlanım noktaları üzerindeki olumlu etkinliği nedeniyle atriyal fibrilasyon tedavisinde halen kullanılan antiaritmik ilaçlara tercih edilecek bir alternatif olacaktır. ANDROMEDA çalışmasında, kalp yersizliğine bağlı ölümün artmış olması acaba dronedarone kalp yetersizliği olan hastalarda güvenli mi sorusunu gündeme getirmiştir. ATHE- NA çalışmasına NYHA sınıf IV kalp yetersizliği olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Ancak NYHA sınıf II-III olan hastalar çalışmaya dâhil edilmiştir ve çalışma sonuçları göstermiştir ki dronedarone kalp yetersizliğini kötüleştirmemektedir. Ayrıca dronedarone grubunda aritmik olamayan ölümler (büyük oranda dekompanse kalp yetersizliğine bağlı) plasebo grubundan farklı değildir. Bu aşamada NYHA sınıf II- III kalp yetersizliği olan hastalarda dronedaronun güvenli olduğu sonucuna varılabilir. ATHENA çalışmasında dronedaronun etkinliği başka bir antiaritmik ilaçla değil sadece plaseboyla karşılaştırılmıştır. Bu nedenle dronedaronun (diğer antiaritmik ilaçlara kıyasla) antiaritmik etkinliği halen net değildir. Bu sorunun cevabı halen devam eden DIONYSOS çalışmasında araştırılmaktadır. Bu çalışmada, sinüs ritminin korunmasında dronedarone ve amiodaronun etkinliği birbiriyle karşılaştırılmaktadır. Çalışmaya persistan AF nu olan 504 hasta alınmış ve hastalar kısa süreli tedavi periyodunda (ortalama 7 ay) izlenmiştir. Çalışmanın sponsor firma tarafından açıklanan ilk sonuçlarında birincil sonlanım noktası olan kardiyoversiyon sonrası AF nüksünün amiodarone grubunda %24,3, dronedarone grubunda ise %36,5 olduğu bildirilmiştir (p<0,01). Ancak yan etkiler açısından dronedarone amiodarona oranla daha güvenilirdir. Yan etkiler (tiroid, hepatik, pulmoner, nörolojik, cilt, oküler ve gastrointestinal ) dronedorone ile %20 daha az oranda bildirilmiştir. Benzer şekilde proaritmik etkiler (bradikardi ve QT uzaması ) dronedarone ile daha az oranda gözlenmiştir. Çalışma sonuçları beklenildiği gibidir. Amiodarone atriyal fibrilasyon nüksünü önlemede daha efektif olsa da uzun dönem yan etkileri göz önünde bulundurulduğunda sadece dekompanse kalp yetersizliği olan hastalarda dronedorone tercih edilebilir. Geri kalan hasta grubunda dronedarone etkin ve güvenilirdir. DI- ONYSOS çalışmasının sonuçları 2009 yılı içerisinde açıklanacaktır.
188 Türk Aritmi, Pacemaker ve Elektrofizyoloji Dergisi KAYNAKLAR 1. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: National implications for rhythm management and stroke prevention: The anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation (ATRIA) study. JAMA 2001;285:2370-5. 2. Benjamin EJ, Wolf PA, D Agostino RB, Silbershatz H, Kannel WB, Levy D. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: The Framingham heart study. Circulation 1998;98:946-52. 3. Haissaguerre M, Shah DC, Jais P, et al. Electrophysiological breakthroughs from the left atrium to the pulmonary veins. Circulation 2000;102:2463 5. 4. Verma A, Marrouche NF, Natale A. Pulmonary vein antrum isolation: intracardiac echocardiography-guided technique. J Cardiovasc Electrophysiol 2004;15:1335 40. 5. Wazni OM, Marrouche NF, Martin DO, et al. Radiofrequency ablation vs. antiarrhythmic drugs as firstline treatment of symptomatic atrial fibrillation: a randomized trial. JAMA 2005;293:2634 40. 6. Wegener F, Ehrlich J, Hohnloser SH. Dronedarone: An emerging agent with rhythm- and rate- controlling effects. J Cardiovasc Electrophysiol 2006;17:17-20. 7. Sun W, Sarma JS, Singh BN. Electrophysiological effects of dronedarone (SR33589), a noniodinated benzofuran derivative, in the rabbit heart: Comparison with amiodarone. Circulation 1999;100:2276-81. 8. Touboul P, Brugada J, Capucci A, Crijns HJ, Edvardsson N, Hohnloser SH. Dronedarone for prevention of atrial fibrillation: A dose-ranging study. Eur Heart J 2003; 24: 1481-7. 9. Singh BN, Connolly SJ, Crijns HGJM, et al. F or the EURIDIS and ADONIS Investigators: Dronedarone for maintenance of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter. N Engl J Med 2007; 357: 987 99. 10. Køber L, Torp-Pedersen C, McMurray JJ, et al. Dronedarone Study Group Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure. N Engl J Med 2008; 358: 2678-87. 11. Hohnloser SH. A placebo-controlled, double-blind, parallel arm trial to assess the efficacy of dronedarone 400 mg bid for the prevention of cardiovascular hospitalization or death from any cause in patients with atrial fibrillation/ atrial flutter (AF/AFL). Heart Rhythm Society 2008 Scientific Sessions; May 15, 2008; San Francisco, CA.