Kardiyoloji Araştırmalarında İleri İstatistik Yöntemler: Risk Analizleri, Karar Verme ve Tahmin Yöntemleri

Kardiyoloji Araştırmalarında İleri İstatistik Yöntemler: Risk Analizleri, Karar Verme ve Tahmin Yöntemleri MedicReS Accredited Continuous Medical Education Credit - 6 MACMEC Scientific Director: Prof. Dr Arzu KANIK MedicReS Copyright 2015 - All Rights Reserved www.medicres.org

KURSLARDA KULLANILAN EĞİTİM ve Eğitim Sistemi SERTİFİKA SİSTEMİ Kurslarda tam öğrenmeye dayalı, yetişkin eğitimi sistemi ve online uygulamalı bir eğitim modeli kullanılmaktadır. Bu sistemde ilgili web sayfası üzerinden katılımcılar eğitim materyallerine ve hesaplama, yorumlama araçlarına internet üzerinden erişebilmektedirler. Sınavlar ve geri bildirimler online olarak kurs esnasında katılımcılardan alınmaktadır.

Eğitimin İçeriği Eğitimlerde MedicReS İyi Biyoistatistik Uygulamaları Standartları gereği %50 Tasarım, %30 Veri Analizi ve %20 Raporlama teknikleri hakkında konular işlenmektedir. Eğitimlerin sonunda verilecek ve uluslararası geçerli olan MedicReS sertifikası akredite edilen kursumuzun adıyla Introduction to Clinical Research: Planning Analyzing Reporting kursu tamamlayan tüm katılımcılara verilecektir. MedicReS Copyright 2015 - All Rights Reserved

Eğitim Materyalleri Kurslarda kullanılan eğitim materyallerinin içerikleri MedicReS in GBP standartlarına ve GMR Çekirdek eğitim müfredatına uygun olarak Recordati Firması sponsorluğunda gerçekleşen eğitimler için özel olarak hazırlanmıştır. Tüm materyaller kurs katılımcıları ile paylaşılmaktadır. MedicReS Copyright 2015 - All Rights Reserved

Gerekli Linkler Kurs notları http://www.e-picos.com/docs.php oturum öncesi ve sonrası sorular http://www.e-picos.com/poll.php oturum sonrası geri bildirim formu http://www.e-picos.com/fb.php

MedicReS Eğitimleri Türkiye Temsilciliği Profesyonel Eğitim ve Yönetim Ekibi AEK Araştırma Eğitim Kuruluşu, Technoscope, Turkey Burçin AKICIER, MedicReS Türkiye ve MENA Ülkeleri Genel Koordinatörü E. Arzu Kanık, Ph.D Bilimsel Koordinatör, Profesör, Biyoistatistik Sema E. Ertürk, MSc, Biyoistatistik A. Ayça Özdemir, Biyoistatistik Uzmanı Nihan Özel, Biyoistatistik Uzmanı V. Bennu Özcömert, Biyoistatistik Uzmanı Leyla Bahar, MD, Ph.D, Medikal Danışman M. Berkan Biçer, Elektrik & Elektronik Yüksek Mühendisi, IT Danışman

iletişim arzukanik@medicres.org burcin.akicier@medicres.or g http://turkey.mestacon.com/

http://www.e-picos.com/poll.php MINI TEST

Bilimsel Araştırmalarda Hata Bilimsel Hatalar Rasgele Hata (Deneme Hatası) (Örnekleme Hatası) Sistematik Hata (Yanlılık) (Bias) Hipotez Testinde Bilimsel Karar Hataları Tip I hata Tip II hata Çoklu Karşılaştırma Hataları

Niye araştırmaları ve verileri register ediyoruz!!! Bilimi kendimizden korumak için Verileri değiştirmek, silmek Veri uydurmak Sonuçları değiştirmek Verileri sonuçları değiştirecek şekilde gruplamak Fark bulunmayan değişkenleri çalışmadan çıkarmak Çalışmanın amacını değiştirmek

Which trials registries are acceptable to the ICMJE? The ICMJE accepts registration in the following registries: www.anzctr.org.au www.clinicaltrials.gov www.isrctn.org www.umin.ac.jp/ctr/index/htm www.trialregister.nl https://eudract.ema.europa.eu/ (new registrations after June 20, 2011)

Standart sapma vs Standart hata

Standart Sapma s (X n tane verinin bulunduğu sürekli bir değişkene ait verilerin her birinin grup ortalamasından olan farkının karelerinin ortalamasının kareköküdür. Standart sapma s ya da SD ile gösterilir. Varyansın kareköküne eşittir. Verilerin değişimin bir ölçüsüdür. n 1 X) 2

Standart hata http://onlinestatbook.com/stat_sim/sampling_dist/index.html X 1 X 2 SE SD n X K

Rasgele Hata - Sistematik Hata

Rasgele Hata - Sistematik Hata

Klinik Denemelerde Yanlılıkların Sınıflandırılması 1. Literatür İnceleme (5) 2. Çalışma Düzeni (53) 3. Çalışmanın Yürütülmesi (9) 4. Veri Toplama (57) 5. Analiz (26) 6. Sonuçların Yorumlanması (8) 7. Yayınlama (6) M.T. Dorak (2005) http://www.dorak.info/

MedicReS Tanımı En Güçlü Kanıt Nedir? Etik & Yansız ve Güçlü

Randomizasyon Her bir deneğin tedavilerden veya muamelelerden herhangi birini alma olasılığı eşittir. İki grup varsa bu olasılık %50, üç grup varsa %33.3,

Körleme Körleme Yok (Open Label) Tek Kör (Single Blind) Çift Kör (Double Blind) Üçlü Kör (Triple Blind)

Sağlık Bilimlerinde Bilimsel Araştırma Tasarımları Good Medical Research

Tıpta Araştırma Tasarımları Birincil Araştırmalar İkincil Araştırmalar Gözlemsel Araştırmalar Analitik Araştırmalar Deneysel Araştırmalar Metotolojik Derlemeler Tanımlayıcı Araştırmalar Kohort Çalışmaları Kesitsel Araştırmalar Vaka-Kontrol Çalışmaları Hybrid Çalışmalar Klinik Denemeler Pre-Klinik Araştırmalar İnslico Denemeler Ölçek geliştirme Sistematik Derlemeler Vaka Serileri Prospektif Kohort Case Cohort İlaç Faz Çalışmaları Hayvan Deneyleri Tanı testi geliştirme Sistematik Derleme ve Meta Analizleri Vaka Raporları Retrospektif Kohort Nested Case Control Medikal Cihaz İn-Vitro Deneyleri Case Crossover Eşdeğerlik Araştırma 31

Araştırmanın Ham Verilerle Yapılıp Yapılmadığına Göre; Birincil Çalışmalar İkincil Çalışmalar Derlemeler Sistematik Derlemeler Sistematik Derleme ve Meta Analizleri

Araştırmada Canlı Bedeninin Tamamının Kullanıp Kullanılmadığına Göre; In Vitro In Vivo

Araştırmada Verinin Toplandığı Materyale Göre: Hayvan Deneyleri Klinik Denemeler Toplum Araştırmaları

İstatistiksel Bir Hipotez İçerip İçermemesine Göre: Tanımlayıcı Analitik Vaka Sunumu Vaka Serisi Vaka Kontrol Kohort Kesitsel Karşılaştırmalı Vaka Serileri

Karşılaştırma/Kontrol Grubu Kullanım Durumuna Göre: Kontrol Yok Plasebo Kontrollü Aktif Kontrollü Kendisi Kontrollü Dış Kontrollü Matched Kontrollü Rasgele Kontrollü

Randomizasyon Yapılıp Yapılmadığına Göre : Tam Randomize Yarı Randomize Randomize Olmayan

Körleme Yapılıp Yapılmadığına Göre : Open Label Tek Kör Çift Kör Üç Kör Çalışmalar

Verilerin Toplandığı Merkez Sayısına Göre Tek Merkezli Çok Merkezli Çalışmalar

Çalışmanın Verilerinin Çalışmaya Başlandığında Toplanmış Olup Olmamasına Göre: Arşiv Çalışmaları (Her Retrospektif Çalışma Arşiv Çalışması Değildir) Prospektif Çalışma (Veriler Henüz Toplanmadı)

Araştırmanın Zaman Eksenindeki Durumuna Göre: Şimdi Başlayıp Gelecekte Devam Eden Çalışmalar ( İleriye Dönük) Belirli Bir Zaman Dilimini Kapsayanlar (Kesitsel) Şimdi Başlanıp Geçmişe Uzanan Çalışmalar (Geriye Dönük) Kısa Süreli Takip Uzunlamasına Takip

Araştırmaya Konu Olan Hastalığın ve Maruziyetin Zaman Eksenindeki Durumuna Göre: Araştırma anında hastalık henüz bilinmiyor, maruziyet biliniyor, ancak maruziyet geçmişte başlamış: (retrospektif cohort )

Randomize Kontrollü Denemeler Tasarımına Göre: Paralel düzen Crossover düzen Factorial düzen N of 1 Zelen Wennberg's düzeni

Örneklem Büyüklüğü ve Belirleme Yöntemine Göre: Mega Trial Sequential Trial Fixed Size Trial

Yürütme Kurallarına Göre: Çalışmadan ayrılanlar için Protokol değişikliği için ITT Per Protocol Traditional Design Adaptive Design

İlaç klinik araştırmalarda fazlar a) Faz I: Araştırma ürününün farmakokinetik özelliklerinin, toksisitesinin ve vücut fonksiyonlarına etkisinin tespit edilebilmesi için, araştırmanın niteliğine ve mahiyetine göre seçilmiş yeterli sayıda sağlıklı gönüllüye veya sağlıklı gönüllülerde çalışılmasına imkân olmayan durumlarda hasta gönüllülere uygulanmak suretiyle denendiği klinik araştırma safhasıdır. b) Faz II: Araştırma ürününün; terapötik doz sınırlarının, klinik etkililiğinin ve emniyetinin araştırılması amacıyla, araştırmanın niteliğine ve mahiyetine göre seçilmiş yeterli sayıda gönüllü hastaya uygulanmak suretiyle denendiği klinik araştırma safhasıdır.

İlaç klinik araştırmalarının safhaları-2 c) Faz III: Araştırma ürününün; araştırmanın niteliğine ve mahiyetine göre seçilmiş, yeterli sayıda gönüllü hastaya uygulanarak; etkinliği, emniyeti, yeni bir endikasyon araştırması, farklı dozları, yeni veriliş yolları ve yöntemleri, yeni bir hasta popülasyonu ve yeni farmasötikşekiller yönünden denendiği klinik araştırma safhasıdır. d) Faz IV: Türkiye de ruhsat almış ürünlerin onaylanmış endikasyonları, izinli ürünlerin ise önerilen kullanımlarına yönelik emniyetinin ve etkililiğinin daha fazla incelenmesi veya yerleşik diğer tedavi, ürün ve yöntemlerle karşılaştırılması için fazla sayıda hasta üzerinde gerçekleştirilen klinik araştırma safhasıdır.

http://www.e-picos.com/poll.php MINI TEST http://www.e-picos.com/fb.php FEEDBACK

Kardiyolojide İleri İstatistik Yöntemleri: Propensity Score, Logistik Regresyon, Sağkalım Analizi

İçerik Lojistik Regresyon Sağkalım Analizi (Kaplan Meier) Cox Regresyon Yaşam Tablosu Yarışan Riskler Analizi Propensity Skor Net Reclassification Improvement (NRI)

http://www.e-picos.com/poll.php MINI TEST

MedicReS E-PICOS Steps P Purpose: Population: Patient: Quick information extracts from the article D vitamini eksikliği, Kardiyovasküler morbidite ve mortalite arasındaki ilişkiyi incelemek ve D Vitamini takviyesinin sağ kalım analizi üzerine etkisi. D Vitamini ölçümleri Kansas Üniversite Hastanesinde yapılan kadın ve erkek hastalar. D vitamin eksikliğine bağlı olarak; Hipertansiyon, Kalp yetmezliği, Koroner Arter, Periferal vasküler, şekerli diabet, metabolic sendromlar Participants: D vitamini eksikliği ortalama 24.1 olan 7758 kadın, 3141 erkek olmak üzere 10899 hasta, yaş ortalamaları 58, yaş ortalaması 18 den küçük olanlar çalışmaya dahil edilmemiştir P value: 0.05 Protocol: I Intervention: C Controls : O Outputs: Intention To Treat (ITT) D vitamin takviyesi (2254 IU) D Vitamini seviyesi 30 ng/ml olan grupla karşılaştırma yapılmıştır D vitamini eksikliği Kardiyovasküler hastalıklarda önemli bir risk faktörüdür ve sağ kalımı düşürmektedir. D vitamin takviyesi sağ kalımı olumlu yönde etkilemiştir S Study Design: Retrospektif kohort çalışma Sample Size: 10899 hasta Summary Statistics Lojistik regresyon, survival analizi, lineer regresyon analizi, Cox orantılı Hazard modeli Statistical Software SAS version 9.1.3 Submitting The MedicReS American Copyright Journal 2015 Cardiology, - All Rights 10.1016/j.amjcard.2011.09.020 Reserved

Yapılan Analizler Tanımlayıcı istatistikler arasındaki farklara bağımsız t-testi ile karar verilmiştir. Kategorik verilerin analizi için Ki-Kare Testi uygulanmıştır. Lojistik Regresyon analizinde Odds oranlaı %95 güven aralıklarıyla verilmiştir. Sağkalım analizi ve Cox orantılı hazard modelleme yapılmıştır

Lojistik Regresyon Analizi Lojistik regresyon analizinin amaçları arasında, bireylerin farklı gruplara ayrılarak sınıflanması ve hastalıkların ortaya çıkmasındaki risk faktörlerinin belirlenmesi bulunmaktadır. Bağımlı değişken kategorik ve ikili, üçlü ve çoklu kategorilerde gözlendiği durumlarda açıklayıcı değişkenlerle neden sonuç ilişkisini belirlemede yararlanılan bir yöntemdir.

Bu tür analizlerde temel amaç bağımlı ve bağımsız değişkenler arasındaki ilişkiyi, en az değişken ile en iyi uyuma sahip olacak biçimde tanımlayabilen, kabul edilebilir bir model kurmaktır Hypertension Coroner Artery Disease Vitamin D Deficiency Death

Lojistik regresyon analizlerinde geçerlilik, uyum iyiliği testleri, çoklu bağlantı ve etkileşim testlerine dikkat edilmelidir. Raporlama aşamasında bağımsız değişkenlerin nasıl seçildiği ve modele ne amaçla alındığı açıklanmalıdır. Odds oranlarının güven aralığı verilmelidir. Hasta sayısı analize alınan değişken sayısının en az 10 katı olmalıdır.

Sağkalım Analizi Belirli bir hastalığa yakalanmış olan bir bireyin hastalık tanısı konulduktan sonra ne kadar süre hayatta kalacağını tahmin eder. Tedaviye başladıktan sonra hastalığın ne kadar zaman içinde tekrarlanacağını (nüks) tahmin eder. Hayatta kalma analizinde sonuç değişken bir olay oluncaya kadar geçen süredir. Kalp hastası olan bir kişinin kalp krizi geçirinceye kadar geçen süre Belli bir zamandan sonra bir popülasyonun sağkalan kısım ne kadardır? Uygulanan tedavi yönteminin etkinliğini araştırmak amacıyla tedavi grubu ve kontrol gruplarında beklenen yaşam süreleri arasında fark var mıdır? Sağkalanların hangi oranı ölecek veya başarısız olacaktır? Ölüm veya başarısızlıkta çoklu etkenler ele alınabilir mi? Belirli ortamlar veya karakteristik özellikler sağkalım oranını nasıl arttırır veya azaltır?

SANSÜRLÜ VERİLER Belirlenen süre sonunda ilgilenilen olayın hala gerçekleşmemiş ise Hastanın yapılan uygulamayı kabul etmeyip farklı bir tedavi türü istemesi ya da herhangi bir nedenden tedaviyi bırakması Diğer hastalığı nedeniyle başka ilaçlar almış olması ve böylece bir tedaviyi alırken başka bir tedaviye geçmiş olması

RISK FACTORS Kaplan Meier Sonuçları Smoking Obesity High blood pressure Yaşam süresi (ay) Risk altındaki hasta sayısı Ölüm 1 - Kaplan Meier (Tümü) 1 - Kaplan Meier (AT) 1 - Kaplan Meier (Komorbid) Increased levels of cholesterol Diabetes Increasing age Family history Physical Inactivity Increased concentrations of blood coagulation factors Blood serum lipid abnormalities 5 66 0 0 0 0 24 55 1 0,0182 0,018 0 66 22 1 0,0628 0,018 0,045 72 21 1 0,1074 0,065 0,045 78 18 1 0,1570 0,117 0,045 98 12 1 0,2273 0,117 0,125 105 10 1 0,3045 0,205 0,125 132 6 1 0,4205 0,205 0,271 156 1 0 0,4205 0,205 0,271

Cox regresyon Yaşam süresi üzerinde açıklayıcı değişkenlerin etkilerini ölçebilmek için kullanılır. Zaman içinde izlenmiş ve belli tip bir sonuca erişmiş/erişmemiş olguların (iki sonuçlu değişken) değerlendirildiği ve bu sonucu oluşturmada çeşitli değişkenlerin etkilerinin araştırıldığı çözümleme yöntemidir. Cox metodu, çok değişkenli regresyon modeli çözümlemesi gibidir ancak bağımlı değişken belli bir t zamanındaki ölüm riskidir (hazarddır). Örneğin, operasyon sonrası sağ kalım üzerinde etkili olan değişkenlerin araştırılmasında Cox regresyon yönteminden yararlanılır

Koroner kalp hastalığı YAŞ CİNSİYET AİLE ÖYKÜSÜ SİGARA HİPERTANSİYON ŞEKER HASTALIĞI OBEZİTE EX HAYATTA

DİKKAT İki farklı tedavinin sağkalım süresine etkisini incelerken, farklı tedavilerin verildiği hastaların sağkalım süresini etkileyen diğer faktörler açısından benzer olması sağlanmalıdır. Aksi takdirde bir grupta sağkalım süresinin diğer gruptan farklı olması durumunda bunun tek nedeninin tedavinin etkisi olduğunu öne sürmek mümkün olmaz. Sağkalım süresi yaşlılarda daha kısa ise ve tedavi gruplarından biri diğerinden daha yaşlı ise sağkalım süreleri arasındaki farka yaşın etkisinin de dikkate alınması gerekir.

Yaşam Tablosu Büyük veri setlerine (n>100) ve hastalarda eşit yaşama sürelerinin fazla olduğu veri setlerine uygulanması önerilir. Hayatta kalma sürelerini eşit zaman aralıklarına göre frekans dağılım tablolarına dönüştürerek analiz eder ve her bir zaman aralığındaki yaşam fonksiyonlarını hesaplar. Belirlenen aralıklardaki bireylerin başarısızlıkları üzerinden yaşam olasılıklarını hesaplar.

Kaplan-Meier & Yarışan Riskler Analizi Sağkalım (survival) analizlerinde başarısızlık nedeni (ölüm, remisyon, nüks vb.) tektir. Ancak takip çalışmalarının bazılarında başarısızlık gerçekleşen vakalar ilgilenilen olay dışında bir sebepten (komorbid hastalıklar) olabilmektedir.

Başarısızlık nedenlerinden sadece birini dikkate alıp diğer başarısızlık nedenlerinin göz ardı edilmesi doğru olmaz. Birden fazla sebepten başarısızlık söz konusu olunca yarışan riskler kullanılır.

RISK FACTORS Smoking Obesity High blood pressure Increased levels of cholesterol Diabetes Increasing age Family history Physical Inactivity Increased concentrations of blood coagulation factors Blood serum lipid abnormalities Yaşam süresi (ay) Yaşam süresi (ay) Risk altındaki hasta sayısı Tablo 1: Kaplan Meier Sonuçları Ölüm 1 - Kaplan Meier (Tümü) 1 - Kaplan Meier (AT) 1 - Kaplan Meier (Komorbid) 5 66 0 0 0 0 24 55 1(AT) 0,0182 0,018 0 66 22 1 0,0628 0,018 0,045 72 21 1(AT) 0,1074 0,065 0,045 78 18 1(AT) 0,1570 0,117 0,045 98 12 1 0,2273 0,117 0,125 105 10 1(AT) 0,3045 0,205 0,125 132 6 1 0,4205 0,205 0,271 156 1 0 0,4205 0,205 0,271 Risk altındaki hasta sayısı Tablo 2: Birikimli Sıklık Yöntemi Arterial Thrombosis ölüm Diğer ölüm Birikimli sıklık ve %95 CI Arterial Thrombosis 5 66 0 0 0 0 24 55 1 0 66 22 0 1 72 21 1 0 78 18 1 0 98 12 0 1 105 10 1 0 132 6 0 1 156 1 0 0 0,0182 (0,0026-0,1268) 0,0182 (0,0026-0,1268) 0,0628 (0,0145-0,2712) 0,1124 (0,0358-0,3526) 0,1124 (0,0358-0,3526) 0,1897 (0,0711-0,5060) 0,1897 (0,0711-0,5060) 0,1897 (0,0711-0,5060) Diğer 0 0,0446 (0,0066-0,3030) 0,0446 (0,0066-0,3030) 0,0446 (0,0066-0,3030) 0,1149 (0,0300-0,3030) 0,1149 (0,0300-0,3030) 0,2308 (0,0787-0,6768) 0,2308 (0,0787-0,6768)

Cumulative Incidence Cumulative Incidence 1,000 Cumulative Incidence Plot durum=1 1,000 Cumulative Incidence Plot durum=2 0,750 0,750 0,500 0,500 0,250 0,250 0,000 0,0 50,0 100,0 150,0 200,0 süre 0,000 0,0 50,0 100,0 150,0 200,0 süre Arterial Thrombosis sebebiyle ölüm gerçekleşenler Diğer sebeplerden ölüm gerçekleşenler

Tartışma Çalışmanın sonucunda görülüyor ki D vitamini eksikliği ve birçok kardiyovasküler hastalık; hipertansiyon, koroner arter hastalığı, kardiyomiyopati ve hipertansiyon gibi kardiyovasküler risk faktörleri arasında bir ilişki vardır. Birçok çalışmada ve meta-analizlerde D vitamini eksikliği ile sağkalım arasında negatif bir ilişki olduğunu ileri sürmüşlerdir. Ancak, genel mortalite üzerine D vitamini akviyesinin etkisi incelenmemiştir. Sağkalım analizini incelediğimizde D vitamini eksikliği tüm sebepli ölümlerde güçlü bir faktördür ve D vitamini eksik bireylerde takviyenin sağkalımı olumlu yönde etkileyen anlamlı bir ilişki olduğu sonucuna varılmıştır.

Heart failure, chronic diuretic use, and increase in mortality and hospitalization: an observational study using propensity score methods MedicReS E-PICOS Steps P Purpose: Population: Quick information extracts from the article Kalp yetmezliği sonuçları üzerinde diüretik kullanımının etkisi Amerika da 186 ve Kanada da 116 merkeze 1991-93 yılları arasında kalp yetmezliği sebebiyle kayda alınan hastalar Kalp yetmezliği Patient: Participants: Kalp yetmezliği olan yaş ortalaması yaklaşık 64 olan 1926 kadın ve 5862 erkek P value: 0.05 I Intervention: C Controls : Covariate : O Outcome: Hastalar ortalama 40 ay takip edildi (gözlemsel çalışma) Diüretik kullanmayanlar Baseline karakteristik (propensity skor) Birincil sonuç; tüm nedenlere bağlı ölüm(digtrial) İkincil sonuç; tüm nedenler ve kalp yetmezliği nedeniyle hastanede yatış süresince ölümler S Study Design: DIG denemesinin ikincil analizi uygulanmıştır. DIG KKY hastalarında digoxin etkisini tanımlayabilmek için ile 1991-93 yılları arasında 32 ay boyunca yürütülen çok merkezli çalışma Sample Size: Summary Statistics 7788 hasta Kaplan Meier, Cox Regression, Logistic Regression for Propensity Score Submitting Europen Heart Journal (2006); 27: 431-439

Amaç: Potasyum tutucu olmayan diüretikler yaygın olarak kalp yetmezliğinde kullanılır. Nörohormonal sistemi aktifleştirirler ve potansiyel zararları vardır. HF için kronik diüretik kullanımı, uzun vadeli etkileri büyük ölçüde bilinmemektedir. Geriye dönük olarak HF sonuçları üzerinde diüretik etkilerini belirlemek için Digitalis Araştırma Grubu (DIG) verileri analiz edilmiştir (ikincil analiz). Hasta: Kronik sistolik ve normal sinüs ritminde 1926 kadın, 5862 erkek olmak üzere toplamda 7788 ayakta tedavi edilen kişiler içinden 6076 diüretik kullanan birey bulunmaktadır. Bu bireylerden ortak geçmiş özelliklerinden yararlanarak propensity skor uygulaması sonucunda her grup için 1391 hasta analize alınmıştır.

Propensity Skor Yapılan ileri istatistik analizlerde kontrol ve tedavi gruplarındaki; örnek genişliği, geçmiş ortak değişkenlerin birbirinden çok farklı yapıda olması ve bu yapı ile analizlere devam edilmesi yanıltıcı sonuçlara neden olmaktadır. Genellikle gözleme dayalı çalışmalarda bu tür veri dengesizliği ve heterojenlik daha fazla görülmektedir.

Sistematik hatanın çok, kesinliğin az olduğu çalışmalar için; ortak değişkenlerden yararlanarak bir eğilim skoru oluşturmak ve verileri tekrar düzenlemek gerekmektedir. Kesinlik Yanlılık

Çalışmaya dahil edilen her kişi için geçmiş ortak değişkenleri (yaş, cinsiyet, boy, kilo, kolseterol) ele alınarak için bir skor hesaplanır. Kontrolleri bulmak hastalara oranla daha kolay olduğundan esas amacımız hasta olanlara uygun kontrolleri bulabilmektir.

Bulduğumuz skorlarla fazla olan kontroller çalışmadan dışlanarak uygun kontrollerle istenilen analiz yöntemine devam edilir Ortak değişkenlere bağlı kontrol grupları hastalara göre seçildikten sonra yapılan analizler daha doğru sonuçlar verecektir Aralarında fark bulunamayan gruplarda fark çıkabilir Aralarında fark olan gruplarda fark aslında olmayabilir

Bu yöntemi kullanmak çalışmadaki grupların homojenliğini arttırıp, birbirine daha yakın olmasını sağlayacağından çalışmanın değerini arttıracaktır.

3. aşama Birbirine eşit ya da yakın skorlar eşleştirilir Uygun olmayanlar veri setinden çıkartılır.

50 hasta & 142 kontrol

NRI Net Reclassification Improvement Yeni risk faktörleri veya belirleyiciler tanımlanmış ve sık sık önerilmiştir. Ve bu yeni belirleyiciler mevcut olan risk tahmini algoritmalarıyla birleşebilmek için sürekli birbirleriyle yarışmışlardır. Kritik soru şu ki; Yeni belirleyicinin ( new marker ) yararlılığını nasıl ölçeceğiz?

Yeni belirleyicinin sağlaması gereken en temel durumu, istatistiksel anlamlılığıdır. Eğer istatistiksel olarak anlamlı değil ise birinin o yeni belirleyiciyi risk tahmini formülüne eklemek için uğraşması mantıklı değildir. Buna rağmen istatistiksel anlamlılık model performansında kliniksel anlamlılık ya da gelişme anlamına gelmez. Aslında yeteri kadar büyük örneklem genişliği kullanıldığında, zayıf ya da orta dereceli ilişkili birçok belirleyici istatistiksel olarak anlamlı biçimine dönüşebilir.

Risk tahmini modellerinin değerlendirilmesi, model performans ölçümlerini istemektedir. Yaşam modelinin klinik faydasının asıl önemi şudur; İlgilenilen olayı geliştirenleri geliştirmeyenlerden ayırma yeteneğidir. Ayırıcılığı yakalayan çeşitli ölçümler sunulmuştur. AUC ( ROC eğrisi altında kalan alan) en popüler ölçümdür.

Araştırmacılar genişletilmiş var olan yöntem, AUC taki artış kabiliyetlerine göre yeni belirleyicileri ölçmeye başladılar. Standart risk faktörlerini içeren, iyi ayrımcılığa sahip yeni belirleyicinin bulunduğu modellerin daha büyük AUC sonucu vermesi beklendi. Ancak sunulan birçok yeni belirleyicinin hiçbiri bu gerekli ilişki seviyelerinin önemine yaklaşamadı.

Bazı bilim adamları yeni belirleyicileri beklememiz gerektiği konusunda tartıştılar. Diğer araştırmacılar ise AUC tan başka model performans ölçümleri aradılar. Konuyu risk kategorilerine ayırmak (yeniden sınıflandırma tabloları ) ve ters formlu tahmin edilebilirlik eğrileri yeni düşüncelerin başlangıçlarıdır.

Greenland ve O Malley nin önerileri şuydu; İstatistikçiler Framingham risk skoru gibi şimdiki modelleri geliştirebilen, klinik olarak yararlı yeni belirleyicileri hesaplayan, Roc eğrisinden farklı yeni yollar bulmalılar. Bu düşünceyle yola çıkan Pencina ve arkadaşları 2008 yılında bu sorunu giderebilmek adına NRI kavramını ilk kez sundular

Bütün bu nedenlerden dolayı, yeni bir belirleyicinin yararlılığını hesaplayan yeni bir yöntem geliştirildi : NRI Bu yöntemin temeli yeniden sınıflandırma tablolarına dayanmaktadır.

Risk tahmini, sağlık alanında önemli bir bileşendir. Kardiyovasküler hastalıklarda Framingham modeli, göğüs kanserinde ise Gail modeli kullanılır. Bazı koşullarda klinisyenler yüksek risk grubuna sahip hastaları belirlemede yeterli değildir. Bu nedenle NRI, medikal araştırmaların bazı alanlarında çok popüler oldu. Özellikle de kardiyovasküler epidemiyolojide.

Yeniden sınıflandırmadaki bu gelişim şöyle hesaplanabilir; (Olayın görüldüğü bireylerde artan durum gösteren (bir üst sınıfa yükselen) bireylerin oranları toplamı Olayın görüldüğü bireylerde azalan durum gösteren ( bir alt sınıfa düşen) bireylerin oranları toplamı) (Olayın görülmediği bireylerde azalan durum gösteren (bir alt sınıfa düşen) bireylerin oranları toplamı Olayın görülmediği bireylerde artan durum gösteren (bir üst sınıfa yükselen) bireylerin oranları toplamı) Biz yukarıdaki bu toplama NRI diyoruz.

Örnek Olayın görüldüğü 100 kişi ve olayın görülmediği 200 kişiden oluşan bir veri seti 3 kategori ile tanımlanmış. < %10 low risk category % 10-20 Medium risk category >% 20 High risk category Olayın görüldükleri ve görülmedikleri için ayrı ayrı sınıflandırma tablosu yaparak NRI yı hesaplayabiliriz.

Olayın görüldüklerinde artanlar (8+2+10)/100=0.20 Olayın görüldüklerinde azalanlar (3+2+5)/100 =0.10 Olayın görülmediklerinde artanlar (5+0+10)/200 =0.075 Olayın görülmediklerinde azalanlar (20+5+10)/200=0.0175 (0.20-0.10)-(0.075-0.175) = 0,20

Ho reddedilir. Yani NRI 0 ifadesi kabul edilir.bu da yeni belirleyicimizin önemli olduğu ve modelde kalması gerektiğinin bir göstergesidir.

Şu unutulmamalıdır; NRI seçilen kategorilere göre değişir. Örneğimizdeki 3 kategori <%15, % 15-30 ve >%30 diye değişseydi NRI da değişirdi.ya da 3 kategori yerine 4 kategoriye çıksaydı NRI değerimiz yine değişecekti.

NOT En yaygın hata NRI nın bir oran (proportion) olduğunu söylemektir. NRI 4 tane oranın kombininden oluşur. Ama kendi tek başına bir oran değildir. Şöyleki; NRI nın maksimum değeri 2, minimum değeri ise -2 dir.

http://www.e-picos.com/poll.php MINI TEST http://www.e-picos.com/fb.php FEEDBACK

Klinik Araştırmalarda Gerekli Minimum Örneklem Genişliğinin Önceden Tahmin Edilmesi En az kaç kişi ile çalışılması gerekmektedir?

http://www.e-picos.com/poll.php MINI TEST

Değişken Tipleri ve Tek Değişkenli İstatistiksel Analizler

İfade Ediliş Şekillerine Göre Değişkenlerin Sınıflandırılması Sayısal (Kantitatif, Nicel) değişkenler Sözel (Kalitatif, Nicel) değişkenler

Ölçek Tiplerine Göre Değişkenlerin Sınıflandırılması Nominal (sözlü) Ordinal (sıralı) Interval Eşit Aralıklı Ratio Eşit Orantılı

Elde Ediliş Şekillerine Göre Değişkenlerin Sınıflandırılması 1) Sürekli Değişkenler ( ölçümle elde edilen : interval - ratio ) 2) Kesikli Değişkenler ( sayılarak elde edilen ) 3) Sıralanmış ( ordinal ) Değişkenler 4) Sınıflandırılmış ( nominal ) Değişkenler Sadece iki kategorisi olan sınıflandırılmış değişkenlere BINARY değişken denir. Evet- Hayır Var-Yok Kadın-Erkek vb.

Kullanım Amacına Göre Değişkenlerin Sınıflandırılması Bağımlı Değişken Bağımsız Değişken 0-15 yaş arasındaki çocuklarda yaş arttıkça boy uzunluğu artmaktadır.

Tek Değişkenli İstatistiksel Yöntemler* Birinci değişken İkinci değişken Konu İlgili test Sürekli (atım hacmi) Sürekli(yaş) Doğrusal ilişki var mı? Korelasyon ve regresyon katsayısı (r) Sürekli (atım hacmi) Kategorik(cinsiyet) Grup ortalamaları arası fark mı? Sürekli (ilaç öncesi ejeksiyon fraksiyon) Sürekli (ilaç sonrası ejeksiyon fraksiyon) Farkların ortalaması sıfır mı? Student t testi Paired t testi Sürekli (kan değerleri) Kategorik (hastakontrol-sham) Grup ortalamaları arası fark var mı? ANOVA Kategorik (aritmi var/yok) Kategorik(cinsiyet) Cinsiyetten bağımsız mı? Ki-kare / Fisher Exact Testi Kategorik ( anjina var/yok) Hiper tansiyon tedavi öncesi Sürekli (Hastanede yatış süresi) Kategorik ( anjina var/yok) Hiper tansiyon tedavisi sonrası Kategorik (Kalp yetmezliği var/yok) N<30 *Bağımlı ve bağımsız değişkeni birer tane olan Tedavi öncesi sonrası anjina oranlar ı değişti mi? Yatış süresi rank ortalamaları (medyan) farklı mı? Mc Nemar testi Mann Whitney U testi

Intra-observer and inter-observer reliability Yöntem karşılaştırma çalışmalarında ya da uyum çalışmalarında, uyum düzeyini belirlemek amacıyla yapılırlar. Birinci değişken İkinci değişken Konu İlgili test Sayısal Sayısal İki veya daha fazla Doktorlar arası uyum (ilaç öncesi-ilaç sonrası) Sayısal Sayısal İki Doktor arası uyum (ilaç öncesi-ilaç sonrası) Sayısal Sayısal İki ölçüm arasındaki uyum (iki metot) Intraclass Correlation Coefficient (ICC) Concordance Correlation Coefficient (CCC) Bland Altman Yöntemi Kategorik Kategorik Doktorlar arası uyum Cohen s Kappa

Çoklu Veri Analizi vs Çok Değişkenli Çoklu veri analizi (multiple) Birden çok bağımsız değişken Çoklu regresyon Cox regresyon Logistik regresyon Çok değişkenli veri analizi (multivariate) Birden çok bağımlı değişken MANOVA MANCOVA Discriminant Çok değişkenli Regresyon

Örneklem Genişliği Klinik araştırmalar - Hayvan deneyleri - Saha araştırmaları Yeterli büyüklükteki örneklem genişliğinin araştırmalara başlamadan önce tahmin edilmesi gerekmektedir. NEDEN? Etik kurullar Bilimsel yeterlilik - Geçerlilik Ekonomi Zaman Emek - İşgücü

Örneklem Genişliği Belirleme Aşamaları Esas sonuç değişkenin (primary outcome) tipi Oran mı? (% Tedavi başarısı, % Komlikasyon, %Mortalite) Ortalama mı? ( PSA, Kolesterol, Diastololik kan basıncı) I. Tip hata (%5,%1) II. Tip hata (%20-%5) Etki Büyüklüğü

Hipotez Bilimsel araştırmalarda araştırmacının araştırmak istediği konuya ilişkin fikirlerinin bilimsel yöntemlerle test edilebilir cümlelere dönüştürülmesine Hipotez denir.

Basit Hipotez Takımı Kontrol veya yokluk (Null) hipotezi Alternatif veya karşıt hipotez H 0 : T P H 0 : T P H 1 : T P H 1 : T P Superiority H0 : Ateloskleroz tedavisinde B ilacı A ilacından üstün değildir. H1: Ateloskleroz tedavisinde B ilacı A ilacından daha üstündür.

Bileşik Hipotez Takımı Kontrol veya yokluk (Null) hipotezi Alternatif veya karşıt hipotez H 0 : T P H 1 : T P İki ilaçtan herhangi birinin diğerinden daha aşağı olmadığını gösteren bir deney tasarımıdır Non Inferiority H0 : Ateloskleroz tedavisinde B ilacı A ilacından daha kötüdür. H1: Ateloskleroz tedavisinde B ilacı A ilacından daha kötü değildir.

Eşdeğerlik Testi Yeni ve standart ilaç arasındaki farkın klinik olarak anlamlı olmadığını göstermek için düzenlenen bir hipotez türüdür. H0 : Ateloskleroz tedavisinde B ilacı ve A ilacı eşdeğer değildir. H1: Ateloskleroz tedavisinde B ilacı ve A ilacı eşdeğerdir.

BİLİNMİYOR H H 0 1 : : A A B B HİPOTEZ TESTİ SONUCU ARAŞTIRMACININ VERDİĞİ KARAR Gerçekte H0 DOĞRU (A tedavisi B ile aynı) H0 KABUL Doğru Karar (1-α) H0 RED 1. TİP HATA α Gerçekte H0 DOĞRU DEĞİL 2. TİP HATA β Doğru Karar (1-β) (GÜÇ)

Testin Gücü (1- ) Bir denemenin aynı koşullar altında tekrarlanması halinde gerçekte fark olan durumlarda reddedilen kontrol hipotezi oranını gösterir. Yani araştırma sonucunun gerçekte var olan bir farkı bulabilme gücüdür. En az %80 olması istenir. Aynı koşullar altında yürütülen 100 denemenin 80 tanesinde gerçekte doğru olmayan Ho hipotezinin red edilmesi beklenir.

Etki Büyüklüğü İki grup ortalaması veya oranları arasında klinik olarak önemli kabul edilebilecek minimum fark Buna kim karar verecek? A tedavisi altında olan hastaların 10 gün sonra kolesterol miktarlarındaki değişim 10mg/dl olsun, B tedavisi için bu miktar 8 mg/dl olsun. Burada etki büyüklüğü 2mg/dl Bu fark klinik anlamlı mıdır? Bu farkı en az %80 power ile istatistik anlamlı bulacak bir araştırma planlamaya gerek var mı? A ve B arasında kolesterolü düşürme başarısı bakımından klinik olarak önemli kabul edilecek en düşük fark mesela 10mg/dl dir denilebilir mi?

Etki büyüklüğü

İstatistik Anlamlılık ve Klinik Anlamlılık İstatistiksel anlamlılık,saptanan farkın şansa bağlı olma ihtimalinin oldukça az olduğu anlamına gelir. Klinik anlamlılık, basitçe istatistiksel olarak anlamlı ya da DEĞİL, fakat ortada klinik olarak önem taşıyan bir farkın olması olarak tanımlanabilir.

İstatistiksel olarak anlamlı olduğu saptanan bir etki küçük olabilir ve klinik anlamlılığı olmayabilir. P<0,05 olduğundan istatistiksel olarak anlamlı

Klinik olarak anlamlı mı???

Bunun tersine düşük örnek genişliğinden dolayı α=0,05 seviyesinde istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir etki, önemli bir klinik etki yaratıyor olabilir. Bu noktada anlamlılığın olmaması etkinin olmadığını değil, etki olduğunu söylemeye yetecek kanıt olmadığını gösterir. 136

İstatistiksel anlamlılığın klinik noktada yetersiz kalmasından dolayı araştırıcılar klinik olarak önemli olabilecek etkiyi araştırma öncesinde belirlemelidir. Daha sonra güç analizi yapılarak örnek genişliği saptanmalıdır. Böylece araştırmada önceden belirlenmiş klinik ölçüt bakımından istatistiksel anlamlılık saptanırsa bu hem istatistiksel hem de klinik anlamlılığı gösterecektir. 137

Gerekenden az sayıda denekle çalışmak güvenilir olmayan sonuçlar ortaya çıkarır, çalışmanın bilimsellik özelliğini bozar ve çalışmada önemli klinik bulguları görmeyi etkiler. P>0,05 olduğundan istatistiksel olarak anlamlı değildir

Gerekenden fazla sayıda denekle çalışmak kaynakların gereksiz tüketimine yol açar, çalışmaya ek bir özellik katmaz. P<0,05 olduğundan istatistiksel olarak anlamlı 139

I. Tip Hatanın Kontrol Altında Tutulması Anlamlılık seviyesinin belirlenmesi ( I.tip hatanın maksimum değeri) Uygun test istatistiğinin belirlenmesi Çoklu karşılaştırma yöntemleri

II. Tip Hatanın Kontrol Altında Tutulması Örneklem genişliğini önceden belirleme aşamasında Testin gücünü belirleyerek Etki büyüklüğünden yararlanarak

İki Bağımsız Grup Ortalamasının Karşılaştırılması İçin Örnek Genişliği H 0 : μ A μ B H 1 : μ A μ B İki muamele grubu arasında fark olup olmadığı test ediliyor. Muamele gruplarından biri kontrol grubu olabilir.

İki Bağımsız Grup Ortalamasının Karşılaştırılması İçin Örnek Genişliği Grup ortalamaları ve standart sapmaları I. tip hata II. Tip hata BİLİNMELİ

E-PICOS P : Purpose, Population, Patient, Participants, P Value, Power, Protokol Purpose:Tip-2 diyabet hastalarında hipertansiyon tedavi amaçlı kullanılan Lercanidipine ile Ramipril ilaçlarının albumin atılım hızı (AER) bakımından karşılaştırılması Populasyon : 40-70 yaş arası kadın-erkek İtalya Patient : Tip-2 Diyabet ve Hipertansiyon hastaları Participants: Hafif ve orta düzey hipertansiyon hastaları(diastolik kan basıçları 85-109 arası olanlar), son 3 ayda AER 20-200mg/min Protokol: Per Protocol Power : %80 P değeri: 0,05 I : Intervention, Interpretation Lercanidipine(91 kişiye) 10-20 mg/gün, Ramipril (89 kişi) 5-10 mg/gün uygulanıyor, 9-12 ay takip C: Controls, Covariate Control-Aktif, Kovaryant değişken belirtilmemiş O: Outcome, Output AER deki başlangıç ve 52. hafta sonu ortaya çıkan fark. 20 mg /dak klinik anlamlı kabul edilmiştir. Başlangıca göre %50 azalma yada artma önemli kabul ediliyor. İkincil sonuç değişkenleri ise sistolik ve diastolik kan basıncındaki değişimler. S: Study Design, Sample Size, Statistics, Submitting Software, Parallel group, multicenter(19), randomized, double-blind, aktif kontrollü, Non-inferiorty, varyans analizi ve ki-kare testleri yapılmış, yayınlandığı dergi: DNM Vol. 17 N.5 2004

Örnek >Tip-2 diyabet hastalarında tedavi amaçlı kullanılan iki tedavi yöntemi albumin atılım oranları (AER) bakımından karşılaştırılmak isteniyor. Bu iki tedavi yöntemi arasında klinik anlamlı bir fark(21 mg ve üstü) çıkarsa istatistiksel açıdan da anlamlı olması için kaç kişiyle çalışılması gerekmektedir. Tedavi sonunda Lercanidipine tedavisi verilen hastalarda AER ortalaması 69,0±73,9 mg/min ramipril tedavisi uygulananlarda ise 47,2±65,2 mg/min olduğu saptanmıştır. >Bu değerleri elde ederken toplam 180 birey (89+91) ile çalışılmıştır. >Bu farkı gösterebilmek için minimum ihtiyaç duyulan birey sayısı %80 güç ve %5 tip I hata ile kaç olmalıdır?

İki Bağımsız Grup Oranının Karşılaştırması İçin Örnek Genişliği H H 0 1 : : 1 1 2 2 Bağımsız iki örneklemden hesaplanan oranlar arasında fark olup olmadığı test ediliyor. İki muamele grubu arasında istenen özelliğin oranına etki bakımından farklılık olup olmadığı inceleniyor.

İki Bağımsız Grup Oranının Karşılaştırması İçin Örnek Genişliği Birinci ve ikinci örnekleme ait oranlar I. tip hata II. Tip hata BİLİNMELİ

Power (1-β) %80 α=0,10 α=0,05 α=0,01 0,1 1240 1560 2340 0,2 310 390 585 0,25 198 250 374 0,3 138 173 260 0,4 78 98 146 0,5 50 62 94 0,6 34 43 65 0,7 25 32 48 0,75 22 28 42 0,8 19 24 37 0,9 15 19 29 1* 12 16 23 1,25 8 10 15 1,50 6 7 10 1,75 4 5 8 2 3 4 6 2,5 2 2 4 3 1 2 3 *A=10mg/dl SA=2mgdl, B=12mg/dl SB=2mgdl, Z=1 olur

Power (1-β) %90 α=0,10 α=0,05 α=0,01 0,1 1720 2100 2980 0,2 430 525 745 0,25 225 336 477 0,3 191 233 331 0,4 108 131 186 0,5 69 84 119 0,6 48 58 83 0,7 35 43 61 0,75 31 37 53 0,8 27 33 47 0,9 21 26 37 1 17 21 30 1,25 11 13 19 1,50 8 9 13 1,75 6 7 10 2 4 5 7 2,5 3 3 5 3 2 2 3 *A=10mg/dl SA=2mgdl, B=12mg/dl SB=2mgdl, Z=1 olur

http://www.e-picos.com/poll.php MINI TEST http://www.e-picos.com/fb.php FEEDBACK

İyi Kardiyoloji Araştırması; Kanıta Dayalı Tıp: Meta Analizinin Yorumlanması

http://www.e-picos.com/poll.php MINI TEST

Meta Analizi Nedir? Aynı konuda farklı yer, zaman ve merkezlerde yapılmış olan araştırma sonuçlarını niteliksel ve niceliksel olarak birleştirmeye yardımcı olan istatistiksel bir yöntemdir. Meta Analizi, belirli bir konuda araştırma yapmak için yayınlanmış ya da yayınlanmamış çalışmaları araştırıcının önceden tespit ettiği soru ve kriterlere göre bir araya toplayarak tekrar bir analize tabi tutup genel bir yargıya ulaşmaktır.

Neden Meta Analizi? Bilimsel literatürde ortaya çıkan tutarsızlıkları değerlendirmek ve nedenlerini incelemek Küçük örneklemlerle yürütülmüş çalışmaları birleştirip toplam örneklem genişliğini arttırarak parametre kestirimlerinin kesinliğini ve gücünü arttırmak Çalışmalar arasında ortaya çıkan heterojenliğin doğru kaynaklarını bulmak

Bütün bu makaleleri nasıl okuyacaksınız? Hepsi yansız mıdır? Yayınlanan bütün makaleler okunmaya değer midir? Neden Kanıta Dayalı Tıp?

1a: 1b: Therapy/Prevention/Etiology/Har m: Systematic reviews (with homogeneity) of randomized controlled trials Individual randomized controlled trials (with narrow confidence interval) 1c: All or none randomized controlled trials 2a: Systematic reviews (with homogeneity) of cohort studies 2b: Individual cohort study or low quality randomized controlled trials (e.g. <80% follow-up) 2c: "Outcomes" Research; ecological studies 3a: Systematic review (with homogeneity) of case-control studies 3b: Individual case-control study 4: Case-series (and poor quality cohort and case-control studies) 5: Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology, bench research or "first principles"

Diagnosis: 1a: 1b: 1c: Systematic review (with homogeneity) of Level 1 diagnostic studies; or a clinical decision rule with 1b studies from different clinical centers. Validating cohort study with good reference standards; or clinical decision rule tested within one clinical center Absolute SpPins And SnNouts (An Absolute SpPin is a diagnostic finding whose Specificity is so high that a Positive result rules-in the diagnosis. An Absolute SnNout is a diagnostic finding whose Sensitivity is so high that a Negative result rules-out the diagnosis). 2a: Systematic review (with homogeneity) of Level >2 diagnostic studies 2b: Exploratory cohort study with good reference standards; clinical decision rule after derivation, or validated only on split-sample or databases 3a: Systematic review (with homogeneity) of 3b and better studies 3b: Non-consecutive study; or without consistently applied reference standards 4: Case-control study, poor or non-independent reference standard 5: Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology, bench research or "first principles"

Prognosis: 1a: 1b: 1c: All or none case-series 2a: Systematic review (with homogeneity) of inception cohort studies; or a clinical decision rule validated in different populations. Individual inception cohort study with > 80% follow-up; or a clinical decision rule validated on a single population Systematic review (with homogeneity) of either retrospective cohort studies or untreated control groups in randomized controlled trials. 2b: Retrospective cohort study or follow-up of untreated control patients in a randomized controlled trial; or derivation of a clinical decision rule or validated on split-sample only 2c: "Outcomes" research 4: Case-series (and poor quality prognostic cohort studies) 5: Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology, bench research or "first principles"

Hangi Araştırmaların Meta Analizi Yapılabilir? Randomize kontrollü çalışmaların (Tedavi etkinliği) Gözlemsel çalışmaların (Risk faktörlerinin etkisi) Diagnostik çalışmaların (Tanı testlerinin etkinliği)

Meta Analizinin Tarihçesi 1904-Karl Pearson Çalışma sonuçlarını birleştiren ilk bilim adamıdır. 1932-Ronald.A. Fisher Çalışmalardan elde edilen olasılıkları birleştirmiştir. 1954- Archie Cochrane Farklı zaman, yer ve birimlerde yapılmış çalışma sonuçlarını birleştirmiştir. 1976- Gene Glass Yapılan analizlere Meta Analizi adını vermiştir. Sosyal bilimlerde meta analizi uygulamıştır.

Meta Analizine Güvenebilir miyim? Geçen Yıl Kaç Meta Analizi Çalışması Yapıldı? Yaklaşık 9000 Yayınlanan bütün çalışmalar okumaya değer miydi? Tedaviye karar vermede kullanılabilir miydi? We are the best, we are gold standard Cochrane Cochrane derlemelerinde bazen hatalarla karşılaşılmaktadır. Fakat ikincil yayınlar çok önemli bir avantaja sahiptir. Düzeltildikten sonra defalarca yayınlanabilir. Bazen bir çalışma meta analizinden çıkarılabilir veya yeni bir çalışma analize dahil edilebilir. Bütün sonuçlar değişebilir. Güncellenebilir. Kendi konunuz ile ilgili güçlü kararlar alabilmek için yeni meta analizi çalışmaları takip edilmeli.

2014 yılı en çok okunan meta analizi ve sistematik derleme «sigara yoksunluğunda antidepresan tedavisi» olmuş

Podcast http://www.cochrane.org/podcasts/10.1002/14651858.cd007888.pub2 İskemik kalp hastalığı ve konjestif kalp yetmezliğinde kök hücre tedavisinin etkinliği

Meta Analizi Ne Zaman Yanlış Sonuç Verir? Sistematik derleme iyi yapılmadan meta analizi yapılırsa Çalışmaların heterojenliği göz ardı edilirse Çalışmaların seçiminden doğan hatalar Doğru çalışma seçmek(doz, Yaş, Hastalığın Evresi vs)

Dikkat! Tüm sistematik derlemeler meta analizi değildir ama her meta analizi bir sistematik derlemedir. Özetlerden meta analizi yapılmaz. Meta analizine ham veriler girmez. Meta analizi ile ilgili en büyük yanlış tüm verilerin bir havuzda biriktirilerek hepsinden genel bir sonuca gidilmesi düşüncesidir.

Dahil Edilen Çalışmalarda Yanlılık Riskinin Değerlendirilmesi Her bir randomize denemeye ait kanıtlar geçerli mi? 1. Hastalar tedavilere randomize dağıtıldı mı? 2. Randomizasyon (hangi hastanın hangi tedaviyi aldığı) gizlendi mi? 3. Çalışmanın başında gruplar birbirine benzer mi? 4. Takip edilen hastalar çalışmayı tamamladılar mı? 5. Her hasta çalışmaya başladığı grupta mı analiz edildi? (ITT) 6. Personel, hasta ve klinisyenler körlendi mi? Bütün bu maddeler sağlandıktan sonra diğer önemli bir soru; Geçerli kanıtlar önemli mi? http://www.cochrane-handbook.org/ 170

Meta analizinde bias tipleri Information bias Selection bias Publication bias Reporting bias Randomizasyon, ITT Körleme İstatistik anlamlı olmadığı için makaleyi yayınlamamak Aynı çalışma içinde beğenilmeyen sonuçları çıkarıp diğerlerini yayınlamak

Meta Analizi Yorumlarken Çalışma sonuçlarının ne derece tutarlı olduğu önemli bir konudur. Eğer çalışma sonuçlarının güven aralıkları (genellikle yatay çizgi ile gösterilmektedir) birbiriyle çakışmıyorsa, bu istatistiksel heterojenliği göstermektedir. Kesin yargıya varmak için istatistiksel heterojenlik testi (I 2 ) yapılmalıdır. Cochrane derlemelerinde forest grafikleri ki kare testlerini (x 2 ) içermektedir. Heterojenlik testlerinde istatistiksel anlamlılığa karar verirken genellikle anlamlılık düzeyi 0,05 yerine 0,10 olarak alınmaktadır. http://www.cochrane-handbook.org/

Meta Analizinde Kullanılan Modeller Sabit /Fixed Etki Modeli Her çalışma aynı etkiye sahiptir. Yani, etki çalışmadan çalışmaya sabit kalmaktadır. Heterojenlik yoksa rasgele etki modeliyle benzer sonuçlar verir. Rasgele /Random Etki Modeli Heterojenlik var olduğunda (I 2 >25) kullanılır. Çalışma içi ve çalışmalar arası varyansı dikkate alır. Ortalama etki büyüklüğü. Sonuç değişken binary/ikili ise dikkatli kullanılmalıdır.

Meta Analizi Okurken:PICOS Patients (P) Populasyon seçimi- hasta seçimi- dahil ve hariç tutma kriterleri, Katılımcılar Intervention (I) Tedavi doz, veriliş biçimi ve süre seçimi Comparators (C) Kontrol grubu belirleme Outputs/ Outcomes (O) Birincil ve ikincil sonuç değişkenlerinin saptanması ek olarak (Method/Measure (M) Ölçüm ve yöntemin tanımlanması) Study Design(S) Çalışma düzenine karar verilmesi- gerekli örneklem genişliğinin hesaplanması -randomizasyon-itt-körleme uygulanması.

İstatistik Heterojenlik Heterojenlik, random model kullanarak giderilebilir. Heterojenlik için I 2 nin yorumlanmasında kullanılan kesim noktası önemlidir. Eğer I 2 <= 25% ise heterojenlik önemli değildir, çalışmalar homojendir ve sabit etki modeli kullanılabilir. Eğer I 2 >=75% ise heterojenlik çok yüksektir ve alt grup analizi yapılabilir ya da rastgele etki modeli kullanılabilir. Tip 1 Hata seviyesi meta analizi için %10 dur.

Standart bir Forest Plot Örneği (Relative Risk, RR, OR)

Standart bir Forest Plot Örneği (Mean Difference, MD)

Yayın yanlılığı Publication Bias Pozitif sonuçlu çalışmaların daha çok yayınlanması Publication bias refers to the greater likelihood that studies with positive results will be published JAMA 2002;287:2825-2828 Yazarlar? Yayın evleri? Destekleyiciler? Editörler? Hakemler?

Yayın yanlılığı Publication Bias

P değerlerinin meta analizinde yorumu Tedavi ve kontrol arasında fark var ve tedavi daha başarılı Tedavi ve kontrol arasında fark yok

PICOS P Populasyon : 59-84 yaş arası %58 erkek Patient : hipertansiyon Participants: sistolik kan basıncı ortalaması 153 mmhg (135-182), takip süresi 1 ile 6 yıl arasında değişmektedir. I : Intervention ( RAAS Bloker; ACE inhibitörleri ve ARB ler) C: Controls RAAS Blokerlar dışında herhangi bir tedavi, plasebo, no treatment dahil O: Outcome Tüm ölümler ve kardiyovasküler sebepli ölümler S: Study Design Randomize Kontrollü Çalışmalar ( RCT)

Hazard ratio Oranlarda 1 ayırım değeridir Çalışmanın genel değerlendirmesinde kullanılan anlamlılık değeri Heterojenlik ve p değeri

http://www.e-picos.com/poll.php MINI TEST http://www.e-picos.com/fb.php FEEDBACK

Receiving Consultation from Medical Statistics and Consultancy Services http://turkey.mestacon.com/akademik-destek.html Biyoistatistik açıdan profesyonel makale değerlendirme sistemi Tezler İÇİN İSTATİSTİK DANIŞMANLIK ve ANALİZ

TEŞEKKÜRLER