Tedaviye dirençli demir eksikliği anemisi Prof. Dr. Aziz Polat
Oral demire yetersiz yanıt Tedaviye uyumsuzluk Yetersiz doz ve tedavi süresi (<2 4 ay) Yüksek mide ph sı (antiasit, H2 bloker, süt) Diyet değişikliği yapılmaması (inek sütü, mama, ek gıdalar) Kan kaybının sürmesi (GIS, mens boz.) Demir emiliminin bozulması Birlikte vitamin B 12 veya folat eksikliği Yanlış tanı (hemoglobinopatiler, kronik hastalık anemisi, kurşun zehirlenmesi, sideroblastik anemi, IRIDA, pulmonel hemosiderozis)
Demir eksikliği anemisi Talasemi minör Kronik hastalık anemisi Hemoglobin Azalmış Azalmış Azalmış MCV Azalmış Azalmış Azalmış / N RDW Artmış Normal N / Artmış RBC Azalmış Artmış / N Azalmış / N Ferritin Azalmış Normal Artmış S. Demir Azalmış Normal Azalmış Total DBK Artmış Normal Azalmış Transferrin sat Azalmış Normal Azalmış FEP Artmış Normal Artmış S. transferin reseptörü Artmış Normal Normal Mentzer indeksi (MCV/RBC) DEA de > 13 Talasemi taşıyıcılığında <13
α Talasemiler Sessiz taşıyıcı (α-tal-2) Anemi yok, eritrosit şekli normal Hb Barts %1-2 α-/αα Talasemi trait (α-tal-1) Hafif anemi, hipokromi, mikrositoz %3-8 αα/-- Hb H hastalığı Orta derecede anemi, hipokromi, mikrositoz, inklüzyon cisimleri >%25 α-/-- Hidrops fetalis İnutero ölüm %100 --/--
Demir eksikliği sebepleri Azalmış intestinal absorbsiyon Artmış ihtiyaç Artmış kayıp Depolardan azalmış salınım İnflamasyon Hızlı büyüme İntestinal kanama: İnflamasyon Çölyak hastalığı EPO tedavisi Özofajit, gastrit, ülser, H.Pylori NSAİİ,ASA, Atrofik gastrit Ülseratik kolit, Chron Barsak cerrahisi hast, divertikül, hemoroid, Vejeteryanlık parazit, kanser, polip, anjiodisplazi Diğer kanamalar: Menstürasyon, rekürren epistaksis, makroskopik hematüri Travma, cerrahi
Kanama İnek sütü protein koliti H. pylori İnflamatuar bağırsak hastalığı Malabsorbsiyon DEA & GİS Çölyak Hastalığı Parazitler Hemanjiom Meckel Divertikülü Duodenal ülser Otoimmun gastrit
Gaitada gizli kan Erişkinlerde sıklıkla GİS kanserlerinin belirtisi kabul edilirken çocuklarda inflamasyonun ve kanamanın belirtisidir. Dişeti kanaması, kan yutulması, özofagus varisleri, özofajit, gastrit, hemoroid, anal fissür, fistül, polip, invaziv gastroenterit, inflamatuvar barsak hastalıklarında (+) bulunur
Gaitada gizli kan Guaiac yayma testi (Hemoccult, Coloscreen, Quickscreen) Gıda, vitamin, ilaçlardan etkilenir Testten önce 2 7 gün diyet uygulanmalı Kırmızı et, sakatat, turp, şalgam yenmemeli Gastrik irritan madde ve ilaçlar alınmamalı Antikoagülan, aspirin, NSAİ, kolşisin, demir, iyotlu ilaçlar kullanılmamalı Gaita spontan defekasyonla alınmalı, tuşe, lavman yapılmamalı Daha hassas testler: HemeSelect, InSure
Gaitada calprotectin Kalprotektin lökositlerden salınan, metalloproteinazları inhibe eden, apopitozu uyaran, kalsiyum bağlayıcı bir proteindir Dışkıda 7 gün kalır İnflamatuvar barsak hastalıklarında %90 sensitiv, %100 spesifiktir Chron hastalığı ve ülseratif kolit semptomları karın ağrısı, ishal, rektal kanama, tenesmus, büyüme geriliği, anal fissür, fistül
Helicobacter pylori 1982, Marshall ve Warren Gr ( ), mikroaerofil, spiral şeklinde Dünyada en yaygın bakteriyel enfeksiyon etkeni Türkiye de çocukluk çağında H.Pylori prevalansı %44 64 arasında
Helicobacter pylori DEA İlk defa 1991 de Blecker ve ark. Belçika da 15 y. da HP (+) kronik aktif hemorajik gastriti olan çocukta GİS bulguları yokken DEA saptadı. HP eradikasyonundan sonra demir tedavisine gerek kalmadan DEA düzeldi *Eur J Pediatr 1991;150:560 1 2 yıl sonra Fransa da Bruel ve ark. H.pyloriye bağlı GİS kanaması ve Hb:5,6 gr/dl olan 11 y çocukta H.pylori eradikasyonundan sonra demir tedavisine gerek kalmadan düzelme bildirdi *Ann Pediatr 1993;40:364 7 İtalya da açıklanamayan refrakter DEA olan (Hb:5,1g/dl) 7 y erkek çocukta H.pylori pangastrit tedavisinden sonra düzelme olduğu gösterildi * Dufour C, et al. JPGN, 1993;17:225 7
HP DEA mekanizma Gastrit ve peptik ülsere bağlı aktif kanama Kronik pangastrite bağlı aklorhidri ve bunun sonucunda demir emiliminde azalma Azalmış askorbik asit sekresyonu sonucu bakterinin demiri kullanması
H.Pylorinin hematolojik sonuçları Otoimmun nötropeni Demir eksikliği anemisi Vit B 12 eksikliği Antifosfolipid sendrom İmmun trombositopeni HSP Çocukluk çağı lösemileri Gastrik MALT lenfoma Plazma hücre diskrazileri MDS
H
H.Pylori enfeksiyon prevalansı DEA olan çocuklarda çok yüksekti 2010 da yapılan bir meta analizde (20 çalışma, Refrakter DEA olan çocuklarda 15.183 hasta) H.pylori enfeksiyonu DEA ile H.Pylori eradikasyonu önerilir birlikte idi (OR:2,2) *Qu XH, et al,world J Gastroenterol 2010;16(7):886 96 Başka bir meta analizde (8 çalışma, 800 hasta) H.Pylori eradikasyonundan sonra DEA oral demir emiliminin artmasıyla düzelmiştir * Zhang ZF, et al, Chin Med J 2010;123(14):1924 30
H.Pylori tanı Testten 7 14 gün önce PPI, H2 antagonistleri, bizmut ve antibiyotikler kesilmeli Tanı testleri Noninvaziv testler İnvaziv testler Üre nefes testi Serumda antikor Dışkı antijen testi Hızlı üreaz testi Histoloji Kültür
H.Pylori tanı testleri Hızlı üreaz testi: Gastrik biyopsi materyalinde 2 dk.da aktif enfeksiyonu gösterir. Sensivite>%90 spesifite>%95 Histoloji: En az 3 yerden biyopsi alınır. Tanıda altın standarttır. Sensivite ve spesifitesi>%95 Üre nefes testi: Sensivite ve spesifitesi>%95 tedavi yanıtının değerlendirilmesinde kullanılır Kültür: spesivitesi yüksek, sensivitesi düşüktür. Serumda ab tayini: Enfeksiyondan 21 gün sonra tespit edilebilir ve uzun süre + kalır. Sensivite ve spesifitesi %75 85. Ucuz ve kolaydır, klinik kullanımı azdır. Fekal ag testi: Antibiyotik tedavisinden önce yapılırsa sensivite ve spesifitesi %95 dir. Klinik kullanımda öncelikli tercih edilir
H. Pylori tedavi Üçlü ilaç tedavisi (7 14 gün) Amoksisilin+klaritromisin+PPI Amoksisilin+metranidazol+PPI Amoksisilin+metranidazol+bizmut tuzları PPI tedavisi 8 haftaya tamamlanır Amoksisilin: 50mg/kg/g (max 1g, 2 dozda) Klaritromisin:20mg/kg/g (max 500mg, 2 dozda) Metranidazol:20mg/kg/g (max 500mg, 2 dozda) Omeprazol: 1 2mg/kg/g (max 20mg, 2 dozda) Bizmut: 8mg/kg/g (max 262mg, 4 dozda)
Çölyak hastalığı Genetik olan yatkın kişilerde gluten alınmasıyla ortaya çıkan, immun yolla oluşan sistemik hastalıktır Hastalığa özel otoantikorlar, HLA DQ2 veya HLA DQ8 haplotip ve ince barsak enteropatisi karakteristiktir Prevalans dünyada %0,5 1 arasında ülkemizde %0.47 (1/212) *Dalgıç B, et al Am J Gastroenterol 2011;106(8):1512 7
Çölyak hastalığı Klasik tip: İntestinal villöz atrofi ve tipik malabsorbsiyon semptomları (diare, steatore, abdominal distansiyon, büyüme geriliği) Sorun bende değil, sende. Nonklasik tip: İnce barsak enteropatisi olmasına rağmen ekstraintestinal semptomlar (DEA, boy kısalığı, puberte gecikmesi, rikets, hepatit, dermatitis herpetiformis, artrit/ artralji, dental hipoplazi, infertilite)
Çölyak hastalığı DEA DEA çölyak hastalarında çok sıktır (%46 65,8) (emilim bozulur, gizli kanama olabilir) Ülkemizde çölyak hastalarında DEA sıklığı %48,2 %80,1 bildirilmiş Tedaviye dirençli DEA çölyakta tek bulgu olabilir (%8,6 %19)
Grup 1 : 96 hasta (2005 2008) Grup 2 : 95 hasta (2008 2012) Ort tanı yaşı grup 2 de yüksek (9,3 /6,9 yıl) Nonklasik form grup 2 de çok (%47,4 / 41,7) Grup 1 Grup 2 Toplam DEA %73,9 %48,4 %61,3 Refrakter anemi %10,4 %5,3 %7,9
Çölyakta tanı Serolojik testler: Doku transglutaminaz antikor IgA ve IgG: sensivitesi ve spesifitesi çok yüksektir, >10 kat çok anlamlı)(total IgA ile birlikte değerlendirilir Anti endomisyum antikor IgA: tarama testi için altın standarttır fakat pahalıdır Antigliadin antikor IgA ve IgG: sensivitesi ve spesifitesi düşüktür, gıda ve inek sütü alerjisi, GİS enfeksiyonları, irritabl barsak sendromu, inflamatuvar barsak hast. yüksek bulunabilir. <2 yaş sensivitesi daha yüksektir
Çölyakta tanı HLA doku tiplemesi HLA DQ2 ve DQ8 haplotip kuvvetli ilişkili Eğer çocukta bunlar ( ) ise büyük olasılıkla çölyak değildir İnce barsak biyopsisi Şüpheli vakaların çoğunda en az 5 yerden biyopsi gereklidir
Barsakta atrofi
Çölyak Şüpheli hasta 1 veya 2 si(+) HLA DQ2 ve DQ8 2 si negatif Seroloji (ttg IgA,G) Negatif Çölyakdeğil Pozitif <3 kat Pozitif >3 kat Negatif EMA Pozitif Biyopsi Çölyak hastası Düşük gluten alımı? Geçici antikorlar
İnek sütü protein alerjisi Çocuklarda %2 6 oranında görülür En sık ilk 1 yaşta rastlanır Aile öyküsü sıklıkla (+) Ani çıkan semptomlar: ürtiker, wheezing, rinit, kuru öksürük, kusma, larenks ödemi, anaflaksi Geç çıkan semptomlar: Atopik dermatit, kronik diyare, gaitada kan, DEA, kusma, konstipasyon, kolik, reflü, gelişme geriliği, protein kaybettiren eneteropati
Serumda spesifik IgE veya deri prick testi yapılabilir
Portekizden 5 hasta Yaş ort: 13,6 +2,8 (7 14) yıl Hb ort: 9,56 +0,71 gr/dl Ferritin ort: 4,0 +0,9 ng/ml Parietal hücre Ab + Hipergastrinemi (4/5) Ailede otoimmun hastalık (tiroidit, sarkoidozis, multipl myelom) (4/5)
Otoimmun gastrit Çocuklarda çok nadirdir fakat asemptomatik olduğu için atlanabilir. Bu seride 2 çocukta dispepsi var Mide korpusunda inflamasyon, atrofik gastrit ve parietal hücrelere karşı otoantikorlar mevcut Aklorhidri, serum pepsinojen I de düşüklük, hipergastrinemi oluşur Erişkinlerde ve yaşlılarda pernisyöz anemi sebebidir, B12 eks ve megaloblastik anemi oluşur. Bu seride B12 düzeyleri normal
Castleman hastalığı 14 y, kız, kilo kaybı, iştahsızlık, açıklanamayan ve 1 yıl süren oral demir tedavisine yanıtsız DEA vardı FM de ele gelen LAP ve kitle yoktu Laboratuvar bulguları DEA+İnflamasyon anemisini gösteriyordu BT taramasında sol böbrekte 3,5x4,3x5 cm kitle, PET te tutulum görüldü Cerrahi rezeksiyon yapıldı. Patoloji sonucu Castleman hastalığı 6 ay sonra hastanın tüm hematolojik ve inflamatuvar parametreleri normale döndü. İştahı düzeldi, kilo almaya başladı
Castleman hastalığı 11 y, kız Şikayet: kilo kaybı, iştahsızlık, trombositoz, oral demire yanıtsız mikrositik anemi FM sol üst kadranda kitle ele geliyor, LAP yok İnflamatuvar markerler belirgin yüksek Batın BT de sol üstte 6x6,7x6,2 cm solid kitle PET tutulum + Cerrahi rezeksiyon yapıldı Patoloji sonucu belirgin büyümüş lenf nodu ve Castleman hastalığı 6 ay sonra klinik ve laboratuvar tamamen düzeldi
Artmış inflamatuvar markerler ve özellikle IL 6 yüksekliği Castleman hastalığını akla getirir IL 6 hepsidin expresyonunu artırır, bu da demirin absorbsiyonunu ve yeniden kullanımını bozar. Sonuçta demir refrakter mikrositik anemi oluşur.
Demir absorbsiyon testi Açlıkta serum demir düzeyi için kan alınır 1 mg/kg demir oral verilir 1,5 3 saat sonra tekrar kan alınıp serumda demir düzeyi ölçülür Demir düzeyindeki artış emilimin iyi olduğunu gösterir Jensen NM,et al. Eur J Haematol 1999;63(2):103 11 Hacıbekiroğlu T, et al. Clin Ter 2013;164(6):495 7
Parenteral demir Malabsorbsiyon Kronik kanama Oral demiri tolere edememe Oral tedaviye uyumsuzluk (Ferrik) Demir Hidroksit Sükroz (Venofer, Sukrofer, Ferroven İV Amp ) Yan etkiler : Ateş, titreme, bulantı, kusma,hipotansiyon,şok vücutta ani kızarıklık, ürtiker, anaflaksi lenfadenopati, kas ağrısı, artralji, plevral efüzyon
ıı Isr Med Assoc J 2008;10(5):335 8010(5):335 8.
Tedavi öncesi 14.gün 6.ay Ort. Hb gr/dl 7,43 9,27 12,4 Ort. ferritin nmol/l 3,5 60 28 İV demir çocuklarda iyi tolere edildi, iyi klinik yanıt alındı, yan etki çok azdı
3 ay 18 yaş ort 5 yaş, 38 hasta 13 hasta oral demire yanıtsız DEA Çoğunda oral tedaviye uyumsuzluk ve yan etki 13 hastada kronik GİS hastalığına veya parenteral beslenmeye bağlı demir malabsorbsiyonu 7 çocukta kronik GİS kanaması
İV demir sükroz (venofer) İV demir sükroz infüzyonu hasta başına 1 255 kez (ort 13, median 3) Doz 25 500 mg ort. 100mg Max 250 ml SF içinde sulandırılıp 15 dk 3,5 saat içinde infüze edildi 38 hasta toplam 510 doz İV demir sükroz aldı toplam 6 hastada yan etki gözlendi 2 karın ağrısı, 1 başağrısı, 1 vazovagal senkop, 1 geçici hafif hipotansiyon, 1 şiddetli anaflaksi
Parenteral demir Uyumsuzluk ve intolerans nedeniyle oral demire yanıt alınamayan hastalarda Oral demirin emilemediği akkiz veya konjenital GİS hastalıklarında Kanama devam ettiği için oral demirin yetersiz kaldığı durumlarda etkili ve güvenlidir
SONUÇ Oral demir tedavisine dirençli hastalarda ilacın doğru doz ve sürede kullanıldığından emin olunur GİS kanama ve malabsorbsiyon yönünden ayrıntılı gözden geçirilir Hemoglobinopati, kronik hastalık anemisi, IRIDA dışlanır İV demir tedavisi verilebilir
Hepinizi bekliyoruz