Transplantasyonda viral enfeksiyonlar sitomegalovirüs (CMV) Mümtaz Yılmaz Nisan 2015, 5.TİGED Kongresi, Antalya
Herpes virüs ailesi HHV-1 Herpes simpleks virus 1 HSV-1 Orofasiyal herpes HHV-2 Herpes simpleks virus 2 HSV-2 Genital herpes HHV-3 Varicella zoster virus VZV Zona-su çiçeği HHV-4 Epstein Barr virus EBV lenfoma HHV-5 Cytomegalo virus CMV HHV-6 Human herpes virus 6 HHV-6 Graft disfonks HHV-7 Human herpes virus 7 HHV-7 HHV-8 Human herpes virus 8 KSV kaposi
Bağışıklık sistemi normal olan kişide CMV enfeksiyonu Mononükleoz benzeri sendrom ya da asemptomatik Seroloji ile tanı konur. CMV IgM pozitifliği ya da IgG seviyesinde 4 katı geçen artış(2 ölçüm gerek) Ancak; 4 kat artış için zaman gerekebilir IgM 6 ay pozitif kalabilir.
CMV tanı testleri Seroloji Kalitatif /kantitatif PCR* pp65 antijenemi replikasyonu gösterir replikasyonu gösterir Kültür Histopatoloji *QNAT:kantitatif nükleik asit tayini
CMV tanı testleri- nükleik asit tayini International standard: 2010 yılında WHO ve National Institute of Biological Standards and Controls in UK tarafından oluşturuldu Sonuçlar IU/mL verilirse standart kullanılıyor demektir Farklı laboratuvarlarda kullanılan farklı testler arasında standart sağlar Şu faktörler önemli: kullanılan yöntem Örnek tipi (plazma, tam kan, lökosit) Tx organ Alıcı verici seroloji durumu (serostatus) İmmunsüpresyon tipi/miktarı Hirsch HH, Clin Infect Dis. 2013 Feb;56(3):367-73. Epub 2012 Nov 21.
CMV tanı testleri-nükleik asit tayini 1.COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan CMV test: polimeraz geni hedef alır CMV load:137-9.100.000 IU/mL FDA onaylı 2.Artus CMV RGQ MDx Test: hedef: CMV Major immediate early gene (en erken antijen) DNA:159-7.940.000 IU/mL FDA onaylı
CMV tanı testleri-antijenemi (pp65) CMV antijenemi testleri Direkt ve hızlı CMV protein tayini yapar: periferik kan lökositlerinde pp65 prt Floresan işaretli monoklonal antikorlar, CMV nin lower matrixinin pp65 prt e spesifiktir Sonuç: boyanan hücre/ sayılan hücre: 50(+)hücre/200.000 lökosit 6 saatte sonuçlanır Zahmetli (günde max 15 hasta??) Antigenemi viremi (DNAemi) ile koreledir Lökopenik hastalar sorun (nötrofil<1000/mm 3 ) (kemik iliği nakli hastaları)
histopatoloji Doku invaziv hastalık tanısında doku biyopsileri incelenir CMV tanı testleri-histopatoloji İnklüzyon cisimcikleri: bazofilik intranükleer inklüzyon, ayrıca eozinofilik sitoplazmik inklüzyonlar da olabilir İmmunhistokimya ile bu inklüzyonlar görülebilir
CMV tanı testleri-kültür Shell vial kültür, konvansiyonel kültürden daha iyi Kültür (+) demek aktif CMVhastalık (CMVdisease) var demek değildir. CMV kan, BOS, boğaz yıkama suyu, BAL, idrar ve biyopsi örneklerinden kültür yapılabilir. İnsan fibroblast kültürleri kullanılır Konjenital CMV için iyi
VMV infection vs disease tanımlar Renal transplantasyon-cmv İnfeksiyon: seroloji değişikliği, PCR, kültür, biyopsi ile virüsün varlığının gösterilmesi. semptom ve bulgulardan bağımsız olarak Anti CMV IgM pozitifliği, IgG miktarında 4 kattan fazla artış, CMV antijen pozitifliği, CMVDNA pozitifliği, kültürde CMV üretilmesi CMVhastalığı(disease): ateş, halsizlik, lökopeni, trombopeni, organ tutulumu gibi semptom ve bulgular olmalıdır (hepatit, pnömonitis, pankreatit, kolit, meningoensefalit, bazen myokardit) Koryoretinit HIV(+) hastalarda daha sık
Renal transplantasyon-cmv Renal tx te önemli bir sorun anti CMV IgG pozitifliği yaş ile artar ve genel olarak alıcı ve vericilerin 2/3 ünden fazlasında pozitif Vericiden alıcıya hem kan hem böbrek ile geçebilir İmmunsüpresyon ile ile CMVhastalık riski artar İndüksiyon tedavisi almış olmak CMVhastalık riskini artırır Morbidite ve mortalitenin önemli bir sebebi: CMV pozitif alıcılarda R(+), CMV negatif R(-) olanlara göre CMVhastalık, allograft kaybı riski ve maliyet daha fazla Schnitzler MA, Am J Transplant. 2003;3(4):445.
Renal transplantasyon-cmv
Renal transplantasyon-cmv önemli kadavra donörlere hastaneye yatış-donasyon arasında çok kan transfüzyonu bu kanlardan CMV pozitif olma ihtimali çok yüksek alıcıya profilaksi yapmak lazım.(donör CMV negatif görünse bile)
Renal transplantasyon-cmv önlem stratejileri Eskiden CMVhastalığı oluşunca tedavi verilirdi. CMVhastalık insidansı %20-60 Ama yeni önlemler ile %5 lere geriledi. Şu anda 2 çeşit klinik yaklaşım var Hangisi üstün??
Renal transplantasyon-cmv önlem stratejileri Ann Intern Med. 2005 Dec 20;143(12):870-80. Akut rejeksiyonda azalma Bakteriyel ve fungal enfeksiyonda azalma Mortalite de azalma Akut rejeksiyonda azalma Mortalitede azalma Graft kaybında azalma Lökopeni daha çok Direnç gelişimi Yakın/ciddi takip Uzun süre sonra CMVDNA(+)liği
Renal transplantasyon-cmv önlem stratejileri
valgansiklovir valgansiklovir Valgancyclovir has supplanted Gansiklovir, asiklovir, CMV hyperimmunglobulin in yerini aldı Oral gansiklovirin valyl-esterlenmiş önilacıdır Biyoyararlanım %70, (oral gansiklovirin %7 idi) 450-900 mg ile 2.5-5 mg/kg gansiklovire eş değer seviyeye ulaşır GFR ye göre doz ayarlanır Klirens Tedavi dozu Profilaksi dozu >60 ml/dk 2x900 mg/gün 900 mg/gün 40-59 ml/dk 900 mg/gün 450 mg/gün 25-39 ml/dk 450 mg/gün Günaşırı 450 mg 10-24 ml/dk Günaşırı 450 mg Haftada 2 kez 450 mg <10 verme
valgansiklovir
valgansiklovir
valgansiklovir
Diğer antiviral ajanlar insan serumundan üretilir 1980 lerde üretildi. CMV hiperimmunglobulin CMVHIg Amaç profilaktik kullanmaktı, bazen de doku invazif hastalık için kurtarma tedavi olarak kullanıldı. plasebo %20 CMV disease %60 - serokonversiyon - 0 Süperenf(mantar-parazit) %20 %4 lökopeni %37 İlk 72 saat 2. hafta 4. hafta 6.hafta 8.hafta 12.hafta 16.hafta 150 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg 50 mg/kg 50 mg/kg
valasiklovir Diğer antiviral ajanlar Preemptif valgansiklovir ile profilaktik valasiklovir benzer etkili Valasiklovir ile halüsünasyon, konfüzyon, lökopeni, nötropeni sık
valasiklovir Diğer antiviral ajanlar Yüksek doz valasiklovir alan (8 gr/gün) hastalarda TTP/HUS saptanmış (HIV-SOT hastaları) ancak valasiklovir ile gerçekten ilişkili mi?? özet Valasiklovir rutin profilakside kullanılmıyor Valasiklovir preemptif tedavide tercih edilmez Valgansiklovir ya da oral gansiklovir yok ise kullanılabilir. kullanılacaksa renal doz ayarlanmalıdır yaşlılarda dikkat edilmelidir diğer ilaçlar ile nöro-nefrotoksisite artabilir.
Diğer antiviral ajanlar Leflunamide: primidin sentez inhibitör. RA tedavisinde kullanıllıyor., CMV-HSV1 replikasyonunu da azaltıyor Asiklovir: plaseboya oranla iyi. Kullandığımız doz ve oluşan konsantrasyonlarda in- vitro olarak CMV ye yetersiz, etki yok Maribavir: DNA sentez inhibitörü. HIV, KIT, SOT, konjenital CMV de kullanılır. Gansiklovir e ve sidofovir e dirençli vakalarda iyi. Profilaksi ile ilgili çalışma yok Letermovir: viral terminase adlı enzimi hedef alır. CMV DNA nın paketlenmesi ve yıkılmasında rol alan bir enzimdir. Viral yük azalması valgansiklovir ile benzer. Brincidofovir (CMX001): intraselüler ortamda sidofovire dönüşür. Sidofovir gibi renal proksimal tübüllerde birikmez yani nefrotoksik değil. KIT te kullanımı biliniyor. SOT ile ilgili bilgi yok
CMV seroloji durumu (anti CMV IgG) VERİCİ ALICI pozitif negatif Yüksek risk-profilaksi şart pozitif pozitif Preemptif=profilaksi Negatif pozitif ATG/kadeverik tx ise profilaksi önerilir negatif negatif Düşük risk ATG ile profilaksi?
CMV seroloji durumu En az CMV infeksiyon insidansı CMV (-) kişiden CMV (-) kişiye nakilde Lökositten arındırılmış kan kullanımı viral bulaşı azaltabilir. Donör ya da alıcıdan biri ya da ikisinin pozitifliği ise hem infeksiyon hem de CMVhastalığı için en büyük risk faktörüdür.
CMV pozitif donör CMV negatif alıcı (D+/R-) Profilaksi verilmez ise alıcıların %70-90 nda primer CMV infeksiyonu, %50-80 inde CMVhastalığı, %30 unda pneumonitis gelişir Profilaksi yoksa %15 mortalite var Eskiden tedavi yetersizdi. Bu nedenle CMV pozitif kişiden negatif kişiye nakil kontrendike idi/yapılmıyordu.. Ama gansiklovir/valgansiklovir ile bu politika terk edildi Profilakside kullanılacak ajan valgansiklovir
CMV negatif donör CMV pozitif alıcı (D-/R+) İmmunsüpresyon ile hastanın latent CMV infeksiyonu reaktive olabilir. ATG /ALG alanlarda CMV enfeksiyon/hastalık %20 ye kadar görülebilir profilaksisi verilebilir. antirejeksiyon ya da indüksiyon ile ATG verilecekse profilaksi mutlaka verilmelidir.
CMV pozitif donör CMV pozitif alıcı (D+/R+) Hem eski latent virüs reaktivasyonu hem de yeni bir soyu (strain) ile süperenfeksiyon riski vardır. 3 yılda en kötü graft ve hasta sağkalımı bu gruptadır Eskiden bu hastalarda OKT3 kullanılırken reaktivasyon daha çok. (anti lenfosit tedavi ile CMVhastalığı artar)
D- R- CMV negatif donör CMV negatif alıcı (D-/R-) Antiviral gerek olmayabilir. Ancak ATG alanlarda ve sadece herpes için asiklovir profilaksisi alanlarda %10 CMVhastalığı görülebilir. Cytomegalovirus disease after prophylaxis with oral ganciclovir in renal transplantation: the importance of HLA-DR matching. Schnitzler MA, J Am Soc Nephrol. 2003;14(3):780.
Profilaksi süresi Optimal süre bilinmez. Çoğu merkez 3 ay kullanır. CMV seroloji durumu önemli D+R-:valgansiklovir 900/gün 200 gün kullanım ile CMVhastalık daha az 12. ayda viremi daha az 12. aydaki viremi (late onset viremia) 4. yılda anlamlı olarak sağkalımı azaltıyor
Profilaksi genel prensipler Oral valgansiklovir ya da oral valasiklovir verilir Genelde 100 gün verilir ATGAM, OKT3, ATG, CAMPATH gibi lenfosit antagonisti verilirise preemptif strateji değil profilaksi uygundur D+/R- ise 6-9.12. aya uzat. Çoğu merkez indüksiyondan bağımsız olarak D+R- olanları 200 güne tamamlar. Hangi ajan: renal fonksiyona ve hangi ajana ulaşabildiğine bağlı Valgansiklovir daha üstün gibi: hap sayısı az, günde1 kez, direnç gelişim insidansı az, ancak diyalize giren ya da klirens <10 ml/dk olanda kontrendike
Preemptif strateji
Preemptif strateji Preemptif strateji Periyodik PCR(QNAT) /antijenemi ile düzenli izlem Very early sistemik infeksiyonu saptayabiliriz. Niçin preemptif düşünülür: Profilaksi maliyetli, lökopeni, nörolojik disfonksiyon, direnç gelişimi, profilaksi sonrası geç dönem CMVhastalığı
Preemptif strateji n:40 çalışma
Preemptif yaklaşım Preemptif genel yaklaşım Laboratuvar ile iletişim iyi ise uygun bir yaklaşım Posttx 12-16 hafta (ilk 3-4 ay) CMV viral yük haftada 1 bakılır CMV PCR (QNAT) pozitif olur ise (>2000 kopya/ml): Viremiyi temizlemek için; asemptomatik ya da hafif CMVhastalığı nda valgansiklovir en az 21 gün verilir. İnvaziv CMVhastalığı varsa IV gansiklovir verilir. (ıv gansiklovir yok ise oral valgansiklovir de olabilir) Tedavi sırasında haftalık viral yük tayini yapılmalıdır. 2 hafta içinde %50 düşüş olmaz ise, direnç ya da uyumsuz hasta düşünülmelidir Tedavi sonrası hastaya 3 ay sekonder profilaksi verilir (özellikle D+/R-)
özet preemptif-profilaksi genel yaklaşım Merkeze göre değişir Ulaşabilinen ilaca göre değişir Preemptif yaklaşımın tek sakıncası dikkatli olmak, sıkı takip Preemptifi uygulamak zor olabilir (lojistik nedenler) (klinik çalışma dışında takip zor olabilir)
CMV disease CMVhastalığı Semtomatik CMVhastalığı postop 1-4 ay sonra olur. (birinci aydan sonra) CMVhastalığı genelde immunsüpresyonun en çok olduğu rejeksiyon atakları sonrası sık olur. CMV infeksiyonu immün sistemi direk baskılayabilir, immunsüpresyonu modifiye etmek gerekebilir. AZA almakta olanlarda lökopeni gelişimi: CMVhastalık bulgusu olabilir (MMF ile lökopeni daha az)
CMVhastalığı En sık CMVhastalık kliniği: Mononükleoz benzeri sendrom ateş, myalji, halsizlik, yorgunluk, artralji Genelde lökopeni de vardır. Atipik lenfositoz da olabilir.ast ALT artabilir İntertisyel pnömoni, ösefagus-kolon ülserasyonu ciddi morbidite ve tehlikedir. CMV ülserine bağlı gastrointestinal kanama görülebilir Endoskopik biyopsi ile invaziv hastalık araştırılmalıdır. Renal tx te ensefalopati ve koryoretinit daha nadir. (HIV a nazaran) PCP gibi diğer hastalıklar da beraber olabilir. Dikkat CMV infeksiyonu immünsüpresyona yol açar ve sonra hastada rejeksiyon riski olabilir.
CMVhastalığı Tedavi: kliniğe göre değişir Mononükleoz benzeri sendrom: antiviral e gerek kalmayabilir. immunsüpresyon biraz azaltılmalıdır. Anti lenfosit ajanlara ara ver..aza/mmf azaltılmalı ya da tam kesilmelidir. Doku invaziv ya da organ tutulumlu hastalık varsa, IS azaltımı hayati önem taşır steroid MMF/AZA KNI mtori plan devam kes azalt-aynı? Tekrar?? Organ tutulumu varsa 3 hafta gansiklovir IV verilmelidir CMV Hyperimmunglobulin (Cytogam) organ tutulumu olanlara iyi olabilir. Graft fonksiyonu normal kişide 2x5 mg/kg gansiklovir IV verilir. Gansiklovirin en sık yan tesiri lökopeni, ama genelde ilaç kesince düzelir. Hafif kreatinin artışı da yapabilir (ama gansiklovir den mi tam bilinmez)
CMVhastalığı VICTOR STUDY Valgansiklovir (164) IV gansiklovir (157) 2x900 mg-21 gün 2x5 mg/kg 21 gün + Sekonder profilaksi 900 mg(49.gün) + %45 Viremi eradikasyonu 21. gün %48 P>0.05 %67 Viremi eradikasyonu 49.gün %70 P>0.05
CMV nedenli böbrek hastalığı CMV induced renal disease Virus kendisi allograft disfonksiyonu yapar mı? CMV infeksiyon olanlarda renal fonksiyonlar bozulabilir ama nedenler A) renal perfüzyonda azalma, B) ATN, C) rejeksiyon gibi virusten daha önemli şeyler olabilir. CMV induced transplant glomerulopathy bildirilmiş
CMV nedenli böbrek hastalığı
CMV diğer etkiler
CMV düşük doz
Ege Üniversitesi CMV yaklaşımı (1999-2015) Tarama testleri ve ilaç gelişimine paralel olarak; D+/R-:en az 6 ay profilaksi çok az hasta sayısı Diğer serolojik durumlarda- döneme göre: 1.Preemptif CMV pp65 antijenemi izlemi: düşük doz asiklovir 2.Preemptif CMV DNA izlemi: düşük doz asiklovir 3.a) standart hasta: preemptif DNA izlemi-asiklovir b) ATG/kadeverik tx/dgf: valgansiklovir profilaksisi (100 gün) 4. Standart valgansiklovir profilaksisi
CMV direnç İlaç direnci saptanmasında CMV yük takibi iyidir. Artan viral yük, viral yükte rebound, antiviral tedaviye rağmen persistan yüksek viral yük. Uzun süre ilaç alanlarda (düşük doz uzun süre) >1000 kopya/ml yeterlidir UL97 UL54