Ege Üniversitesi Dişhekimliği Fakültesi Patoloji Birimi VİRAL ENFEKSİYONLAR BİTİRME TEZİ Stj. Hekim Gülden DÖNMEZ ŞİMŞEK Danışman: Prof.Dr. Taha ÜNAL Dişhekimliği Kütüphanesi Bornova. İzmir 2007
İÇİNDEKİLER 1. GİRİŞ 2 2. İNFEKSİYÖZ AJANLARIN HASTALIK OLUŞTURMASI 3 2.1. Virüslere Bağlı Zedelenmenin Mekanizmaları 3 3. SOLUNUM SİSTEMİNİ ETKİLEYEN VİRÜSLER 5 3.1. Orthomyxovirüsler 5 3.2. Paramyxovirüsler 7 3.2.1. Parainfluenza virüsleri 7 3.2.2. RSV 8 3.3. Coronavirüsler 9 4. VİRÜSLER VE GASTROINTESTINAL TRAKE 9 4.1. Enterovirüs Enfeksiyonları 9 4.1.1. Coxsackievirüsler 10 4.1.2. Echovirüsler 10 4.1.3. Poliovirüsler 11 5. AKUT GASTROENTERITIS E NEDEN OLAN VİRÜSLER 12 6. ÇOCUKLUK DÖNEMİ ATEŞLERİ 13 6.1. Kızamık ve kabakulak virüsleri 13 6.1.1. Kızamık 13 6.1.2. Kabakulak 14 6.1.3. Kızamıkçık 14 6.1.4. Parvovirüs B19 16 7. VİRAL HEPATITIS 16 7.1. Hepatitis A virüsü (HA V) 18 7.2. Hepatitis B virüsü (HBV) 18 7.3. Hepatitis D virüs (delta ajan, HDV) 20 7.4. Hepatitis C virüs (HCV) 20 7.5. Hepatitis E virüs (HEV) 21 7.6. Diğer hepatit virüsleri 21 8. HERPESVİRÜS ENFEKSİYONLARI 21 8.1. HSV enfeksiyonları 21 8.1.1. HSV Primer enfeksiyonlar 21 8.1.2. Yinelenen HSV enfeksiyonları 22 8.2. VZV enfeksiyonu 22 8.3. CMV enfeksiyonları 23 8.4. HHV-6 enfeksiyonu 24 9. RETROVİRÜSLER 26 9.1. HIV enfeksiyonu 26 9.1.1. Immunopatoloji ve patojenler 28 9.1.2. Epidemiyoloji 30 9.1.3. Tanı 30 9.1.4. Tedavi 31 10. REFERANSLAR 34 1
1. GİRİŞ Düzelmiş yaşam şartları, yaygın aşılama ve etkili antibiyotiklerin mevcudiyetine rağmen infeksiyöz hastalıkları, Amerika Birleşik Devletlerin'de kronik hastalıkla kötlüleşen, immünosupressif ilaçlarla tedavi edilen veya etkili antiviral tedavinin olmadığı edinsel immun yetmezlik sendromundan (AIDS) ızdırap çeken kişilerde can almaya devam etmektedir. Gelişmekte olan ülkelerde, sağlıklı olmayan yaşam şartları ve malnütrisyon, her yıl 10 milyondan daha fazla kişiyi öldüren infeksiyöz hastalıkların yaygınlaşmasına ağırlaşmasına yardım etmektedir. Ölümlerin çoğu, virus ve bakterilerin neden olduğu solunum ve gastrointestinal sistem enfeksiyonu geçiren çocuklarda olur. İlave olarak Asya ve Afrikada ölümlerin artışı insan immun yetmezlik virüsü (HIV) ile enfekte olan ve biraz daha pahalı antiviral ilaçları almaya gücü yetmeyen erişkinler arasındadır. Virüsler; Hayvan virüsleri kendi üremeleri için vücudun metabolik makinasına bağımlı olan zorunlu hücre içi etkenlerdir.virüsler içerdikleri DNA veya RNA nükleik asid tipine ve kendilerini çevreleyen kapsid veya protein örtünün şekline göre sınıflandırılır. Viral patojenler tüm insan enfeksiyonlarının büyük bir kısmından sorumludur, çoğu akut rahatsızlığa (örn. nezle ve grip salgınları) neden olur. Diğer virüsler vücuttan atılmaz ve yıllarca kalıp çoğalmalarını sürdürürler (örn. hepatit B virüslü kronik infeksiyon) veya daha sonra reaktif olma potansiyelinde latent noninfeksiyöz formda yaşamaya devam ederler. Örneğin, su çiçeğinin etkeni olan herpes zoster virüsü, arka kök ganglionlarında latent formda bulunur ve periyodik bir şekilde aktive olarak zona adı verilen ağrılı bir deri hastalığını oluşturur. Farklı virüs türleri aynı paıolojik görünümlerı oluşturabileceği gibi (örn, Üst solunum yolları infeksiyonları), tek bir virus (örn. sitomegalovirus [CMV] vücudun yaş ve direncine bağlı olarak farklı klinik tablolar da oluşturabilir. Virüsler yalnızca 20-300 nm büyüklükte olduklarından, bir virus en iyi elektron mikroskobu ile görülür. Kapsid proteinlerinin icosahedron veya helix yapısında olmasına göre, elips veya silindir şeklinde görülebilirler. Bazı viral partiküller virusların infekte ettiği hücreler içerisinde birikirler ve karakteristik inklüzyon cisimciklerini oluştururlar. Bunlar ışık mikroskobu ile incelemede tanısal değer taşır. Örneğin. CMV ile enfekte hücreler genişlemiş olup geniş eozinofilik nükleer inklüzyon ile daha ufak bazofilik stoplazmik inklüzyonlar gösterir; herpes virüsları, berrak bir halo ile çevrili büyük bir nükleer inklüzyon oluşturur; çiçek ve kuduz virüsleri karakteristik stoplazmik inklüzyonlar oluştururlar. Viral inklüzyonların saptanması sıklıkla zordur (örn. HBV) ve çoğu virüs inklüzyon oluşturmaz. 2
2. İNFEKSİYÖZ AJANLARIN HASTALIK OLUŞTURMASI İnfeksiyöz ajanların konak bariyerini yıkış tarzını gözden geçirerek nasıl hücreyi zedelediğini ve dokuda nasıl hasar yaptığını inceleyebiliriz. Bununla ilgili 3 genel mekanizma vardır. 1. İnfeksiyöz ajanlar konak hücresine temas ederek veya girerek doğrudan hücrenin ölümüne neden olur. 2. Patojenler uzak mesafeden hücreyi öldüren ekzotoksin veya endotoksin salabilirler: salınan enzimler doku komponentlerini parçalar veya kan damarlarına zarar vererek iskemik nekroza yol açar. 3. Patojenler genellikle immun mekanizmalarla doku zedelenmesine yol açan konak hücre yanıtlarına neden olurlar. 2.1. Virüslere Bağlı Zedelenmenin Mekanizmaları Virüs konak hücresine girerek orada replike olur ve hücreye zarar verir. Onlar özel konak proteinlerine (reseptör) bağlanan spesifik yüzey viral proteinlere (Ligands) sahiptir ve bunların çoğunun görevleri bilinmektedir. Örneğin HIV T hücre aktivasyonu ile ilgili CD4 ve chemokine reseptörlerine bağlanır. Epstein Barr virüsü makrofajlardaki kompleman reseptör CD21'e bağlanır. rinovirüsler ise mukozal hücrelerdeki hücrelerarası adezyon molekülü 1 (ICAM-I) e bağlanır. X ışını kristallografisi çalışmaları birçok virüs için konak hücre reseptörünün özel bölümüne bağlanacak olan viral bağlanma proteininin spesifik kısmını tanımlar. Bazı virüslerin viral tropizme veya diğerleri değil de spesifik hücreleri infekte etmeye eğilimlerinin nedeni, konak hücrede virüslerin bağlanacağı proteinlerinin bulunup bulunmamasıdır. Örneğin influenza virüsleri virüs yüzeyindeki hemaglutinine yapışma ve onu aktive etmek için gerekli bir proteazı açığa çıkaran solunum yolu epitel hücrelerinde çoğalır. Viral tropizmin ikinci önemli nedeni ise virüslerin bazı hücreler içinde replike olabilme, bazı hücrelerde olamama kabiliyetleridir.örneğin, lökoensefalopatiye neden olan LC papovavirüs infeksiyonu yalnızca merkez sinir sistemindeki oligodendroglial hücrelere münhasır kalır. Çünkü, LC virüsünün viral genelerdeki promoter ve enhancer DNA dizileri yalnızca glial hücrelerde aktif, nöronlar ve endotelyal hücrelerde aktif değildir. Yapışmadan sonra, virünun tümü veya genomu ile esansiyel polimerazları içeren bir kısmı hücre sitoplazmasına girer: (1) Virüsün tümünün plasma membranından translokasyonu, (2) viral zarfın hücre membranına füzyonu veya (3) reseptör aracılığıyla endositozis ve endomozal membranlarla füzyon. Hücre içinde virüs kılıfını atar, genomunu yapısal komponentlerinden ayrılır ve enfektivitesini kaybeder. Virüsler daha sonra her virüs ailesi için 3
farklılaşan enzimleri kullanarak replike olurlar. Örneğin, negatif sense RNA virüslerden pozitif-sense m-rna yapmak için RNA polimeraz kullanılır. Halbuki Retrovirüsler ise RNA formlarından DNA yapmak için reverse transkriptazı kulanırlar. Bu virüs spesifik enzimler ilaçların viral replikasyonu inhibe etmek için kullanılabildiği yerleri temin ederler. Güney Afrikada bulunan HIV'in alt grubu bilhassa virülandır. Çünkü, onun transkripsiyonu belirgin bir şekilde tümör nekroz faktör (TNF) gibi inflamatuar sitokinler tarafından arttırılır. Aynı anda diğer mikroplar tarafından enfeksiyon oluşur. Virüsler viral sentez için bazı dokularda bulunan fakat her dokuda bulunmayan konak enzimlerini de kullanırlar. Yeni üretilmiş viral genomlar ve kapsid proteinleri nükleus veya sitoplazmadaki yavru viryonlarda toplanırlar ya doğrudan salınırlar (enkapsüle olmayan virüsler) veya plazma membranı boyunca tomurcuklanırlar (enkapsüle virüsler). Virüsler konak hücrelerini öldürür ve çeşitli yollarla doku zedelenmesine yol açar. 1- Virüsler konak hücrelerinin DNA, RNA veya protein sentezini inhibe edebilirler. örneğin, poliovirüs konak hücre m-rna 'larının translasyonu için esansiyel bir protein olan "cap-binding protein"i inaktive eder, fakat poliovirüs mrna larının translasyonunu etkilemez. 2- Viral proteinler konak hücre plazma membranına girer ve onun bütünlüğünde doğrudan zedelenme yapar veya hücre füzyonunu kolaylaştırır (HIV, kızamık, herpesvirüs). 3- Virüsler etkili bir şekilde replike olur ve konak hücreyi eritir. Örneğin, respiratuar epitel hücreleri fazla miktarda rhinovirüs veya influenza virüsü. karaciğer hücreleri sarı humma virüsü. nüronlar poliovirüs ve kuduz virüsünün çoğalmaları ile öldürülürler. 4- Konak hücrelerinin yüzeyindeki viral proteinler, immun sistem tarafından tanınabilir ve konak lenfositleri virüs tarafmdan enfekte edilmiş hücrelere saldırırlar. Örneğin. HBV enfeksiyonunda görülen akut karaciğer yetersizliği. sitotoksik T lenfositler üzerindeki Fas ligandlar tarafından arttırılabilir. Fas ligandlar hepatositlerin yüzeyindeki Fas reseptörlere bağlanır ve hedef hücrelerdeki apoptozise (programlı hücre ölümü)neden olur. Yeni doğanlarda alt solunum yolu enfeksiyonlarının önemli nedeni olan Respiratuvar sinsisyal virüs TH2-tip helper T hücrelerinden interlökin 4 (ll-4) ve (ll-5) sitokinlerinin açığa çıkmasına neden olurlar.bunlar sırasıyla hırıltılı solunum ve astmaya yol açan mast hücresi ve eozinofil aktivasyonuna neden olurlar. 5- Virüsler konak anıimikrobiyal savunma sistemi ile iigili hücrelere zarar vererek sekonder enfeksiyonlara yol açabilirler. örneğin solunum epitelindeki viral hasar. pnömokoklar veya Haemofilus organizmaları tarafından pnömoni oluşturulmasına zemin 4
hazırlar. Halbuki HIV ise. CD4+ helper lenfositleri azaltarak birçok oportunistik infeksiyon için kapı açar. 6- Virüslerin tek bir hücre tipini öldürmeleri, bu hücrelere bağlı diğer hücrelere de zarar verebilir. Poliovirüslerin motor nöronları zedelemesiyle oluşan denervasyon. distal çizgili kas hücrelerinde atrofiye ve bazen ölüme neden olur 7- Yavaş virüs enfeksionları (örn. Kızamık virüsünün neden olduğu subakut sklerozan palensefalit) uzun bir latent periottan sonra şiddetli prograsif bir hastalıkla sonuçlanır. Hücre ölümüne yol açan bütün bu potansiel mekanizmalara ilave olarak virüsler (örn. EBV, HPV, HBV ve human Tcell linpotropik virüs 1 [HTLV-1]) kanser oluşumu ile sonuçlanan hücre proliferasyonu ve transformasyonuna neden olabilirler. 3. SOLUNUM SİSTEMİNİ ETKİLEYEN VİRÜSLER Çoğu solunum yolu ajanları akut üst solunum yolu enfeksiyonları üretirken bazıları da zatürre, pnemonitis ve bronjit hastalıklarına neden olurlar. Solunum yolu virüsleri rhinovirüs, grip virüsleri, parainfluenza virüsleri, RSV, adenovirüsler, coronavirüsler, coxsackievirüsler ve achovirüsler i içerir. Bunlara ek olarak, herpes simplex virüsleri (HSV), varicella-zoster virüsü (VZV) ve cytomegalovirüs (CMV) solunum yolu hastalıklarına neden olabilirler. 3.1. Orthomyxovirüsler Influenza virüsleri embriyonik tavuk yumurtaların amniyotik ve allantoik boşluklarına yada kültür doku hücrelerine yerleşirler. Kırmızı kan hücreleri üzerindeki reseptörlere bağlanan HA (haemaglutinin) bu virüslerin birçok canlının kırmızı kan hücrelerini agglutinate etmesine yol açar. Bu hemaglutinasyon virüslerin belli başlı antiseralar tarafından dizginlenebilir. Hemaglutinasyon tutulması (inhibasyonu) (HI) aynı zamanda HI antikor testinin temellerini oluşturur. Enfekte kültür doku hücrelerinde influenza virüsünün tespit edilmesinde Haemadsorption kullanılır ve bazı canlıların kırmızı kan hücrelerinin kültürlere eklenmesiyle görülebilir. Klinik enfeksiyon denemelerinde 24-48 saatlik bir kuluçka döneminin ardından, ani beklenmedik yüksek ateşi takip eden akut üst solunum sistemi belirtileri ile ortaya çıkar. 5
Sistemik belirtiler myalgia, başağrısı ve yorgunluk şeklindedir. Trake ve bronşal epitelyumun necrosis i meydana gelir. Nekroskopide trake mukozasının derin kırmızı tıkanık görünümünü açıklayan ağır akut ateş, enfekte bireyleri ikincil bakteriyel zatürreye çevirebilir. Influenza, bölünmüş genom yapısının avantajıyla tekrar türeyebilir. Epidemik veya pandomik zincirlerin gelişimindeki teori şudur ki; ortamda yeter miktarda hayvan influenza virüsü varsa hayvan influenza zinciri ile insanlarda etkili influenzaların yeniden kombinasyonu mümkün olur. Bu durum antijenik yerdeğişim ile sonuçlanır. Oluşabilecek antijenik değişimler iki türlüdür: 1. HA ve/veya NA genindeki mutasyon yeni bir alt tür ile sonuçlanabilir. 2. İçinde birtakım aminoasit parçacıklarının veya noktasal mutasyonların birikebildiği antijenik yığınlar ve daha az sıklıkta oluşabilen doğrudan virüs değişimleri ile ortaya çıkar. Virüsün 1933 teki izolasyonundan bu yana aşağıdaki pandemik ler meydana gelmiştir. (H Haemaglutinin, N Neuraminidase) H SW N 1 (1918 1919, İspanya influenzası) H 0 N 1 (1933 1946) H 1 N 1 (1947 1956) H 2 N 2 (1957 1967, Asya influenzası) H 3 N 2 (1968, Hong Kong influenzası) İlk üç virüsün H 1 alt türüne bağlı olduğu düşünülmüş ve tekrar sınıflandırılmıştır. 1918 1919 yıllarında görülen İspanyol gribi, yaklaşık 20 milyon insanın ölümüne yol açan salgındır. Influenza virusleri Orthomyxoviridae ailesinden, 80 120 nm çapında pleomorfik yapı gösteren, negatif polariteli, tek zincirli RNA virüsleridir. Genetik madde segmentli yapı gösterir. Influenza A ve B sekiz, influenza C yedi segmentlidir. Sekiz segment 10 viral protein kodlamaktadır. Üç büyük RNA segmenti PB1, PB2 ve PA ile ifade edilen polimeraz proteinleri RNA nın replikasyonu ve transkripsiyonundan sorumludur. Bu proteinler 700 den fazla aminoasit içeren büyük proteinlerdir. Diğer segmentlerden biri nükleoprotein (NP) 6
diğerleri hemaglutinin (HA) ve nöraminidaz (NA) glikoproteinlerini kodlamaktadır. HA ve NA virus zarfında yer alan peplomerlerdir. Geçmişteki enfeksiyonlardan ötürü antikoru olan ve dolayısıyla benzer yapıdaki virüse karşı bağışıklığı olan bireylerde oluşan anamnestic cevabın varlığını açıklamak için orjinal antijenik günah terimi kullanılır. Birey, antijenik dönüşüm ile enfekte olan virüslere karşı hala duyarlı ve hassastır. Influenza A ciddi vakalara ve hatta ölümlere sebep olurken, Influenza B yaygın değildir ve daha az salgınlara yol açar. Ancak influenza B ölümlerinin arttığına dair kayıtlar da mevcuttur. Influenza C düşük seviyeli patojenik potansiyeldedir. Viral antijenin tespit edilmesiyle teşhis süratle konabilir. Nasopharyngeal numunedeki viral antijenlerin immunofluorescence kullanarak, seroloji veya doku kültürü ile viral izolasyon yöntemi ile teşhis sağlanmış olur. Yüksek enfeksiyon riski altında olanlara yıllık immunasyon önerilir. Kronik solunum yolu problemleri olan yaşlı hastalarda kardiovasküler ve metabolik hastalıklarda ve inaktif edilmiş subunit veya split virüs aşılarında yıllık immunasyon %70 oranında etki sağlar. Ayrıca prophylactics olarak kullanılan veya influenza A enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan amantadine ve rimantadine gibi antiviral ajanlar da vardır. 3.2. Paramyxovirüsler Bu virüsler kuşlar ve memelilerde akciğer hastalıkları ile ilişkilendirilen antijenik heterojen virüslerdir. Ancak mumps virüsü farklı özellikleri bakımından başka bir bölümde incelenecektir. Enfeksiyonun en önemli bölgesi üst solunum yolu trakelerinin epitel dokusu olmakla birlikte, enfeksiyon yalnız bu bölge ile sınırlı değildir. Pataloji net değildir ve doğrudan hücresel kökenli veya immunopatalojik mekanizmalara bağlı olabilir. Paramyxoviridae nin başlıca solunum yolu patojenleri parainfluenza virüsleri ve RSV dir. 3.2.1. Parainfluenza virüsleri Dört tür parainfluenza virüsü vardır. 3 tip virüs üst ve alt solunum yolu trake enfeksiyonlarıyla ilişkilendirilir. Bunlardan tip 1 ve 2 çocuklarda sık görülen krup hastalığı ile ilişkilidirler. Tip 4 virüs ise zayıf bir patojendir. 7
Viral çoğalma hava yollarındaki epitel yüzeylerde endikedir. Hücresel yıkıma, iltihaplanma ve yangıya yol açmaktadır. Hücresel yıkıma ve enflamasyona yolaçan viral replikasyon (tekrar) solunum yollarının epitel yüzeyleri ile sınırlıdır. Solunum yolları sekresyonlarındaki enfekte hücrelerin erken teşhis immunoflorans kullanarak yapılabilir. Doku kültüründeki viral izolasyon, cytopathic etki incelenerek ve kırmızı kan hücreleri ile haemadsorption yapılarak gösterilmiştir. 3.2.2. RSV Bu virüs, hayatın ilk aylarında ortaya çıkan akut bronşiyolite neden olan en yaygın virüs türüdür. Şiddetli solum problemlerine yol açan üst solunum yolu enfeksiyonları; at sağrısı (krup), bronşiyolit, pnömonit ve pnömoni (zatürre) RSV nin etkili olduğu kış aylarında, küçük çocuklarda görülebilir. Bu hastalıklara hayat boyu bağışıklık olmadığından, tekrar etme riski vardır ve yetişkinlerde bu durum hafif soğuk algınlığı olarak ortaya çıkar ama yaşlılarda sert alt solunum yolu hastalıkları gelişebilir. Laboratuar tanısı, immunofloransı nasopharyngeal üzerine aspire uygulanması ile, viral antijenin hızlı bir biçimde ortaya çıkarılması ile gerçekleşir. Syncytial formasyon içeren kendine özgü cytopathic etkisi, RSV nin uygun doku kültürü içinde izole edilmesiyle gözlenebilir ancak bu işlem 2 ile 4 gün arasında bir zaman gerektirir. Şiddetli RSV enfeksiyonlu hastaların tedavisinde, arterial oksijenasyonun takibi çok önemlidir. Bazıları ventilasyon gerektirebilir. Bir nukleosit analog olan ribavirin sprey, Amerikan Akademi of Pediatri nin önerileri doğrultusunda klinik tedavide kullanılabilir. Adenovirüsler 80 nm çapında, çift sarmal DNA virüsleridir. Bu virüsler çekirdek içlerine giren gövdeler üretir ve üst solunum yolu mukozasını, konjonktiva ve gastrointestinal trakeyi enfekte eder. İnsanlarda etkili 47 varyantının yanısıra, hayvanlarda etkili birçok adonvirüs şekli vardır. Solunum sistemi ilişkileri genel olarak şunları içermektedir: 1. Akut solunum sistemi hastalığına yolaçan salgın enfeksiyon. Genellikle askere yeni alınmış insanlarda, kamp şartlarından ötürü ortaya çıkmakta ve ağır zatürreye dönüşebilmektedir. Hastada pharyngoconjunctival ateş de çıkar. Çoğunlukla bunlara adenovirüs 3, 4, 7, 14 ve 21 tipleri neden olur. 2. Belli bir yere özgü adenoviral enfeksiyonlar toplumda küçük bir oran oluşturmaktadır. Bunlar da farenjit ve akut follicular conjunctivitis ile sonuçlanan hastalıklardır. Tip 1, 2, 3, 5, 6 ve 7 hastalıkların başlıca nedeni olarak belirtilebilir. 4 yaş altı çocuklarda solunum yolu enfeksiyonların %5 i bu virüslerin etkisi ile ortaya çıkar. 8
3. Salgın keratoconjunctivitis adenovirüs tip 8, 19 ve 37 ile ortaya çıkar ve tersane göz olarak bilinir. Tersane ve metal işçileri oküler (gözle ilgili) yaralara çok maruz kalır ve yaralar bir süre sonra enfekte olur. Ayrıca, hastalık taşıyan araç ve gereçler enfeksiyonu yayabilirler. Bu enfeksiyonlara ilave olarak, adenovirüsler aşağıda listelen hastalıklara da yol açmaktadır: 4. Akut haemormagic sistit adenovirüs tip 2 ile ilişkili, 5. Akut gastroenteritis ile bağlantılı olarak, özellikle adenovirüs tip 40 ve 41 mesenteric adenitis ve intussusception da etkendir. Tanı, dışkı örneklerinin elektron mikroskop ile incelenmesiyle yapılır. 3.3. Coronavirüsler Bu virüsler orta boyutlu 80-100 nm çapında, pleomorphic, tek-sarmal RNA virüs grubudur. Hafif dereceli üst solunum yolu enfeksiyonlarına ve gastroenteritis hastalarına bulaşır. Rhinovirüsler Picomaviridae virüs grubunun üyeleridir ve soğuk algınlığına yol açan en önemli virüs grubudur. Küçük, tek-sarmal RNA virüsleridir. 100 ün üzerinde serotipi mevcut olduğundan, virüse karşı aşı geliştirmek güç olmaktadır. Genellikle burun ve geniz mukozası ortamında çoğalır. Laboratuar ortamında doku kültürü içinde çoğalabilmesi için 33 C nin altında bir sıcaklık oluşturulmalıdır. 4. VİRÜSLER VE GASTROINTESTINAL TRAKE Bu bölümde anlatılan virüs replikasyonlarının normal yeri gastrointestinal bölge olmasına rağmen, bu virüsler sinir sistemi ve solunum yolları gibi diğer sistemlerde de hastalıklara yol açan virüslerdir. Picomaviridae boylarından ve nükleik asit yapılarından ötürü bu adı almışlardır. Bu virüsler küçük, 27 nm çapında, icosahedral simetrili tek-sarmal RNA virüsleridir. Dört alt tipi mevcuttur: enterovirüses, rhinovirüses, cardiovirüses ve aphthovirüses. İnsanlarda, enterovirüses ve rhinovirüses çok daha önemli iken, cardiovirüsler ve aphthovirüsler diğer canlılara enfekte olurlar. 4.1. Enterovirüs Enfeksiyonları Enterovirüs insanlarda çeşitli enfeksiyonlara yol açar. Bu hastalıklar çoğunlukla nörolojik sistemler ile ilişkili olup poliovirüsler, coxsackievirüsler, echovirüsleri içermektedir. 9
4.1.1. Coxsackievirüsler Bu virüsler ilk olarak 1948 de New York Coxsackie kasabasında ortaya çıkmıştır. Bazıları doku kültüründe çoğalabilmekte ve emziren farelerde patojeniktir. Ürettikleri lezyonlara göre 2 farklı grupa ayrılabilirler. Grup A ve Grup B. Grup A (24 tip) flaccid paralysis ve ateşli myositis e yol açarken, Grup B (6 tip) yağ dokularına ve sinir sistemine atak yaparak focal myositis ve spastic paralysis e yol açar. Coxsackie A virüsleri aşağıdaki hastalıklara neden olabilirler: 1. Herpangina - ateşli cocuk hastalığı; ağız ve fauces sığ yerleşim alanlarıdır. 2. Üst solunum yolu soğuk algınlığı hastalıkları Bunlara coxsackievirüs A2I yol açar. 3. El-ayak-ve-ağız hastalığı - coxsackievirüs A 16 and emerovirüs 7 virüslerinin neden oluğu hastalıktır. Bu hastalık genellikle ateş olmayan çocuklarda görülür. Ağız içi özellikle dilde veziküler ülserler oluşur. Çoğunlukla avuçiçi ve tabandaki Veziküler eksantem ile birlikte. İyileşme 1-2 hafta içinde olur. Coxsackie B virüslerinin neden olduğu bazı hastalıklar: 1. Salgın myalgia/pleurodynia/bomholm hastalığı, Ateşi diyaframa etkisinden ötürü, göğüs ve karın ağrısı ile karakterize olan hastalık ilk olarak aynı isimli Danimarka adasında tanımlanmıştır. 2. NeonataI myocarditis ve pericarditis, anne tarafından bulaşan ölümcül ve ağır bir hastalık. Yetişkinlerde akut pericarditis oluşabilir. 3. Aseptic meningitis ve ağır negrotik encephalitis (az rastlanır). Mascular, maculopapular, vesicular and rubelliform exanthemas coxsackie A veya B virüsü enfeksiyonlarıyla ortaya çıkabilirler. Bunların yanında, akut hemorojik conjunctivitis (AHC) coxsackie A24 ve emerovirüs 70 ile meydana gelir. 24-48 saat gibi kısa bir kuluçka dönemi ile ve 1-2 haftalık iyileşme süresi ile karakterizedir. Nadiren, nörolojik komplikasyonlar palatal ve Bell's inmeler ve bir radikulomyelitis u içerir. Birçok Afrika ve Asya ülkesinde salgınlar oldu ve dünya genelinde ortaya çıkan vakalar yayınlandı. 4.1.2. Echovirüsler Echovirüs ün (emeric, cytopathogenic, human orphan) en az 34 tipi bilinmektedir. Çoğunlukla dışkı içinde bulunan bu virüsler, hastalıkların araştırılması sırasında tespit edildiklerinden echo virüsler diye anılmaktadırlar. Aşağıdaki hastalıklar ile bağlantıldırlar: 1. Aseptik meninjit 2. Salgın febrile hastalığı genellikle 10
yayılmış maculopapular rash ve bazen de meningoencephalitis ile ilişkilendirilir. Echovirüs tip 9, 16, ve 18 bu bağlamda rapor edilmiştir. 3. Akut üst solunum yolu hastalıkları 4. Diyare(ishal) echovirüs 11, 14, 18 ve 19 tiplerine bağlanmıştır. 4.1.3. Poliovirüsler Bu virüsler 3 ayrı tipten oluşurlar. Tip 1, yüksek çocuk felci salgını olan ülkelerde yaygındır. Bunu tip 2 ve ardından tip 3 takip etmektedir. Virüs hijyenin olmadığı, virüs ihtiva eden dışkıya temas etmiş çevresel materyallerden bulaşır. Virüs ilk olarak yutakta bademcilere ve lenf noktalarına yerleşir. Virüs daha sonra ana kan dolaşımına karışarak yüksek ateşi takiben dalak ve böbrek gibi organlara yayılır. Bu genellikle 7 ile 30 gün süren kuluçka döneminin bittiğini işaret eder. Sonunda virüs merkezi sinir sistemine ulaşır. Sinir yıkımı olursa bu durum kalıcı felç ile sonuçlanır. Virüs doğrudan bağırsak ve farinks in periferal sinir uçlarına doğru da yayılabilir. Bu durumda virüs tonsillektomi'yi gerektiren hastalıklara yol açar. Dört klinik bulgular şöyle sıralanabilir: 1. %90-95 oranında gizli enfeksiyon 2. Grip benzeri belirtiler ile ortaya çıkan hastalık (%4-8) 3. %1-2 oranında paralitik olmayan çocuk felci, menenjit (kısa sürede iyileşme görülen vakalar) 4. %0.1-2 oranında çocuk felci Genellikle virüsün dışkıda görülmesi semptomlarından birkaç gün önce olur ve paralitik semptomların ilk 2 haftası boyunca dışkıda bulunabilir. 6 hafta sonunda hastaların yaklaşık %25 inin hala virüsü dışkılarında tespit etmek mümkündür ancak 12 hafta sonunda dışkıda bulunabilmesi tamamen ortadan kalkar. Semptom başlıcından hemen önce veya sonra, virüs boğazdan izole edilebilir. Ancak ilginç olan, çoğunlukla virüs cerebrospinal sıvıdan izole edilemez. Kuluçka periyodu aşağıdaki sebeplerden ötürü kısaltılmış ve sinir sistemine geçişi artmıştır: hamilelik, ağır ve yorucu işler yaparak, operatif işlemler ve aktif immunasyon. Nadiren, hastalık OPV bağışıklığını takip etmiştir. ve Dünya Sağlık Örgütü, hastalığa karşı bağışıklığı olan çocuklarda hastalığın 1 milyonda 0.5-3.4 oranında olabileceğini tahmin etmektedir. Patojeni bilinmemektedir. Zayıflatılmış yaccine virüsü özellikle tip 3 ile ilgili olarak, moleküler biyolojik teknikler kullanılarak incelenmiştir. Aşılardan çıkarılan virüslerin incelenmesi gösterdi ki; zayıflatılmış virüs mutasyonları virüs türleri arasındaki tekrar kombinasyonlar ile önceki 11
ölümcül ve tehlikeli formlarına dönüşebilmektedirler. Bu virüsler tip 2 virüsün engellemesinden ötürü intestinal mukoza hücrelerine enfekte olmayabilirler. Viral engelleme, enterovirüs veya adenovirüsün ortamdaki varlığından da olabilir. Bu engelleme etkilerinin değişik dozlarda trivalent aşı verilerek önüne geçilmiştir. İlk etkili yaccine, poliovirüslerin maymun böbrek hücrelerinde yetiştirilmesi ve sonra formalin ile inactive edilmesiyle, Salk tarafından düzenlenmiştir. Hazırlık aşamasında, 3 intramuskolar enjeksiyon verilerek yapılmıştır. Sabin zayıflatılmış, doğal hastalığı simüle eden yaccine i üretti. Dünya genelinde, çocuk felci vakaları aşı öncesi günlere kıyasla oldukça azalmıştır ve nörolojik hastalıkların kalıcı felçliğe neden olması da büyük ölçüde azalmıştır. OPV inaktif edilmiş preparattan daha fazla verilmektedir ve daha uzun süren bağışıklık sağlamaktadır. Ancak OPV tonsillektomiden önce verilmemelidir. Inaktif edilmiş aşıların dezavantajları, immunogenicity'deki çeşitlilik, tanıtım ihtiyacı ve görece maliyetidir. Dünya Sağlık Örgütü bağışıklık kazanma programı çocuk felcini 2000 yılında tamamen ortadan kaldırmayı hedeflemiştir. 5. AKUT GASTROENTERITIS E NEDEN OLAN VİRÜSLER Üzerinde bulundukları gıdaların tüketilmesi sonucu vücuda girerek hastalıklara neden olan virüslerden bazıları; Hepatit A virüsü (HAV), Norwalk ve Norwalk bezleri virüsleri, poliovirüsler, echovirüsler, astrovirüsler, calicivirüsler, enterik adenovirüsler, parvovirüsler ve rotavirüslerdir. Enterik virüsler intestinal sistemde çoğalabilmekte ve dışkı ile kontamine olmuş gıdaların tüketilmesi sonucu vücuda girerek hastalığa neden olabilmektedir. Gıda kaynaklı akut viral gastroenteritis belirtileri hepatit A ile benzer olup ayrıca baş ağrısı ve nezle benzeri belirtiler de gösterebilmektedir. Hastalık belirtileri gıda tüketildikten 20-50 saat sonra ortaya çıkmakta ve 1-8 gün sonra sona ermektedir. Gastroneteritise neden olan virüs gruplarından birisi rotavirüslerdir. Rotavirüsler, adlarını elektron mikrsokobundaki yuvarlak görünümlerinden almışlardır. Rotavirüs enfeksiyonu 4-5 yaştaki çocuklarda akut başlangıçlı ishalin en sık görülen etkenlerindendir. Başlıca belirtileri genellikle 48 saatten az süren kuluçka dönemini izleyen ateş, kusma ile başlar. Sık, sulu, özellikle çok kötü kokulu kansız ishal belirtilere eklenir. İshal 5-7 gün sürebilir. Özellikle süt çocuklarında kusma, ishalin neden olduğu dehidratasyon gelişebilir. Bağışıklık sistemi yetersiz olan hastalarda hastalık daha uzun ve ağır seyir gösterir. 12
Rotavirüsler ishalin ortaya çıkmasından önceki günlerde de dışkıda bol miktarda bulunur. Bulaşma; dışkı ile kontamine (bulaşık) su ve gıdalarla olur. Özellikle kreş, bakımevleri ve çocuk hastanelerinde salgınlar görülebilir. Solunum aracılığı ile bulaşma da bildirilmiştir. Aile içi yayılım sıktır. Gastroenteritis'e yol açan diğer virüsler astrovirüsler, adenovirüsler, calicivirüsler, coronavirüsler ve küçük yuvarlak (SRV) ve küçük yuvarlak yapılı (SRSV) virüslerdir. Astrovirüsler ve calicivirüsler genetik materyal olarak tek-sarmal RNA içerirken, enterik adenovirüsler çift sarmal DNA içermektedirler ve partiküler büyüklükleri sırasıyla 28-30 nm, 30-38 nm, ve 70-90 nm'dir. Çok sık rastlanmamakla birlikte echovirüs 4, poliovirüsler ve coxsackievirüsler de gıdalarla bulaşan viral hastalık sebepleri arasında gösterilmektedir. Zor olan şey, hastalık ile olan bağlantıyı ispat etmektir. Çünkü bu virüslerin birçoğu asemptomatik kişilerde de görülebilmektedir. 6. ÇOCUKLUK DÖNEMİ ATEŞLERİ Çocuklarda ateşli vakalara yol açan virüsler kızamık, kabakulak, kızamıkçık, parvovirüs B19, varicella ve human herpesvirüs 6 (HHV-6) dir. 6.1. Kızamık ve kabakulak virüsleri Paramyxoviridae ailesinden zarflı, tek sarmal bir RNA virüsleridir. 6.1.1. Kızamık Bu hastalığın 14 günlük kuluçka dönemi vardır. Bu dönemde virüs lokal lenf noktalarında çoğalır ve sonra solunum sistemine yerleşir. Klinik tablosu tipik olan vakalarda, özellikle Koplik lekesi varsa, tanı kliniktir ve laboratuvar testlerine gerek yoktur. Şüpheli vakalarda serolojik tanı, immün floresan ile dokuda kızamık virüsü antijenlerinin gösterilmesi veya virüsun hücre kültürlerinde üretilmesi gerekebilir. Serolojik olarak IgG antikorlarının enfeksiyon sırasında ve konvalesan dönemde bakılıp, antikor titresinin negatifken pozitif olduğu veya en az 4 kat arttığı veya IgM antikorlarının pozitif bulunması esas alınır. Patolojik olarak lenfoid dokularda retiküloendotelial tipte multinukleer dev hücreler (Warthin- Finkeldey hücreleri), deri ve respiratuvar mukozada epitelial sinsitial dev hücreler ve silialı respiratuvar epitelde hasar gorulebilir. Komplikasyonları ise şunları içermektedir: Kızamık sonrası otitis media (%7-9), pnömoni (%1-6), postenfeksiyöz ensefalit (1/1000-1/2000), ve ölüm (1/10000) görülebilir. Komplikasyonlar döküntüden sonra ateşin uzun süre devam ettiği vakalarda daha sıktır. Çocuklarda ölümlerin % 60 ından sorumlu olan pnömoni daha sıktır; ensefalit ise 13
erişkinlerde daha sık görülür. Vitamin A eksikliği olanlarda kızamığa bağlı komplikasyonlar daha sıktır. Ayrıca kızamık vitamin A düzeyini daha da düşürerek, A vitamini eksikliği olan vakalarda körlüğe neden olabilir. Hastalığın trombositopeni, larenjit, hepatit, apandisit, perikardit, miyokardit, glomerulonefrit, Stevens Johnson sendromu gibi komplikasyonları da vardır. Kızamığın tüberkülozu aktive etmesi veya ağırlaştırdığına dair kesin bir bilgi yoktur. Kızamık gelişmekte olan ülkelerde %10 lara varan mortalite hızları ile görülebilir. Sekonder bakteriyel enfeksiyonlar ve virüsun yaptığı mukozal enflamasyona bağlı ishal bu ülkelerde kızamığa bağlı sık ölüm nedenlerindendir. Kızamık sonrası stafilokokkal enfeksiyonlar da sık görülür. Kızamığın diğer bir önemli komplikasyonu olan subakut sklerozan panensefalit (SSPE) nadir bir dejeneratif beyin hastalığıdır. Kızamıktan ortalama 7 yıl sonra, yine ortalama 9 yaşlarında ve erkeklerde daha sık görülür. Hamilelik sırasında enfeksiyon düşüklere ve prematüreliğe neden olabilir. İmmün yetmezliği olan kişilerde enfeksiyon uzun sürer, şiddetlidir ve ölümle sonuçlanabilir. Özellikle ağır olan komplikasyonlar akut progresif ensefalit (inklüzyon cisim ensefaliti) ve dev hücreli pnömonidir (Hecht pnömonisi). Kızamık 2-5 yılda bir artışlar gösteren, tüm dünyada yaygın ve aşılanmamış toplumlarda tüm topluma yayılabilecek kadar bulaşıcı bir hastalıktır. Primer olarak insandan insana büyük damlacıklarla, yakın temasla bulaşır, ancak aerosolize damlacıklarla hava yolu ile de bulaşabilir. 6.1.2. Kabakulak Bu hastalığın 21 günlük kuluçka dönemi vardır. Kuluçka döneminde önce lokal lenf noktalarında çoğalır sonra virüs tükrük bezlerine, yumurtalıklara, pankreas ve merkezi sinir sistemine doğru ilerler. Klinik olarak, belirtiler hafif ateş, baş ağrısı, iştahsızlık, halsizlik olarak görülebilir. Bir-iki gün içerisinde parotis bezi lojuna uyan bölgede şişlik, ağrı, hassasiyet ortaya çıkar. En sık görülen komplikasyonları menenjit, epididimo-orşit, pankreatit ve ovarittir. Yetişkinler hastalığı daha ağır geçirmeye yatkındır. Akut enfeksiyon teşhisi antikorun serolojik olarak S antijene (viral zarf) a tespit edilmesi ile yapılır. Antikorun V antijene tespiti önceden geçirilmiş enfeksiyona işaret eder. 6.1.3. Kızamıkçık Alman kızamığı olarak da bilinen Kızamıkçık, Togaviridae grubu virüslerindendir ama nonarthropo-borne, zarflı, tek-sarmal RNA virüsüdür. Çocuklarda hafif düzeyde enfeksiyona neden olur ancak hamileliğin ilk dönemlerinde anneden bulaşırsa, konjenital anomalilere yol 14